CN1165346C - 用包含膦酸化合物的水溶液处理睑内镜片的方法及该水溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供非氧化性处理睑内镜片的方法及其组合物。本发明包括使镜片与包含膦酸化合物的水溶液相接触。在本发明优选实施方案中，所述膦酸化合物与抗菌剂组合使用，以对睑内镜片同时进行消毒和清洁，包括防止蛋白质沉积或清除蛋白质沉积物。

Description

用包含膦酸化合物的水溶液处理睑内镜片的方法及该水溶液
发明领域
本发明涉及处理睑内镜片的方法及其组合物。本发明包括使用包含某些膦酸化合物的水溶液。本发明优选的实施方案包括同时清洁和消毒睑内镜片的方法和组合物。
发明背景
广泛使用的睑内镜片通常有以下三种类型：(1)硬性镜片，它是由聚合丙烯酸酯所制得的材料形成的，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，(2)刚性透气(RGP)镜片，它是由硅氧烷丙烯酸酯和氟代硅氧烷甲基丙烯酸酯形成的，以及(3)凝胶、水凝胶或软性镜片，它是由聚合亲水性或疏水性单体如甲基丙烯酸2-羟基乙基酯(HEMA)制成的。硬丙烯酸酯型睑内镜片的特征是具有低的水蒸气扩散常数，耐光、氧和水解作用，而且仅吸收少量的含水流体。
在常规的配戴睑内镜片的过程中，泪膜和由蛋白质、油脂、脂肪及相关物质构成的碎屑会沉积并附着在镜片表面。有许多因素可影响沉积的形成，包括个人情况、镜片材料、护理规程和周围环境。通常情况下，高含水量、离子镜片材料会比低含水量或非离子镜片材料吸收更多的蛋白质。作为常规护理规程的一部分，睑内镜片必须进行清洁以清除这些泪膜和碎屑沉积物。如果这些沉积物没有被适当地清除，镜片的湿润性和透光性则会大大地下降，使配戴者感觉不舒适。
常规情况下，睑内镜片的清洁是用两种普通类型的清洁剂中的一种或两种都用来完成的。表面活性剂清洁剂，通常称为“日用清洁剂”，因为优选每日使用，它们可有效地清除大多数的碳水化合物和脂类衍生的物质。但是，它们不能有效地清除蛋白质物质如溶菌酶。通常使用来源于植物、动物和微生物的蛋白水解酶来清除粘附性更强的蛋白质沉积物。这些“酶”清洁剂通常优选每周使用，而且通常通过将酶片溶解在合适的水溶液中来使用。
而且，睑内镜片必须进行消毒以杀死已在睑内镜片上存在或正在生长的有害微生物。已使用许多的方法来消毒睑内镜片，如在室温下使镜片与包含氧化性化学品(如过氧化氢)或抗菌剂的溶液接触。或者是将镜片暴露在高温下特定长的时间，由此来完成消毒。后一种消毒方法需要使用常规的电子消毒设备。
清洁和消毒睑内镜片、特别是软性睑内镜片的常规方法通常涉及起始步骤，该步骤包括清洁阶段，其中用日用清洁剂冲洗镜片，以清除碎屑，然后在室温条件下将镜片浸泡在酶清洁溶液中，如浸泡至少15分钟，以达到有效清除蛋白质沉积物。在该方法中，在清洁阶段后，随后需要消毒镜片。
已研制出许多方法可从睑内镜片上清除蛋白质物质并同时消毒镜片。例如，美国专利第4,614,549号公开了一种在蛋白水解酶的水溶液中在60-100℃的温度下一步清洁和消毒睑内镜片的方法。然而不幸的是，该方法需要使用电子消毒设备和高温。在美国专利第Re 32,672中描述了另一种同时清洁和消毒睑内镜片的方法，在该方法中，将镜片浸没在包含过氧化物和过氧化物活性酶的溶液中。但是，该方法需要在将镜片嵌入眼内前中和残留的过氧化物的附加步骤。
为提供更大的方便，已研制出新型的护理液。例如，于1992年3月17日授权的第5,096,607号美国专利公开了一种清洁和消毒系统，其中在酶片存在下将镜片浸没在一定渗透压下的多功能溶液中，由此同时清洁和消毒镜片。该系统可有利地提供单一的“日用”清洁和消毒溶液，该溶液可同时与酶清洁剂组合使用，由此减少了有效清洁和消毒镜片所需的步骤数目。
虽然后一个专利代表了清洁镜片的一个非常显著的改进，比以前的系统更为方便，但仍有寻求更大方便的需求。更具体而言，人们希望提供一种仅使用单一溶液的清洁系统，而无需增添酶清洁剂，而且该清洁系统可提供与使用酶清洁剂之系统相媲美的清洁能力。
发明简述
本发明包括非氧化性处理睑内镜片的方法及其组合物。本发明包括使镜片与包含以下通式之膦酸或其生理配适盐的水溶液相接触：
其中：Z是在价数上等于n的连接基团，优选包含1-12个碳原子，n为1-6。Z基团可包括如经取代或未经取代的烃基或含胺基的基团。“经取代或未经取代”是指未经取代或被卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、或经取代或未经取代的苯基取代，其中苯基上的取代基可以是卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、或烷基，其中所述烷基或烷氧基具有1-4个碳原子。
本发明的方法包括用包含至少0.003w/v％、优选0.005-1.0w/v％、更优选0.01-0.25w/v％之上述膦酸化合物的水溶液清洁睑内镜片。
在优选实施方案中，上述膦酸化合物可与抗菌剂组合使用，以对睑内镜片进行同时消毒和清洁。在本发明进一步优选的实施方案中，本发明的镜片护理溶液对睑内镜片提供完全非氧化性的清洁护理，而无需使用任何其他溶液或者另加的酶清洁剂。本发明清洁护理液可提供与包括使用酶清洁剂的其他清洁护理液相媲美的蛋白质清除能力。因此，本发明提供比已知清洁和消毒护理液更为明显的好处。
发明详细描述
本发明可用于所有类型的睑内镜片上，如常规的硬、软、刚性和软透气、以及硅氧烷(包括水凝胶和非水凝胶)镜片，但优选用于软性镜片。此类镜片通常由如甲基丙烯酸羟乙基酯、甲基丙烯酸羟乙基甲基酯、乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸或酸酯等的单体制成。此等镜片吸收明显量的水，该量可达约4-80重量％。
如前所述，本发明包括含以下通式(I)之膦酸或其生理配适盐的水溶液：
Figure C9719266700111
其中：Z是在价数上等于n的连接基团，优选包含1-12个碳原子，更优选1-10个碳原子，n为1-6的整数，优选1-3。Z基团可包括如经取代或未经取代的烃基或含胺的基团。所述含胺的基团是在碳原子中插入至少一个氮原子、优选1-3个氮原子形成仲胺或叔胺的饱和烃基。如果Z是包括一个或多个仲胺或叔胺的含胺基团，则Z中的碳原子数至少是n+1。“烃基”是指由碳和氢原子组成的分枝、未分枝的、非环或环状基团。“经取代或未经取代”是指未经取代或被卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、或经取代或未经取代的苯基取代，其中苯基上的取代基可以是卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、或烷基，其中所述烷基或烷氧基具有1-4个碳原子。优选的卤素是氯。优选的取代基是氨基、羟基和经取代或未经取代的苯基。
因此，合适的Z基团包括经取代或未经取代的亚烷基、经取代或未经取代的烯基、具有至少n+1个碳原子的氨基三(烯基)、具有至少n+1个碳原子的氨基二(烯基)、烯基二胺基四(烯基)或二烯基三胺五(烯基)基团，其中各括号内的烯基与膦酸基相连。优选的是，所有烯基各具有1-4个碳原子。
其中Z基团是氨基三(烯基)基团的示例性化合物包括氨基三(亚乙基膦酸)、氨基三(亚异丙基膦酸)、氨基二(亚甲基膦酸)单(亚异丙基膦酸)、和氨基单(亚甲基膦酸)二(亚乙基膦酸)。其中Z基团是经取代或未经取代的亚烷基基团的示例性化合物包括亚甲基二膦酸、亚乙基二膦酸、1-羟基亚丙基二膦酸。其中Z基团是烯基二胺四(烯基)或二烯基三胺五(烯基)基团的示例性化合物包括六亚甲基二胺四(亚甲基膦酸)和二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)。
本发明的化合物可以是市售得到的，或者用本领域已知的方法制备的，包括在第3,671,644号美国专利中公开的方法。卤素取代的膦酸化合物可采用例如PCl3或PBr3，由相应的羟基取代的膦酸化合物制得，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
根据本发明的溶液是生理配适的。具体而言，该溶液使用在睑内镜片上必须是“眼科学上安全的”，这是指用该溶液处理的睑内镜片通常无需冲洗即可适当且安全地配戴在眼中。也就是说，睑内镜片经该溶液润湿后，此溶液对每日接触眼来说是安全和舒适的。眼科学上安全的溶液具有与眼相配适的渗透压和pH值，并包括根据ISO标准和US FDA(Food & Drug Administration)规定为非细胞毒性的物质，且所述物质的量也符合有关规定。本发明溶液应是无菌的，即在释出之前产品中没有微生物污染存在必须在统计学上证实达到了该类产品所需的程度。
根据本发明的水溶液优选包括以下式(II)表示的膦酸化合物或其生理配适盐：
其中：a、b、c和d各自为选自0-4的整数，优选为0或1；X1是膦酸基团(即P(OH)2O)、羟基(OH)、氨基(NH2)或氢(H)；而X2和X3独立地是选自卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基或经取代或未经取代的苯基、以及甲基的基团。苯基上的示例性取代基是卤素、羟基、胺基、羧基和/或烷基。优选的是，上述烷基和烷氧基具有1-4个碳原子，更优选1个碳原子。如上所述，式(II)中的碳原子总数优选为1-12个，更优选1-10个。
用于根据本发明的水溶液中的另一类优选化合物包括以下式(III)表示的化合物或其生理配适盐：
Figure C9719266700141
其中：a、b、c和d各自为选自0-4的整数。式(III)中的碳原子总数也优选为1-12个，更优选1-10个。(换言之，式(III)中a+b+c+d的和优选为1-11，更优选为2-9)。
特别优选的化合物是其中式(II)中a、b、c和d都为0，具体而言是1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸四钠盐，也称为etidronate四钠，可从Monsanto Company以DeQuest2016二膦酸钠盐或磷酸盐得到。
有机膦酸及其盐(以下总称为“膦酸化合物”)在本领域中通常是已知的。该盐有时称为磷酸盐。此等膦酸化合物的应用包括抑制锅炉中锅垢的形成。其他应用包括稳定过氧化氢溶液。例如，颁予Tsao等人的第4,812,173号美国专利公开了膦酸化合物稳定用于消毒睑内镜片之过氧化氢溶液的应用。该方法是“氧化性”消毒的例子，其还需要随后进行中和。氧化性消毒的例子是使用过氧化物进行消毒的方法。该文献称既没有“清洁”睑内镜片也没有从其上清除蛋白质。此等膦酸化合物的其他应用包括作为包括含酚或季铵盐杀菌剂之防腐组合物中的增效剂。此类组合物可用于钻探泥浆组合物、化妆品组合物(如漱口、手和头发清洗剂)以及重垢型防腐洗涤剂组合物(如用于商业洗衣店、洗涤纺织品、日用设备、医疗设备等)。
本发明的水溶液中，总溶液体积可适当地包含至少0.003w/v％、优选0.005-1.0w/v％、更优选0.01-0.25w/v％之上述膦酸化合物。
本发明的水溶液还可包括各种其他组份，其包括但不限于：抗菌剂、缓冲剂、螯合剂、渗透压调节剂和表面活性剂。
本发明包括至少一种表面活性剂。合适的表面活性剂可以是两性、阳离子、阴离子或非离子型的表面活性剂，其用量(单独或组合使用)为总组合物(溶液)体积的15w/v％，优选最多至5w/v％。优选的表面活性剂是两性或非离子型表面活性剂，其可赋予组合物以清洁和调理功能。表面活性剂应可以溶解在镜片护理溶液中，并且对眼睛组织没有刺激性。许多非离子表面活性剂包括一种或多种具有氧烯基(-O-R-)重复单元的链或聚合组份，其中R具有2-6个碳原子。优选的非离子表面活性剂包括两种或更多种不同种类之氧烯基重复单元的嵌段聚合物，其中不同重复单元的比值决定了该表面活性剂的HLB。令人满意的非离子表面活性剂包括脂肪酸如椰子酸的聚乙二醇酯，多乙氧基醚，高级烷烃(C12-C18)的聚氧乙烯或聚氧丙烯醚。优选例子包括多乙氧基醚20(以Tween20的商品名得到)、聚氧乙烯(23)十二烷基醚(Brij35)、聚氧乙烯(40)十八烷基酯(Myrj52)、聚氧乙烯(25)丙二醇十八烷基酯(AtlasG 2612)。具体地由聚(氧丙烯)-(氧乙烯)加成乙二胺组成的非离子表面活性剂具有约7500-27000的分子量，其中至少40重量％的所述加成物是聚(氧乙烯)，已发现该表面活性剂以约0.01-15重量％使用时，可特别有利地用于清洁和调理软性和硬性睑内镜片。CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary对该类表面活性剂采用的名称是poloxamine。此类表面活性剂可从BASF Wyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan以“Tetronic”注册商标得到。可用于本发明中的类似系列表面活性剂是poloxamine系列，其是以“Pluronic”商标得到的聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)嵌段聚合物(可从BASF市售得到)。
根据以上所述，从McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers，NorthAmerican Edition，McCutcheon Division，MC Publishing Co.，Glen Rock，NJ 0745 2以及CTFA International Cosmetic Ingredient Handbook，Published by The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association，Washington，D.C.中可确定用于本发明中的各种其他离子、两性和阴离子型表面活性剂。
适用于本发明组合物中的两性表面活性剂包括以商品名“Miranol”提供的市售物质。其他可使用的两性表面活性剂例子是可可酰胺丙基甜菜碱，其可从各种来源市售得到。
上述表面活性剂的总用量通常为0.01-5.0w/v％，优选为0.1-5.0w/v％，更优选为0.1-1.5w/v％。
本发明溶液的pH值应保持在约5.0-8.0之间，更优选在约6.0-8.0，最优选在约6.5-7.8。可添加合适的缓冲剂，如硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS、各种混合磷酸盐缓冲剂(包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾的组合)以及它们的混合物。硼酸盐缓冲剂是优选的，特别是可以增强双胍类化合物的功效。通常情况下，缓冲剂的用量为约0.05-2.5重量％，更优选为0.1-1.5重量％。本发明的消毒/防腐溶液包含硼酸盐或混合磷酸盐缓冲剂，包括硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾或其混合物中的一种或多种。除缓冲剂外，在某些情况下还希望在本发明溶液中包括螯合剂，以结合与镜片和/或蛋白沉积物反应并聚集在镜片上的金属离子。乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(二钠)是优选的例子。它们的添加量通常为约0.01-0.3重量％。其他合适的螯合剂包括葡萄糖酸、柠檬酸、酒石酸和它们的盐，如钠盐。
通常情况下，还可用离子强度试剂来调节本发明之用于处理睑内镜片的水溶液，以接近正常泪流的渗透压，该渗透压等于0.9％氯化钠溶液或2.5％甘油溶液。本发明溶液可单独或组合地用生理盐水制成大致等渗，否则的话，如果简单地与无菌水混合，使得镜片低渗或高渗，这将失去所希望的光学参数。相应地，过量的盐水可导致形成高渗溶液，其对眼睛产生刺激性。
合适的渗透压调节剂的例子包括但不限于：氯化钠和钾、葡萄糖、甘油、氯化钙和镁。这些试剂的单独用量通常为0.01-2.5w/v％，优选为0.2-1.5w/v％。优选的是，渗透压调节剂的用量使得最终渗透压达到约200-450mOsm/kg，更优选为约250-350mOsm/kg，最优选为约280-320mOsm/kg。
在本发明溶液中加入水溶性粘度增强剂也是令人希望的。因为它们的滋润作用，粘度增强剂通过在镜片表面上形成一薄膜，可缓冲对眼睛的冲击力，由此增加镜片配戴者的舒适感。水溶性粘度增强剂包括纤维素聚合物如羟乙基或羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等。此类粘度增强剂的用量通常为约0.01-4.0重量％或更低。本发明溶液还可包括其他的润药。
本发明溶液优选包括至少一种抗菌剂。在本发明中使用抗菌剂限定为非氧化性的有机化学品，它们通过与微生物的化学或物化相互作用而产生抗菌活性。优选的抗菌剂是季铵化合物或双胍类化合物。
季铵化合物的代表性例子是由包含benzalkonium卤化物的组合物，例如n-烷基二甲基苄基氯化铵的平衡混合物。其他例子包括用于眼科应用中的聚合季铵盐，如可从ONYX Corporation得到的聚[(二甲基亚氨基)-2-丁烯-1，4-二基氯]，[4-三(2-羟乙基)氨]-2-丁烯基-w-[三(2-羟乙基)氨]二氯(化学品登记号75345-27-6)。
代表性的双胍类化合物是二(双胍)，如阿来西定(alexidine)或洗必泰(chlorhexidine)或它们的盐，以及聚合双胍类化合物，如聚六亚甲基双胍(PHMB)。
聚六亚甲基双胍(可从Zeneca，Wilmington，DE市售得到)、它们的聚合物和水溶性盐是最优选的。通常情况下，六亚甲基双胍聚合物也称为聚氨基丙基双胍(PAPB)，其分子量最大至约100000。此类化合物是已知的，并描述在第4,758,595号美国专利中，该专利在此并入作为参考。
抗菌剂的消毒量是至少部分地使所用组合物中的微生物数量减少的量。优选的是，消毒量是在4小时内使微生物数量减少2个对数级、优选在1小时内使微生物数量减少1个对数级的量。更优选的是，消毒量是在推荐的浸泡时间内消除睑内镜片上的微生物的量(FDAChemical Disinfection Efficacy Test-July，1985 Contact Lens SolutionDraft Guidelines)。通常情况下，此等试剂的浓度为约0.00001-0.5w/v％，更优选为0.00003-0.5w/v％。
可采用第二消毒剂/杀菌剂作为溶液的防腐剂，但其也可起到增效、补充或加宽其他杀菌剂的杀菌活性谱的作用。这包括杀菌有效量的与溶液配适但不产生沉淀的杀菌剂，其浓度为0.00001-0.5重量％，更优选为0.0001-0.1重量％。合适的补充杀菌剂包括但不限于：硫柳汞或其他苯基汞盐、山梨酸、烷基三乙醇胺、及其混合物。
用于本发明组合物中的杀菌剂的酸加成盐可得自于无机或有机酸。在大多数情况下，盐优选得自于易溶于水并能提供适合于人使用的阴离子如药物学上可接受的阴离子的酸。此等酸的例子是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、D-葡萄糖酸、2-吡咯烷基-5-羧酸、甲磺酸、碳酸、乳酸和谷氨酸。优选的是盐酸。
在本发明的应用中，本发明溶液中杀菌剂或其他组份的量是指在制备溶液时配入在该溶液中的量。
本发明溶液可进一步配制成特殊的睑内镜片护理产品，如润湿溶液、浸泡溶液、清洁和调理溶液、以及功能型浸泡护理溶液等、和它们的混合物。
优选的是，本发明溶液配制成“多功能溶液”，这是指该溶液可用于清洁、化学消毒、储存和冲洗睑内镜片。该溶液可以是“多功能溶液系统”或“多功能溶液包装”的一部分。使用多功能溶液、系统或包装的方法称为“多功能消毒护理”。多功能溶液不排除以下可能性：一些配戴者，例如对化学消毒剂或其他化学试剂特别敏感的配戴者，可能会在将镜片嵌入眼内之前用其他溶液例如无菌盐水冲洗或润湿睑内镜片。术语“多功能溶液”也不排除使用定期清洁剂的可能性，这些清洁剂不是每日使用的，或者是另加的用于清除蛋白质的清洁剂如通常周用的酶清洁剂。术语“清洁”是指溶液包含一种或多种清洁剂，其浓度足以使松散地附着在镜片上的沉积物或睑内镜片表面上的其他污染物变得松散并将它们清除，特别是与数字操作(例如用溶液人工冲洗镜片)或者搅拌与镜片相接触之溶液的辅助装置例如机械清洁辅助器一起使用。含表面活性剂之溶液的临界胶束浓度是评价其清洁作用的一个方法。
多功能溶液优选粘度为低于75cps，优选为1-50cps，更优选为1-25cps，而且优选为总组合物中水的含量至少为95w/v％。
如上所述，使睑内镜片与本发明水溶液相接触，由此清洁睑内镜片。虽然这可通过将镜片简单地浸泡在本发明溶液中来完成，但是如果首先在镜片的每一侧上滴几滴溶液，然后擦洗镜片一定时间如大约20秒，这样可达到更好的清洁效果。随后将镜片浸泡在几毫升溶液中。优选的是，使镜片浸泡在溶液中至少1个小时。而且，在擦洗步骤并重新浸泡在溶液中之后，优选用新鲜的溶液冲洗镜片。如果本发明溶液包含抗菌剂，它将不仅可清洁镜片，而且还可进行消毒。但是，希望使用其他“非化学品”消毒方法，如加热消毒。
虽然通常不是必需的，酶清洁剂也可用于本发明之处理睑内镜片的溶液中，特别是用于那些易于形成高浓度蛋白质沉积物的配戴者。如果使用的话，酶片可直接放入本发明溶液中，其方式类似于第5,096,607号美国专利所描述的。
在本发明方法的第一实施方案中，所述方法包括：用包含0.005-1.0重量％之至少一种具有1-12、优选1-10个碳原子的膦酸化合物或其生理配适盐的水溶液清洁睑内镜片。碳原子可以是经取代或未经取代的分枝或未分枝脂族、环脂族、或芳香基团或它们的组合的形式。示例性膦酸化合物是根据上述式(I)的化合物，优选为上述式(II)，更优选为上述式(III)的化合物。优选的是，膦酸化合物具有1或2个膦酸基团，该基团可为盐的形式。
并不希望囿于任何理论，据认为本发明化合物中的膦酸基团连接在蛋白质分子上，并使它们与镜片材料松动。所述连接既可以通过也可以不通过与附近存在的钙或其他离子的中间反应来进行。
优选的是，本发明方法包括用根据本发明的多功能溶液擦洗镜片，然后在直接置入眼内之前将其浸泡在溶液中总共10分钟-4小时的时间。在此所用术语“直接置入”是指在“嵌入”或放入眼中之前溶液没有用不同的睑内浸泡溶液稀释或冲洗掉。
在根据本发明方法的另一实施方案中，本发明溶液可用于清洁经常替换镜片(FRL)，该镜片在眼中使用不超过约3个月即进行替换，或者是在眼中使用不超过约30天即进行替换，或者是在眼中使用不超过约2周即进行替换。优选的是，该镜片由包含约0.0-5mol％得自于甲基丙烯酸(MAA)的重复单元、10-99mol％得自于甲基丙烯酸羟乙基酯的重复单元、和约0.5-5mol％得自于交联重复单元的聚合物制成。交联重复单元可得自于如乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、和三甲基丙烷三甲基丙烯酸酯的单体。
除在睑内镜片处于眼外时，将睑内镜片浸没在根据本发明之睑内镜片溶液中，还可通过滴加如泪滴的溶液来进一步防止蛋白质在亲水性睑内镜片上的沉积。因此，包含本发明化合物的眼科学上安全的溶液可包装在适用于向眼中滴加溶液的容器中。
为说明本发明，以下给出几个实施例。这些实施例仅用于进一步说明本发明，而不是用来限制本发明。
实施例1
本发明优选组合物的例子在表I中给出。该溶液如下制备：称量所需量的1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸四钠盐(也称为etidronate四钠)，其可以DeQuest2016从Monsanto(St.Louis，MO)市售得到，将其放入玻璃烧杯中，然后用ReNu多功能溶液使溶液达到总体积。所得溶液的pH值在约7.21-7.3之间。(如果需要，溶液的pH值可如表I所示用合适量的盐酸或氢氧化钠来调节)。最终产品具有如下表I所示的组成。
                          表I
组份 w/v％
聚六亚甲基双胍盐酸盐(20重量％溶液，可以Cosmocil CQ商标从ICI Chemical Co.得到) 0.00047
硼酸 0.64
硼酸钠 0.12
乙二胺四乙酸二钠 0.11
氯化钠 0.49
Poloxamine(Tetronic1107，得自于BASF Co.) 1.00
Etidronate四钠(30重量％溶液，可以DeQuest20 16商标从Monsanto Co.得到) 0.10
盐酸，1N 视pH值调节所需
氢氧化钠，1N 视pH值调节所需
纯水 平衡至100
实施例2
为进一步说明本发明，用蛋白质沉积物涂覆数个软性水凝胶镜片(FDA Group III，bufilcon A，45％含水量的镜片)，然后用几种测试溶液(如上表I所示，不同的是包含不同量的DeQuest2016化合物)之一处理。这些镜片与用由ReNuMPS组成的对照溶液处理的镜片进行比较，所述MPS中包含1步酶片。
如下所述，通过体外蛋白质沉积法处理镜片。制备电解质水溶液，该溶液包含约0.70％氯化钠、0.17％氯化钾、0.22％碳酸氢钠、和0.0005％二水合氯化钙。将氯化物和碳酸氢盐加至约99％总体积的蒸馏水中，然后彻底搅拌溶液，由此制得电解质溶液。测量pH值，如果需要，用1N盐酸或1N氢氧化钠调节至7.2±0.1。该溶液渗透压在280-320mOsm/kg。合适量的蛋白溶菌酶加至电解质溶液中，使该溶液中溶菌酶的浓度为0.10％。所得溶液在中等速度下混合约30分钟。测量pH值(如果需要，用1N盐酸或1N氢氧化钠调节至7.2±0.1)。制备硼酸盐缓冲盐水溶液，该溶液包含约0.85％硼酸、0.09％硼酸钠、和0.45％氯化钠。测量pH值(如果需要，用1N盐酸或1N氢氧化钠调节至7.2±0.1)。该溶液的渗透压在约280-320mOsm/kg。
将各镜片放置在玻璃瓶中，然后将镜片浸没在约5ml电解质(包含蛋白质)溶液中，由此将蛋白质沉积物沉积在数个软性水凝胶镜片上。将玻璃瓶封口，并在约80℃的热水浴中于40rpm下摇晃约20分钟。随后使镜片冷却至室温，然后用硼酸盐缓冲盐水擦洗镜片，以清除任何松散连接的蛋白质。
经过蛋白质沉积处理后，用本发明溶液或对照溶液之一处理镜片。用本发明溶液进行的处理包括：在镜片的两侧放几滴测试溶液，然后擦洗镜片约20秒。用测试溶液冲洗镜片，然后浸泡在约5ml测试溶液中4小时。用硼酸盐缓冲盐水冲洗镜片。用对照溶液进行的处理包括：在镜片的两侧放几滴ReNuMPS溶液，然后擦洗镜片约20秒。用新鲜ReNuMPS溶液冲洗镜片，然后浸泡在约10ml ReNuMPS溶液中4小时，该MPS溶液中包含酶片。随后用新鲜ReNuMPS擦洗和冲洗浸泡，最后用硼酸盐缓冲盐水冲洗镜片。
在上述处理后，用显微图象分析来评估镜片，以确定作为处理结果的蛋白质清除量。显微图象分析法包括：对镜片进行数字照相，然后用灰阶(gray-scale)图象分析法分析表面碎屑。该方法涉及以下步骤：将各镜片放置在具有“暗区”背景的显微镜下，然后使入射光穿过镜片。镜片表面上的碎屑使光发生散射，并显得比睑内镜片上的清洁表面还亮。得到照射镜片的数字图象，然后使用NIH Image V.1.46软件(National Institute of Health)根据他们的光强度来计数/分离象素。覆盖镜片的圆形区域中的90824个象素值使用0-255个水平的灰度标度进行定量。0值定义为“白”，而255值定义为“黑”。(因为沉积物散射光，比较亮的值表示较不清洁的表面。)在各包括10个镜片的组处理之前或之后，记录这些值的平均值(平均密度)。然后计算前后的百分变化。百分象素密度变化越高，蛋白质清除率约好。用测试溶液处理之镜片的密度值与用正对照溶液处理之镜片的密度值进行比较。由该数据确定各镜片的相对蛋白质清除率。该评估的结果见表II，其中相对蛋白质清除率是以与对照溶液相比的百分象素密度变化来表示。
                        表II
实施例 相对于对照的百分象素密度变化(对照＝100％)
1、(0.01％DeQuest2016) 82％
2、(0.01％DeQuest2016) 59％
3、(0.01％DeQuest2016) 0.0％
4、(0.05％DeQuest2016) 83％
5、(0.05％DeQuest2016) 76％
6、(0.10％DeQuest2016) 76％
7、(0.10％DeQuest2016) 91％
8、(0.10％DeQuest2016) 133％
9、(0.25％DeQuest2016) 79％
10、(0.25％DeQuest2016) 167％
各实施例的基础是从以相同方式处理的十个镜片收集的数据。由表II中的数据可以看出，取各浓度的平均值，本发明之处理镜片的溶液和方法可提供与对照溶液(其包括酶清洁剂的使用)相当的蛋白质清除能力，虽然在较低浓度时活性降低。除具有优异的清洁能力外，本发明的溶液还具有与对照溶液相当的消毒作用。
实施例3
该实施例通过测试另外的膦酸化合物防止或从镜片上清除蛋白质沉积物，来进一步说明本发明。使用如上述实施例2所述的体外蛋白质沉积法，软性水凝胶镜片(FDA group III，bufilcon A)经受蛋白质沉积处理，然后用与表I所示的溶液类似的测试溶液处理，不同之处在于包括各种量的各种膦酸化合物。蛋白质沉积处理后，即用本发明溶液或正对照溶液(比较)处理，该对照溶液包含带有一步酶片的ReNuMPS，所述酶片包含枯草菌素、碳酸钠、氯化钠和硼酸。如此处理后，用显微图象分析法评估镜片，以确定作为处理结果的蛋白质清除量。如上所述，显微图象分析法包括：数字照相镜片，然后通过灰阶图象分析来分析表面碎屑，其中将各镜片放置在具有“暗区”背景的显微镜下，并使入射光通过该镜片。得到照射镜片的数字图象，然后根据它们的光强度计数/分离象素。用测试溶液处理的镜片密度值与用正对照溶液处理的镜片密度值进行比较。从该数据可得到各镜片的相对蛋白质清除率。该评估的结果见表III，该表示出了百分象素密度变化。该表说明(1)使用包含本发明膦酸化合物之溶液时的百分象素密度变化，(2)使用对比酶溶液时的百分象素密度变化；以及(3)(在最后一栏)(1)与(2)对比的相对百分象素密度变化。表III中的化合物表明具有蛋白质清除活性，因为测试结果符合以下两个标准中的至少一个：(1)具有约80％或更大的相对百分变化；和/或(2)化合物具有大约15％的百分变化。负对照(ReNuMPS溶液)的百分变化平均值约为15％。
                                       表III
测试编号 膦酸化合物* w/v％化合物 化合物的％变化 酶的％变化 化合物与对照的相对％变化
1 1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸四钠 0.075 10 6 167
2 亚甲基二膦酸三钠，四水 0.10 10 6 167
3 2-甲基苄基膦酸 0.10 27 18 150
4 1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸四钠 0.030 8 6 133
5 亚甲基二膦酸三钠，四水 0.01 8 6 133
6 2-氨基乙基膦酸 0.10 23 19 121
7 2-氨基乙基膦酸 0.01 23 19 121
8 2-甲基苄基膦酸 0.10 53 58 91
9 1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸四钠 0.030 30 33 91
10 1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸四钠 0.015 5 6 83
11 1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸四钠 0.003 27 33 82
12 氨基甲烷膦酸 0.10 26 32 81
13 (4-氨基苄基)膦酸 0.10 26 39 67
14 膦酰基乙酸 0.01 24 37 65
15 DL-2-氨基-4-膦酰基丁酸  0.10 18 28 64
16 n-癸烷膦酸 0.10 20 32 63
17 膦酰基乙酸 0.10 23 37 62
18 苄基膦酸 0.10 19 31 61
19 1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸四钠 0.003 20 34 59
20 2-膦酰基丙酸 0.10 18 31 58
21 4-膦酰基丁酸 0.10 17 31 55
22 六亚甲基二胺四(亚甲基膦酸)，六钾盐 0.10 27 53 51
23 膦酰基乙酸 0.10 14 28 50
24 氨基甲烷膦酸 0.10 14 32 44
25 2-膦酰基丁酸 0.10 11 31 35
26 二乙烯基三胺五(亚甲基膦酸)，六钠盐 0.10 18 53 34
27 亚甲基二膦酸 0.10 10 31 32
28 3-膦酰基丙酸 0.10 8 28 29
*表III中的所有化合物都是市售得到的，例如，化合物1、4、9、10、11和19是从Monsanto(St.Louis)得到的；化合物2、5、和13是从Aldrich Co.(Wisconsin)得到的；化合物3、8、12和24是从LancasterCo.(Pennsylvania)得到的；化合物14、17和23是从Sigma Chemical Co.(St.Louis)得到的；而化合物20、21、25、27和28是从Oakwood ResearchChemicals(South Carolina)得到的。
从表III中的数据可以看出，本发明之含有膦酸化合物的溶液以及用该溶液处理镜片的方法比负对照的蛋白质清除率高出至少一个数量级。所选的或优选的化合物的蛋白质清除率与使用酶清洁剂的正对照溶液相当，甚至于更好。

Claims (20)

1、一种非氧化性处理睑内镜片的方法，其包括使镜片与包含以下通式之膦酸化合物或其生理配适盐的眼科学上安全的水溶液相接触：
其中：Z是在价数上等于n的连接基团，包含1-12个碳原子，n为1-6，而Z基团选自于经取代或未经取代的烃基或含胺基的基团，该含胺基的基团是碳原子中插入至少一个氮原子形成仲胺或叔胺的饱和烃基，而且该含胺基团中的碳原子数至少是n+1，所述经取代的饱和烃基是被卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基和/或经取代或未经取代的苯基取代，所述苯基上的取代基是卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、和/或烷基，且所述烷基或烷氧基具有1-4个碳原子。
2、如权利要求1所述的非氧化性处理睑内镜片的方法，其包括使镜片与包含以下通式表示的膦酸化合物的眼科学上安全的水溶液相接触：
其中：a、b、c和d各自为选自0-4的整数；X1是膦酸基团、羟基、胺基或氢；而X2和X3独立地是选自卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基或经取代或未经取代的苯基、以及甲基的基团，而所述苯基上的取代基是卤素、羟基、胺基、羧基和/或烷基中的一种或多种，且上述烷基和烷氧基具有1-4个碳原子。
3、一种非氧化性处理睑内镜片的方法，其包括使镜片与包含下通式表示的膦酸化合物或其生理配适盐的水溶液相接触：
Figure C971926670003C1
其中：a、b、c和d各自为选自0-4的整数。
4、如权利要求1所述的方法，其中，Z包含1-10个碳原子。
5、如权利要求2或3所述的方法，其中，a、b、c和d都为0。
6、如权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述溶液进一步包括抗菌剂。
7、如权利要求6所述的方法，其中，所述抗菌剂选自聚合双胍、二(双胍)、季铵化合物、聚合季铵化合物、以及它们的盐。
8、如权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述溶液的pH值为6-8，渗透压为250-350mOsm/kg。
9、如权利要求1、2或3所述的方法，其包括以下顺序步骤：用所述溶液擦洗镜片，然后将该镜片浸泡在该溶液中。
10、一种用于处理睑内镜片的眼科学上安全的非氧化性水溶液，其缓冲pH值为5-8，渗透压为200-450mOsm/kg，其包括以下通式表示的膦酸化合物：
Figure C971926670004C1
其中：Z是在价数上等于n的连接基团，优选包含1-12个碳原子，n为1-6，而Z基团选自于经取代或未经取代的烃基或含胺基的基团，该含胺基的基团是碳原子中插入至少一个氮原子形成仲胺或叔胺的饱和烃基，而且该含胺基团中的碳原子数至少是n+1，所述经取代的饱和烃基是被卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基和/或经取代或未经取代的苯基取代，所述苯基上的取代基是卤素、羟基、胺基、羧基、和/或烷基，且所述烷基或烷氧基具有1-4个碳原子；以及对于睑内镜片处理溶液为有效量的至少一种非氧化性的抗菌剂。
11、如权利要求10所述的用于处理睑内镜片的非氧化性水溶液，其pH值为6-8，并包括以下通式表示的膦酸化合物：
其中：a、b、c和d各自为选自0-4的整数；X1是膦酸基团、羟基、胺基或氢；而X2和X3独立地是选自卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基或经取代或未经取代的苯基、以及甲基的基团，所述苯基上的取代基是卤素、羟基、胺基、羧基和/或烷基中的一种或多种，上述烷基和烷氧基具有1-4个碳原子。
12、用于处理睑内镜片的非氧化性水溶液，其包括下式膦酸化合物或其生理配适盐：
其中：a、b、c和d各自为选自0-4的整数；并进一步包括消毒量的抗菌剂，该抗菌剂选自双胍和聚合季铵及其盐。
13、如权利要求11或12所述的溶液，其中，a、b、c和d都为0。
14、如权利要求10、11或12所述的溶液，其中，所述膦酸化合的浓度至少为0.003w/v％。
15、如权利要求10或11所述的溶液，其中，所述渗透压为250-350mOsm/kg，而所述抗菌剂选自双胍和聚合季铵及其盐。
16、用多功能溶液清洁并消毒睑内镜片的非氧化性方法，该方法包括：
(a)使睑内镜片与包含0.005-1.0w/v％之至少一种膦酸化合物或其生理配适盐的眼科学上安全的水溶液相接触，其中所述化合物具有至少一个膦酸基团和1-12个碳原子；然后
(b)将处理过的睑内镜片放入配戴者的眼中。
17、用多功能溶液消毒或清洁并消毒软性睑内镜片的方法，该方法包括：
(a)将镜片浸泡在眼科学上安全的溶液中，使得在最短的推荐浸泡时间内实现可接受的消毒作用，所述溶液包括以下配制组分：
(i)0.005-1.0w/v％之至少一种膦酸化合物或其生理配适盐，其中所述化合物具有至少一个膦酸基团和1-12个碳原子，
(ii)有效量的表面活性剂，
(iii)有效量的非氧化性杀菌剂，和
(iv)有效量的缓冲和渗透压调节剂；然后
(b)直接将处理过的睑内镜片放入配戴者的眼中，这样在放入眼中之前不需要用不同的溶液进行冲洗，而且不需要其他溶液来每日清洁镜片。
18、如权利要求16或17所述的方法，其中，所述溶液用于清洁由以下聚合物制成的镜片，所述聚合物包括0.0-5mol％得自于甲基丙烯酸(MAA)的重复单元、10-99mol％得自于甲基丙烯酸羟乙基酯的重复单元、和0.5-5mol％交联重复单元，而且该镜片在配戴不超过14后即进行替换。
19、如权利要求16或17所述的方法，其中，该方法完全清洁镜片，避免用酶清洁镜片。
20、如权利要求16或17所述的方法，其中，所述膦酸化合物包含一个或多个羧基和/或胺基。
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