CN1705626A - 取代的茚的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)或(1a)的取代的茚的简单方法，或作为原料的式(II)所示的化合物以及式(II)化合物作为合成取代的茚的原料的用途。

Description

取代的茚的制备
本发明涉及一种用于式(I)所示的制备特定地取代的茚或式(1a)所示的它们的双键异构体的简单而有效的方法
Figure A20038010181000051
涉及作为原料的式(II)所示的化合物
Figure A20038010181000052
其中
R1为C1-C40-烃基，
R2为取代或未被取代的C6-C40-芳基，其中该芳基的取代基是其中相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子的烃基，
R3-R5相同或不同，各为氢或其中在相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子的C1-C40-烃基，或者R2与R3一起形成环系统，以及
X为卤素原子，
以及涉及式(II)化合物合成取代的茚的原料的用途。
取代的茚是用于制备药学(Negwer，VCH 1987，p.1703 ff.)，植物保护，精细化学品，液晶和用于α烯烃聚合的茂金属催化剂(Chem.Rev.2000，number 4)领域活性化合物的重要中间体。
取代的茚可用于制备作为重要的立体特异性的烯烃聚合的高效催化剂的过渡金属组分的手性柄型-茂金属。
配位体系统的变化，例如取代，能够以目标方式影响催化剂的性质。这可能改变使聚合物的产率，分子量分布，立构规整度和熔点，使其达到需要程度(Chem.Rev.2000，number 4)。如US 5,770,753和US5,723,640所述，包含作为π配位体的，其中在位置1带有桥基，在位置2优选地带有烃基，特别是烷基，以及在位置4进一步带有烃基，特别是取代或者未被取代的芳基的茚基的桥连的茂锆(zirconocenes)已经被认为是特别高效和立体选择性的催化剂体系。用于这些高效茂金属的配位体系统由相应的取代的茚制备。
制备合成茂金属需要的茚的成本为合成茂金属总成本的一个重要部分。用于制备2-烷基-4-芳基取代的茚的各种方法已经被公开，例如US 5,770,753，US 5,723,640，WO 98/40331和US 5,789,634。位置4中的芳基通常通过通过过渡金属催化的芳基-芳基偶合的方式引入，既可在合成程序开始时引入也可只是在二氢茚酮或茚基骨架已经建立以后引入。在上述方法中，茚基骨架上的2位烷基总是在1-二氢茚酮系统形成之前引入。Organometallics 1993，12，4391-4401公开了联茚茂金属的合成，该联茚茂金属桥接在2位并且六元环是未被取代的，其中在2位置桥接的两个茚基配位体直接通过α，α-二氯-邻二甲苯的bis-Grignard试剂与适当的桥接试剂反应形成。Organometallics1999，18，4147-4155公开了2位被大的芳基取代以及六元环上未被取代的茚的合成，同样通过α，α-二氯-邻二甲苯与适当地取代的苯甲酸甲酯的反应合成。
至今已知的用于制备柄-茂金属茚基系统上2位变化并且茚基系统上4或7中具有固定取代基的2-烷基-4-芳基-或2-烷基-7-芳基取代的茚的方法仍然太费时间，从而太昂贵。
本发明的一个目的是发现简单的，灵活的，快速的以及廉价的制备取代的2-烷基-4-芳基茚或2-烷基-7-芳基茚的方法，该方法能避免已知方法的缺点并且，特别是，对endenyl系统上的2位中的基团提供简单方式的变化。
我们已经发现可以通过下列方法实现该目的，其中包括制备式(I)所示的取代的茚
Figure A20038010181000061
以及式(1a)所示的它们的双键异构体
Figure A20038010181000071
其中包括转变式(II)化合物
Figure A20038010181000072
成为式(III)所示的二有机金属化合物化合物
并且使其与式(IV)化合物反应：
Figure A20038010181000074
得到式(V)茚满醇
Figure A20038010181000075
并且通过脱水将这些转变成为式(I)或(1a)的茚，
其中
R1为C1-C40-烃基，
R2为取代或未被取代的C6-C40-芳基，其中该芳基的取代基是其中相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子的烃基，
R3-R5相同或不同，各为氢或其中在相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子的C1-C40-烃基，或者R2与R3一起形成环系统，其中相对于芳基或乙烯基α位不包含氢原子，或R2与R3一起得到环，
X为卤素原子，
M为锂，钠，钾或镁一卤化物或两个基团M一起表示一个镁原子，并且
Y为亲核的前导基团。
此外，我们还发现式(II)化合物。
当R2，R3，R4，R5和X各定义如上，以及这些化合物作为合成取代的茚的原料物质的用途。
例如，R1为C1-C20-烷基，C6-C18-芳基，C7-C40-芳烷基或C7-C40-烷基芳香基。R1优选地为C1-C20-烷基，特别是直链，支链或环状的C1-C10-烷基。
R2为取代或未被取代的C6-C40-芳基，其中该芳基的取代基是其中相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子的烃基，R2优选地为取代或未被取代的C6-C18-芳基，如苯基，1-萘基，菲基，3-叔丁基苯基，4-叔丁基苯基，3，5-二(叔丁基)苯基，4，4′-联苯或3，5-二(苯基)苯基。
R3-R5相同或不同，各为氢或其中在相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子的C1-C40-烃基。这样的烃基的例子为叔丁基，叔戊基，1-金刚烷基(adamantyl)，苯基，1-萘基，菲基，3-叔丁基苯基，4-叔丁基苯基，3，5-二(叔丁基)苯基，4，4′-联苯或3，5-二(苯基)苯基。R3-R5优选地为氢。
基团R2和R3可能一起形成环，其中相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子，R2和R3与连接它们的原子一起特别优选地形成取代或来被取代的1，3-丁二烯-1，4-二基。R2和R3特别优选地与连接它们的原子一起形成未被取代的1，3-丁二烯-1，4-二基。
X为卤素原子如氯，溴或碘，优选氯。
M优选地为镁一氯化物。
Y为亲核离去基团如卤素，R6CO2或OR6基团。Y优选地为OR6基团，
其中R6为C1-C40烃基如是C1-C20-烷基，C6-C18-芳基，C7-C40-芳烷基或C7-C40-烷基芳香基。R6优选地为C1-C10-烷基。
存在于芳基或乙烯基α位的氢原子为，例如，甲苯的甲基(CH3-C6H5)或异丙基苯的次甲基((CH3)2CH-C6H5)中的苄基氢原子，或者1-丁烯的亚甲基(CH2＝CHCH2-CH3中的烯丙基氢原子。
除非另外限定，烷基为直链，支链或环状的基团如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，环己基，正庚基或正辛基。
上述公开的本发明方法优选地用于制备式(I)或(1a)的取代的茚，其中
R1为直链，支链或环状的C1-C10-烷基，
R2为取代和未被取代的C6-C18-芳基，选自包括苯基，1-萘基，菲基，3-叔丁基苯基，4-叔丁基苯基，3，5-二(叔丁基)苯基，4，4′-联苯和3，5-二(苯基)苯基的基团。
R3-R5各为氢，
X为氯原子，
M优选地为镁一氯化物，以及
Y为OR6，其中R6为直链，支链或环状的C1-C10-烷基。
在优选方案中，可以更详细地公开的基团和取代基如下：
R1为直链、支链或环状的C1-C10-烷基。基团R1的例子为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，正戊基，环戊基，正己基，环己基，正庚基，正辛基和正癸基。
R2为取代和未被取代的C6-C18-芳基，选自包括苯基，1-萘基，菲基，3-叔丁基苯基，4-叔丁基苯基，3，5-二(叔丁基)苯基，4，4′-联苯和3，5-二(苯基)苯基的基团。R2特别优选地为苯基，1-萘基，4-叔丁基苯基或3，5-二(叔丁基)苯基。
Y为OR6，其中R6为直链，支链或环状的C1-C10-烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，正戊基，环戊基，正己基，环己基，正庚基，正辛基或正癸基。R6优选地为甲基或乙基。
在特别优选的本发明方法中，式(II)化合物
Figure A20038010181000101
其中基团X，R2，R3，R4和R5定义如上，
通过在过渡金属催化剂存在下，偶联式(VI)化合物
与式(VII)化合物
                R2-X2                (VII)
既可式(VI)化合物或式(VII)化合物首先变为相应的有机金属化合物，特别是锂或Grignard化合物，然后式(VIII)偶联产物
与卤化剂反应，如果需要，随后将这样引进的卤素原子替换为其他卤素原子，得到式(II)化合物
其中
X1为卤素，特别是氯，溴或碘，优选氯，以及
X2为卤素，特别是氯，溴或碘，优选溴。
式(VI)和(VII)化合物可从市场上买到。式(VI)或(VII)化合物可以文献已知的方法变为相应的有机锂化合物或Grignard化合物，某些有机金属化合物也可从市场上买到。这样的Grignard试剂的合成公开于，例如，Holm，Torkil，J.Chem.Soc.PerkinTrans.2.1981，464-467。以式(VI)和(VII)化合物为原料的另外的有机金属化合物的合成可以按照有机金属化学的标准方法进行，例如，可以参考March，Advanced Organic Chemistry，4thedition，1992，及其中引用的参考文献。
为了合成式(VIII)化合物在过渡金属催化剂存在下的芳基-芳基耦合是已知的，可以按照已知的文献，例如，Synthesis 1990，147-148公开的方法进行。优选地用于偶联反应的过渡金属催化剂也是文献已知的，通常可从市场上买到。
过渡金属催化剂原则上使用元素周期表8到10族，特别是10族过渡金属配合物。特别有用的催化剂为镍或钯的配合物，特别是镍的配合物，例如氯化镍(II)，[1，3-二(二苯基膦)丙烷]镍(II)氯化物(NiCl2[dppp]2)，[1，2-二(二苯基膦)乙烷]镍(II)氯化物(NiCl2[dppe]2)，二(三苯基膦)镍(II)氯化物，[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]镍(II)氯化物二氯甲烷加合物。在芳基硼酸代替芳基锂或芳基镁化合物用于偶联反应情况下，特别优选使用如WO 98/40331及其引用的参考文献所述钯配合物作为催化剂。
用于制备式(VIII)的偶联反应在适合于特别的试剂的惰性溶剂或溶剂混合物中，在保护气体环境中进行，溶剂的例子为乙醚，四氢呋喃，甲苯，等等。
式(VIII)化合物中的两个甲基向两个卤甲基(式(II))的转化原则上是文献已知的，通常通过使用溴化剂如元素溴或N-溴琥珀酰亚胺或使用氯化试剂如元素氯或磺酰氯游离基团侧链卤代作用进行(参照March，Advanced Organic Chemistry，4th edition，1992，及其引用的参考文献)。
式(II)化合物中卤素基团X被其他卤素基团X的替换同样为文献已知的方法，公开于，例如，March，Advanced OrganicChemistry，4th edition，1992，及其引用的参考文献中。
式(III)化合物的制备可以按照如Organometallics1993，12，4398所述的文献已知的方法进行。如果合适，除了表面可能被1，2-二溴乙烷侵蚀活化的切屑或粉末形式的镁，也可以使用其他高活性的镁源，如镁-蒽，由式(II)化合物生产式(III)化合物。
式(III)化合物与式(IV)化合物形成式(V)化合物的反应原则上是文献已知的方法，可以使用Organometallics 1993，12，4398或Organometallics 1999，18，4147-4155公开的方法进行。形成的二氢化茚-2-醇可以通过标准方法，例如US 5,770,753所述的方法，脱水形成式(I)或(Ia)的茚。可能使用酸催化剂为，例如，对甲苯磺酸，硫酸，盐酸或强酸离子交换剂。
本发明以下列非限制性的实施例说明：
一般方法：
除非另外指出，有机金属化合物的制备和处理在氢气作为保护气体的隔绝空气和水分条件下(Schlenk技术或手套箱)。使用以前，所需的全部无水溶剂用氩气吹扫并且在分子筛内干燥。1H NMR光谱在CDCl3中以400MHz的频率测量。色谱纯化使用Fluka硅胶60(230-400目)进行。
实施例1：
4-叔丁基-2′，3′-二甲基联苯
将23.8克(1.1eq.)镁(用于Aldrich的Grignard反应)悬浮在95毫升四氢呋喃(THF)中并且通过添加少量碘活化。随后加入62.7克(0.45摩尔)2，3-二甲基氯苯。为了引起Grignard反应，小心地加入几滴1，2-二溴乙烷。成功地引起反应后，滴加用380毫升THF稀释的62.7克(0.45摩尔)2，3-二甲基氯苯，使反应溶液温和地沸腾。随后回流反应混合物直到大部分镁已经反应(2小时)。反应混合物冷却到室温后，将另外的95毫升THF加入粘稠混合物。将用190毫升THF稀释的190.0克(0.89摩尔)对-叔丁基溴苯置于另外的反应烧瓶中。加入1.0克(1mol％)氯化镍(II)，接着小心地加入Grignard溶液。温度迅速上升到80℃。将该反应混合物在50-55℃搅拌2小时。冷却到室温后，小心地加入190毫升2摩尔的盐酸。用乙醚(3×200毫升)萃取水相，将合并的有机相用硫酸镁干燥并且减压分离溶剂。用沸腾的乙醇将残余物重结晶，得到两个结晶部分(第一部分：139.3克，按照GC100％/第二部分：20.5克，按照GC 96.2％)。合并的产率：159.8克(0.67摩尔/75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3：δ＝7.41(“d”，2H，芳族的)，7.21(“d”＜2H，芳族的)，7.14-7.07(m，3H，芳族的)，2.33(s，3H，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，1.36(s，9H，叔丁基)ppm。
实施例2
4-叔丁基-2′，3′-二(溴甲基)联苯
将137.2克0.58摩尔)4-叔丁基-2′，3′-二甲基联苯溶于576毫升四氯化碳。加入205.1克(1.15摩尔)N-溴琥珀酰亚胺和1.37克(8.3毫摩尔)AIBN并且将该混合物迅速地加热到回流温度。反应完全(按照薄层色谱法3小时)后，将反应混合物冷却到室温并且过滤分离沉淀的琥珀酰亚胺。进一步用四氯化碳洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液除去溶剂。得到259.5克粗产品。加入550毫升乙醇，将该混合物放置过夜结晶。如果无结晶沉淀，则在该溶液中加入以前实验的产物的小晶体。产物迅速地结晶出来，过滤分离结晶并且用乙醇洗涤。产率：179.8克(0.45摩尔/79％/84.4％，通过GC)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.45，7.38，7.31，7.21(4×m，7H，芳香基)4.78，4.61(2×s，2×2H，CH2Br)，1.36(s，9H，叔丁基)ppm。
实施例3
4-叔丁基-2′，3′-二(氯甲基)联苯
将40.0克(101.0毫摩尔)叔丁基-2，3-二(溴乙基)联苯溶于660毫升DMF。加入25.7克(6eq.)氯化锂并且将该反应混合物在室温下搅拌24小时。随后加入500毫升水和300毫升乙醚并且用乙醚(2×200毫升)萃取水相。将合并的有机相用水(3×150毫升)和饱和氯化钠溶液(1×100毫升)洗涤并且用硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到黄色油状物。用200毫升乙醇结晶，得到17.9克白色结晶。减压浓缩母液并且结晶。得到另外5.5克第二部分结晶。合并产率：23.4克(76毫摩尔/75％/89.5％，通过GC)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.46-7.26(m，7H，芳香基)，4.86，4.67(2×s，2×2H，CH2Cl)，1.36(s，9H，叔丁基)。
实施例4
4-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-1H-茚和7-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-1H-茚
将8.4克(20.0毫摩尔)镁-蒽3THF溶于100毫升THF。在0℃下，在30分钟内，滴加3.07克(10.0毫摩尔)叔丁基-2，3-二(氯甲基)联苯在20毫升THF中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌另外的30分钟。获得样品并且水解(GC分析：60％二Grignard形式+低聚物形式)。在0℃下，在30分钟内，滴加741毫克(1eq.)乙酸甲酯在30毫升THF中的溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物加入氯化铵饱和溶液。用乙醚(3×100毫升)萃取水相。合并有机相，用氯化镁干燥并且过滤，减压蒸发溶剂。粗产品(7.28克)的GC分析显示15％需要的茚满醇与蒽和另外的副产物在一起。通过柱层析法，使用庚烷作为洗脱液，除去蒽，并且使用1∶1二氯甲烷/乙醇混合物洗脱茚满醇。将除去溶剂后得到的黄色油状物(2.3克，64.4％茚满醇，按照GC)溶于40毫升甲苯并且在5mol％对甲苯磺酸的存在下在脱水器上回流1.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液(1×40毫升)洗涤有机相并且用硫酸镁干燥。除去溶剂并且通过柱层析法纯化得到0.72克(2.8mmol/28％)需要茚的1∶1混合物(93％，按照GC)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.48-7.14(m，芳香基)，6.72，6.54(2×s，＝C-H)，3.42，3.38(2×s，CH3)，2.16(“s”，CH2)，1.39(“s”，叔丁基)ppm。
实施例5
4-(4-叔丁基苯基)-2-甲基二氢茚-2-醇
借助于毛发干燥器减压下干燥633毫克(26毫摩尔，4eq.)Mg粉末(50目/Aldrich)。加入10毫升THF安德10滴1，2-二溴乙烷。加热回流该混合物直到气体逸出，活化完全。减压除去溶剂，加入10毫升新鲜的THF。加入2.0克(6.5毫摩尔)叔丁基-2，3-二(氯甲基)联苯在120毫升THF中的溶液并且将该悬浮液在室温下有力地搅拌3小时。继续搅拌过夜，过滤得到的淡浅绿色的混浊溶液除去过量的镁。将滤液冷却到-78℃，在1小时内滴加482毫克(6.51摩尔)乙酸甲酯在60毫升THF中的溶液。在2小时内将反应溶液温热到0℃。随后加入80毫升水，将该溶液减压浓缩。为了溶解镁盐，加入3毫升浓盐酸，用二氯甲烷(3×50毫升)二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用硫酸镁，随后减除去溶剂。柱层析纯化产物，使用庚烷/二氯甲烷混合物分离非极性的副产物，用纯二氯甲烷洗脱得到产物，为黄色产物。产率：0.64克(2.28毫摩尔/35％/94.5％，通过GC)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.43-7.22(m，7H，芳香基)，3.08(m，4H，CH2)，1.48(s，3H，CH3)，1.35(s，9H，叔丁基)ppm。
实施例6
4-(4-叔丁基苯基)-2-异丙基二氢茚-2-醇
借助于毛发干燥器减压下干燥633毫克(26毫摩尔，4eq.)Mg粉末(50目/Aldrich)。加入10毫升THF安德10滴1，2-二溴乙烷。加热回流该混合物直到气体逸出，活化完全。减压除去溶剂，加入10毫升新鲜的THF。加入2.0克(6.5毫摩尔)叔丁基-2，3-二(氯甲基)联苯在120毫升THF中的溶液并且将该悬浮液在室温下有力地搅拌3小时。继续搅拌过夜，过滤得到的淡浅绿色的混浊溶液除去过量的镁。将滤液冷却到-78℃，在1小时内滴加665毫克(6.51摩尔)异丁酸甲酯在60毫升THF中的溶液。在2小时内将反应溶液温热到0℃。随后加入80毫升水，将该溶液减压浓缩。为了溶解镁盐，加入3毫升浓盐酸，用二氯甲烷(3×50毫升)二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用硫酸镁，随后减除去溶剂。柱层析纯化产物，使用庚烷/二氯甲烷混合物分离非极性的副产物，用纯二氯甲烷洗脱得到产物，为黄色产物。产率：0.66克(2.14毫摩尔/33％/96％，通过GC)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.41-7.21(m，7H，芳香基)，3.18-2.91(m，4H，CH2)，1.92(m，1H，CH)，1.36(s，9H，叔丁基)，1.02(t，6H，CH3)ppm.

Claims (5)

1.一种制备式(I)所示的取代茚
以及式(1a)所示的它们的双键异构体
的方法，其中包括转变式(II)化合物
Figure A2003801018100002C3
成为式(III)所示的二有机金属化合物化合物
Figure A2003801018100002C4
并且使其与式(IV)化合物反应
Figure A2003801018100002C5
得到式(V)茚满醇
Figure A2003801018100002C6
并且通过脱水将这些转变成为式(I)或(1a)的茚，
其中
R1是C1-C40-烃基，
R2是取代或未被取代的C6-C40-芳基，其中该芳基的取代基是其中相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子的烃基，
R3-R5相同或不同，各是氢或其中在相对于芳基或乙烯基的α位置不包含氢原子的C1-C40-烃基，或者R2与R3一起形成环系统，其中相对于芳基或乙烯基α位不包含氢原子，或R2与R3一起得到环，
X是卤素原子，
M是锂，钠，钾或镁一卤化物或两个基团M一起表示一个镁原子，并且
Y是亲核的离去基团。
2.按照权利要求1的方法，其中
R1为直链，支链或环状的C1-C10-烷基，
R2为取代和未被取代的C6-C18-芳基，选自包括苯基，1-萘基，菲基，3-叔丁基苯基，4-叔丁基苯基，3，5-二(叔丁基)苯基，4，4′-联苯和3，5-二(苯基)苯基的基团，
R3-R5各为氢，
X为氯原子，
M为镁一氯化物，以及
Y为OR6，其中R6为直链，支链或环状的C1-C10-烷基。
3.按照权利要求书1或2的方法，其中式(II)化合物
通过在过渡金属催化剂存在下偶联式(VI)化合物
Figure A2003801018100003C2
与式(VII)化合物
                R2-X2                (VII)
既可使式(VI)化合物也可使式(VII)化合物首先变为相应的有机金属化合物，然后使式(VIII)偶联产物
Figure A2003801018100004C1
与卤化剂反应，得到式(II)化合物，
其中
X1为卤素，以及
X2为卤素。
4.式(II)化合物
其中R2，R3，R4，R5和X定义如权利要求书1或2。
5.权利要求4中的式(II)化合物用于合成取代的茚的原料的用途。
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