CN1678369B - 电穿孔装置和注射设备 - Google Patents

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Abstract

一种用于将流体注射入身体组织内的设备，该设备包括：一个中空针头(6)；和流体输送装置(12，10)，其中该设备适合于在使用状态下启动所述流体输送装置(12，10)，以便在将针头插入所述身体组织内的过程中，同步地将流体注射入身体组织内。

Description

电穿孔装置和注射设备
技术领域
本发明涉及将物质注射到组织内，在一种优选应用中，涉及通过电穿孔操作(by electroporation)进行输送，其中电穿孔操作即在施加一个电场的过程中或者之后将物质导入细胞内的工艺。尤其是，本发明涉及一种可以用于通过电穿孔操作进行输送的装置。
背景技术
电穿孔操作比如被用于对癌症进行治疗或者基因治疗中。电穿孔操作提供了一种将药剂或者核酸(比如DNA)输送入细胞内，比如骨骼肌细胞内的方法。因此，比如可以在注射药剂或者DNA的同时或者紧随其后对肌肉进行电学刺激。这种方法的工作原理是，细胞用作通常无法通过电流的电容。向所述细胞施加一个电场会在细胞膜上形成瞬态可渗透结构或者微孔。所述渗透能力或者孔足够大，以便容许药剂和/或DNA进入细胞内。此后，细胞膜上的孔关闭，并且细胞再次变得无法渗透。
已经提出了各种用于实施电穿孔操作的装置。US 6208893公开了一种电极模板设备，具有大量的孔，多个针状电极延伸穿过这些孔，各个孔被独立地连接在一个导体上，从而使得各个电极可以在使用状态下被连接在一个电源上。沿着各个电极的中部，可以设置一个绝缘部分，以便在使用状态下将靠近所述针状电极上的绝缘部分的身体组织与由所述电极产生的电场隔离开。还有，所述针状电极中的一个或者多个可以是中空的，并且可以包括开口，药物可以通过这些开口被注射入身体组织内。
EP 0693951B公开了一种用于实施电化学疗法的装置。这种装置包括电极针头，通过这些电极针头来施加电脉冲。所述电极针头是中空的，以便容许有效物质被局部注射入待治疗的身体组织内。沿着所述针头的长度方向以及在其端部处，可以设置一些孔，来改善所注射物质的分布状况。还可以在所述针头的一部分长度上设置一个绝缘套，作为一种防止向某些区域施加电脉冲的装置。
发明内容
本发明至少在其优选实施例中寻求提供这样一种装置，其可以被用于生物活体电穿孔操作(electroporation in vivo)中，尤其是基因治疗中。
在电穿孔操作中存在的一个问题是，DNA被进行肌肉内注射，并且有可能被截留在肌肉纤维束之间或者截留在肌肉细胞之间的脂肪组织中。还有，DNA会受到腱或者其它结缔组织阻隔层的阻挡作用。这将使得难以获得DNA在整个待施加电场的组织区域上的均匀分布。重要的是，使得由在电穿孔过程中所施加电场覆盖的体积与DNA注射部位相匹配，来限制所述电场的分布或者DNA的量。另外一个问题是，当在人体上实施时，在一个部位注射大量的流体会导致病人感到相当疼痛。
本发明提供了一种电穿孔设备，该设备包括：中空的针头；杠杆机构；与所述杠杆机构的一端连接的流体输送装置；与所述杠杆机构的另一端连接的接触构件；以及用于向所述针头或者取代所述针头的电极施加电压的装置，其中，随着针头插入身体组织内，所述接触构件与身体皮肤接触，并推动所述杠杆机构绕其支点枢转，以启动所述流体输送装置，从而所述设备适合于在使用状态下同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，并且接着向所述针头或者取代所述针头的电极施加电压。
本发明另一发明提供了一种用于将一种流体注射入身体组织内的设备，该设备包括：中空的针头；杠杆机构；与所述杠杆机构的一端连接的流体输送装置，以及与所述杠杆机构的另一端连接的接触构件；其中，随着针头插入所述身体组织内，所述接触构件与身体皮肤接触，并推动所述杠杆机构绕其支点枢转，以启动所述流体输送装置，从而所述设备适合于在使用状态下同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，该设备还包括感知装置，用于感知所述针头已经被插入用于开始流体注射的足够深度的时机，并且在所述针头已经到达所述足够深度时自动地开始进行注射。
本发明另一方面提供了一种用于将一种流体注射入身体组织内的设备，该设备包括：中空的针头；杠杆机构；与所述杠杆机构的一端连接的流体输送装置，以及与所述杠杆机构的另一端连接的接触构件；其中，随着针头插入所述身体组织内，所述接触构件与身体皮肤接触，并推动所述杠杆机构绕其支点枢转，以启动所述流体输送装置，从而所述设备适合于在使用状态下同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，并且所述流体输送装置包括适合于以一种受控速度注射流体的活塞驱动装置。
本发明提供了一种电穿孔设备，该设备包括：一个中空针头；流体输送装置；接触构件；杠杆机构；活塞移动装置；以及用于向所述针头或者取代所述针头的电极施加一个电压的装置，其中，所述接触构件固连到所述杠杆机构，且所述杠杆机构固连到所述活塞移动装置，以启动所述流体输送装置；其中该设备适合于在使用状态下启动所述流体输送装置，以便在将针头插入所述身体组织内的同时，同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，并且接着向所述针头或者取代所述针头的电极施加一个电压。
本发明另一方面提供了一种用于将一种流体注射入身体组织内的设备，该设备包括：一个中空针头；接触构件；杠杆机构；活塞移动装置；和流体输送装置，其中，所述接触构件固连到所述杠杆机构，且所述杠杆机构固连到所述活塞移动装置，以启动所述流体输送装置；其中该设备适合于在使用状态下启动所述流体输送装置，以便在将针头插入所述身体组织内的同时，同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，该设备还包括一些装置，用于感知所述针头已经被插入一个用于开始流体注射的足够深度的时机，并且在所述针头已经到达所述足够深度时自动地开始进行注射。
本发明的再一方面提供了一种用于将一种流体注射入身体组织内的设备，该设备包括：一个中空针头；接触构件；杠杆机构；活塞移动装置；和流体输送装置，其中，所述接触构件固连到所述杠杆机构，且所述杠杆机构固连到所述活塞移动装置，以启动所述流体输送装置；其中该设备适合于在使用状态下启动所述流体输送装置，以便在将针头插入所述身体组织内的同时，同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，并且所述流体输送装置包括适合于以一种受控速度注射流体的活塞驱动装置。
从第一方面，本发明提供了一种用于将流体注射入身体组织内的设备，这种设备包括：一个中空针头；和流体输送装置，其中这种设备适合于在使用状态下启动所述流体输送装置，以便在将针头插入所述身体组织内的过程中同步地(优选是自动地)将流体注射入身体组织内。这样做的优点在于，在针头被插入的同时逐步注射流体的能力能够使得所述流体在身体组织中更为均匀地分布。也确信，由于所注射的流体分布在更大的区域上，所以在注射过程中经受的疼痛得以减轻。
此外，流体的自动注射有利于自动地监控和记录所注射流体的实际剂量。如果必要，这种数据可以由一个控制单元存储起来，用于进行文档编制。
将会明白的是，注射速度可以呈线性或者非线性，并且注射操作最好在针头已经插入待治疗对象的皮肤之后、同时针头被进一步插入身体组织内时进行。
可以利用本发明中的设备注射入流体的合适组织包括肿瘤组织、皮肤或者肝组织，但优选的是肌肉组织。
优选的是，所述设备还包括用于导引将针头插入身体组织内的针头插入装置。更为优选的是，流体注射速度由针头插入速度进行控制。这样做的优点在于，可以对针头插入操作和流体注射操作都进行控制，以便使得插入速度可以与所需的注射速度相匹配。也会使得所述设备更便于用户进行操作。
根据需要，也可以设置用于将针头自动插入身体组织内的装置。
用户可以选择开始进行流体注射的时机。但是，理想情况下，在针头的尖端已经到达肌肉组织时开始进行注射，并且所述设备最好包括用于感知针头已经被插入用于开始进行流体注射的足够深度的时机的装置。这就意味着当针头已经到达一个预期深度时(通常是开始进入肌肉组织的深度)，迅速地自动开始进行流体注射。开始进入肌肉组织的深度比如可以是一个预设的针头插入深度，比如4毫米，该深度将被认为足以使得针头穿过皮肤层。
在一个优选实施例中，所述感知装置包括超声波探头。
在一个替代性实施例中，所述感知装置包括用于感知阻抗或者电阻变化的装置。在这种情况下，所述装置可以不对针头在身体组织中的深度进行记录，而是适合于随着针头从不同类型的身体组织进入肌肉内感知阻抗或者电阻的变化。这些替代实施例中的任何一种均提供了一种相对精确并且便于操作的装置，用于感知可以开始进行注射。如果需要，也可以对针头的插入深度进行记录，并且可以被用来对流体的注射操作进行控制，以便使得待注射流体的量取决于所记录的针头插入深度。
优选的是，所述设备还包括：一个用于支撑针头的底座；和一个用于在其中接收所述底座的壳体，其中所述底座能够相对于壳体发生移动，以便使得当所述底座相对于壳体处于第一后方位置时，针头回缩在壳体之内，而当所述底座在壳体内处于第二前方位置时，针头伸出壳体之外。由于所述壳体可以在病人的皮肤上进行对齐，并且随后可以通过使得所述壳体相对于底座发生移动将针头插入病人皮肤之内，所以对于用户来说上有益的。
如前所述，所希望的是获得一种受控的流体注射速度，以便随着针头被插入皮肤之内，使得所述流体在针头的长度上均匀分布。因此优选的是，所述流体输送装置包括适合于以一种受控速度注射流体的活塞驱动装置。
所述活塞驱动装置比如可以由一个伺服马达致动。但是优选的是，所述活塞驱动装置由沿着轴向相对于壳体发生移动的底座致动。
将会明白的是，可以提供用于进行流体输送的替代性装置。因此，取代注射器与活塞系统，比如可以提供一种密闭容器，其可以受到挤压来以受控或者非受控的速度进行流体输送。
前述设备可以被用于任何类型的注射操作。但是，应该想到的是，其尤其适用于电穿孔领域，并且因此其最好还包括用于向针头施加电压的装置。这样容许所述针头在电穿孔过程中不仅被用于进行注射，而且被用作电极。因为这将意味着电场被施加在与所注射流体相同的区域上，所以尤其有益。与电穿孔操作相关的一个传统问题是，非常难以使得电极与此前注射的流体精确对准，因此用户往往在一个较大区域上注射大于所需的流体量，并且在一个更大区域上施加电场，来试图确保所注射物质与电场之间重叠。利用本发明，所注射流体的量和所施加的电场大小可以降低，同时在电场与流体之间实现了良好配合。
作为一种一天有可能治疗大量病人的医护人员的辅助器械，所示设备还可以包括用于记录待治疗对象的身份和来自于治疗过程的数据的装置。
还有，可以提供一种用于本发明中的设备内的流体分配容器，其中在该容器上设置一个条形码，来标识其中的内容物。这种条形码可以利用一个用于电穿孔操作中的脉冲发生器来识别，所述脉冲发生器可以被编程至自动地设定为所述条形码所要求的注射速度和电穿孔条件。
从另外一个方面，本发明提供了一种用于将流体注射入身体组织内的方法，这种方法包括：在将一个中空针头插入所述身体组织内的同时通过所述中空针头将所述流体注射入身体组织内。在针头被插入的同时逐步注射流体能够使得所述流体在身体组织中更为均匀地分布。也确信，由于所注射的流体分布在更大的区域上，所以在注射过程中经受的疼痛得以减轻。
优选的是，所述针头的尖端被首先插入皮肤内，并且随后在所述针头被进一步插入身体组织内的同时实施注射操作。
更为优选的是，当所述针头在身体组织中到达第一预期深度时开始进行注射，并且当所述针头在身体组织中到达第二预期深度时停止注射。
有益的是，前述注射方法可以与一种电穿孔方法结合使用，其中利用本发明中的注射方法将流体注射入身体组织内，并且随后向针头施加一个电压。
有益的是，前述注射方法可以与另外一种电穿孔方法结合使用，其中利用本发明中的注射方法将流体注射入身体组织内，将针头从身体组织中拔出，取代所述针头插入一个电极，并且向所述电极施加一个电压。
利用电穿孔的基因治疗涉及将DNA溶液的剂量大致控制在10微升至10毫升之间(比如10微升至1毫升之间，优选的是在100微升至1毫升之间)。如果过多的DNA被结合入细胞内，那么DNA将产生毒性，因此溶液中的DNA的量必须不太高。因此，溶液量相对较小，并且尤其是在诸如人类这样的大型动物中，难以在肌肉将DNA和电场控制在合适位置。还有，由于待治疗的细胞必须不能受到破坏，所以所述电穿孔装置必须比现有装置更为友善，其中所述现有装置的主要用途是治疗癌症，在这里所治疗的细胞被杀死。因此，理想情况下，所述电穿孔装置必须不会产生不合适的场，并且必须还不包括任何相对钝或者体积大的组织刺入器。
从第一方面，本发明提供了一种电穿孔装置，包括：一个用于将物质注射入身体组织内的针头；和一个绝缘套，该绝缘套适合于环绕在所述针头的周围，并且具有沿着其长度形成的一个或者多个孔，在使用状态下电场可以穿过所述孔进行扩散，其中所述针头能够相对于绝缘套轴向移动。
本发明中的装置具有这样的优点，即如果所述针头也被用作电极，那么由于所述针头能够相对于绝缘套轴向移动，所以所述针头发生回缩，从而使得在所述装置已经被插入身体组织内之后并且在电场发生装置被启动之前，所述绝缘套完整环绕在针头的周围。由此，在使用状态下，电场会穿过所述绝缘套上的孔进行扩散，并且由于不会形成边缘效应，所以避免了在待治疗的身体组织内形成不均匀的电场强度。
优选的是，用于将物质注射入身体组织内的针头也构成了一个电极，在使用状态下，一个电场经由该电极进行扩散。因此，在该优选实施例中，所述针头能够被连接在一个电源上。当然，将会明白的是，在一个实施例中，所述针头可以一直保持连接于电源上。
但是，如果必要，所述装置也可以适合于容许在将物质注射入身体组织内之后，将所述针头从绝缘套中取出，从而使得所述针头可以在产生电场之前由一个电极杆所取代。这一点将是有益的，比如用于避免由针头释放出不希望存在的金属离子，这些金属离子有可能是由于在所述针头上供给电荷而导致的。在本实施例中，所述电极杆将被设置成能够在使用状态下被所述绝缘套完全环绕起来，从而再次使得在使用状态下不会由于电场而产生边缘效应。
所述绝缘套可以由任何绝缘并且生物兼容性材料制成。但是，优选的是，所述绝缘套由聚四氟乙烯(TeflonRTM)制成。
在所述绝缘套上可以设置任何数目的孔。在一个优选实施例中，所述孔仅沿着所述绝缘套上的一条轴向延伸线设置。在一个替代性实施例中，所述孔被设置成环绕所述绝缘套的圆周间隔开。设置在所述绝缘套上的孔的实际数目和排列方式将取决于在待治疗组织中所需的电场图案。
所述绝缘套上的孔可以以多种方式形成，比如(但并非局限于此)：切穿所述绝缘套、冲压出孔或者激光烧蚀。在仅在所述绝缘套的一侧需要孔的场合下，在孔的成形过程中，可以在所述绝缘套内部设置一根杆，来防止在两侧形成孔。
本发明中的电穿孔装置可以单独使用。但是，优选的是，两个或者多个电穿孔装置一起使用，并且如果需要，可以使用任何数目的电穿孔装置。由此，比如，可以使用一组四个、六个或者八个电穿孔装置。在使用一个或者多个电穿孔装置的场合下，所述针头和绝缘套可以被安装成向下延伸穿过一个块状物，在该块状物中它们相邻排列。因此，将会明白的是，可以使用任何数目的针头(即1个或者多个)。
优选的是，设置一些装置，使得在使用状态下对针头的插入深度进行确定，并且在所述针头已经到达预期深度时开始将一种物质注射入待治疗的身体组织内。
确信本发明本身是新颖和独创的，并且从另外一个方面，本发明提供了一种装置，包括一个用于将物质注射入身体组织内的针头，和用于感知所述针头的插入深度并且在已经到达预期深度时开始经由所述针头注射物质的装置。
可以提供各种装置来确定出针头已经到达一个用于开始进行注射的预期深度。例如，可以提供用于确定出组织电阻的装置，所述组织电阻将根据组织的类型(真皮、脂肪或者组织)发生变化。但是，优选的是，可以在所述装置上设置一个可移动触点，以便使得在使用状态下，该触点会确定出针头已经被插入待治疗身体组织内的一个足够深度的时机，并且随后促使开始注射一物质。这就容许在所述针头到达待治疗身体组织中的合适深度时自动地开始进行物质注射。注射操作可以在针头静置的同时进行，或者在针头被继续插入的同时实施。
更为优选的是，所述可移动触点还会确定出针头已经被插入至最大深度的时机，在所述最大深度处，必须实施注射，并且随后促使停止物质注射。以这种方式，能够自动地将物质注射到一定高度的组织上，在使用状态下，将在所述组织上产生一个电场。
从另外一个方面看，本发明提供了一种对人类或者非人类动物(比如哺乳动物、鸟类、爬行动物)进行电穿孔治疗的方法，所述方法包括将根据本发明的装置中的针头插入所述动物的组织(比如肌肉组织)内，通过所述针头将一种活化剂(比如药剂或者核酸)注射入所述组织内，回拔所述针头以便使得其尖端位于绝缘套之内，并且在所述针头与一个电极之间施加一个电场。
将会明白的是，所述电极可以由根据本发明的第二装置中的针头形成，该针头位于另外一个护套之内。
可选择地，所述电极可以是一个已经插入身体组织内的其它类型电极，或者一个已经被施加在皮肤表面上的电极。
从另外一个方面看，本发明提供了一种对人类或者非人类动物(比如哺乳动物、鸟类或者爬行动物)进行电穿孔治疗的方法，所述方法包括将根据本发明的装置中的针头插入动物的组织(比如肌肉组织)内，通过所述针头将一种活化剂(比如药剂或者核酸)注射入所述组织内，从所述绝缘套中拔出针头，将一个第一电极插入所述绝缘套内，以便使得该第一电极的尖端不会伸出所述绝缘套之外而进入所述组织内，并且在所述第一电极与一个第二电极之间施加一个电场。
将会明白的是，所述第二电极可以由根据本发明的第二装置中的针头形成，该针头位于一个护套之内。
可选择地，所述电极可以是一个已经插入身体组织内的其它类型电极，或者一个已经被施加在皮肤表面上的电极。
根据本发明的装置比如可以被用于WO 98/43702中的方法内，通过引用将WO 98/43702中的内容结合入本发明。优选的是，所述装置将与一种正方形双极电脉冲一同使用。
在如前所述的US 6208893中的装置内，在使用状态下，针状电极被从上方轴向插入对应的孔内，并且在使用之后通过轴向向外拉拔而取出。本发明人已经认识到利用这种装置的一个问题，即当在使用之后将针头拔出时，随着针头的尖端经过所述孔，这些孔会被动物或者人的血液玷污。因此，所述设备仅可以在非常彻底地消毒之后才能再次使用，这样既费时又昂贵。
从另外一个方面，本发明寻求提供一种克服所述问题的装置。在第一方面，本发明提供了一种用于电穿孔操作中的装置，包括一个被制成两个或者多个部分的壳体，其中这些部分能够相对彼此移动，以便打开和关闭所述壳体，并且在至少一个所述部分的表面上以这样一种方式形成一条沟槽，即当所述壳体被关闭时形成一个延伸穿过该壳体的孔。优选的是，所述孔适合于在使用状态下接收一个针头，并且该针头可以通过打开所述壳体而被插入所述孔中和从其中取出。
由此，由于所述针头可以通过打开壳体并且随后将其从敞口沟槽中提起而被从所述孔中取出，所以无需通过沿轴向向外拔动所述针头而将其从所述孔中取出。
因此，在使用之后残留在所述针头尖端上的血液和任何其它体液无需穿过所述孔，并且由此壳体将不会象现有装置中那样受到玷污。
在关闭位置，所述壳体中的部分比如可以由一条环绕该壳体外侧延伸的可去除绷带保持在一起。但是，优选的是，所述部分被相互铰接起来。这样的优点在于使得所述壳体尤其易于打开和关闭。
所述壳体比如可以被制成四个部分，这四个部分组成了一个长方体的各个四分之一部分，各个部分均在其内侧拐角处具有一条沟槽，该沟槽的横剖面呈四分之一圆的扇形。可替代地，所述壳体可以被制成两个部分，在一个部分的内表面上形成有一条比如具有半圆形或者方形横剖面的沟槽，同时另外一个部分的表面保持平整。但是，优选的是，所述壳体由两个部分组成，在各个部分的内表面上均设置有一条半圆形横剖面的沟槽，并且被设置成当壳体被关闭起来时由所述两条沟槽形成一个圆形横剖面的孔。将会明白的是，在这种方案中，壳体中的部分可以在一个端部处以这样一种方式铰接式固连在一起，即容许简便地制造和使用所述装置。还有，由于待保持于所述孔中的针头的横剖面通常为圆形，所以所述孔的圆形横剖面尤其有益。
更为优选的是，所述壳体被制成将两个针头容置于两个对应的孔中。尽管所述装置可以与任何数目的针头一同使用，但是通常需要两个针头来实施电穿孔操作，并且由此这是一种尤其优选的方案。
所述针头可以由标准装置连接在一个电源上，所述标准装置比如是固连在延伸出所述壳体之外的针头端部上的电缆。但是，优选的是，为所述或各个孔或者在所述或各个孔的内部设置一个电触点，从而使得当所述壳体被关闭时位于所述孔中的针头与一个电源发生接触。这样做的优点在于，用户无需耗费时间来通过固连电缆等等将针头连接到电源上，并且由此能够更为快速和简便地使用。
更为优选的是，所述装置被构造成能够在使用状态下当所述壳体被关闭时，将针头锁定在所述孔内部的合适位置处。由此，无需设置额外装置来在将针头插入待治疗身体组织内的过程中以及在后续电穿孔过程中，阻止所述针头相对于壳体发生移动。
在一个优选实施例中，可以设置一个脚踏开关，来在需要进行电穿孔操作时接通电源。这样做的优点在于，用户的手将一直处于自由状态，来保持所述装置和针头在待治疗动物或者病人上处于合适位置。但是，将会明白的是，为了接通和断开电源，可以设置替代性装置，比如设置于针头夹持器上的开关。
本发明中的装置可以与任何已知的标准获批针头和注射组件或者注射器一起使用。
在一个优选实施例中，所述装置可以与一个或者多个针头一同使用，其中各个所述针头均环绕有一个绝缘套，该绝缘套具有一个或者多个沿着其长度形成的孔。使用这种绝缘针头的优点在于，当这种针头被用作电极时，减轻了边缘效应的产生。
优选的是，同一个针头被用于将一物质注射入待治疗的身体组织内和施加一个电场。但是，在必要场合，所述针头可以在将一物质注射入待治疗身体组织内之后被从所述绝缘套中拔出，并且被一个用于实施电穿孔操作的电极杆替代，其中所述绝缘套被设置在所述壳体上的一个孔内。这样做的优点在于，比如避免由所述针头释放出所不希望的金属离子，这些金属离子是由于在所述针头上供给电荷而导致的。在该实施例中，所述电极杆可以被设置成由一个绝缘套完全包围起来，以避免在使用状态下由电场产生的边缘效应。还有，设置于所述孔内的绝缘套将防止随着将针头从该孔和绝缘套内轴向拔出而使得该孔遭受血液和/或其它体液的玷污。
优选的是，即使在将一物质注射入身体组织内之后所述针头没有被完全从绝缘套中拔出，所述针头也仍旧可以相对于绝缘套轴向移动。这样就容许所述针头在注射操作之后回拔到绝缘套内部，从而使得其在施加一个电场之前完全被绝缘套包绕起来。这样做的优点是，进一步减轻了在使用状态下由电场产生的边缘效应。
所述绝缘套可以由任何绝缘并且生物兼容性材料制成。但是，优选的是，所述绝缘套由聚四氟乙烯(TeflonRTM)制成。
优选的是，用于将一物质注射入待治疗身体组织内的针头被固连在注射器装置上，经由所述注射装置完成注射操作。但是，对于所述针头来说也可以单独提供，以便在合适时机固连到注射装置上。
优选的是，所述装置带有用于探测在使用状态下针头插入待治疗身体组织内的深度的装置和用于在所述针头已经达到预期深度时自动地开始将一物质注射入待治疗身体组织内的装置。
优选的是，可以在所述装置上设置一个可移动触点，以便使得在使用状态下，该触点确定出所述针头被插入待治疗身体组织内足够深度的时机并且随后促使开始注射一物质。这样就容许在所述针头在待治疗身体组织中达到合适深度时自动地开始进行物质注射。注射操作既可以在针头静置的同时进行，也可以在其被持续插入的同时实施。
更为优选的是，所述可移动触点还确定出针头被插入至最大深度的时机，在该最大深度处，必须实施注射操作并且随后促使停止物质注射。以这种方式，在所述组织的高度上，所述物质得以自动、精确地注射，其中在使用状态下，将在所述组织的高度上产生一个电场。
从另外一个方面，本发明提供了一种对人类或者非人类动物(比如哺乳动物、鸟类或者爬行动物)进行电穿孔治疗的方法，所述方法包括将保持在根据本发明的装置中的针头插入所述动物的组织(比如肌肉组织)内，通过所述针头将一种活化剂(比如药剂或者核酸)注射入所述组织内，在所述针头与一个电极之间施加一个电场，将所述针头从组织中取出，以及将所述装置的壳体打开来从其中取出所述针头。
优选的是，所述针头可以在注射操作之后并且在施加一个电场之前被进一步推入组织内，来使得所述电场被施加在所注射流体的整个高度上。
将会明白的是，所述电极可以由一个保持在根据本发明的一个或该装置中的第二针头形成。可替代地，所述电极可以是一个已经插入身体组织内的其它类型电极，或者一个已经施加在皮肤表面上的电极。
还将会明白的是，所述针头可以是任何已知的获批针头形式，或者任何在此所描述的其它针头类型。
在一种替代性的优选治疗方法中，所述针头在注射操作之后被从根据本发明的装置中取出，并且由一个电极所取代，在所述电极被取出之前，在两个电极之间施加一个电场。
根据本发明的装置比如被用于WO98/43702中的方法内，通过引用将WO 98/43702中的内容结合入本发明。优选的是，所述装置将被用于这样一种电穿孔方法中，其中向电极施加一种正方形单极或者双极电脉冲。
从另外一个方面，本发明提供了一种用于确定针头已经被插入至身体组织内的预期深度的方法，包括随着所述针头被插入身体组织内对阻抗的变化进行测定。
尽管这一点可以以多种方式实现，但是优选的是将两个针头相邻地插入身体组织内，并且测定出这两个针头之间的阻抗。
附图说明
下面将参照附图并且仅作为示例对本发明的优选实施例进行描述，其中：
图1是一个根据本发明第一实施例的电穿孔装置的示意性侧向正视图；
图2a至2c是一些侧向正视图，示出了一个根据本发明第一实施例的电穿孔装置的三个工作阶段，其中该电穿孔装置包括一个皮肤接触装置；
图3是一个根据本发明第二实施例的电穿孔装置的透视图，其中该电穿孔装置处于打开位置；
图4是图3中所示装置的透视图，其中该装置处于关闭位置；
图5是图3中所示装置的一部分的示意性平面图，其中该装置保持着一个针头和注射装置；
图6是一个用于与图3中所示装置一同使用的替代性针头和注射装置的示意性正视图；
图7是一个根据本发明第三实施例的电穿孔装置的侧向透视图；
图8是图7中所示装置的底部透视图；
图9是图7中所示装置的底部的侧向透视图；
图10是图7中所示装置的底部的侧向正视图；
图11是图7中所示装置的底部的顶部平面图；
图12是图7中所示装置的底部的侧向正视图，观察点位于与图10中所示内容相对的侧面；
图13是图7中所示装置的顶盖的横剖侧视图；
图14是图7中所示装置的侧视图，此时处于完全组装好的备用状态；
图15是图7中所示装置的侧视图，此时针头已经刺入皮肤内，即将开始进行注射和针头插入操作；
图16是图7中所示装置的侧视图，此时正在进行针头插入操作；
图17是图7中所示装置的侧视图，此时针头插入和注射操作已经结束(即在所述针头被拔出之前，所述装置备用于进行电穿孔操作)；
图18a是图7中所示装置中的齿轮机构的分解视图，其中该齿轮机构用于驱动针头插入和注射操作；
图18b是图18a中所示齿轮机构被安装在底座上的视图；
图18c是一个底座的视图，示出了图18a中的齿轮机构和处于合适位置的齿条构件；
图19示出了在利用根据本发明的装置进行测试过程中，用于血清中的SEAP的量；而
图20a和20b示出了利用β牛乳糖进行测试的结果，显示了利用根据本发明的装置导入的遗传媒介(vector)。
具体实施方式
如图1中所示，一个根据本发明第一实施例的电穿孔装置包括两个独立的针头组件2，这两个针头组件2被相邻地安装在一个支撑块4中。各个针头组件2均包括一个具有尖锐端部8的中空针头6，所述尖锐端部8敞口，来容许经由该开口注射流体。各个针头6的另外一个端部被连接在一个流体保持腔10上，该流体保持腔10中具有一个活塞12，以便形成一个注射器装置，用于在使用状态下经由所述针头注射流体。这些注射器可以是标准的一次性注射器。
由TeflonRTM制成的第一和第二电绝缘套14被设置成环绕针头6进行延伸，其中第一和第二电绝缘套14的横剖面直径大于针头6的横剖面直径。沿着各个绝缘套14的长度，设置有三个在轴向上间隔开的孔16。这种装置被构造成能够容许针头6相对于绝缘套14发生轴向移动。
一个电源18被设置在支撑块4上，该电源18可以被连接在所述电穿孔装置中的针头6上和与其脱开。
在使用状态下，在各个流体保持腔10中提供所需剂量的DNA(比如可以是100微升)，并且针头6被插入待治疗的动物或者人体的皮肤内。有益的是，用于进行注射的流体体积必须很小，因为这样将确保所注射流体被保持在所述针头的轴附近(即将在电穿孔操作过程中被保持在一个高电场强度的区域)。在此阶段，针头6的尖锐端部8延伸出Teflon绝缘套14之外，并且由此提供一个尖锐点，用于刺入皮肤并且进入待治疗的肌肉或者身体组织内。在插入过程中，针头6、绝缘套14以及支撑块4的相对位置不会发生变化，因为这些构件被相互锁定在合适的位置上。随后，所示针头被进一步插入，直至它们在待治疗的肌肉或者身体组织中的合适深度。一旦它们已经到达该深度，那么在仍旧被插入的同时，通过向下推动活塞12来排空流体保持腔10而将DNA注射入肌肉内。如果必要，所述针头可以随后在注射操作之后被进一步下推入肌肉内。这样就确保了所述针头用作覆盖住已经注射入所述流体的区域的电极。
在将针头插入之后并且一旦DNA已经被注射，针头6被相对于Teflon绝缘套14略微拔出(即朝向支撑块4轴向移动)，其中绝缘套14保持在它们的原始插入位置处。由此，针头6的尖锐端部8发生回缩来位于Teflon绝缘套14之内。一旦针头6已经如前所述那样发生了回缩，那么接通电源18并且在各个针头6用作电极的条件下进行电穿孔操作。由用作电极的针头6产生的电场会经由沿着Teflon绝缘套14的长度形成的孔16扩散入待治疗肌肉或者身体组织内。这样做的优点在于，在待治疗的肌肉或者身体组织中不会产生所不希望的边缘效应。
在对图1中所示装置的进一步改进中(如图2a至2c中所示)，设置有用于感知在插入过程中针头6何时到达肌肉或者身体组织中用于开始进行DNA注射的合适深度的以及用于自动地移动活塞12来实施注射操作的装置。这些装置包括一个可移动的皮肤触点20，其如图2a至2c中所示那样与皮肤S发生接触。随着针头6被插入待治疗的肌肉或者身体组织内，触点20被朝向支撑构件4向上推动。接触构件20被固连在一个杠杆机构上，该杠杆机构由一个基本上竖直的拉杆22和一个杠杆24构成，其中拉杆24从接触构件20向上延伸，而杠杆24在第一端部处被固连在竖直拉杆22上。杠杆24在另外一个端部处被固连在用于促使活塞12向下移动的装置26上。所述杠杆适合于环绕一个支撑构件4上的位于杠杆24两端部之间的点28进行枢转。由此，随着在使用状态下触点20相对于支撑构件4向上移动，杠杆24发生枢转促使活塞移动装置26逐步地下推活塞，以便在所插入针头的高度上实施流体注射。如图所示，所述活塞移动装置包括一个固连在杠杆24上的竖直构件27，以便随着所述杠杆发生枢转而向下移动，和一个固连在竖直构件27的另一端部上的横梁30，该横梁30用于随着其与竖直构件27一同向下移动而向下推动活塞。
可以对皮肤触点20和所述杠杆机构的相对位置进行调节，来确保一旦所述针头已经到达肌肉组织并且在它们被进一步插入组织内的同时进行流体注射，来确保试样在肌肉中环绕所述电极的区域内均匀分布。
图2a示出了在针头的尖端恰好插入皮肤内但是尚未向下推动活塞时的装置。图2b示出当针头被在肌肉组织中完全插入所需深度并且通过操作杠杆机构来充分下压活塞时的装置。图2c示出了当针头在流体注射操作之后被固连在电源18上时的装置。如图中所示，尽管并非关键之处，但是注射器被去除。
在替代性实施例中，取代前述的机械式皮肤接触装置，可以利用激光器或者传感器来探测所述针头的插入深度，并且自动地在预期深度处开始进行流体注射。
所述触点或者传感器可以进一步适合于感知针头6何时已经在身体组织中到达这样一个深度，即在该深度处必须停止流体注射，以便确保所述流体仅被注射入将在使用状态下施加电场的那部分身体组织内的高度。
将会明白的是，前述本发明实施例的一个优点在于，在市场中销售并且得到市场认可的公知插管装置可以被用于形成所述装置中的针头和绝缘套组件，所必需的改动仅为在绝缘套上成形孔16。由此，使用这种市售插管可以确保快速并且成本不高的规章许可(regulatory clearance)。公知插管装置的一种例子是由瑞典Helsingborg的BOC Ohmeda AB公司销售的直径为0.8/25毫米的VenflonRTM。
在本发明的一种替代性实施例中(未示出)，针头6可以在DNA已经注射入待治疗的肌肉或者身体组织内之后被从待治疗的肌肉或者身体组织中拔出，并且可以在实施电穿孔操作之前将具有类似形状但是由替代性金属，比如不锈钢，制成的电极插入。这样做比如在这种情形下是有益的，即如果针头6还被用作电极那么将会释放出无法生物兼容的金属离子。
如图3中所示，一个根据本发明第二实施例的装置包括一个由两个半部42、44组成的壳体41，两个半部42、44通过一个铰链46连接在一起。所述壳体的各个半部42、44均为一个长方形实体，并且铰链46被设置在它们的相邻端面之间，从而使得所述壳体的各个半部的长方形平整上表面可以相向枢转，直至第一半部42的上表面48直接置靠在第二半部44的上表面50上。在该位置处，所述壳体被认为关闭起来并且这种状态在图4中示出。
从图3中，可以看到在两个半部42、44中每一个的上表面48、50上均成形有凹槽或者沟槽。各条沟槽的横剖面均为半圆形，并且具有一个从所述壳体半部的第一侧面54延伸出来的较宽部分52，该较宽部分52通往延伸至所述壳体半部的另一侧面58的较窄部分56。由此，如图5中所示，在使用状态下，注射器装置中的针头60将装配入较窄部分56内，同时与针头相邻的注射或者注射部件62装配入较宽部分52内。
壳体41的第一半部42的上表面48具有两个形成于其上的前述类型凹槽，这两个凹槽相互横向间隔开。在第二半部44的上表面50上的对应位置处，也成形有两个凹槽，以便使得当所述壳体被关闭时，第一表面48和第二表面50相互叠置，并且第一和第二表面上的凹槽共同形成两个孔63，相应的针头和注射器或者注射装置可以被保持在这两个孔63之内。
仍旧如图3中所示，在所述壳体的第一半部42上，在各个凹槽中的较窄部分56中设置有一个电接触元件64。该电接触元件64被连接在一个电源V上，并且被设置成在壳体被关闭时使得位于该凹槽内的针头将自动地与该电接触元件发生接触。
参照图3和4图示和描述过的装置可以与任何标准的获批针头和注射器装置一同使用，比如Sterile EO CE0123，Sterican 0.40×40毫米BL/LB，27Gx11/2″。
在一种替代性实施例中，所述装置可以与包括针头6的注射器装置一同使用，其中针头6由诸如图1中所示用于与本发明第一实施例中的装置一同使用的绝缘套14包绕起来。用于本发明第二实施例中的此类注射器装置在图6中示出。正如可以看到的那样，这种装置包括一个针头6和一个TeflonRTM绝缘套14。如图6中所示，环绕在针头周围的绝缘套14具有三个孔16，这三个孔16沿着轴向相互间隔开，并且沿着该绝缘套14的长度设置。一个包括活塞12的流体容器10被设置在所述针头的一个端部处，用于通过所述针头注射流体。在一个实施例中，所述针头能够相对于绝缘套轴向移动，从而使得在其已经被插入待治疗的身体组织内之后，该针头被回拔入绝缘套内。这样就避免了当向所述针头施加一个电场时形成有害的边缘效应。在市场中销售并且得到市场认可的公知插管装置可以被用来形成所述装置中的针头和绝缘套组件，所必需的改动仅为在绝缘套上成形孔16。由此，使用这种市售插管可以确保快速并且成本不高的规章许可。公知插管装置的一种例子是由瑞典Helsingborg的BOC Ohmeda AB公司销售的直径为0.8/25毫米的VenflonRTM。
如果需要，以如图2a至2c中所示用于本发明第一实施例的相同方式，可以设置用于感知在插入过程中针头6何时在肌肉或者身体组织中处于用于开始进行DNA注射的合适深度的以及用于自动地移动活塞12来实施注射操作的装置。但是，当与第二实施例中的装置一同使用时，杠杆24将环绕位于壳体41上而非支撑块4上的点28发生枢转。
下面将对利用图3和4中所示装置的电源治疗方法进行描述。这种方法可以在任何人体或者非人类动物体上实施。在各个流体容器12、62中设置有所需剂量的DNA(比如为100微升)。接着，注射器装置被插入壳体41的一个半部42上的对应凹槽52、56内，并且将该壳体关闭，从而使得针头被牢固地保持在由所述凹槽形成的相应孔中的合适位置处。所述针头随后如图2a中示出的那样被插入身体组织内。所述针头被下推至用于进行DNA注射的合适深度，并且随后实施DNA注射。在注射操作之后，所述针头被略微进一步下推至身体组织内，并且利用一个脚踏开关(未示出)来接通电源V，来经由所述针头施加一个电场。
在已经施加电场之后，所述针头被从身体组织内拔出，并且所述壳体被打开，从而使得所述针头可以被从凹槽中取出。接着，所述壳体即将再次与新的针头一同使用。
下面将参照图7至13对本发明的最为优选的第三实施例进行描述。如图7中所示，这种装置包括一个底座70，该底座70保持住两个注射器装置72、74和一个盖子76。底座70能够相对于盖子76发生滑动。这种运动同时将所述注射器装置中的两个针头78、80插入，并且驱动一个齿轮机构(参见图18)来促使经由这些针头注射流体。这些将在下面更为详细地进行描述。
底座70在图9中示出。底座70由塑料制成(比如聚氯乙烯)，但是其也可以由诸如不锈钢(或者可模制塑料)这样的其它合适材料制成。底座70具有一个细长实体，在平面视图中基本上呈长方形。其底表面82基本上平整，并且适合于可滑动地置靠在盖子76的内表面上。底座70的第一端部84适合于向前滑动来与盖子76配合起来，并且因此包括一个接触表面86，该接触表面86从底表面82的一个端部以一个锐角(在所示出的实施例中为45度)向上延伸。在倾斜的接触表面86与底座70的上表面90之间形成一个斜切面88。
底座70的上表面90适合于接收注射器装置72、74。上表面90的第一部分92从斜切面88向后延伸，来形成一个第一平整表面，该第一平整表面平行于底表面82，并且从斜切面88的端部向后延伸一个短距离(最好为16毫米或者底座70的总长度的6％左右)。在所述底座上设置有用于向各个针头提供电能的触点91，并且可以经由连接在任何标准插头与插座装置上的电线向所述针头供给电能。所述触点还形成了一个用于在电源操作过程中保持和支撑所述针头的稳定装置91。
组合式接触和稳定装置91由两块固连在倾斜接触表面86上的钩状金属板形成。这两块钩状金属板被电连接在电线(未示出)上，所述电线可以经由前述插头与插座装置(未示出)从任何合适的电源供给电能。还有，在斜切面88处，设置有弹簧89，该弹簧89也被电连接在前述电线上。弹簧89用于将针头78和80压靠在对应的触点91上，由此确保电连接。
在第一部分92之外，设置有一对沿着底座70的长度方向延伸的平行注射器保持沟槽94、96。沟槽94、96的外侧壁与底座70的侧壁98、100共面并且构成其一部分，并且沟槽94、96具有一个将这两个沟槽分隔开的中间壁102。所述外侧壁和中间壁均具有直侧边，并且在上表面90的第一部分92所在高度的上方延伸(最好高出9毫米左右)。还有，沟槽94、96被制成带有半圆形基部，该半圆形基部的曲率半径为3.3毫米，并且所述沟槽的最低部位于上表面90的第一部分92的上方(最好高出2毫米左右)。沟槽94、96的延伸距离大约为上表面90的第一部分92的长度的2至3倍(最好是所述底座的总长度的16％或者41毫米左右)。
在平行注射器保持沟槽94、96的后方，一个第二平整表面104平行于底表面82进行延伸，并且与沟槽94、96的最低部处于同一高度上。所述第二平整表面与平行注射器保持沟槽94、96具有类似长度(并且最好是所述底座的总长度的13％或者33毫米左右)。
在第二平整表面104的后方，从底座70上切出一个横跨该底座70延伸的缺口106(即垂直于底座70的长度方向)。缺口106具有直的侧边缘108、110，并且被切除至低于第二平整表面104(最好低出7.5毫米左右)。所述缺口最好沿着底座70的长度方向具有3毫米左右的尺寸。
在背离第二平整表面104的缺口106的那一侧，设置有一个平行于底表面82延伸的第三平整表面112，该第三平整表面112的高度高于缺口106的基部，但是低于第二平整表面104。(第三平整表面112最好处于第二平整表面104下方的3毫米左右处)。第三平整表面112的延伸距离最好为所述底座的总长度的31％或者79毫米左右。
紧接在第三平整表面112的后方，一个第四平整表面114平行于底表面82进行延伸，并且位于所述第三平整表面的上方(最好高出第三平整表面14.3毫米左右)。一个垂直于长度方向延伸的直边缘116将所述第三平整表面和第四平整表面相互连接起来。
底座70的第二端部118包括一个垂直于其长度方向延伸的平整表面，并且将第四平整表面114连接到底表面82上。
从底座70的主体的上表面90上切出一个带有直边缘的沟槽120，该沟槽沿着底座70的中心从第二端部118纵向延伸至这样一个点，即位于第三平整表面112之内但是接近缺口106。沟槽120具有一个平整底部，该平整底部处于第三平整表面112所在高度下方的4毫米左右处。所述沟槽大约4.1毫米宽。
在第四平整表面114的下方，切出一个穿过底座70的侧面延伸至沟槽120的孔122，来形成一个纵向延伸的导引部，一个销可以在该导引部中滑动。所述孔的高度最好为4.2毫米，长度为29毫米左右，其中心位于第四平整表面114下方的4.7毫米左右处，并且从底座70的第二端部118延伸出8毫米左右。
穿过底座70切出一个延伸至沟槽120的圆形孔124，并且与第四平整表面114下方的孔122位于底座70的同一侧面上。孔124的中心与直边缘116相距8毫米左右，并且位于第四平整表面114下方的5.3毫米左右，其中直边缘116将第三平整表面112与第四平整表面114连接起来。孔124的直径为3毫米左右。
在另外一个侧面上切出一个贯穿底座70并且与圆形孔124同心的第二圆形孔126。该第二圆形孔126的直径为10毫米左右。
通过将一根轴150穿过第一圆形孔124并且随后穿过第二圆形孔126，并且利用一个螺母将该轴固定在底座70的另一侧面上，一个位于轴150上的齿轮被安装在底座70的外部。在使用状态下，所述底座相对于盖子向前移动，并且齿轮148啮合在设置于带齿构件170上的齿条146上，或者啮合在设置于盖子上的带齿轨道上，来促使齿轮148发生旋转。所述齿轮适合于与一个较小的齿轮149发生啮合，其中齿轮149也被安装在轴150上，其利用另外一个齿轮-齿条机构171驱使从安装于底座上的两个注射器中开始注射流体。如图18a中所示，在大齿轮148与较小的齿轮149之间，一个弹簧151被安装在轴150上。该弹簧151能够形成一个单向齿轮机构，因为当沿着第一方向旋转时大齿轮148会驱动较小的齿轮149，但是当沿着相反方向旋转时不会驱动较小的齿轮。这些将在下面予以进一步描述。
一根杠杆159在其端部118处被设置在底座70上，该杠杆159可以被从底座70中拉出，来缩短针头可以突伸到该底座70之外的长度。
如前所述，底座70适合于被容置在一个如图7中示出的盖子76内。在图13中的侧向横剖视图中，更为详细地示出了盖子76。该盖子76仍旧是一个实体，其比如可以由聚氯乙烯制成。
盖子76具有一个第一侧壁128，该第一侧壁128被加工成基本上覆盖住整个底座70。所述盖子上与第一侧壁128相对的侧面敞口，来容许在底座70被安装在该盖子内时可接触到底座70。盖子的第一端部134被加工成与底座70的第一端部86配合，即其背离该盖子的底部以一个锐角(在所示出的实施例中为45度)向上延伸。所述盖子的另一端部敞口，以便使得在使用状态下底座70被插入该盖子内时，底座70突伸至该敞口端部之外。
在从第一侧壁128向外延伸的盖子76的底部上，存在一个横跨该盖子的整个长度和宽度延伸的平直支撑表面130，以便在其上接收所述底座的底部。在支撑表面130上设置有一个L形导槽132，导槽132从所述盖子的敞口侧面开始垂直于长度方向跨过支撑表面大致延伸到支撑表面的中心，并且接着沿着长度方向朝向所述盖子的第一端部延伸。该导槽132适合于在使用状态下接收一个固连在底座70的底表面82上的销136，并且使用者可以通过在沟槽132中人工移动该销136而使得底座相对于盖子前、后移动。这种设置销136和导槽132的优点在于，在使用状态下所述底座不会脱出盖子之外。
用于在使用状态下将底座70保持在盖子76之内的合适位置处的其它支撑部，被设置成从第一侧壁128突伸至盖子的另外一侧。这些支撑部既在所述盖子的第一端部上方延伸，而且沿着其顶边缘或者上边缘延伸(分别形成部件134和138)。这些部件被加工成在使用状态下在盖子的上支撑部138与底座70的各个部件之间遗留一个间隙。在第一端部134上的倾斜部分与盖子的上边缘138之间，一个平整部分140垂直于盖子的长度方向进行延伸。该平整部分被设置成易于置放在注射对象的皮肤上，并且穿过该平整部分形成有两个孔142、144，来容许两个在底座70上相邻支撑起来的针头为了进行注射而穿过所述盖子。
在上支撑部138上设置有一个带齿轨道146，来在使用状态下与安装在底座70上的齿轮148发生啮合。
利用一个啮合于纵向孔122中的螺钉166，一个止动构件164被安装在底座70上，其中止动构件164包括一个用于与盖子76的敞口端部发生配合的突起。所述底座可以在盖子内部移动的距离(即在使用状态下能够获得的最大针头插入深度)，可以通过在孔122中滑动螺钉166而使得止动构件164相对于底座70发生移动而得以调节。纵向孔122可以带有一个刻度，来指示在螺钉166的对应位置处能够获得的最大针头插入深度。可选择地，所述刻度也可以被设置在底座70本身上，来相对于一个位于止动构件164上的点进行读取。
在使用状态下，底座70和盖子76是分离的。随后，齿轮148在带齿的轨道或者齿条146上被后推，直至与其发生脱离。这样就能够使得在不会溢漏任何流体的条件下将整个注射器移入底座之内。接着，一个或者两个注射器被灌注流体(这一点取决于治疗需要)。两个具有针管(barrel)152、154的注射器72和74被安装在底座70中，以便使得针头端部156、158延伸到底座的端部之外，并且它们中的活塞杆160、162的端部抵靠在一个由小齿轮149驱动的推压机构171上。
两个注射器中之一包含有用于注射入待治疗人体或者动物体内的DNA或者其它物质。另外一个注射器可以是空的，并且在电穿孔过程中被用作一个电极，或者可以以与第一注射器相同的方式灌注有用于进行注射的DNA或者其它流体。利用设置于注射器上的圆环状突起157，这些注射器被固定起来以防止相对于底座70轴向移动，其中在使用状态下，所述圆环状突起157被容置在底座70上的缺口106中。当被装配在底座上时，所述注射器由在各个注射器任一侧面上向上延伸的沟槽96、98固定起来，来防止沿着垂直于轴向的方向发生移动。
底座70被通过盖子76的敞口侧面插入该盖子76内，位于底座70底部中的销136在一个垂直于底座长度方向的方向上沿着沟槽132发生滑动，直至其到达沟槽132中的弯曲部。接着，进行四次调节。首先，对杠杆159进行调节，从而使得针头仅以一个对应于待治疗对象的脂肪厚度的距离(即对应于在开始进行流体注射之前的初始针头插入深度)伸出所述盖子。接下来，底座70在盖子76之内被向前推动，来达到最大的预期针头插入深度，并且螺钉166在此时被锁定在孔122之内。所述底座随后被朝向杠杆159回推，并且接着齿轮-齿条机构171被向前推压在注射器活塞上，以备用于进行注射。由此，所述装置备用于如图14中示出的那样开始进行注射操作。
接下来，盖子76上的平整部分140被置放在待治疗对象的皮肤上，并且通过利用销136沿着所述方向推动底座70，使得底座70朝向盖子的第一端部134移动。通过向前移动底座70，针头被朝向盖子76上的孔142、144移动，并且由此穿过这些孔142、144，从而使得它们刺入待治疗对象的皮肤内。处于此位置的装置在图15中示出，并且正如可以看到的那样，齿轮48啮合在带齿的轨道146上。
为了促使插入操作和流体注射操作同步进行，销136随后在沟槽132中被进一步人工向前推动，由此使得盖子76向回朝向止动构件164移动，并且由此将针头插入一个由所述止动构件的相对位置决定的深度，同时促使齿轮148进行旋转。齿轮148的旋转会促使较小的齿轮149发生旋转，由此将活塞杆推入注射器内，以便在针头的插入深度上，经过所述针头逐步地对流体进行注射。图16和17分别示出了针头插入过程中的装置和当注射操作已经结束时的装置。
在注射操作已经结束之后，利用通过针头供给的电流来产生一个电场。所述装置包括，一个电源或者脉冲发生器和一个控制盒(未示出)，或者与之结合使用，通过所述控制盒，可以改变用于进行电穿孔操作的电压水平。还有，可以对电穿孔过程中通过针头输送的电流量进行测定。类似地，也可以在施加电压脉冲之前或者之后对诸如电阻这样的其它特性进行测定，并且记录下来。随后，通过使得销136在沟槽132中向回移动，所述针头被从所治疗对象中拔出，来将底座从盖子中回拉出来，以便使得所述针头脱离盖子，并且接着通过将盖子的敞口侧面将底座从盖子中取出。接着，所述针头可以被从底座上取下，并且当需要新的治疗时，利用新的注射器装置取而代之。在一种替代性实施例中，其中所述装置被组装成用于利用多剂量注射器来进行多次注射，所述针头被留持在底座中，并且可以随后实施下一次注射操作。
在本发明的一种替代性实施例中，自动化针头插入和注射操作可以利用对应的伺服马达来实现。这样做的优点在于，可以利用一个用于所述伺服马达的控制装置来改变针头插入的深度。
当对人类或者动物对象进行治疗时，重要的是在合适的针头插入深度处开始和停止进行流体注射。必须启动和停止进行注射操作的深度将根据治疗对象的表面脂肪层和肌肉厚度发生变化。由此，诸如电源或者控制盒这样的装置可以包括这样的装置，用于在插入过程中对两个注射器上的针头之间的阻抗(impedance)变化进行测定。由于对于不同类型的身体组织来说在所述针头之间测定出的阻抗将发生改变，所以阻抗的这种改变指示了所述针头已经移动至用于开始进行流体注射的预期类型身体组织内的时机。在本发明的一种替代性实施例中，可以在针头的尖端上设置一个超声波传感器，来对该针头尖端下方的肌肉深度进行测定，并且由此测定出必须开始进行注射的时机。
正如本技术领域中已知的那样，前述装置可以与标准注射器一同使用。但是，也可以替代性地与预灌注的小瓶或者针管一同使用，其中所述小瓶或者针管中盛装有单剂量或者多剂量的治疗流体，并且适合于连接到注射针头上。这样做的优点在于，使用者无需从一个药剂/溶液瓶子中向注射器内灌注合适的剂量。
一种单剂量针管可以被用于对人体进行治疗，而一个多剂量针管比如可以被用于利用单个针头对整个耕畜群进行治疗。
用于与根据本发明的装置一同使用的注射器或者针管可以利用唯一的条形码或者其它识别符进行识别。条形码可以被存储在一个用于所述装置的电子控制器中，并且可以被联接在病人病历或者动物编号上。理想情况下，可以利用一种光圈扫描(an iris-scan)或者ID标签来对病人进行识别，并且可以在流体容器上设置一个DNA ID编码(通常呈条形码形式)。在使用之前读取流体容器上的条形码时，可以自动地提取病人的病历，从而在病房(clinical situations)区域大大节省时间和劳动。诸如在电源操作过程中施加的电流水平和所注射DNA或者流体的量这样的数据，也可以被以电子方式与病人的病历存放在一起。这样就能够改善对病人记录的跟踪。
第三实施例中的装置已经在绵羊身上进行了测试。图7中示出的装置被用来在身体中分布用于对SEAP或者β牛乳糖进行编码的DNA。在针头的插入操作和注射操作之后，立即实施电穿孔操作。为了对SEAP进行管理来在血清中进行测定，三只绵羊被在后部的一侧处注射镇静剂和剃除羊毛。在一个环绕治疗部位的半圆区域中进行局部麻醉。向所述装置中装载包含有DNA的注射器，其中DNA用于对人类的血清碱性磷酸酶(SEAP)进行编码。利用33微克DNA组成总计为200微升的剂量。在插入操作和注射操作之后，通过针头施加电流(400微秒的脉冲，1000赫兹，重复7-10次，35-60伏/厘米)。7天后收集血清样本，并且利用在Journal ofPharmaceutical Science 90474-484(2001)中由Chastain描述的方法来测定SEAP的表达。
为了利用对β牛乳糖进行编码的cDNA使得肌肉组织转染，以便评定β牛乳糖的表达，如前所述那样对一只绵羊进行治疗。向所述装置中装载包含用于对β牛乳糖进行编码的DNA的注射器，并且利用40微克的DNA组成总计为200微升的剂量。在3天后进行肌肉活组织检查，并且利用在Development 113 1181-91(1991)中由Sanes等提供的方法对β牛乳糖的活性进行目测。
测试结果在图19中示出，图19示出了SEAP在血清中的量，而图20a和20b示出了肌肉中的β牛乳糖。如图19中所示，所述绵羊被给出3种不同的DNA剂量，其中DNA用于对SEAP进行编码。如图20a和20b中所示，所述方法能够使得DNA均匀分布，相应地能够更好并且更为可再现性地到达靶细胞，并且由此更好地转染。
作为本发明第三实施例的另外一种测试，在插入操作和任选性的注射操作之后，进行实验来测定出针头之间的电阻。为此目的使用了绵羊。注射器中灌注盐水，安装于所述装置的底座单元上，并且施加盖子。所述装置中的针头被插入肌肉内，注射或者没有注射盐水的条件下，并且利用一个控制盒来对电阻进行测定。
在没有注射盐水的条件下测定出的肌肉电阻为332欧姆，在注射入总计为100微升的盐水时，电阻为291欧姆，并且在注射入总计为400微升的盐水时，电阻为249欧姆。
在另外一种测试中，在人体志愿者上也利用第三实施例进行测试，以便评定是否能够在人体中使用这种装置，并且评定是否必须进行局部麻醉。
注射器被灌注盐水并且被安装在所述装置中。所述装置被预设定成容许穿过皮肤(3毫米)，并且在注射盐水的同时将针头进一步插入1厘米。
对腿部肌肉的皮肤进行消毒并且将针头插入皮肤之内。接着，通过推压按钮136，所述针头被进一步插入肌肉之内，并且盐水被注射入肌肉之内。当针头处于合适位置时，执行电穿孔操作。持续20毫秒施加脉冲。电压从10伏连续地改变至70伏(以10伏为一个台阶)，同时每次执行新的插入操作和盐水注射。
在最高电压处，所传送的电流为240毫安左右。肌肉中的电阻为300欧姆左右(如同绵羊中那样位于相同的范围内)。
来自于志愿者的描述是，注射操作和插入操作没有任何疼痛。电刺激虽然不舒服但是并不疼痛。在治疗之后，所治疗区域中的一些硬度(somestiffness)会持续1-3小时。该硬度与体育锻炼之后的相比较小。尽管如果需要治疗更大面积的肌肉最好进行局部麻醉，但是在这种情况下无需进行麻醉或者不必进行麻醉。
前述电穿孔装置的实施例仅为优选实施例，可以对它们进行各种变型。例如，第一实施例中的绝缘套可以由除Teflon之外的其它材料制成，并且它们上的孔可以排列成其它图案。还有，尽管所述装置已经被描述为包括一个连接有针头的注射器装置，但是将会明白的是，其不必是所述装置的整体部件。因此，在一个替代性实施例中，所述装置中的针头可以独立提供，以便能够在使用状态下被连接到诸如注射器这样的流体输送系统上。
还有，尽管第二实施例中的装置内的针头已经被描述成固连在一个注射器装置上，但是将会明白的是，所述针头和注射器部件可以单独提供。还有，尽管壳体已经被描述成被制成两个半部，并且每个半部均具有两条形成于其上的凹槽，但是将会明白的是，其可以由任何数目的半部组成，但是这些部件应容许无需在轴向上进行外拉即可将针头从壳体中取出。还有，其可以适用于保持任何所需数目的针头。由此，本发明的保护范围并不局限于如前所述的装置实施例，而是由所附权利要求的保护范围加以限定。

Claims (17)

1.一种电穿孔设备，该设备包括：
中空的针头；
杠杆机构；
与所述杠杆机构的一端连接的流体输送装置；
与所述杠杆机构的另一端连接的接触构件；以及
用于向所述针头或者取代所述针头的电极施加电压的装置，
其中，随着针头插入身体组织内，所述接触构件与身体皮肤接触，并推动所述杠杆机构绕其支点枢转，以启动所述流体输送装置，从而所述设备适合于在使用状态下同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，并且接着向所述针头或者取代所述针头的电极施加电压。
2.如权利要求1中所述的设备，还包括用于感知所述针头已经被插入用于开始进行流体注射的足够深度的时机的感知装置。
3.如权利要求1中所述的设备，还包括用于对深度进行预设定的装置，所述深度是在开始进行流体注射之前针头被插入的深度。
4.如权利要求2中所述的设备，其特征在于，所述感知装置包括超声波探头。
5.如权利要求2中所述的设备，其特征在于，所述感知装置包括用于感知阻抗或者电阻变化的装置。
6.如任一前述权利要求中所述的设备，其特征在于，所述流体输送装置包括适合于以一种受控速度注射流体的活塞驱动装置。
7.一种用于将一种流体注射入身体组织内的设备，该设备包括：
中空的针头；
杠杆机构；
与所述杠杆机构的一端连接的流体输送装置，以及
与所述杠杆机构的另一端连接的接触构件；
其中，随着针头插入所述身体组织内，所述接触构件与身体皮肤接触，并推动所述杠杆机构绕其支点枢转，以启动所述流体输送装置，从而所述设备适合于在使用状态下同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，该设备还包括感知装置，用于感知所述针头已经被插入用于开始流体注射的足够深度的时机，并且在所述针头已经到达所述足够深度时自动地开始进行注射。
8.如权利要求7中所述的设备，其特征在于，所述感知装置包括超声波探头。
9.如权利要求7中所述的设备，其特征在于，所述感知装置包括用于感知阻抗或者电阻变化的装置。
10.如权利要求8或9中所述的设备，其特征在于，所述流体输送装置包括适合于以一种受控速度注射流体的活塞驱动装置。
11.如权利要求7至9中任一所述的设备，还包括用于向针头施加电压的装置。
12.一种用于将一种流体注射入身体组织内的设备，该设备包括：
中空的针头；
杠杆机构；
与所述杠杆机构的一端连接的流体输送装置，以及
与所述杠杆机构的另一端连接的接触构件；
其中，随着针头插入所述身体组织内，所述接触构件与身体皮肤接触，并推动所述杠杆机构绕其支点枢转，以启动所述流体输送装置，从而所述设备适合于在使用状态下同步并且逐步地沿着所述针头的轨迹将流体注射入身体组织内，并且所述流体输送装置包括适合于以一种受控速度注射流体的活塞驱动装置。
13.如权利要求12中所述的设备，还包括用于感知所述针头已经被插入用于开始进行流体注射的足够深度的时机的感知装置。
14.如权利要求12中所述的设备，还包括用于对深度进行预设定的装置，所述深度是在开始进行流体注射之前针头被插入的深度。
15.如权利要求13中所述的设备，其特征在于，所述感知装置包括超声波探头。
16.如权利要求13中所述的设备，其特征在于，所述感知装置包括用于感知阻抗或者电阻变化的装置。
17.如权利要求12至16中任一所述的设备，还包括用于向针头施加电压的装置。
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