CN1678349A - 抗－鸡球虫病组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预防或治疗鸡球虫病的方法，其包括口服给予禽类用抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段进行免疫的鸡所下的蛋中得到的抗体，所述的抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段具有与鸡球虫病相关的堆形艾美球虫、禽艾美球虫和百型艾美球虫的子孢子和裂殖子共有的免疫原性。该抗体可任选地和乳酸菌和/或从用产气荚膜梭状芽孢杆菌进行免疫的鸡所下的蛋中得到的其它抗体一起使用。

Description

抗-鸡球虫病组合物
技术领域
本发明涉及可有效预防和治疗鸡球虫病的组合物。更具体的，本发明涉及对鸡和其它禽类的球虫病具有优秀的预防和治疗效果的组合物，该药物可有效的预防鸡球虫病感染，有效的改善一些临床病况诸如与鸡球虫病相关的体重减轻，或者，该组合物能非常有效的治疗鸡球虫病。
背景技术
鸡球虫病(鸡中发生的球虫病)是由感染艾美球虫属(genusEimeria)原虫而引起的。在鸡中，艾美球虫属物种不同，则症状和寄生虫栖息地也不相同。重要的致病艾美球虫属物种主要是以下5种：即禽艾美球虫(Eimeria tenella)、奈氏艾美球虫(E.necatrix)、百型艾美球虫(E.maxima)、波氏艾美球虫(E.brunetti)和堆形艾美球虫(E.acervulina)，而其它公知的艾美球虫属物种包括和缓艾美球虫(E.mitis)、塞前艾美球虫(E.praecox)、哈氏艾美球虫(E.hagani)和变位艾美球虫(E.mivati)。在鹌鹑中，已知球虫病是由E.uzura、E.tsunodai等等引起的；在火鸡中，已知是由珠鸡和缓艾美球虫(E.meleagrimitis)、腺样艾美球虫(E.adenoides)和E.gallopovonis引起的；而在珍珠鸡中，已知是由E.grenieri和E.numidae引起的。球虫病是造成最具破坏性损失的鸡疾病中的一种，而球虫病的感染是通过经过口腔摄入卵囊而引起的。疾病症状包括各种腹泻、食欲缺乏、厌食和体重减轻，并且感染禽类通常都会死亡。是否能被感染与禽类的年龄(以日计)、性别或种类无关。尽管球虫病更多的被发现在自由散养的鸡笼中，然而，最近报道在多层笼槛中的下蛋母鸡中也暴发了球虫病。还需注意的是，当禽类同时感染了产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens)时，球虫病的症状要更严重。球虫病的预防通常通过预防笼槛被卵囊污染、和通过抗球虫药的使用来实现。禽类使用的各种合成的抗球虫药物和离子运载(ionophorous)抗菌素可用作预防性的抗球虫药物，并且，磺胺药或者磺胺药物和嘧啶药物的混合物可用于治疗。在商业化基础上，也可使用疫苗。
在鸡中，抗球虫药物只能在孵化后10周内使用，在雏鸡(broilerchickens)中，需要强制性的在运输之前至少7天内停止用药，因为蛋类和肉类只有在抗球虫药物最后一次给药后经过一段时间后才能被允许进行运输。在这段时间内，禁止给予抗球虫药物，因此有可能暴发鸡球虫病。另一个问题是耐药鸡双孢子球虫的增加，因此，每个农场需要选择对于各自农场有效的抗球虫药物。而开发针对鸡球虫病的大量的抗球虫药物需要时间。然而，最近由于残留抗球虫药物的作用、对人和其它动物的副作用、耐药鸡双孢子球虫的出现等等，抗球虫药物的使用受到了严格的限制。在欧洲，将在2007年之前禁止使用抗球虫药物。在日本，抗球虫药物的使用也因为饲料添加剂方面的管理条例的执行而被严格的禁止。
对于口服活疫苗而言，人们做了诸多努力用弱毒性的菌株以系统性的免疫鸡类，由此预防鸡类被高毒性的菌株感染。活体疫苗的一个例子是一种含有来自几个物种卵囊的混合物，将其给予鸡类，鸡将被温和的非-致命级菌感染而获得了免疫力。然而，此类鸟类双孢子球虫活体疫苗具有不可忽视的缺陷，即鸡的农场也遭受了污染。另一方面，灭活疫苗仅能产生不足量的抗体以预防感染，因此不十分有效。还需要注意的是，即使鸡已经被免疫，产生保护性的抗体还需要数周时间，该时间对于雏鸡来说是太长了。
当鸡被感染了鸡球虫病时，鸡的肠道菌群受到干扰，从而导致了诸如腹泻等症状。该腹泻会持续特别长的时间从而导致体力耗尽以及免疫退化。禽类然后会染上坏死性小肠结肠炎。
日本专利2548115、2698778和2698779公开了使用鸟类抗体对哺乳动物进行被动免疫。该被动免疫用在当给予异种抗体(从鸡蛋)用以被动免疫(特别的，通过注射或其它的胃肠外给药)的过程中，在此操作中，最初给予动物含有抗体的食物以在预防性或治疗性给予抗体之前建立口服免疫耐受，从而预防过敏性休克和血清病。因此，该方法与本发明的思路是完全不同的，该方法中动物的保护是通过口服被动免疫来实现的。本发明发明人还提交了一项专利申请(日本专利号2034005)，涉及用于断奶前猪或母牛的大肠杆菌病的口服预防性或治疗性试剂，该试剂通过用至少一种选自造成猪大肠杆菌病的肠产毒性大肠杆菌(E.coli)的987P、K88和K99抗原以及造成牛大肠杆菌病的肠产毒性大肠杆菌的K99抗原来免疫鸡类，并从免疫过的鸡下的鸡蛋中获得抗体而制备；该试剂含有该抗原特异性的多克隆抗体。本发明发明人也提交了一项专利申请(日本专利号2615673)，涉及到用于抑制食用禽类的食物中毒性细菌的材料，包括由通过预先接种了食物中毒性细菌而已经产生免疫力的鸡下的整蛋、蛋黄、或蛋的含抗体部分，其含有食物中毒性细菌特异性的抗体。这些专利或许公开了鸡蛋抗体的用途，但是它们只是公开了通过口服被动免疫来保护动物对抗细菌的侵害，并不是保护动物对抗原虫的侵害。直至今天，使用被动免疫来用于原虫的思路仍然是未知的，而对于本领域而言，使用鸡蛋抗体用于口服导入对抗细菌或病毒的被动免疫则是已知的。
需要注意的是，只有少数文献报道对抗鸡双孢子球虫的被动免疫，而许多文献公开了使用各种抗原来对抗鸡双孢子球虫的疫苗。有一篇文献中报道生产了一种对抗百型艾美球虫配子母细胞的鼠单克隆抗体以确定对抗鸡球虫病的被动免疫(Infection and Immunity，56：972-976，1988，Infection and Immunity，58：557-562，1990)。然而，在该文献中，试验是通过静脉注射鼠单克隆抗体而不是口服给予的，因此，该文章离实际应用还很遥远。
发明内容
根据上文所描述的情况来看，本发明的发明人作了充分的研究，他们发现，鸡、鹌鹑或其它禽类使用抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段(它们具有与鸡球虫病相关的堆形艾美球虫、禽艾美球虫和百型艾美球虫的子孢子和裂殖子所共有的免疫原性)作为抗原进行免疫，以生产抗-鸡球虫病抗体，然后由所述禽类所产生的蛋中的抗体向鸡或其它禽类给药，抗体附着到艾美球虫属物种原虫的子孢子或裂殖子上，以抑制子孢子或裂殖子在上皮细胞上的附着和侵入，由此，破坏了子孢子和裂殖子的病原性。本发明发明人还发现，当本发明的抗-鸡球虫病抗体与乳酸菌联合给药时，通过改善肠道菌群以及促进免疫力以及通过本发明抗体更为有效的作用，可以获得对鸡球虫病的优秀的预防性和治疗性效果。发明人还发现，当本发明抗-鸡球虫病抗体与从用产气荚膜梭状芽孢杆菌免疫的鸡所下的蛋中得到的抗体联合给药时，通过预防由产气荚膜梭状芽孢杆菌混合感染导致的症状的恶化，以及通过本发明抗体更为有效的作用，可以获得对鸡球虫病的优秀的预防性和治疗性效果。本发明还完成了如下发现。
本发明包括以下所述的发明内容。
(1)用于口服给药的抗-鸡球虫病组合物，含有从用抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段(具有与鸡球虫病相关的堆形艾美球虫、禽艾美球虫和百型艾美球虫的子孢子和裂殖子所共有的免疫原性)进行免疫的鸡所下的蛋中得到的抗体。
(2)上述(1)的组合物，进一步含有乳酸菌。
(3)上述(1)或(2)的组合物，进一步含有从用产气荚膜梭状芽孢杆菌进行免疫的鸡所下的蛋中得到的抗体。
(4)上述(1)至(3)中任一项的组合物，用于预防或治疗鸡球虫病。
(5)含有上述(1)至(4)中任一项的组合物的鸟饲料。
(6)一种预防或治疗鸡球虫病的方法，其中，上述(1)的抗体口服给予禽类，任选地，与乳酸菌或从用产气荚膜梭状芽孢杆菌进行免疫的鸡所下的蛋中得到的抗体联合给药。
本发明更为详细的描述如下。
本发明中所使用的抗原是抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段，其含有与鸡球虫病相关的堆形艾美球虫、禽艾美球虫和百型艾美球虫的子孢子和裂殖子所共有的免疫原性。
由于此抗原含有与鸡球虫病相关的堆形艾美球虫、禽艾美球虫和百型艾美球虫的子孢子和裂殖子所共有的免疫原性，因此，无论病原体是堆形艾美球虫、禽艾美球虫或百型艾美球虫，通过使用此抗原所得到的产品都是有效的。
可使用的所述抗原的例子包括记载在Avian Diseases，44：379-389，2000中的大小为18至27千道尔顿的的可溶蛋白(F3)或3-1E蛋白；记载于J.Parasitol.，84：654-656，1998中的大小为21千道尔顿的裂殖子蛋白；以及记载于Infection and Immunity，59：1271-1277，1991中的保护级分蛋白(protective fractionprotein)(FV)。
“免疫原性片段”并没有特定的限制，只要其含有至少一个表位，且能用作免疫原即可。
由于已经报道，抗体可以识别含有三个氨基酸残基的氨基酸序列(F.Hudecz等人，J.Immunol.Methods，147：201-210，1992)，含有三个或更多氨基酸残基的肽可以假设为免疫原性片段的最小单元。然而，免疫原性片段是优选含有五个或更多氨基酸残基的肽或多肽，更优选的含有十个或更多的氨基酸残基。
抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段也可以通过溶液相肽合成、固相肽合成、或其它肽合成中使用的方法来合成，如有需要，合成操作可以通过使用自动化肽合成仪来完成。合成操作可以根据1975年Tokyo Kagaku Dojin出版的日本生物化学学会(The JapaneseBiochemical Society)编辑的″Lectures on BiochemicalExperiments，1，Chemistry of Proteins IV″；Izumiya等人″Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis″Maruzen，1985；l987年Tokyo Kagaku Dojin出版的日本生物化学学会编辑的″Lectures on Biochemical Experiments，Second Series，2，Chemistry of Proteins，Second Volume″；等等文献中所描述的程序进行操作。
抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段还可以通过使用基因工程技术从具有相应核苷酸序列的DNA或RNA中制备得到。(例如，参见1986年Tokyo Kagaku Dojin出版的日本生物化学学会编辑的″Lectures onBiochemical Experiments，Second Series，1，Methods in GeneStudy I″；1986年Tokyo Kagaku Dojin出版的日本生物化学学会编辑的″Lectures on Biochemical Experiments，Second Series，1，Methods in Gene Study II″；以及1987年Tokyo Kagaku Dojin出版的日本生物化学学会编辑的″Lectures on BiochemicalExperiments，Second Series，1，Methods in Gene Study III″)。
当免疫原性片段是低分子量的物质时，免疫原性片段可以与载体相结合的形式使用。可以使用的示例性的载体包括匙孔血蓝蛋白(KLH)、牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)、禽血清白蛋白、聚-L-赖氨酸、聚丙氨酰赖氨酸、二棕榈酰赖氨酸、破伤风类毒素和多糖。免疫原性片段可以通过本领域公知的方法诸如戊二醛方法、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺方法、马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯方法、双重氮化联苯胺方法、和N-琥珀酰亚胺-3-(2-二硫代吡啶)丙酸酯方法与载体相结合。吸附在诸如硝化纤维素(nitrocellurose)颗粒、聚乙烯吡咯烷酮、或脂质体等载体上的免疫原性片段也可作为免疫原使用。
免疫也可通过经由皮下注射、肌内注射、口服给药等途径给予免疫原(如上文所述的抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段)而实现。接种的免疫原的量基于蛋白或肽优选在0.01至10mg之间。在最初免疫之后2至10周的间隔给予加强的免疫来实现更高的抗体效价。在加强剂量之后2周，特异性地与禽双孢子球虫抗原发生作用的抗体不仅产生在鸡的血清中还产生在鸡蛋中。由此免疫了的抗体通常能在四个月内都能保持很高的抗体效价。如果抗体效价发生下降，以上文所述的相似的方法给予强化免疫以使效价保持在其高水平之中。蛋的抗体活性可以通过荧光抗体工艺技术和或酶抗体技术进行评估。
免疫原优选的以佐剂混合物的形式注射。可以使用的辅剂可以是本领域中公知的，诸如弗氏完全佐剂，弗氏不完全佐剂、氢氧化铝佐剂、和百日咳鲍特氏菌(Bordetella pertussis)佐剂。
如上所制备的蛋中的抗体可以以整蛋或蛋黄溶液的形式使用，或者以通过喷雾干燥器等制得的粉末形式使用。整蛋或蛋黄也可脱脂以便可以以水-溶性蛋白的形式使用。抗体也可在使用前纯化或初步纯化。
本发明组合物是给予禽类的，特别是给予鸡类的。以每个体每天的抗体效价而言，组合物的剂量通常是它的1至106倍，尽管给药的量优选根据鸟的按星期计算的年龄、性别、品种等来进行调节。
当如上所述的抗体与乳酸菌一起给药时，与鸡球虫病相关的体重减轻的症状将更好的缓解。乳酸菌通常以10-109乳酸菌比1g抗体的比例使用。乳酸菌可以同时与抗体给药，或者，在给予抗体后适宜的间隔内给药。
为了所述目的而使用的乳酸菌并不限于特定的种类，属于乳杆菌属(Lactobacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)或乳球菌属(Lactococcus)的任何乳酸菌可以单独或以两种或多种物种或菌株的组合物的形式使用。属于乳杆菌属的乳酸菌的例子包括嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、干酪乳杆菌(L.casei)、L.fernentum、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、类干酪乳杆菌(L.paracasei)、乳酸乳杆菌(L.lactis)、植物乳杆菌(L.plantarum)、路氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)以及唾液乳杆菌(L.salivarius)；属于双歧杆菌类的乳酸菌包括青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、双歧双歧杆菌(B.bifidum)、短双歧杆菌(B.breve)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、长双歧杆菌(B.longum)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)和嗜热双歧杆菌(B.thermophilum)；属于链球菌的乳酸菌包括无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、唾液链球菌(S.salivarius)和嗜热链球菌(S.thermophilus)；属于肠球菌的乳酸菌包括粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(E.faecium)；属于乳球菌的乳酸菌包括乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
当上文所述的抗体与从用产气荚膜梭状芽孢杆菌进行免疫的鸡的蛋中获得的抗体(此后称为“抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体”)一同给药时，与鸡球虫病相关的体重减轻的症状将更好的缓解。抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体通常以0.01-100g比1g抗-鸡球虫病抗体的比例使用。抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体可以与抗-鸡球虫病抗体同时给药，也可以在给予抗-鸡球虫病抗体之后的适当间隔内给药。
抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体可以通过与上述制备抗-鸡球虫病抗体相似的方法制备，除了所使用的免疫原是产气荚膜梭状芽孢杆菌。抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体和抗-鸡球虫病抗体也可在同时用上文所述的产气荚膜梭状芽孢杆菌和抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段免疫的同时制备。
用于生产抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体的抗原的例子包括记载于J.Anim.Sci.，75：19-25，1997中的蛋白；记载于Avian Diseases，21：241-255，1977中的毒素；记载于Vet.Rec.，120：435-439，1987中的蛋白；记载于Vaccine，11：1253-1258，1993中的蛋白；以及记载于FEMS Immunol.Med.Microbiol.，7：321-336，1993的蛋白。
本发明抗-鸡球虫病组合物可以以含有浓度为0.001％-10％的每一有效组分的溶液的形式喂饲，或者以与饲料混合而使饲料中含有0.001％-10％浓度的每一有效组分的粉末、颗粒、片剂或糊剂的形式喂饲。同时，抗-鸡球虫病抗体可以以肠包衣剂型的形式给药以防止组合物在胃中被消化和降解。
此说明书包括公开于日本专利申请2002-189137的说明书中的内容，它是本申请的优先权文本。
本发明最佳实施模式
[实施例1]
四周大的鸡口服给予与鸡球虫病相关的堆形艾美球虫NA株(PE0101)、禽艾美球虫MM株(PE0102)和百型艾美球虫NT株(PE0103)中各自2×106的卵囊以实施感染，在感染后4周对鸡进行尸检以获得肠道及其内容物。根据Avian Diseases，39：538-547，1995的内容纯化子孢子和裂殖子。从堆形艾美球虫(NA株)的裂殖子中得到的可溶性外膜蛋白进行SDS-PAGE以获得18-27kD的外膜蛋白(Avian Diseases，44：379-389，2000)。含0.5mg/ml该外膜蛋白的溶液用弗氏不完全佐剂乳化，所得乳剂以每一肌肉1ml的剂量注射到12周大的母鸡的左右胸肌中作为最初的免疫。在最初免疫6周之后，母鸡以相同的方式进行第二次免疫。在第二次免疫之后2周，母鸡血液中的抗-鸡球虫病抗体的抗体效价通过酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定(AvianDiseases，44：379-389，2000)，抗体效价为30,000至120,000倍。母鸡的蛋的抗体效价为30,000至120,000倍，该抗体效价水平可以再维持四个月。收集蛋，通过喷雾干燥制备含有蛋抗体的整蛋粉末。生产的粉末的抗体效价为60,000倍。当通过间接免疫荧光染色法评价该抗体与子孢子和裂殖子的交叉反应性时(Avian Diseases，44：379-389，2000)，该抗体特异性地在艾美球虫物种(堆形艾美球虫、禽艾美球虫和百型艾美球虫)的子孢子和裂殖子的表面染色，证明该抗体对于这些物种是共同普遍抗体。
[实施例2]
实施例1中所制备的抗-鸡球虫病抗体加入到雏鸡饲料中以评估抗体对试验性用鸡球虫病(禽艾美球虫)感染的鸡的效果(AvianDisease，31：112-119，1987)。此次评估所使用的动物是″Chunky″它是一种为了雏鸡生产而特定培育的品系，通过将抗体加入到早期长肥阶段用标准雏鸡饲料中来给予0.1％、1％和10％的浓度的抗体(SDBNo.1：Research Institute For Animal Science In Biochemistry& Toxicology)。鸡用禽艾美球虫(ET株)的卵囊以1000卵囊/动物的浓度感染(J.Protozool，9：154-161，1962)，每组中含有10只鸡。感染后鸡的观察时段为2周。主要观察的是鸡的体重增加和饲料转化比例。同时观察O.P.G.(每克粪便的卵囊数量)和盲肠损伤(″Coccidiosis in Chicken″，由K.Tsunoda主编，ChikusanShuppan出版，1983)。在给予含0.1％抗原的饲料的组中证实了体重增加的显著效果，同时在给予含有1.0％的抗原的饲料中的组中证实了对饲料转化比例的显著效果。
如结果所证实的，通过向患有球虫病的鸡类给予含有0.1％或更多抗体的饲料，鸡类的状况包括体重增加和饲料转化比例都有显著的改善。通过给每一观察项打分来确定测试物质的总效果，并且该抗体被证实是十分有效的。
表1
未感染组 被禽艾美球虫感染的组
在饲料中没有其它添加物的组 加入到饲料中的抗体的比例
0％ 0％ 0.1％ 1％ 10％
平均体重增加(g) 731 578 622 620 666
相对体重增加(％)a) 100 79 85 85 91
平均饲料摄取量(g) 879 885 910 862 915
饲料转化比例b) 1.20 1.53 1.46 1.39 1.37
存活率(％) 100 100 100 100 100
第7天的OPG(×104) 0.0 9.7 5.1 4.2 0.4
卵囊得分c) 0 40 20 10 5
盲肠损伤得分d) 0 20 10 5 5
ACI指数e) 200 119 155 170 181
略微有效 相当有效 非常有效
a)：相对重量增加(％)＝[感染组的体重增加]÷[未感染组的体重增加]×100
b)：饲料转化比例＝[平均饲料摄取量]÷[平均体重增加]
c)：每组的卵囊得分通过以下的计算和指标确定：
与对照组相比较的医疗组的O.P.G.＝[医疗组的O.P.G.]÷[感染的未治疗对照组的O.P.G.]×100
标准：0:0至1％；+5：1.1至25％；+10：26至50％；+20：51至75％；+40：76至100％。
d)：盲肠损伤得分根据以下指标计算：
0：未观察到损伤；+1：盲肠壁上分散着非常少量的淤斑，而整个内容物都是正常的；+2：在内容物中发现少量的血，并且观察到大量的出血损伤；+3：在盲肠中发现大量出血或盲肠核(香蕉-样形状的干酪状物质，可能带有血凝块或呈灰白色)并且清楚的观察到盲肠壁增厚以及盲肠变形和萎缩；+4：盲肠萎缩显著，损伤扩散到直肠。肠壁极端增厚，在盲肠中发现血凝块和盲肠核。确定1只鸡的平均得分，然后将得分转换为10只鸡的得分，如表1所示。
e)：ACI(抗-球虫指数)＝[相对体重增加百分比+存活率]-[卵囊得分+损伤得分]
ACI：180或更高：非常有效；160至179：相当有效；120至161：略微有效；低于120：无效。
[实施例3]
通过使用包括实施例1中所制备的抗-鸡球虫病抗体和乳酸菌(嗜酸乳杆菌)的饲料来评估抗体对被试验性的感染了鸡球虫病(禽艾美球虫)的鸡的效果。乳酸菌(嗜酸乳杆菌，ATCC 4356株)在MRS培养基中培养，通过冷冻干燥制备含有1×1011细菌/g的粉末。此次评估所使用的动物是″Chunky″，它是一种雏鸡品系，此种鸡用早期长肥阶段用标准雏鸡饲料喂饲(SDB No.1)，饲料中加入了0.1％的抗体和106/g的乳酸菌。鸡以1000卵囊/动物的浓度感染了禽艾美球虫(ET株)的卵囊，每一组中含有10只鸡。感染后的鸡的观察时间为2周。主要观察鸡的体重增加和饲料转化比例。同时观察O.P.G.和盲肠损伤。在用抗体和乳酸菌给药的组中，对其体重的增加被证实具有显著的作用。在同组中同样证实了对饲料转化比例的显著作用。
如结果所证实的，通过向被球虫感染的鸡给予含有抗-鸡球虫病抗体和乳酸菌(嗜酸乳杆菌)的饲料，鸡的状况包括体重的增加和饲料转化比例都有显著的改善。测试物质的总效果通过每一观察项的得分来确定，抗体被证实是非常有效的。
表2
未感染组 感染禽艾美球虫的组
饲料中无添加剂的组 向饲料中的添加量
对照组 对照组 0.1％的抗体 抗体+乳酸
平均体重增加(g) 731 578 622 666
相对重量增加(％) 100 79 85 91
平均饲料摄取量(g) 879 885 910 845
饲料转化率 1.20 1.53 1.46 1.27
存活率(％) 100 100 100 100
第7天的OPG(×104) 0.0 9.7 5.1 2.2
卵囊得分 0 40 20 5
盲肠损伤得分 0 20 10 5
ACI指数 200 119 155 181
略微有效 非常有效
[实施例4]
评估含有实施例1中所制备的抗-鸡球虫病抗体和从用产气荚膜梭状芽孢杆菌免疫了的鸡的蛋中得到的抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体的饲料对被试验性的感染了鸡球虫病(禽艾美球虫)和产气荚膜梭状芽孢杆菌的鸡的治疗效果(Avian Disease，24：324-333，1980)。
按照如下操作制备抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体。产气荚膜梭状芽孢杆菌(ATCC 3624株)在巯基乙醇酸盐培养基中培养。含有1×1010/ml的产气荚膜梭状芽孢杆菌的溶液用弗氏不完全佐剂乳化，所得乳剂以每块肌肉1ml的剂量注射到12周大的母鸡的左右胸肌中作为最初免疫。最初免疫之后6周，以相似的方法给药母鸡第二次免疫。第二次免疫2周后，抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体在母鸡血液中的抗体效价通过细胞凝集试验测定，测得抗体的效价为300至1200倍。母鸡的蛋的抗体效价为300至1200倍，此抗体效价水平可以再维持四个月。将蛋收集起来，通过喷雾干燥制备含有蛋抗体的整蛋粉末。制备粉末的抗体效价为600倍。
此次评估所使用的动物是″Chunky″，它是一种雏鸡品系，此种鸡用早期长肥阶段用标准雏鸡饲料喂饲(SDB No.1)，饲料中加入了0.1％的抗-鸡球虫病抗体和0.1％的抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体。鸡以1000卵囊/动物的浓度感染了禽艾美球虫(ET株)的卵囊，以107产气荚膜梭状芽孢杆菌/动物的浓度感染产气荚膜梭状芽孢杆菌(ATCC3624株)，每一组中含有10只鸡。注射后的鸡的观察时间为2周。主要观察鸡的体重增加和饲料转化比例。同时观察O.P.G.和盲肠损伤。在用抗-鸡球虫病抗体和抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体给药的组中，对其体重的增加被证实具有显著的作用。在同组中同样证实了对饲料转化比例的显著作用。
如结果所证实的，通过向被球虫和产气荚膜梭状芽孢杆菌感染的鸡同时给予含有0.1％的抗-鸡球虫病抗体和0.1％的抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体的饲料，鸡的状况包括体重的增加和饲料转化比例都有显著的改善。测试物质的总效果通过每一观察项的得分来确定，抗体被证实是非常有效的。
表3
未感染组 感染了禽艾美球虫和梭状芽孢杆菌的组
饲料中无添加物的 加入饲料的量
对照组 对照组 0.1％的抗鸡球虫病抗体 0.1％的鸡球虫病抗体+0.1％的抗梭状芽孢杆菌抗体
平均体重增加(g) 731 563 620 629
相对重量增加(％) 100 77 85 86
平均饲料摄取量(g) 879 880 905 865
饲料转化率 1.20 1.56 1.46 1.38
存活率(％) 100 100 100 100
第7天的OPG(×104) 0.0 12.0 6.3 0.1
卵囊得分 0 40 20 0
盲肠损伤得分 0 24 12 3
ACI指数 200 113 153 183
略微有效 非常有效
[实施例5]
实施例1中所制备的抗-鸡球虫病抗体加入到饲料中以评估抗体对实验性感染了鸡球虫病(堆形艾美球虫)的鸡的效果(Avian Disease，31：112-119，1987)。此次评估所使用的动物是″Chunky″，它是一种雏鸡品系，抗体的给药通过向用于早期长肥阶段(SDB No.1)的标准雏鸡饲料中加入0.1％，1％和10％的抗体而实现。鸡以1000卵囊/动物的浓度感染了堆形艾美球虫(EA株)的卵囊，每一组中含有10只鸡。注射后的鸡的观察时间为2周。主要观察鸡的体重增加和饲料转化比例。同时观察O.P.G.和盲肠损伤。即使是在给予含有0.1％抗体的饲料的组中也同样证实了抗体施用在体重增加中的显著作用。
如结果所证实的，通过向遭受鸡球虫病的鸡给予含有0.1％或更高的抗-鸡球虫病抗体的饲料，鸡的体重的增加有显著的改善。
表4
未感染组 被堆形艾美球虫感染的组
在饲料中没有添加物的组 加入到饲料中的抗体比例
0％ 0％ 0.1％ 1％ 10％
平均体重增加(g) 731 580 630 650 680
相对重量增加(％) 100 79 86 89 93
平均饲料摄取量(g) 879 826 869 845 820
饲料转化比例 1.20 1.4 1.38 1.30 1.22
存活率(％) 100 100 100 100 100
第7天的OPG(×104) 0.0 5.0 4.5 4.0 0.3
卵囊得分 0 40 40 40 5
小肠损伤得分a) 0 20 5 5 0
ACI指数e) 200 119 141 144 188
略微有效 略微有效 非常有效
a)：通过以下指标确定小肠损伤得分：
0：没有观察到损伤；+1：分散在十二指肠的含卵囊的白色坏死斑；+2：观察到更多的白色坏死斑，损伤扩展到小肠上部；+3：观察到更多的损伤，损伤都彼此融合在一起。观察到小肠壁增厚，内容物呈水状；+4：十二指肠和小肠上部变为浅灰色，因为发生大量的互融的损伤。肠壁极端增厚，在肠壁内含有膏状粘液。确定1只鸡的平均得分，然后转化成如表4所示的10只鸡的得分。
如实施例2、3和5中所示，当抗-鸡球虫病抗体或与乳酸菌相联合的抗体通过在饲料中混合而连续给予鸡时，被试验性地感染了鸡球虫病的鸡的症状有所缓解，且鸡显示体重发生增加。当感染了鸡球虫病的鸡通过混合在饲料中而给予抗-鸡球虫病抗体和乳酸菌的混合物时，鸡的状况包括体重增加和饲料转化比例得到显著的改善。当与抗-鸡球虫病抗体同时给予抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体时，鸡球虫病的发展被抑制，并且发现了包括体重增加和饲料转化比例上的改善。
此处所引用的所有的出版物、专利和专利申请都以其全文引入作为参考。
工业实用性
本发明抗-鸡球虫病组合物含有抗-鸡球虫病抗体，任选地同时含有能在鸡体内与双孢子球虫特异性发生作用的乳酸菌或抗-产气荚膜梭状芽孢杆菌抗体。因此，本发明的抗-鸡球虫病组合物可非常有效的预防鸡的球虫病，并且可以作为抗球虫药物和疫苗的替代物。组合物还能非常有效的缓解鸡球虫病和在体重增加方面的症状。

Claims (6)

1.一种用于口服给药的抗-鸡球虫病组合物，其含有从用抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段进行免疫的鸡所下的蛋中得到的抗体，所述抗原性外膜蛋白或其免疫原性片段具有与鸡球虫病相关的堆形艾美球虫、禽艾美球虫和百型艾美球虫的子孢子和裂殖子共有的免疫原性。
2.权利要求1的组合物，其进一步含有乳酸菌。
3.权利要求1的组合物，其进一步含有从用产气荚膜梭状芽孢杆菌进行免疫的鸡所下的蛋中得到的抗体。
4.权利要求1的组合物，其用于鸡球虫病的预防或治疗。
5.一种禽类饲料，其含有权利要求1的组合物。
6.一种预防或治疗鸡球虫病的方法，其中，将权利要求1的抗体口服给予禽类，任选地，与乳酸菌和/或从用产气荚膜梭状芽孢杆菌进行免疫的鸡所下的蛋中得到的抗体相结合使用。
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