CN1671383A - 含瑞波西汀的缓释片剂 - Google Patents

含瑞波西汀的缓释片剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1671383A
CN1671383A CNA038178788A CN03817878A CN1671383A CN 1671383 A CN1671383 A CN 1671383A CN A038178788 A CNA038178788 A CN A038178788A CN 03817878 A CN03817878 A CN 03817878A CN 1671383 A CN1671383 A CN 1671383A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
starch
compositions
disease
tensile strength
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038178788A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1323663C (zh
Inventor
G·E·阿米顿
L·D·加诺卡尔
J·M·海姆利奇
E·J·李
A·C·马蒂诺
R·M·诺阿克
J·P·利奥
C·J·斯库格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia LLC
Original Assignee
Pharmacia LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31192372&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1671383(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia LLC filed Critical Pharmacia LLC
Publication of CN1671383A publication Critical patent/CN1671383A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1323663C publication Critical patent/CN1323663C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

一种可经口腔递送的片剂形式的含溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂的缓释药物组合物，其中活性药剂分散在含亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kNcm－2。

Description

含瑞波西汀的缓释片剂
                      发明领域
本发明涉及片剂制剂，更具体地说涉及用于口腔递送水溶性药物或前药的缓释片剂组合物。
                      发明背景
许多活性药物试剂，包括药物和前药，已经能配制成可经口腔递送的剂型，这种剂型在一段时间内能使上述治疗剂有效缓释以允许每天给药一次。配制这类剂型公知的系统包括含亲水聚合物的基质，其中所述试剂分散于基质中；在基质溶解或溶蚀时，试剂在一段时间内在胃肠道中释放。包括上述基质系统的缓释剂型适宜制备成压缩片，本文中描述为″基质片″。
在水中溶解度较高的药物和前药，例如溶解度为10mg/ml或更高，给配方设计师带来的挑战是希望提供一种缓释剂型，且溶解度越高挑战越大。这些挑战以在水中溶解度为约200mg/ml的普拉克索二盐酸盐和在水中的溶解度为250mg/ml的瑞波西汀甲磺酸盐为例子进行很好地举例说明。
普拉克索(I)是一种用于治疗帕金森氏病的多巴胺D2受体激动剂。二盐酸盐形式的普拉克索在美国可在市场上买得到的，如Pharmacia&Upjohn生产的片剂Mirapex。这类片剂为0.125mg、0.25mg，0.5mg、1.0mg和1.5mg强度的速释片剂，设计成用于口服给药每天三次、每次一片以提供0.375至4.5mg的日剂量的片剂。参见Physicians′Desk Reference第57版(2003)，2768-2772。除非另作说明本文中的剂量以普拉克索二盐酸盐一水合物的量表示；1.0mg普拉克索二盐酸盐一水合物相当于约0.7mg普拉克索碱。
Figure A0381787800081
对于速释普拉克索二盐酸盐片剂，每日三次的给药方案能很好地为个体耐受，但若每日一次的给药方案成为可能则个体的依从性将得到很大改善。关于这一点，应当注意该药物的主要适应症帕金森氏病是一种随着年岁的增加而越来越普遍的痛苦，并且常常伴随记忆力下降。每日一次的给药方案将对提高老龄个体的依从性特别有用。
本发明人已经发现亲水性基质片的普拉克索二盐酸盐一水合物的制剂通常不足以提供符合每日一次剂量给药的缓释性质。可以通过用缓释包衣更进一步改进释放特性。这类包衣一般含有疏水性聚合物和亲水性的致孔剂。
在基质片上提供包衣产生了另外的问题。增加的处理操作包括包衣步骤，需要足够的片剂硬度以避免在这些操作过程中尤其是在高速加工情况下片剂破裂和/或磨损。
瑞波西汀(II)是一种用于治疗忧虑症的选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。甲磺酸盐形式的瑞波西汀在英国和其它地方有市售如Pharmacia & Upjohn生产的Edronax片剂。这些片剂是具有折断刻痕便于等分的速释片剂。每片Edronax片剂含4mg瑞波西汀，并设计成每天口服给药两次以提供4至12mg日剂量的片剂，必要时可将其等分。参见British National Formulary第41版(2001)，196。除非另有说明，本文中剂量以瑞波西汀碱的量表示。
Figure A0381787800091
对于速释瑞波西汀片剂，每日两次的给药方案能很好地为个体耐受，但若每日一次的给药方案成为可能并基本上不增加不良副作用的可能性将使个体的依从性将得到很大改善。关于这一点，应当注意该药物的主要适应症，忧虑症是一种常常伴随较差依从性的痛苦。
本发明人已经发现亲水性的基质片的瑞波西汀盐制剂可以提供符合每日一次剂量给药的缓释性质。然而，所得到的片剂在加工过程，尤其在高速制片操作中易于破坏和/或磨损。
已经证实难以配制缓释与加工性质适当结合的片剂，其中药物为具有较高溶解度的药物，如普拉克索或瑞波西汀的盐。
美国专利6,197,339公开了一种在基质中含(R)-5，6-二氢-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(舒马尼罗(Sumanirole)马来酸盐)的缓释片剂，其中基质含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉。该片剂被公开用于治疗帕金森氏病。该专利公开的合适的淀粉包括预胶化的淀粉。
美国专利5,458,887公开了一种含渗透性芯和包衣的控释片剂，该芯由药物与水胀型组分，如HPMC或聚环氧乙烷混合构成，包衣含抗水性聚合物和少量起致孔剂作用的水溶性化合物。当由水溶性化合物溶解而在包衣上形成孔时，水涨性成分使芯膨胀并提供与胃肠液接触的富含药物的表面。
美国专利5,656,296公开了一种双重控制的缓释制剂，该制剂包括片芯和片芯上的包衣层，其中片芯含药物和低熔点的赋形剂，包衣层含不依赖pH的水不溶性的聚合物和水溶性的成膜聚合物。
欧洲专利申请EP 0 933 079公开了一种淀粉，该淀粉据称适合于制备有高硬度且能在水介质中快速崩解的片剂。最后成品片剂的抗张强度由硬度计算。
以上引用的专利与出版物在此引入作为参考。
本发明的目的是提供一种适合于口服每日给药一次的水溶性药物或前药的缓释片剂组合物。本发明进一步的目的是提供这样一种组合物：具有的硬度足以承受高速片剂操作，尤其是抵抗在包衣层应用过程中的溶蚀。本发明进一步的目的是提供一种药物片剂，该药物片剂在每天给药一次时能提供对中枢神经系统(CNS)长达一天的治疗效果。本发明具体的目的是提供这样一种片剂，该片剂每天给药一次时能提供长达一天的多巴胺激动剂的治疗效果而基本上不增加不良副作用发生率，尤其是其中水溶性的药物为普拉克索的盐。本发明另一具体的目的是提供这样一种片剂，该片剂每天给药一次时能提供长达一天的SNRI的治疗效果而基本上不增加不良副作用发生率，尤其是其中水溶性的药物为瑞波西汀盐或其对映体，例如(S，S)-瑞波西汀。本发明更进一步的目的是提供一种测试淀粉的方法以评价其是否适合于含在水溶性的药物或前药缓释基质片中。
                      发明概述
本发明提供一种可经口腔递送的片剂形式的含溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂的缓释药物组合物，其中活性药剂分散于含有亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2。优选地所述组合物显示出缓释性质，当对需要这种治疗的个体每天口服给药至多一次时该缓释性质足以提供治疗效果。
本发明进一步提供制备可经口腔递送的片剂形式的缓释药物组合物的方法，该方法包括：通过适当的试验选择在片剂的代表性固体分数时具有至少约0.15kN cm-2的抗张强度的淀粉；将所选择的淀粉与亲水性聚合物和溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂混合得到一种混合物，其中治疗剂分散于含所述聚合物和淀粉的基质中；并压缩该混合物形成片剂。
一种特别方便的试验方法，该试验方法本身是本发明进一步的实施方案，它包括：于自动压片机上在一定的压力范围下制备淀粉样品的压块，测量压块的硬度，测定压块的固体分数，由压块的硬度和尺寸计算压块的抗张强度，确定压块的抗张强度与固体分数之间的关系，根据上述关系估计在相当于所需片剂的固体分数时的抗张强度。
本发明进一步提供一种治疗其疾病或病症需要用溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂的个体的方法，所述方法包括让个体口服片剂形式的含所述治疗剂的缓释药物组合物，其中治疗剂分散于含有亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2。
本文中的活性药剂可以是药物或前药或其盐，包括诊断剂。除非另有说明，本文中″溶解度″是指20-25℃任何生理上可接受的pH(例如在约4至约8范围内的任何pH)下在水中的溶解度。在治疗剂为盐的情况下，本文中谈到的在水中的溶解度指的是其盐而不是所述治疗剂游离酸或碱形式的溶解度。
本文中术语″可经口腔递送的″是指适合于口腔给药，包括口服和口腔内(例如，舌下或颊内)给药，但是本发明的片剂主要适合于口服给药，即借助于水或其它可饮用的液体吞下，一般整体或破碎后吞下。
本文中的″压块″为压片，例如在压片机上制备的压片，只由需要测量抗张强度的淀粉样品组成。″固体分数″为淀粉压块的绝对密度与表观密度比值。″片剂的代表性固体分数″为所选择的与按照本发明方法制备的片剂之固体分数相似的固体分数。一般选择约0.75至约0.85的固体分数，例如0.8。
本文中″个体″为任何种类的动物，优选哺乳动物，最优选人。本文中“适应”一定治疗剂的个体的疾病和病症不仅局限于该治疗剂已经被管理性权威明确证实的适应性疾病和病症，而且包括医生认识或相信用该治疗剂能治疗的其它疾病和病症。本文中″治疗″包括预防性治疗，除非上下文另有说明。
                      附图简述
图1是显示各批预胶化淀粉的抗张强度的关系图，其中抗张强度是按本发明的试验方法使用4秒保压时间(本文中的实施例1)对三维的抗张强度进行的测定。
图2为显示各批预胶化淀粉的抗张强度的关系图，其中抗张强度是按本发明的试验方法使用90秒保压时间(本文中的实施例1)对三维的抗张强度进行的测定。
图3为显示各批预胶化淀粉的抗张强度与含有这些预胶化淀粉的片剂的最大硬度的相关性的图。
图4为普拉克索二盐酸盐一水合物三种不同的0.375mg的缓释片制剂的体外溶解性质图，在实施例10中进行了更完整的描述。
图5为琥珀酸盐形式的(S，S)-瑞波西汀的三种不同的4mg的缓释片制剂的体外溶解性质图，在实施例12中进行了更完整的描述。
                      发明详述
本发明提供一种可经口腔递送的片剂形式的含活性药剂的药物组合物。优选地所述组合物显示出缓释性质，当每天口服给药至多一次时该缓释性质足以提供治疗效果。
通常，特别适用于本发明的治疗剂在配制成速释组合物时不适于每天给药一次。这种不适合性可能由这类治疗剂的一种或多种性质产生，这些性质非限制性地包括：
(a)治疗剂或其活性代谢产物的在血液中的短半衰期(T1/2)，要求血浆浓度在短于一天的时间间隔被″加满″以维持治疗有效浓度；和
(b)可能由治疗剂或其治疗活性代谢产物高的最大血浆浓度(Cmax)产生不希望的副作用。
较少有溶解度不低于约10mg/ml的治疗剂是非电离的化合物。大多数化合物以游离酸或游离碱的形式，并更通常以药学上可接受的盐形式存在于本发明的组合物中。优选治疗剂的溶解度不低于约50mg/ml，更优选不低于约100mg/ml。对本发明而言，按美国药典第24版(2000)(USP 24)分类为″很易溶″或″极易溶″的治疗剂被认为溶解度不低于约100mg/ml，同时按USP 24分类为″可溶解″或″微溶″的治疗剂被认为溶解度不低于约10mg/ml。
用于本发明中的活性药剂可以是任何治疗种类的化合物，例如可以是The Merck Index，第13版(2001)中所列的任何治疗种类的化合物。下面给列举了部分用于本发明中的治疗剂作为举例说明，应注意其中列举的是试剂的一种或多种盐，但其它溶解度不低于约10mg/ml的盐(″类似的盐″)可以代用：
阿巴卡韦硫酸酯
阿卡波糖
醋丁洛尔盐酸盐
乙酰水杨酸的钙盐
无环鸟苷钠
沙丁胺醇硫酸酯
阿伦膦酸钠
阿芬太尼盐酸盐
阿莫曲坦马来酸盐
阿洛司琼盐酸盐
盐酸金刚烷胺
氮卓西林
氨基乙酰丙酸盐酸盐
氨茶碱
对氨基水杨酸钙、钠和钾盐
amitryptiline盐酸盐
氨氯地平乙酸盐、盐酸盐和甲磺酸盐
安非他明磷酸和硫酸盐
阿布他明
氨酰心安
硫酸阿托品
阿洛西林钠
巴柳氮二钠盐
benazipril盐酸盐
苯托品甲磺酸盐
氯贝胆碱
比索洛尔富马酸盐
马来酸溴苯吡胺
丁氨苯丙酮盐酸盐
咖啡因和枸橼酸咖啡因
卡培他滨
卡托普利
羧苄西林二钠
咳必清
马来酸氯苯吡醇胺
头孢克洛
头孢美唑钠
头孢地嗪二钠
头孢替唑钠
头孢噻呋钠
头孢三嗪二钠
头孢呋辛钠
头孢唑喃钠
西替立嗪盐酸盐
西维美林盐酸盐
利眠宁盐酸盐
氯喹磷酸盐
扑尔敏
盐酸氯丙嗪
西司他丁钠
西米替丁盐酸盐
氯林肯霉素盐酸盐
氯林肯霉素磷酸盐
氯丙咪嗪盐酸盐
盐酸可乐宁
氯氮卓二钾
可待因盐酸盐和硫酸盐
磷酸可待因
环苯扎林盐酸盐
盐酸二苯环庚啶
半胱胺盐酸盐
道诺红菌素盐酸盐
去郁敏盐酸盐
地塞米松21-磷酸酯二钠
氢溴酸右甲吗喃
地贝卡星
双氯芬酸钾
双氯青霉素钠
盐酸双环胺
去羟肌苷
二氢可待因
地尔硫卓盐酸盐
盐酸苯海拉明
二硫化四乙基秋兰姆
多拉司琼甲磺酸盐
多奈哌齐盐酸盐
多巴胺盐酸盐
多佐胺盐酸盐
多虑平盐酸盐
强力霉素海克酸盐
依立曲坦半硫酸盐
依那普利马来酸盐
依匹斯汀盐酸盐
红霉素葡庚糖酸盐和乳糖醛酸盐
乙琥胺
etidronic酸和二钠盐
依托哌酮盐酸盐
法屈唑盐酸盐
泛昔洛韦
枸橼酸芬太尼
氟胞嘧啶
氟达拉滨磷酸盐
氟西汀盐酸盐
氟伐他汀钠
磷霉素和磷霉素缓血酸胺
磷柳酸
福辛普利钠
磷苯妥英二钠
夫罗曲普坦琥珀酸盐
加巴喷丁
加替沙星
甘罗溴铵
格拉司琼盐酸盐
愈创木酚甘油醚
氟哌啶醇盐酸盐
溴甲基后马托品
肼苯哒嗪盐酸盐
二氢可待因酮重酒石酸和盐酸盐
盐酸氢吗啡酮
羟氯奎硫酸盐
羟嗪二盐酸盐
氢溴酸莨菪碱
imatinib mesylate
盐酸丙咪嗪
伊卡膦酸二钠
茚地那韦硫酸盐
异烟肼
异克舒令盐酸盐
酮咯酸缓血酸胺
柳胺苄心定盐酸盐
拉米夫定
左旋四咪唑盐酸盐
左乙拉西坦
盐酸利多卡因
赖诺普利
氯沙坦钾
磺胺米隆乙酸盐
美加明盐酸盐
美托咪定盐酸盐
美格鲁托
哌替啶盐酸盐
重酒石酸间羟胺
二甲双胍盐酸盐
美舍东盐酸盐
盐酸脱氧麻黄碱
乌洛托品
甲巯咪唑
溴化甲基东莨菪碱
甲基多巴
盐酸哌甲酯
甲基强的松龙21-琥珀酸盐钠
灭吐灵
美托洛尔琥珀酸盐
美曲吲哚盐酸盐
美西律盐酸盐
美洛西林钠
咪达唑仑盐酸盐
甲氧胺福林盐酸盐
米格列醇
咪唑立宾
莫昔普利盐酸盐
吗啉吲酮盐酸盐
孟鲁司特钠
盐酸吗啡
硫酸吗啡
吗啉水杨酸盐
纳美芬盐酸盐
盐酸纳洛酮
萘普生钠
纳拉曲坦盐酸盐
奈多罗米二钠
溴化新斯的明和新斯的明甲基硫酸盐
烟碱重酒石酸盐、水杨酸盐和硫酸盐
呋喃妥因
尼扎替丁
去甲替林盐酸盐
氧氟沙星
奥沙拉嗪钠
昂丹司琼盐酸盐
盐酸邻甲基苯海拉明
盐酸羟丁宁
盐酸氧可酮
泮托拉唑钠
帕瑞考昔钠
吡嘧司特钾
青霉胺
青霉素G钠盐和钾盐
青霉素V钾
戊烷脒羟乙基磺酸盐
戊巴比妥钠
戊聚糖多硫酸钠
己酮可可豆碱
培哚普利特丁胺
苯甲曲嗪酒石酸盐
硫酸苯乙基肼
苯氧苄胺盐酸盐
苯丁胺盐酸盐
盐酸苯肾上腺素
盐酸去甲麻黄碱
苯妥英钠
枸橼酸苯甲苯氧胺
匹多莫德
盐酸毛果芸香碱
氧哌嗪青霉素钠
哌仑西平二盐酸盐
普拉克索二盐酸盐
普伐他汀钠
强的松龙磷酸钠酯
普鲁卡因酰胺盐酸盐
盐酸丙卡巴肼
丙考达唑
异丙嗪盐酸盐
丙帕他莫盐酸盐
普洛帕吩盐酸盐
普萘洛尔盐酸盐
普罗替林盐酸盐
伪麻黄碱盐酸盐
溴化美定隆
喹硫平半富马酸盐
喹那普利盐酸盐
葡糖酸奎尼定
重硫酸奎宁
雷贝拉唑钠
雷替曲塞
雷莫司琼盐酸盐
雷尼替丁盐酸盐
瑞波西汀甲磺酸盐和琥珀酸盐
三氮唑核苷
盐酸金刚乙胺
利塞膦酸钠盐
利伐斯的明酒石酸盐
利扎曲普坦苯甲酸盐
罗匹尼罗盐酸盐
氢溴酸东茛菪碱
司来吉兰盐酸盐
索他洛尔盐酸盐
2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷
磺苄西林二钠
乙酰磺胺钠
舒马尼罗马来酸盐
舒马普坦琥珀酸盐
他克林盐酸盐
甲双二嗪
特拉唑嗪盐酸盐
盐酸四环素
可可碱醋酸钠和可可碱水杨酸钠
茶碱乙醇胺和茶碱异丙醇胺
茶碱乙酸钠和茶碱甘氨酸钠
盐酸硫利哒嗪
甲状腺素钠
噻氯匹定盐酸盐
噻吗洛尔马来酸盐
托特罗定酒石酸盐
曲马多盐酸盐
曲恩汀盐酸盐
三氟拉嗪二盐酸盐
伐昔洛韦盐酸盐
更昔洛韦盐酸盐
丙戊酸钠
文拉法辛盐酸盐
维拉帕米盐酸盐
华法林钠
佐米曲坦
唑吡坦半酒石酸盐
用于本发明中的其它治疗剂包括
N-[5-(1，4-diazepan-1-yl)-2-[(3-氟苯基)磺酰]苯基]乙酰胺、
N-[(3R)-1-氮二环[2.2.2]辛-3-基]氟[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺及其盐。
应当理解本文中提及的一活性药剂包括其消旋体、对映体，多晶型物、水合物和溶剂合物。
本发明尤其适合于高度强效的药物和前药，即在较低的每日剂量下治疗有效，例如不高于约100mg/天，尤其不高于约50mg/天，更尤其不高于约25mg/天，更尤其不高于约10mg/天，最尤其不高于约mg/天。
在一实施方案中活性药剂对中枢神经系统(CNS)具有治疗效果。这类治疗剂本文中称为″中枢神经系统治疗剂″，用于治疗或预防中枢神经系统病症，非限制性地包括抗惊厥剂、抗抑郁药、抗运动障碍药、抗癫病药、抗躁狂药、抗偏头疼药、抗毒蕈碱剂、抗强迫药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、解痉药、抗焦虑药、胆碱能药物、中枢神经系统兴奋药、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、安眠药、单胺氧化酶抑制剂、安定药、神经保护剂、NMDA受体拮抗剂、促智药、催乳激素抑制剂、镇静剂(sedatives)、选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)、选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、serenic、血清素受体激动剂、血清素受体拮抗剂和镇定剂(tranquilizers)。
用于本发明中的示例性的中枢神经系统治疗剂包括舒马尼罗、瑞波西汀和普拉克索的盐。
优选地舒马尼罗以其R-对映异构体的形式(R)-5，6-二氢-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮(III)使用，并可以由其硫酮对应物(R)-5，6-二氢-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(IV)代替。
Figure A0381787800241
Figure A0381787800242
对于化合物(III)或(IV)任一化合物而言，合适的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐，氢碘酸盐、硫酸盐，磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐，苹果酸、琥珀酸盐，酒石酸盐、环己烷氨基磺酸盐、甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)、乙磺酸盐(乙烷磺酸盐)、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)。优选马来酸盐。
本发明的舒马尼罗组合物适于每天仅仅给药两次、优选每天仅仅给药一次。这种组合物用于治疗任何舒马尼罗对其有治疗效用的疾病或病症，但尤其用于治疗帕金森氏病和与之相关的并发症。
瑞波西汀(II)可以外消旋混合物的形式使用，其外消旋混合物包括(R，R)-瑞波西汀、(S，S)-瑞波西汀和(S，R)-瑞波西汀中的两种或更多形式，或单独以这些对映体中的任何一种形式使用。优选地使用(S，S)-瑞波西汀。
合适的瑞波西汀盐包括盐酸盐、氢溴酸盐，氢碘酸盐、硫酸盐，磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐，苹果酸、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、环己烷氨基磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)。至于瑞波西汀消旋体，优选其甲磺酸盐。  至于(S，S)-瑞波西汀，优选其琥珀酸盐和富马酸盐，更优选琥珀酸盐。
优选地本发明的瑞波西汀和(S，S)-瑞波西汀组合物适于每天仅仅给药不超过一次。这种组合物用于治疗任何瑞波西汀及其对映体对其有治疗效用的中枢神经系统疾病或病症，但尤其用于治疗忧虑症和神经性疼痛(包括带状疱疹神经痛和糖尿病性神经病变)。
普拉克索(I)优选地使用其S-对映异构体，(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙胺基)-苯并噻唑。优选的普拉克索盐为二盐酸盐，最优选一水合物的形式。
本发明的普拉克索组合物优选适于每天给药不超过一次。这类组合物用于治疗任何普拉克索对其有治疗效用的疾病或病症，但尤其用于治疗帕金森氏病和与之相关的并发症。
用于本发明中的所有活性药剂可以通过本身已知的方法制备，包括在与正在研究中的具体治疗剂有关的专利及其它文献中公开的方法。
本发明的组合物中活性药剂的量取决于治疗剂的效力，但某个时间段给药一片到少许片(例如一至约四片时)足以提供日剂量。优选地全部日剂量以单一的片剂递送。大多数情况下治疗剂的量为约0.1至200mg，优选约0.2至约100mg。以占组合物的重量百分率表示，治疗剂的量通常为约0.01％至约25％，优选约0.05％至约20％。至于盐形式的治疗剂，本文中治疗剂量用相当于游离酸或游离碱的量来表示，除非另有说明。
例如对于舒马尼罗，每片约0.5至约25mg的量或占组合物重量的约0.1％至约15％的量通常是合适的。本发明考虑的每片的具体剂量包括0.5、1、2、4、8、12和24mg的为舒马尼罗马来酸盐形式的舒马尼罗。
例如对于普拉克索，每片约0.1至约10mg的量或占组合物重量的约0.05％至约5％的量通常是合适的。优选地每片含约0.2至约6mg普拉克索，更优选每片含约0.3至约5mg普拉克索。本发明考虑的每片的具体剂量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg的为普拉克索二盐酸盐一水合物。
至于瑞波西汀或(S，S)-瑞波西汀，每片约0.2至约15mg的量或占组合物重量的约0.1％至约10％的量通常是合适的。优选地每片含约1至约12mg瑞波西汀或(S，S)-瑞波西汀。本发明考虑的每片的具体剂量包括1、2、4、6、8和12mg的为甲磺酸盐形式的瑞波西汀或琥珀酸盐形式的(S，S)-瑞波西汀。
本发明的组合物含上面定义的活性药剂，其中活性药剂分散于含有亲水聚合物和淀粉的基质中，淀粉在相当于片剂的固体分数例如约0.75至约0.85，例如0.8时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2。
用于本发明中的亲水聚合物为药学上可接受的聚合物质，其中聚合物质具有足量的和充分分布的亲水性的取代基如羟基和羧基，从总体上赋予聚合物亲水性的性质。合适的亲水聚合物包括但不限于甲基纤维素、HPMC(羟丙甲纤维素)、羧甲纤维素(羧甲基纤维素)钠和卡波姆(聚丙烯酸)。可以任选地使用一种以上的上述聚合物。
HPMC为优选的亲水性聚合物。可利用多种型号和级别的HPMC。在一实施方案中使用的是2208型HPMC，优选地符合标准药典如第24版美国药典规定的规格。2208型HPMC含19-24％(重量比)的甲氧基和4-12％(重量比)羟丙氧基取代基。尤其合适的HPMC具有约100至约10,000mPa s的标称粘度；例如合适的2208型HPMC是一种具有约4,000标称粘度HPMC，实测粘度约3,000到约5,600mPa s。这种HPMC可购得，例如Dow Chemical Co.生产的MethocelK4MP，与之基本上相当的产品可从其它制造厂商购得。
组合物中亲水性聚合物的量取决于所选择的具体亲水性聚合物，也取决于活性药剂和期望的缓释性质。然而，通常亲水性聚合物的含量为组合物重量的约20％至约70％，优选约30％至约60％，更优选约35％至约50％。在示例性的2208型HPMC的例子中，合适的量通常为组合物重量的约30％至约60％，优选约35％至约50％，例如约40％。
一般认为，但不受理论束缚，亲水性聚合物起提供活性药剂缓释的作用，例如通过聚合物在胃肠道中逐渐溶解或溶蚀起作用。
用于本发明中的淀粉包括源自任何合适的植物来源的淀粉，例如玉米、小麦、大米、木薯、马铃薯等等。优选的淀粉具有较高的直链淀粉与支链淀粉比率，例如含至少约20％、更优选至少约25％的直链淀粉。尤其优选预胶化淀粉，它是一种已经加工成使淀粉更易流动和可直接压缩的改性淀粉。可部分或完全使用预胶化淀粉。
一般认为，但不受理论束缚，本发明组合物中的淀粉主要作用是作为粘合剂。满足本文中定义的抗张强度标准的淀粉可以称为″超粘合剂″。
该组合物中淀粉的量一般高于片剂中作为粘合剂的常规用量。合适的量按重量计算通常为约25％至约75％。优选地淀粉的量为组合物重量的约40％至约70％，更优选约45％至约65％，例如约50％。
可通过任何适当的试验测量淀粉的抗张强度。示例性的试验方法在Hiestand & Smith(1984)，Powder Technology 38，145-159，和Hiestand & Smith(1991)，International Journal ofPharmaceutics 67，231-246中有描述，这些文章在此引入作为参考。
可以运用的抗张强度试验的例子(本文中称为″三维抗张强度试验″)需要制备一系列的淀粉样品压块，接着使用计算机化的多功能片剂测定器(MTT)测定压块的抗张强度。用各种压缩力程度制备压块以提供具有一定范围的固体分数的压块。由于缓释片制剂通常具有约0.8的固体分数，因此制备接近上述的固体分数的压块是有用的。
淀粉样品的绝对密度可以使用氦气-空气比重计测定。
计算机控制的三维压片机可用于制备压块。将压片机冲头和冲模加样室的电压输出首先调至零。冲头和冲模用硬脂酸镁粉末润滑并将压模装置装入压片机内。在计算机上选择加压和减压参数。称取需要量的准备压块的淀粉并注入到模腔中。将所得的粉末层与刮粉器平齐。将冲头插入冲模中并启动计算机控制的加压/减压周期。
恰好在压缩期结束之前，记录LVDT测量的压块的厚度。在压缩期的末尾，记录以冲头测力传感器的电压测量的终末压力。
在减压期的结束时，缩回冲头和冲模压头。从冲模上取下压块并检查是否有缺损如裂缝或粘着。可通过增加减压时间减少裂缝。若压块无缺损，则测量其长度、宽度、厚度和重量使能够计算表观密度。将表观密度除以绝对密度计算出固体分数。
在用于抗张强度测定MTT的准备中，运行适当的软件程序。将压盘螺钉在MTT的加样室上，抗张强度组件滑入压盘反面的MTT中。由计算机监测加样室信号并调节信号调节器上的零以使正基线电压尽可能接近零。选择前进速度使其产生大约15秒的时间常数(通常所选择的速度将是约0.8至约1.2mm s-1)。
将待测定的压块置入抗张强度组件的夹圈(holder)中。由计算机启动传动器(motor)，将压盘向压块推进直至检测到压块的表面，在离压块几毫米处使压盘停下来。触发(trigger)示波器，以记录施加到压块上的力，并重新启动传动器(motor)。将压盘推进压块直至凭目视或凭声音检测到裂缝，立即使传动器反向。
记录来自示波器描迹的峰值力。使用适当的计算机软件由峰值力计算出抗张强度。
根据使用约0.8的一定范围的固体分数的压块几次操作，绘制数据曲线图并计算在固体分数0.8时的抗张强度。若固体分数0.8时的抗张强度为约0.15kN cm-2或更大，则认为淀粉样品适合用于本发明组合物的制备。
现在意外地发现一种更简单的试验方法，更易在加工设施中实行的试验方法，可被用来估算淀粉样品的抗张强度，尤其是用于测定淀粉样品在所需缓释片剂的代表性固体分数时是否具有至少约0.15kNcm-2的抗张强度。
按照这种试验方法，淀粉样品的压块是在标准的自动化压片机上在一定范围的压力下制备的。例如，已经发现装有合适直径(例如，对于300mg的压块，10/32英寸或约0.7cm)的平表面模具(flat facedtooling)的Carver压片机(例如，型号3888.IDTOOOO)，在约4至约16kN(约900至约3600lbf)的压力、至少约4秒的保压时间下操作能得到令人满意的结果。示例性地，上述压块可在1000、1500、2000以及3000lbf(4.45、6.67、8.90以及13.34kN)下制备。优选地使用至少约10秒的保压时间，更优选至少约30秒，更优选至少约60秒。例如，已经发现90秒的保压时间能得到令人满意的结果。准确地测量每个压块的重量、直径和厚度(另外，可认为其直径等于模具的直径)使能够计算出表观密度并由此计算出固体分数，绝对密度按上面描述的方法测量，例如通过氦气-空气测比重术。
然后通过任何合适的片剂硬度测试方法，例如使用Key HT 500硬度试验机测定由此制备的每个压块的硬度。硬度是引起压块破碎所需要的力的测量，通常以如千克力(kp)单位或Strong-Cobb单位(SCU)表示。约10.2kp或约14.4SCU的硬度相当于0.1kN的力。
对本发明而言认为压块的压碎强度相当于抗张强度。因此抗张强度(σT，单位kN cm-2)可由下面的公式计算
                   σT＝2F/πDH
其中F是引起压块压碎所需要的力(单位：kN)，D是压块的直径(单位：cm)，H是压块的厚度(单位：cm)。例如，直径为0.7cm、厚度为0.4cm、硬度为20SCU(相当于0.139kN的力)的压块计算出的抗张强度为0.316kN cm-2。
然后确定淀粉样品的抗张强度和固体分数之间的关系这可通过在图上对抗张强度和固体分数的数据绘制曲线(固体分数倾向于随压块制备过程中压力的增加而增加)或通过回归分析得到。根据得到的关系，可以计算在标准化值的固体分数时的抗张强度。所选择的标准化值是目的缓释片的代表性固体分数的值，例如0.8。
在压块的物料为预胶化的淀粉时，按刚才上面描述的简单试验法测定的抗张强度令人惊奇地接近于通过先前描述的三维抗张强度试验方法测定的″真实的″抗张强度测量值，其中三维抗张强度试验方法又与本领域已知的方法如Hiestand & Smith(1984)，op.cit.公开的方法基本上相似。
还发现在本发明的测试方法中较长的保压时间(例如，90秒)比很短的保压时间(例如，4秒)能产生与三维抗张强度较好的相关性。参见下面的实施例1和图1和2。
因此，按照本发明的一个实施方案，提供一种测定淀粉是否适用于可经口腔递送的缓释片剂的方法，其中该片剂含有溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂，活性药剂分散于含有亲水性聚合物和淀粉的基质中。该方法包括下列步骤：
(a)于自动压片机上在一定的压力范围下使用至少约4秒的保压时间制备淀粉样品的压块；
(b)测量各压块的硬度，以使压块破碎需要的力表示；
(c)测定各压块的固体分数；
(d)用下面的公式计算各压块的抗张强度σT
                   σT＝2F/πDH
其中F是使压块破碎所需要的力，D是压块的直径，且H是压块的厚度。
(e)确定压块的抗张强度与固体分数之间的关系，例如通过在图上绘制这些参数的曲线和/或通过进行回归分析；和
(f)利用步骤(e)中确定的关系计算在所需缓释片剂的代表性固体分数例如0.8的固体分数时的抗张强度。
若由此计算的淀粉的抗张强度为至少约0.15kN cm-2，则认为该淀粉是适用的。
尤其优选的淀粉在所需缓释片剂的代表性固体分数时具有至少约0.175kN cm-2的抗张强度，更优选至少约0.2kN cm-2。
即使在市售的预胶化淀粉(供本发明组合物之用的优选淀粉)之中，抗张强度也存在相当大的变化。如果不进行试验，例如通过上面公开的方法试验，不很容易能确定不满足本文中建立的抗张强度标准的预胶化淀粉。这类预胶化淀粉因为下面即将谈到的问题，通常不适于用作水溶性的药物或前体药物缓释基质片的商业规模加工。
含有淀粉和亲水性聚合物(淀粉和亲水性聚合物充当水溶性药物或前体药物的基质)的未包衣的片剂或包衣之前的片芯要求具有一定的最小硬度以便能抵抗由于在高速制片操作过程(包括所有的加速步骤和包括将片剂装填到容器内的操作)中施加的机械应力而引起的破裂和/或磨损。最小可接受的硬度将取决于许多因素，包括机械应力的强度，但通常为至少约20SCU，优选至少约22SCU，更优选至少约24SCU(约17kp)。
可以通过增加压片机施加的压力增加硬度，但只能达到一定的值。至少在本文中描述的片剂中，超过一定的压力之后进一步增加压力只引起片剂硬度很小的增加或不再增加。换而言之，压缩具体的淀粉/亲水性聚合物/活性剂组合物可得到的硬度具有一个最大值。提供的最大硬度不足以承受高速片操作的机械应力的淀粉对本发明而言是不适合的。如图3所示，已经发现某些预胶化淀粉提供的最大硬度为20SCU或更小；这些预胶化淀粉目前被确定为具有低抗张强度(0.1kNcm-2或更小，按照本发明的试验方法，采用90秒的保压时间)的淀粉。
即使能得到至少约20SCU的最大硬度，由于淀粉的抗张强度低可能只有使用极高的压力才能得到这样的硬度。这样的压力要求降低速度和效率并增加制片操作的成本，为此它是不合乎需要的。
在压制药片后还要经历其它加工步骤(尤其是包衣步骤)的情况下，大大地增加了对机械应力的暴露。因此，按照优选的实施方案本发明的缓释片剂进一步包括包衣。
对于本文中所述的高水溶性的药物和前药，亲水性聚合物基质往往不足以提供足够长持续时间的缓释以允许每天给药一次。这类药物与水介质如胃肠液接触时容易地从亲水性基质中浸出。因此需要通过在药片上提供控释包衣以进一步减缓药物释放的过程。这类包衣通常含有疏水性的或水不溶性的聚合物成分，如乙基纤维素和亲水性的或水溶性的成孔成分，如HPMC。
当使用的淀粉在相当于片剂的固体分数(例如，约0.75至约0.85)时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2、优选至少约0.175kN cm-2、更优选至少约0.2kN cm-2时，发现组合物尤其适合于高速制片操作，包括用控释层对药片进行包衣的步骤。
释放包衣层组分乙基纤维素和HPMC的替代物包括其它纤维素聚合物(例如，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素酯如醋酸纤维素等)、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物、聚乙二醇、角叉菜胶及其它树胶等。
控释层，若存在，通常占片总重的约1％至约15％，优选约2.5％至约10％。疏水性的或水不溶性的成分，优选地包括乙基纤维素，通常占片总重的约1％至约10％，优选约2％至约7％。成孔成分，优选地包括HPMC，通常以水不溶性的或疏水性的成分重量的约5％至约50％的量存在，优选约10％至约40％。
包衣，若存在，可以任选地含另外的药学上可接受的赋形剂，如增塑剂、着色剂等。
例如，相当于片芯重(即除包衣外的片重)的约2.5％至约5％的控释层含以乙基纤维素为基质的物料(例如，Colorcon的Surelease)和以HPMC为基质的成孔剂(例如，Colorcon的Opadry)，其重量比为约3∶1至约4∶1。
控释层或包衣应尽可能施加均一的厚度以提供最佳的的活性药剂的控释速度。
此外，本发明的缓释片剂包括非功能性的包衣。非功能的包衣可含聚合物成分，例如HPMC，任选地含其它成分，例如一种或多种增塑剂、着色剂等。在本文的上下文中术语″非功能性″是指对片剂的释放性质基本上没有影响，但不意味该包衣没有有用的效果。例如，这类包衣可以赋予片剂有特征的外观、防止包装和运输过程中的磨损、改善吞咽、和/或提供其它益处。非功能性的包衣施加的量应足以完全覆盖药片。通常占片总重的约1％至约10％的量，更通常占片总重的约2.5％至约5％的量被认为是合适的。
除上面描述的淀粉和亲水性聚合物组分之外，本发明未包衣的片剂和包衣片剂的片芯可任选地含一或多种药学上可接受的赋形剂。这类赋形剂非限制性地包括助流剂和润滑剂。还可以包括本领域已知的其它常规赋形剂。
助流剂可被用来改善在制片前和在制片过程中粉末的流动性以及减轻结块。合适的助流剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末状的纤维素、淀粉、滑石粉、三碱式磷酸钙等。在一实施方案中，包括胶体二氧化硅作为助流剂，其量高达片重的约2％，优选约0.2％至约0.6％。
润滑剂可用于增强片剂从加工设备上的释放，例如通过防止对上冲(″啄食″(picking))或下冲″粘着″)面的粘着而增强释放。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、芸苔油、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸锌。在一实施方案中，包括润滑剂硬脂酸镁，其量高达片重的约0.1％至约1.5％，优选约0.3％至约1％。
片剂可为任何合适的大小与形状，例如圆形、椭圆形、多边形或枕形，任选地带有非功能性的表面标记。尤其在包衣片剂的情况下优选地将其设计成能整体吞咽的片剂，因此通常不带有折断刻痕。本发明的片剂可密封于容器中，附有提供相关信息的包装说明书，例如，剂量和用法信息、禁忌症、注意事项、药物相互作用和不良反应。
本发明还提供一种有需用溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂的疾病或病症的个体的治疗方法，所述方法包括让个体口服片剂形式的含所述治疗剂的缓释药物组合物，其中治疗剂分散于含还有亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2。优选地这组合物每天仅仅给药一次。
在一个实施方案中，所述疾病或病症为本文中定义的中枢神经系统疾病或病症，治疗剂为本文中定义的中枢神经系统治疗剂。中枢神经系统疾病和病症包括具有神经病的和/或精神病的成分的疾病和病症。
例如，示例性的通过本发明的方法能治疗的中枢神经系统疾病和病症包括人格障碍(包括偏执、精神分裂、分裂模式的(schizotypal)、双极性、表演性、妄想性、自恋性、情绪不稳定性、精神变态性和社会病态人格障碍)；习惯性和冲动性障碍(包括病理性赌博、偷窃、拔毛癖等)；强制性障碍；被动-攻击性障碍(passive-aggressivedisorder)；急性和暂时性精神障碍；精神病性抑郁症；情感分裂性障碍；疑病症；循环性情感；情绪不良(dysthymia)；燥狂抑郁病；严重的抑郁性障碍；抗治疗性抑郁症；成人和儿童期发作的精神分裂症(adult and childhood onset schizophrenias)；包括鸦片样物质、麻醉剂、巴比妥类药物、酒精、苯并二氮草类、安非他明、可卡因、大麻素类、致幻物、兴奋药、尼古丁(烟草)、其它药物和溶剂的不良使用和滥用、成瘾或依赖；与药物依赖性相关的戒断状态和情绪以及精神障碍；性功能障碍(包括机能减退的性欲障碍、性厌恶、性回避和勃起障碍)；性身份障碍；性选取障碍(sexual preferencedisorders)；一般性焦虑障碍；社会性焦虑障碍；混合性焦虑和忧郁障碍；注意缺陷障碍(ADHD)以及与之相关的忧郁症和焦虑症；与智力迟钝有关的忧郁症、焦虑症、情绪调节障碍和行为障碍；发育障碍(包括孤独症、Asperger综合征、雷特氏综合征)；儿童期行为和依恋障碍；月经前焦虑障碍；产后忧郁症；恐怖症(包括社会恐怖、广场恐怖和特异恐怖，例如与医院、注射、放血等相关的特异恐怖)；创伤后应激障碍；分离性障碍；Briquet综合症；情感障碍(包括忧虑症、双极性情感障碍和复发性抑郁障碍；器质性情绪、焦虑症和情绪不稳定性障碍，例如由脑损伤引起的或颅脑损伤、颅内肿块、中风等引起的功能障碍)；慢性疲劳；应激诱发的精神病发作；早老性痴呆、皮克氏病、血管性痴呆(vascular dementia)、多梗塞性痴呆(multi-infarct dementia)、阿尔茨海默氏病、与Creutzfeldt-Jakob病有关的痴呆、与HlV相关的痴呆及其它痴呆；其它神经变性障碍(包括帕金森氏病和Huntington病；自杀行为)；进食障碍疾患(包括厌食症、食欲过盛和狂食障碍)；调节障碍；躯体化障碍(somatizationdisorder)；躯体形的自主功能障碍(somatoform autonomicdysfunction)；躯体形的疼痛障碍(somatoform pain disorder)；恐慌发作(panic attacks)；恐慌障碍(panic disorder)；健忘症；神经性疼痛；纤维肌痛；偏头痛；癫痫症；耳鸣；遗尿症；睡眠障碍(包括失眠、睡眠过度、昏睡病、恶梦和梦惊)；精神错乱；脑震荡后综合症；多发性硬化症；震颤；肌痉挛；多动腿综合症；Lennox-Gastaut综合症；运动性抽搐和声带痉挛障碍；Tourette综合症；核上性麻痹；Shy-Drager综合症；三叉神经痛；面瘫；运动神经元疾病，如肌萎缩性侧索硬化症；以及与非中枢神经系统疾病有关的心身性社会心理性疾病，如糖尿病、炎症性疾病、不育症、变态反应、牛皮癣、哮喘、高血压、过度的膀胱活动、甲状腺疾病、肥胖症、免疫病变和癌症。
在一具体的实施方案中，所述疾病或病症为对多巴胺D2受体激动剂治疗或SNRI治疗敏感的疾病或病症，所述活性药剂为多巴胺D2受体激动剂或SNRI或其前药。目前用于本发明方法优选的多巴胺D2受体激动剂包括普拉克索和舒马尼罗的盐。这类多巴胺D2受体激动剂尤其用于治疗帕金森氏病。目前用于本发明方法中的优选SNRI包括瑞波西汀和(S，S)-瑞波西汀的盐。这类SNRI尤其用于治疗忧虑症和神经性疼痛，包括带状疱疹神经痛和糖尿病性神经病变。
例如对于舒马尼罗，合适的日剂量剂量包括0.5、1、2、4、8、12和24mg的为舒马尼罗马来酸盐形式的舒马尼罗。至于普拉克索，合适的日剂量包括0.375、0.5、0.75、1.0、1.5、3.0和4.5mg的为普拉克索二盐酸盐一水合物。至于瑞波西汀或(S，S)-瑞波西汀，合适的日剂量包括1、2、4、6、8和12mg的为其甲磺酸盐形式的瑞波西汀或琥珀酸盐形式的(S，S)-瑞波西汀。
在进一步的实施方案中，本发明的组合物与另外的一种或多种药物或前药联合治疗给药。本文中术语″联合治疗″是指本发明组合物提供的药剂与另一种药剂分别或一起、顺次或同时给药的治疗方案，以这样一种方式能提供这些治疗剂共同作用的有益效果。这种有益效果包括但不限于这些治疗剂的药代动力学或药效学共同作用。例如，联合治疗可以使一种或两种药剂比单一治疗过程中正常给药的剂量低，因此降低了与较高剂量有关的不良反应的风险或发生率。另外，在各药剂为单一治疗中正常的剂量下联合治疗可以产生增加的治疗效果。本文中″联合治疗″不包括作为单独的单一治疗方案的一部分的两种或更多治疗剂的给药，这种单独的单一治疗方案偶然和任意地导致顺次的或同时的治疗。
本发明的组合物特别适合于联合治疗，尤其是在第二种药剂每日给药一次或可以每日给药一次情况下。在联合治疗的两种组分可以同时和以相同的频率给药情况下在个体方便使用和依从性方面有明显的优点。在老年个体或记忆力损伤个体的情况下尤其是这样。
同时给药时，联合治疗的两种组分可以单独的剂型给药或以共制剂即单一剂型给药。顺次给药或以单独的剂型给药时，第二药剂可以任何合适的途径和以任何药学上可接受的剂型给药，例如以不同于本发明组合物的途径和/或剂型给药。在优选的实施方案中，将联合治疗的两种组分配制成单一剂型。
示例性的联合治疗包括含SNRI(例如瑞波西汀或(S，S)-瑞波西汀的盐)的本发明组合物的每日一次给药，和SSRI(例如氟苯氧丙胺、氟伏沙明、帕罗西丁或舍曲林或它们的盐)的每日一次给药。已有人建议SNRI/SSRI联合治疗，例如Forbes & Rogers(2003)，Progressin Neurology and Psychiatry 7(2)，10-14中公开的用于抗治疗的忧郁症中；按照本发明这类联合治疗两种组分都可以每日给药一次，伴随病人依从性的改善。
                         实施例
实施例1
使用上文中描述三维抗张强度试验方法测定六批市售的预胶化淀粉的抗张强度。固体分数为0.8的抗张强度数据显示在表1中。
表1.各批预胶化淀粉在固体分数为0.8时的抗张强度
      (三维试验方法)
  批 抗张强度(kN cm-2)
  1     0.323
  2     0.220
  3     0.074
  4     0.119
  5     0.287
  6     0.236
观察到预胶化淀粉的抗张强度在0.074至0.323kN cm-2之间存在很大的变化，第3和第4批显示出最低的抗张强度值，它们来自于同一制造厂。第1、5和6批显示出最高的抗张强度值，它们来自于另一制造厂。第2批显示出中等的抗张强度值，来自于第三制造厂。
实施例2
通过下面的简化试验方法对同样的六批预胶化淀粉的抗张强度进行测定。
各批淀粉的压块在装有的10/32英寸(0.7cm)平表面模具的型号为3888.1DTOOOO的Carver press上制备，压力为1000、1500、2000和3000lbf(4.45、6.67、8.90和13.34kN)，保压时间为4秒或90秒。另外的来自与第3和4批同一制造厂的三批预胶化淀粉的压块(第7、8和9批)只使用90秒的保压时间制备。测量各压块的重量和厚度(直径和模具的直径相等)使能够计算表观密度。各批淀粉的绝对密度通过氦气-空气测比重术进行测定。固体分数以表观密度与绝对密度的比值进行计算。
使用Key FIT 500硬度试验机测定各压块的硬度(引起破碎所需要的力)。使用下面的公式由该力与压块的尺寸计算抗张强度：
σT＝2F/πDH
如上文所述。
进行回归分析以确定各批淀粉的抗张强度与固体分数之间的关系，计算在标准化的固体分数0.8时的抗张强度。数据显示在表2中。
表2.各批预胶化淀粉在固体分数为0.8时的抗张强度
(本发明的简化试验步骤)
  批       抗张强度(kN cm-2)
  4秒保压时间   90秒保压时间
  1     0.310     0.306
  2     0.227     0.191
  3     0.092     0.085
  4     0.134     0.096
  5     0.316     0.277
  6     0.333     0.242
  7     n.d.     0.087
  8     n.d.     0.088
  9     n.d.     0.172
使用4秒的保压时间按简化的试验方法测量的抗张强度(本实施例)与实施例1中按三维试验方法测量的抗张强度之间的相关性显示在图1中。
使用90秒的保压时间按简化的试验方法测量的抗张强度(本实施例)与实施例1中按三维试验方法测量的抗张强度之间的相关性显示在图2中。
两个保压时间都显示出强相关性，但在简化试验方法中使用90秒的保压时间时这种相关性尤其密切。可得出这样的结论：本文中描述的简化试验测试方法可用于估算某一批淀粉的抗张强度以便预测该批淀粉是否适合于制备本发明的缓释片制剂。
                      实施例3
制备具有表3所示的组成的舒马尼罗马来酸盐缓释片。片剂的含量以舒马尼罗碱的毫克数来表示。
                    表3.实施例3中舒马尼罗马来酸盐片剂的组成
  成分                                              片强度(mg)
  0.5   1   2   4   8   8   12   24
  量(重量％)
  马来酸舒马尼罗   0.23   0.45   0.9   1.8   3.6   3.6   5.4   10.9
  2208型HPMC，4000mPa s   35.00   35.00   35.0   35.0   35.0   35.0   35.0   35.0
  预胶化淀粉   63.87   63.65   63.2   62.3   60.5   60.0   58.2   52.5
  胶体二氧化硅   0.40   0.40   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4
  硬脂酸镁   0.50   0.50   0.5   0.5   0.5   1.0   1.0   1.0
除润滑剂(硬脂酸镁)外所有成分都经筛以除去团块并在低剪切搅拌机中在24rpm下充分混合10-30分钟。然后将润滑剂过筛加入搅拌机中，并将该原料再混合2-5分钟。使用Kilian S100压片机将所得被润滑的混合物压缩成350mg枕形片剂。
                       实施例4
使用在实施例1和2中测试过的第1-6批预胶化淀粉制备与实施例3相似的片剂。测定用各批预胶化淀粉可获得的片剂的最大硬度。
最大硬度与所使用的预胶化淀粉的抗张强度有关，抗张强度按实施例2的简化试验方法使用90秒的保压时间进行测量。结果如图3所示。其相关性基本上为线性的。
在随后的试验中，不同硬度的片剂被用作供包衣的片芯并测试在高速包衣操作过程中的抗冲蚀性。发现硬度为至少约24SCU(约17kp)的片芯具有可接受的抗冲蚀性。如图3所示，使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉可达到该硬度。第3和4批的预胶化淀粉不合适，其抗张强度小于约0.15kN cm-2且提供的片剂的最大硬度不大于约20SCU(约14kp)。
                      实施例5
制备具有表4所示组成的普拉克索二盐酸盐缓释片剂。
表4.实施例5中普拉克索二盐酸盐片剂的组成
  成分                                                    量(mg)
  普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375     0.75     1.5     3.0   4.5     0.375     0.375     4.5
  2208型HPMC，4000mPas     140.0     140.0     140.0     140.0   140.0     70.0     157.5     157.5
  预胶化淀粉     206.5     206.1     205.4     203.9   202.4     101.5     189.0     184.9
  胶体二氧化硅     1.4     1.4     1.4     1.4   1.4     1.4     1.4     1.4
  硬脂酸镁     1.75     1.75     1.75     1.75   1.75     1.75     1.75     1.75
  总计     350     350     350     350   350     175     350     350
按实施例3描述的方法、使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备该片剂。
实施例6
制备具有表5所示组成的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
表5.实施例6的包衣片剂的组成
成分     量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375
2208型HPMC，4000mPa s     140.0
预胶化淀粉     206.5
胶体二氧化硅     1.4
硬脂酸镁     1.75
总核     350
以乙基纤维素为基质的包衣物料Surelease     7.88
以HPMC为基质的包衣物料Opadry     2.63
总包衣     10.5
完全按实施例5描述的方法、使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将6.004g以HPMC为基质的物料Opadry加入到106.682g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将72.045g以乙基纤维素为基质的物料Surelease加入到该HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
将该包衣溶液以提供3％增重的量施加到片剂的片芯上。将所得的包衣片用12英寸(约30cm)的载体LCDS或24英寸(约60cm)ThomasAccela-Coata包衣锅在至少约70℃的床温下处理约15分钟。处理完毕，使温度在8分钟内斜线降至(ramped down)约45℃的排气温度。
                      实施例7
制备具有表6所示组成的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
       表6.实施例7中包衣片剂的组成
成分     量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375
2208型HPMC，4000mPa s     140
预胶化淀粉     206.5
胶体二氧化硅     1.4
硬脂酸镁     1.75
总核     350
以乙基纤维素为基质的包衣物料Surelease     8.4
以HPMC为基质的包衣物料Opadry     2.1
总包衣     10.5
完全按实施例5描述的方法、使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将4.801g以HPMC为基质的物料Opadry加入到103.041g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将76.819g以乙基纤维素为基质的物料Surelease加入到该HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
包衣至获得3％的增重并完全按实施例6的加工过程对该包衣片进行处理。
                     实施例8
制备具有表7所示组成的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
               表7.实施例8中包衣片剂的组成
成分     量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375
2208型HPMC，4000mPa s     140.0
预胶化淀粉     206.5
胶体二氧化硅     1.4
硬脂酸镁     1.75
总核     350
以乙基纤维素为基质的包衣物料Surelease     13.13
以HPMC为基质的包衣物料Opadry     4.38
总包衣     17.5
完全按实施例5描述的方法、使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将10.003g以HPMC为基质的物料Opadry加入到177.737g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将120.03g以乙基纤维素为基质的物料Surelease加入到该HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
包衣至获得3％的增重并完全按实施例6的加工过程对该包衣片进行处理。在这第一次处理步骤之后，再包衣至总片剂增重约5％，接着在至少约70℃的床温下处理约15分钟。处理完毕，使温度在8分钟内斜线降至约45℃的排气温度。
                     实施例9
制备具有表8所示组成的普拉克索二盐酸盐的包衣缓释片剂。
          表8.实施例9中包衣片剂的组成
成分     量(mg)
普拉克索二盐酸盐一水合物     0.375
2208型HPMC，4000mPa s     140.0
预胶化淀粉     206.5
胶体二氧化硅     1.4
硬脂酸镁     1.75
总核     350
以乙基纤维素为基质的包衣物料Surelease     14.0
以HPMC为基质的包衣物料Opadry     3.5
总包衣     17.5
完全按实施例5描述的方法、使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备片剂的片芯。包衣溶液制备如下。将8.002g以HPMC为基质的物料Opadry加入到171.735g水中并混合45分钟得到HPMC混合物。然后，将128.032g以乙基纤维素为基质的物料Surelease加入到该HPMC混合物中并再混合30分钟得到包衣溶液。
包衣至获得5％的总增重并完全按实施例8的加工过程对该包衣片进行处理。
                      实施例10
实施例5、6和9中各自的0.375mg普拉克索二盐酸盐的溶解性质用美国药典标准的体外溶解检测方法在下面的条件下进行检测评价。使用USP仪器1搅拌溶解介质(900ml pH为6.8的0.05M磷酸盐缓冲液)，轴转速为100rpm，温度为37℃。
数据如图4所示。实施例5中未包衣的片剂与实施例6含3％包衣(含有25％致孔剂)的片剂显示出极相似的整体溶解性质图。然而，应注意到在严格的检验中实施例5中未包衣的片剂显示出更快的初始溶解，以致于在1小时和2小时的取样时间时的溶解百分比比实施例6包衣片剂大。例如，在1小时时实施例6的包衣片剂显示仅11％溶解，而实施例5中未包衣的片剂显示15％溶解。类似地，在2小时时实施例6的包衣片剂显示仅仅20％溶解，而实施例5中未包衣的片剂显示24％溶解。
实施例9中含5％包衣(含有20％致孔剂)的片剂的溶解显示出比实施例5的片剂或实施例6的片剂中任一片剂慢得多的溶解性质。
                       实施例11
制备具有表9所示组成的(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐缓释片剂。注意每片含5.5mg(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐，相当于4mg(S，S)-瑞波西汀碱。
表9.实施例11的(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐片剂组成
成分               量(mg)
(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐 5.5  5.5  5.5
2208型HPMC，4000mPa s 40.0  80.0  160.0
预胶化淀粉 53.5  112.5  230.5
胶体二氧化硅 0.5  1.0  2.0
硬脂酸镁 0.5  1.0  2.0
总 100.0  200.0  400.0
按实施例3描述的方法、使用抗张强度为至少约0.175kN cm-2的预胶化淀粉制备该片剂。
                       实施例12
实施例11的4mg(S，S)-瑞波西汀片剂的溶解性质用美国药典标准的体外溶解检测方法在下面的条件下进行检测评价。使用USP仪器2搅拌溶解介质(1升的pH为6.8的0.05M磷酸盐缓冲液)，桨转速为50rpm，温度为37℃。然后过滤介质并通过UV探测对样品进行分析。
数据如图5所示。总重为100mg的片剂显示出最快的溶解，且总重为400mg的片剂显示出最慢的溶解。总重为200mg的片剂溶解速率中等。

Claims (25)

1.可经口腔递送的片剂形式的含溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂的缓释药物组合物，其中活性药剂分散在含亲水性聚合物和淀粉的基质中，淀粉在片剂的代表性固体分数时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2，优选至少约0.175kN cm-2，更优选至少约0.2kN cm-2。
2.权利要求1的组合物，其中淀粉是预胶化的淀粉。
3.前述权利要求中任何一项的组合物，其中淀粉以重量约25％至约75％，优选约40％至约70％，且更优选约45％至约65％的量存在。
4.前述权利要求中任何一项的组合物，其中亲水性聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羧甲纤维素钠和卡波姆。
5.前述权利要求中任一项的组合物，其中亲水性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
6.前述权利要求中任一项的组合物，其中亲水性聚合物按重量约20％至约70％，优选约30％至约60％，更优选约35％至约50％的量存在。
7.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性药剂的溶解度不低于约50mg/ml，优选不低于约100mg/ml。
8.前述权利要求中任何一项的组合物，其中活性药剂在日剂量不大于约100mg、优选不大于约50mg、更优选不大于约25mg、更优选不大于约10mg且最优选不大于约5mg时在治疗上是有效的。
9.前述权利要求中任一项的组合物，其中活性药剂为中枢神经系统作用药剂。
10.权利要求书9的组合物，其中中枢神经系统作用药剂选自抗惊厥剂、抗抑郁药、抗运动障碍药、抗癫病药、抗躁狂药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗强迫药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、解痉药、抗焦虑药、胆碱能药物、中枢神经系统兴奋药、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、安眠药、单胺氧化酶抑制剂、安定药、神经保护剂、NMDA受体拮抗剂、促智药、催乳激素抑制剂、镇静剂、选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂、serenics、血清素受体激动剂、血清素受体拮抗剂和镇定剂。
11.权利要求书9的组合物，其中活性药剂为瑞波西汀或其对映异构体的盐。
12.权利要求书9的组合物，其中活性药剂为(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐。
13.权利要求11或权利要求12的组合物，所述组合物每片含约0.2至约15mg瑞波西汀，优选地每片含约1至约12mg瑞波西汀。
14.前述权利要求中任一项的组合物，其中在片剂上进一步包括包衣。
15.权利要求书14的组合物，其中所述包衣为控释层。
16.权利要求15的组合物，其中所述控释层占片重的约1％至约15％。
17.权利要求书14的组合物，其中所述包衣为非功能性的包衣。
18.一种可经口腔递送的片剂形式的含(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐的药物组合物，其中瑞波西汀琥珀酸盐的量相当于约1、2、4、6、8或12mg碱的量，并分散于含(a)2208型HPMC和(b)预胶化淀粉的基质中，HPMC的量为片重的约35％至约50％，预胶化淀粉在固体分数为0.8时的抗张强度为至少约0.15kN cm-2且其量为片重的约45％至约65％。
19.治疗患有需用溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂治疗的疾病或病症的个体的方法，该方法包括让个体口服前述权利要求中任一项的药物组合物。
20.权利要求19的方法，其中所述组合物每天给药至多一次。
21.权利要求19或20的方法，其中所述疾病或病症为选自下述的中枢神经系统状况或病症：偏执性、精神分裂性、分裂模式的(schizotypal)、双极性、表演性、妄想性、自恋性、情绪不稳定性、精神变态性和社会病态人格障碍；习惯性和冲动性障碍；强制性障碍；被动-攻击性障碍(passive-aggressive disorder)；急性和暂时性精神障碍；精神病性抑郁症；情感分裂性障碍；疑病症；循环性情感；情绪不良；燥狂抑郁病；严重的抑郁性障碍；抗治疗性抑郁症；成人和儿童期发作的精神分裂症；鸦片样物质、麻醉剂、巴比妥类药物、酒精、苯并二氮草类、安非他明、可卡因、大麻素类、致幻物、兴奋药、尼古丁(烟草)、其它药物和溶剂的不良使用和滥用、成瘾或依赖；  与药物依赖性相关的戒断状态和情绪以及精神障碍；性功能障碍；性身份障碍；性选取障碍；一般性焦虑症；社会性焦虑症；混合性焦虑症和忧郁症；注意缺陷活动过度症以及与之相关的抑郁症和焦虑症；与智力迟钝有关的忧郁症、焦虑症、情绪调节障碍和行为障碍；发育障碍；儿童期行为和依恋障碍；月经前焦虑症；产后忧郁症；恐怖症；创伤后应激障碍；分离性障碍；Briquet综合症；情感障碍；由脑损伤或功能障碍引起的器质性情绪、焦虑症和情绪不稳定性障碍；慢性疲劳；应激诱发的精神病发作；早老性痴呆、皮克氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、阿尔茨海默氏病、与Creutzfeldt-Jakob病有关的痴呆、与H1V相关的痴呆及其它痴呆；帕金森氏病；Huntington病；自杀行为；进食障碍疾患；调节障碍；躯体化障碍；躯体形的自主性功能障碍；躯体形的疼痛障碍；恐慌发作；恐慌障碍；健忘症；神经性疼痛；纤维肌痛；偏头痛；癫痫症；耳鸣；遗尿症；睡眠障碍；精神错乱(delirium)；脑震荡后综合症；多发性硬化症；震颤；肌痉挛；多动腿综合症；Lennox-Gastaut综合症；运动性抽搐和声带痉挛障碍；Tourette综合症；核上性麻痹；Shy-Drager综合症；三叉神经痛；面瘫；运动神经元疾病如肌萎缩性侧索硬化症；以及与非中枢神经系统疾病有关的心身性社会心理性疾病。
22.权利要求21的方法，其中中枢神经系统状况或病症为抑郁症或神经性疼痛，且活性药剂为选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
23.权利要求22的方法，其中选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂为(S，S)-瑞波西汀琥珀酸盐。
24.一种确定淀粉是否适用于可经口腔递送的缓释片剂的方法，其中片剂含溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂，该方法包括下列步骤：
(a)于自动压片机上在一定的压力范围下使用至少约4秒的保压时间制备淀粉样品的压块；
(b)测量各压块的硬度，以使压块破碎所需的力表示；
(c)测定各压块的固体分数；
(d)根据下面的公式计算各压块的抗张强度σT
σT＝2F/πDH
其中F是使压块破碎所需要的力，D是压块的直径，H是压块的厚度。
(e)确定压块抗张强度与固体分数之间的关系；和
(f)利用上述关系估计在目的缓释片剂的代表性固体分数时的抗张强度；
若这样估计的淀粉的抗张强度至少为0.15kN cm-2，则认为该淀粉适合于上述的用途。
25.一种制备可经口腔递送的片剂形式的缓释药物组合物的方法，该方法包括：通过适当的试验选择在片剂的代表性固体分数时具有至少约0.15kN cm-2的抗张强度的淀粉；将所选择的淀粉与亲水性聚合物和溶解度不低于约10mg/ml的活性药剂混合得到一种混合物，其中药剂分散于含所述聚合物和淀粉的基质中；压缩该混合物形成所述的片剂。
CNB038178788A 2002-07-25 2003-07-25 含瑞波西汀的缓释片剂 Expired - Fee Related CN1323663C (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39844702P 2002-07-25 2002-07-25
US39842702P 2002-07-25 2002-07-25
US60/398,447 2002-07-25
US60/398,427 2002-07-25
US40660902P 2002-08-28 2002-08-28
US60/406,609 2002-08-28
US47938703P 2003-06-18 2003-06-18
US60/479,387 2003-06-18

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006101365501A Division CN101125128A (zh) 2002-07-25 2003-07-25 含普拉克索的缓释片剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1671383A true CN1671383A (zh) 2005-09-21
CN1323663C CN1323663C (zh) 2007-07-04

Family

ID=31192372

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038178788A Expired - Fee Related CN1323663C (zh) 2002-07-25 2003-07-25 含瑞波西汀的缓释片剂
CNA2006101365501A Pending CN101125128A (zh) 2002-07-25 2003-07-25 含普拉克索的缓释片剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006101365501A Pending CN101125128A (zh) 2002-07-25 2003-07-25 含普拉克索的缓释片剂

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070196481A1 (zh)
EP (2) EP2172199A1 (zh)
JP (2) JP2005535681A (zh)
KR (1) KR100709807B1 (zh)
CN (2) CN1323663C (zh)
AR (1) AR040680A1 (zh)
AT (1) ATE456368T1 (zh)
AU (2) AU2003256834B2 (zh)
BR (1) BR0312870A (zh)
CA (1) CA2492424A1 (zh)
DE (1) DE60331153D1 (zh)
HK (1) HK1077753A1 (zh)
IL (1) IL166079A (zh)
MX (1) MXPA05001056A (zh)
MY (1) MY136318A (zh)
NO (1) NO20050094L (zh)
NZ (1) NZ537788A (zh)
PL (1) PL375738A1 (zh)
RU (1) RU2292873C2 (zh)
TW (1) TW200412962A (zh)
WO (1) WO2004010998A1 (zh)
ZA (1) ZA200500432B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102319226A (zh) * 2011-09-27 2012-01-18 南京正科制药有限公司 一种甲磺酸瑞波西汀微囊片及其制备方法

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8679533B2 (en) * 2002-07-25 2014-03-25 Pharmacia Corporation Pramipexole once-daily dosage form
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005005484A1 (ja) 2003-07-11 2005-01-20 Asahi Kasei Chemicals Corporation 機能性澱粉粉末
WO2005011707A1 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Warner Chilcott Company, Inc. A doxycycline metal complex in a solid dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8591968B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Edible composition including a delivery system for active components
US8597703B2 (en) 2005-05-23 2013-12-03 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component
US8591973B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components and a material having preselected hydrophobicity as part of an edible composition
US8389032B2 (en) * 2005-05-23 2013-03-05 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition having selected particle size
US8591972B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for coated active components as part of an edible composition
US20050112236A1 (en) 2003-11-21 2005-05-26 Navroz Boghani Delivery system for active components as part of an edible composition having preselected tensile strength
US8389031B2 (en) * 2005-05-23 2013-03-05 Kraft Foods Global Brands Llc Coated delivery system for active components as part of an edible composition
DE602005008721D1 (de) * 2004-03-10 2008-09-18 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von festen dosierformen von amorphem valganciclovir-hydrochlorid
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
KR101052436B1 (ko) 2004-08-13 2011-07-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
KR20070050081A (ko) * 2004-08-13 2007-05-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을포함하는 연장 방출형 펠렛 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
KR100920856B1 (ko) * 2004-11-30 2009-10-09 (주)아모레퍼시픽 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법
SG158869A1 (en) * 2005-01-21 2010-02-26 Warner Chilcott Co Llc A tetracycline metal complex in a solid dosage form
AU2005325930B2 (en) * 2005-01-27 2012-01-19 Alembic Limited Extended release formulation of Levetiracetam
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
WO2007090881A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
JP2009543780A (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 ミューチュアル ファーマシューティカル カンパニー，インク． 制御放出製剤およびキット
KR20080007006A (ko) * 2006-07-14 2008-01-17 주식회사 씨티씨바이오 용출편차가 감소한 염산파록세틴 서방정
CA2662542A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition comprising a plurality of mini-tablets comprising a factor xa inhibitor
WO2008062446A2 (en) * 2006-09-14 2008-05-29 Alembic Limited An extended release composition of levetiracetam, which exhibits no adverse food effect
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP2155170A2 (en) 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US9078824B2 (en) * 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
TWI454288B (zh) * 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
MX2008004268A (es) * 2008-03-28 2009-09-28 Posi Visionary Solutions Llp Metoclopramida de liberacion prolongada de 24 horas.
SI2273983T1 (sl) 2008-05-09 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem
JP4746714B2 (ja) * 2008-05-16 2011-08-10 Ａｘｉｓ株式会社 線維筋痛症治療用医薬組成物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010030887A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Catholic Healthcare West Nicotinic attenuation of cns inflammation and autoimmunity
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
WO2010083360A2 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
US20110052686A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-03 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release lamotrigine tablets
KR101137467B1 (ko) * 2009-11-02 2012-04-20 안국약품 주식회사 테오브로민 함유 서방성 정제
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
CN103635096B (zh) 2011-04-29 2016-08-17 洲际大品牌有限责任公司 被包封的酸、其制备方法及包括所述被包封的酸的咀嚼型胶基糖
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US20140045801A1 (en) * 2012-08-09 2014-02-13 Mylan Inc. Pramipexole transdermal delivery for severe headaches
EP2732812A1 (de) 2012-11-15 2014-05-21 Aristo Pharma GmbH Pramipexol-Retardtablettenformulierung
CN103961325B (zh) * 2013-02-03 2018-08-21 南京圣和药业股份有限公司 普拉克索片剂的制备方法和由此获得的片剂及其应用
KR102241112B1 (ko) * 2013-02-28 2021-04-15 루핀 리미티드 특정한 체외 용해 프로파일 또는 약리역학 파라미터를 갖는 도네페질의 약제학적 조성물
US20160015698A1 (en) * 2013-02-28 2016-01-21 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters
CA2903757A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Mindlab LLC Pain medicine combination and uses thereof
CN104146979A (zh) * 2013-05-14 2014-11-19 上海星泰医药科技有限公司 盐酸普拉克索缓释片及制备方法
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
KR20230055668A (ko) * 2021-10-19 2023-04-26 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 레복세틴을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887440A (en) * 1957-08-12 1959-05-19 Dow Chemical Co Enteric coating
JPS58403B2 (ja) * 1975-07-24 1983-01-06 武田薬品工業株式会社 Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ
ATE45735T1 (de) * 1984-12-22 1989-09-15 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arnzneimittel.
DE3447075A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
US4886821A (en) * 1987-01-27 1989-12-12 American Home Products Corporation 2-pyridinecarbothioamides and pharmaceutical compositions comprising the same useful as anti ulcer agents
HU210264B (en) * 1989-06-09 1995-03-28 Upjohn Co Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5656296A (en) * 1992-04-29 1997-08-12 Warner-Lambert Company Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same
US5458887A (en) * 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
CA2211778A1 (en) * 1997-08-14 1999-02-14 Francois Carriere Preparation of pregelatinized high amylose starch and debranched starch useful as an excipient for controlled release of active agents
US6197339B1 (en) * 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
GB9802201D0 (en) * 1998-02-03 1998-04-01 Cerestar Holding Bv Free-flowable directly compressible starch as binder,disintegrant and filler for compresion tablets and hard gelatine capsules
WO1999045924A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-16 Smithkline Beecham Plc Composition
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
CO5210862A1 (es) * 1999-09-15 2002-10-30 Alza Corp Formas de dosificacion y metodos para proporcionar efectiva terapia de reboxetina con dosificacion de una vez al dia
CA2384840A1 (en) * 1999-09-30 2001-04-05 The General Hospital Corporation Use of pramipexole as a treatment for cocaine craving
PT1257277E (pt) * 2000-02-24 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novas combinacoes de farmacos
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102319226A (zh) * 2011-09-27 2012-01-18 南京正科制药有限公司 一种甲磺酸瑞波西汀微囊片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1536791B1 (en) 2010-01-27
NO20050094L (no) 2005-02-24
MY136318A (en) 2008-09-30
IL166079A (en) 2012-08-30
CA2492424A1 (en) 2004-02-05
HK1077753A1 (en) 2006-02-24
AR040680A1 (es) 2005-04-13
AU2008252073A1 (en) 2009-01-08
CN101125128A (zh) 2008-02-20
US20070196481A1 (en) 2007-08-23
BR0312870A (pt) 2005-06-14
RU2005101639A (ru) 2005-08-10
AU2003256834A1 (en) 2004-02-16
EP2172199A1 (en) 2010-04-07
ATE456368T1 (de) 2010-02-15
RU2292873C2 (ru) 2007-02-10
US20090143387A1 (en) 2009-06-04
JP2005535681A (ja) 2005-11-24
CN1323663C (zh) 2007-07-04
AU2003256834B2 (en) 2008-10-30
EP1536791A1 (en) 2005-06-08
IL166079A0 (en) 2006-01-15
WO2004010998A1 (en) 2004-02-05
DE60331153D1 (de) 2010-03-18
MXPA05001056A (es) 2005-04-08
TW200412962A (en) 2004-08-01
ZA200500432B (en) 2006-07-26
NZ537788A (en) 2007-11-30
KR100709807B1 (ko) 2007-04-23
WO2004010998A8 (en) 2005-01-27
JP2009185051A (ja) 2009-08-20
PL375738A1 (en) 2005-12-12
KR20050062517A (ko) 2005-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1323663C (zh) 含瑞波西汀的缓释片剂
CN1293878C (zh) 眼睛疲劳或假性近视预防或治疗剂
CN1231468C (zh) 化合物
CN1211079C (zh) 稳定的缓释口服给药组合物
CN1245958C (zh) 控释羟可酮组合物
CN1805938A (zh) 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
CN1187090C (zh) 间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药
CN1227241C (zh) 具有5－羟色胺1a受体活性的芳基哌嗪类化合物
CN1897816A (zh) 用于治疗、改善和控制疼痛的含有选择性细胞因子抑制药的组合物及其使用方法
CN1501813A (zh) 视觉功能障碍改善剂
CN1561212A (zh) 作为毒蕈碱试剂的苯并咪唑啉酮衍生物
CN1302605A (zh) 缓释的口服给药组合物
CN1845922A (zh) 具有5－ht4受体激动活性的苯并咪唑酮化合物
CN1747926A (zh) 取代酰胺化合物
CN1720038A (zh) 治疗纤维肌痛及其它病症用的加巴喷丁类似物类
CN1154496C (zh) 奥氮平和氟西汀在制备治疗对抗治疗的严重抑郁症的药物中的应用
CN1929821A (zh) 包含匹莫苯的药物组合物
CN1842334A (zh) 化合物在睡眠障碍治疗中的用途
CN1878546A (zh) 治疗抑郁症和焦虑症的包括α－2δ配体和SSRI和/或SNRI的联用药物
CN1809545A (zh) N－苯基－哌嗪衍生物和预防或者治疗5HT2c受体相关疾病的方法
CN1596258A (zh) 腺A2α受体拮抗剂
CN1787821A (zh) 一种治疗焦虑症的方法
CN1345311A (zh) 用于治疗中枢神经系统紊乱的1－芳基磺酰基－2－芳基－吡咯烷和派啶衍生物
CN1798745A (zh) 新颖的8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及它们作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
CN1117092C (zh) 氮杂双环化合物,其药物组合物及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1077753

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070704

Termination date: 20100725