TW200412962A - Sustained-release tablet composition - Google Patents

Sustained-release tablet composition Download PDF

Info

Publication number
TW200412962A
TW200412962A TW092120430A TW92120430A TW200412962A TW 200412962 A TW200412962 A TW 200412962A TW 092120430 A TW092120430 A TW 092120430A TW 92120430 A TW92120430 A TW 92120430A TW 200412962 A TW200412962 A TW 200412962A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
agent
disorders
starch
composition
tensile strength
Prior art date
Application number
TW092120430A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory E Amidon
Loksidh D Ganorkar
John M Heimlich
Ernest J Lee
Alice C Martino
M Noack Robert
P Reo Joseph
J Skoug Connie
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31192372&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200412962(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of TW200412962A publication Critical patent/TW200412962A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

200412962 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於錠劑調配物，更特定言之，為用於經口、旋 送水溶性藥物或前驅藥物之持續釋放錠劑組合物。 〜 【先前技術】 許多活性醫藥試劑，包括藥物及前驅藥物，已調配成可 經口遞送之劑型其可於一段期間内有效地持續釋放（或稱 為緩慢釋放或延長釋放）該試劑劑，以容許每日一次之^ 藥。一已知之調配該等藥劑劑型之方法包含一基質，其: 有親水性聚合物及分散於其内之試劑；當此基質遭溶解或 侵蚀時，該試劑會於胃腸道中釋放一段時間。含有此基皙 系統之持續釋放劑量劑型其製備係如壓縮錠劑般便利 文係以「基質錠劑」描述。 樂物及前驅藥物在水中具有相當高的溶解度，例如約 mg/ml或更高之溶解度；此對於希望提供持續釋放劑量形式 之調配者而、言係一項挑戰，且溶解度愈高，其挑戰性亦愈 问。帕米克索爾一鹽酸與瑞波西汀係此挑戰很好的例證， 其於水中之~度分別為約2〇〇 mg/ml及250 mg/ml。 帕米克索爾（I)係於治療帕金森氏症中有用之一多巴胺仏 受體激勵劑。帕米克索爾如其二鹽酸鹽，在美國可在市面 上購付如Pharmacia & Upjohn之Mirapex®!^;劑，這些其強度為 0.125 mg、0·25 mg、0.5 mg、i 〇 mg& j 5 ^^之立即釋放錠劑 係設計為每日二次單一鍵劑經口投藥，以供給〇·375至〇 45 mg之每日哲ι]量。參照 Physicians，Desk Reference 第 57版， (2003)，2768-2772。除非另有標示，本文中劑量係以帕米克 200412962 索爾二鹽酸單水合物之量表示；L0 mg之帕米克索爾二鹽酸 單水合物係相當於〇·7 mg之帕米克索爾鹼。 r^rv 7—NH2 一 H (i) 亙即釋放帕米克索爾二鹽酸錠劑之每日三次劑量療程係 元全可接受的，但如果每日一次療法為可行的話，病患的 配合度將會大大改善。關於這方面，應注意該藥之主要適 應症，帕金森氏症，隨年齡增長越普遍之病痛且通常伴隨 著記憶之減退。每日一次之療法對增強老年病患之配合度 將特別有用。 本發明發現，在親水性基質錠劑中帕米克索爾二鹽酸單 水合物之調配物通常無法充份地提供符合每日一次劑量之 持績釋放特性。釋放特性可藉由以持續釋放包衣塗覆錠劑 來改變。該等包衣一般含有疏水性聚合物及親水性細孔形 成物。 於基質鎚劑上供給一層包衣之需求，引起了其他之問 璉。包衣步驟中所含之額外操作作業需要具有足夠硬度之 錠劑，以防止錠劑在操作過程中（特定言之，於高速製造之 情形下）破裂及/或磨損。 瑞波西>丁（II)係於治療憂鬱症中有用之一選擇性血清攝 取抑制劑（SNRI)。瑞波西汀，如甲烷硫酸（甲磺酸）鹽，於英 國或其他地方可在市面上購得如pharmada & Upj〇hn之
Edronax®錠劑。這些為具有分割線以便於分割之立即釋放 錠劑。每顆Edronax®錠劑含有4mg之瑞波西汀，其設計之用 200412962 法為每日二次口服舟玆 ^又次以供給每日4至12 mg之每日劑量。 若需要可分割錠劑，奋^ .. 多知、British National Formulary 第 41 版 (2001)，196。除非另有庐—士、山、 F力％ I 7F，本又中劑量係以瑞波西汀鹼 之量表示。
CT ,ΝΗ (Π) 之配藥療法係完全可接 每日二次JL即釋放瑞波西汀錠劑 又々仁若每日，入之療法可行，且於實質上不致增加畲 面副作用之可能性，則可以大幅增進病患之配合度。在這 万面，應注意的是，此藥劑之主要適應症，憂鬱症，係為 通常伴隨著低配合度之病症。 f發明發現親水性基質錠劑中瑞波西汀鹽類調配物可供 給符合每日一次劑量之持續釋放特性。然而所形成之錠劑 在Ik過程中，尤其是於高速製藥操作中容易破裂及/或磨 損0 當該藥物具有相當高之溶解度時，如在帕米克索爾鹽或 瑞波西汀鹽之案例，是很難去調配一具有適合之持續釋放 及操作特性之組合物。 美國專利案號6，197,339揭示一種持續釋放錠劑，其於含有 親水性聚合物及澱粉之基質中亦含有（R)_5,6-二氫(甲胺 基 ΜΗ-咪唑并[4,5-ij]-喳啉-2(1Η)，（Ζ)·2•丁婦二酸鹽（1 : D(蘇馬尼羅馬來酸）。此錠劑已揭示對治療帕金森氏;係有 200412962 用的。本文所揭示適合之澱粉包括預糊化澱粉。 美國專利案號5,458,887揭示一控制釋放錠劑，其包含由藥 劑混合以水膨性組份例如HPMC或聚氧化乙稀所組成之滲 ％ 透性核心，及包含防水聚合物和少量作為孔成型劑之水溶 v 性化合物之包衣。利用水溶性化合物於包衣溶解而形成細 孔之際，水膨作用劑可擴大核心且提供富含藥物之表面與 胃腸液接觸。 美國專利案號5,656,296揭示一種雙重控制持續釋放之調 配物包含一含有樂物與低溶點之賦形劑的核心，及核心上 之包衣層其包§不受pH值影響不溶於水之聚合物與水溶性 可形成膜聚合物。 歐/川專利申凊業唬EP 0 933 079揭示適合製備具有高硬度 但能於水性介質快速分解錠劑之殿粉。完成之鍵劑之抗張 強度係從硬度計算。 以上所引用之專利及公開案係以引用之方式併入本文 中〇 本發明之目的為提供一種適合每曰一次經口投藥之藥物 及前驅藥物之持續釋放鍵劑組合物。另—目的為提供—種 硬度足以抵抗高速製藥操作 作（特疋，為抵抗在塗覆包衣 中k成（心）〈組合物。另—目的為提供—種每日投藥一 ’人即可供給患者之中枢神經系統( 劑。另一特定目的為描批# > 療政芡W枭鈦 巴胺激勵劑般整曰母曰投藥-次即可供給如多 作用發生^更特：W且於實質上不增加負面副 …當該水溶性藥物為帕米克索爾 ' 10- 200412962 時’另一特定目的為提供 ^ ^ ^ θ促t、一種母日投樂一次即 SNRI之療效之錠劑，更特 ^ .. u ； …'δ如 、 文特疋$炙，為孩水溶性為瑞波西 (j或其鏡像異構物，例如纟 N瑞波西>丁，且於實質上 增加負面副作用發生率。另一 #、/、、 为目的為挺供一種測試澱粉之 万法，以評估其是否適合用於水溶性藥物或前驅藥物 續釋放基質錠劑中。 、 【發明内容】 現已提供-種可經口遞送定劑劑型之持續釋放醫藥組合 物，其含有溶解度不小於約1〇 mg/ml、分散於基質中之活性 醫藥試劑，該基質含有親水性聚合物及於錠劑固體比例代 表值下具至少約0.15 kN cm·2抗張強度之澱粉。當以不超過 每日一次之經口投藥予有其需要之患者，該組合物較佳的 具有足以供給療效之持續釋放特性。 另亦提供一種製備可經口遞送錠劑劑型之持續釋放醫藥 組合物之方法，該方法包括藉由適合之測試選出於錠劑的 固體比例代表值下具有至少約〇.15 kN cm·2抗張強度之殿 粉；將此選出之澱粉與親水性聚合物及溶解度不小於約1〇 mg/ml之活性醫藥試劑混合，以產生一混合物，其中該試劑 係分散於含有該聚合物及澱粉之基質中；壓縮該混合物使 其形成一鍵劑。 一特別方便的測試方法，其本身為本發明之另一實施 例，包含於自動壓片機（tablet press)中在壓縮力的範圍下備 製殿粉樣本的壓縮物（compacts)、測量該壓縮物的硬度、測 定壓縮物的固體比例、從壓縮物的硬度和直徑計算該壓縮 200412962 物（抗張強度、測定抗張強度對壓縮物 及從該關係估測在所欲之鍵劑的固體比例=的關係、 強度。 u代表值下的抗張 另亦提供一種以溶解度不低於約1〇叫^丨 劑治療具有症狀戈病症$窜 、 活性醫藥試 方式投”者； 万法，該方法包含以經口 = 劑形式之持續釋放醫藥組合物 分散於基質中之試劑，、 -各有 鍵劑的固體比例代表值下二：親水性聚合物及於 之澱粉。]代表值下具有至少约…^抗張強度 類本==醫藥試劑…是藥物或前驅藥物或其鹽 例如在約4至:二;1可接受_值下之水中溶解度， 、圍《任何pH值。在試劑為鹽類情況中， 試=。用水中溶解度係屬於鹽類，而非游離酸或驗形式之 ‘“吾「口服傳遞」在本文中係指適合口服的，包括婉口 Γ内(例二舌下或頻内）；但本發明之鍵劑主要係適：以 :口万式投樂，即以呑嚷方式，其特性為以水 用=液體幫助呑资完整或破碎之錠劑。 了飲 [物（。mpact)」在本文中為-壓縮錠劑，例如以壓片 ^備製，其僅由所欲測量抗張強度之救粉樣本所組成。「固 例」（sohd fraction)為壓縮物的絕對密度與視密度 (apparent density)的比例。「鍵劑的固體比例代表值」二 擇的固體比例’與根據本發明所備製之錠劑的固體比例相 200412962 似。一般’所選擇的固體比例約〇 75到〇.85，例證說明的為 0,8。 本文中「患者」係任何一種動物，但以哺乳類較佳，以 人丄取佳 心足」用在實驗對象之症狀或病症之一特定 試劑於本文中並不限於已由管理當局明確核准該試劑之適 用症狀及病症，其亦包括醫師已知或相信此試劑可治療之 症狀及病症。除非、内文另有要求否則，本文中「治療」包 含預防治療。 【實施方式】 本發明提供-可經口遞送之醫藥組合物，其包含一水溶 性醫藥試劑。當經口投藥不超過每日—次時，該組合物較 佳的具有足以提供療效之持續釋放特性。 、通吊备凋配成互即釋放之組合物時，本發明中特別有用 〈4劑係不通合用於每曰一次之投藥。此不適性 劑一或多項之特性，包含（但不限於 ⑷孩试劑或活性代謝產物於血液中短暫之半衰期 (Τ"2) ’因此需要血漿濃度於短於一天之 點’以維持治療效果之濃度；及 、U、 (b)因試劑或並Λ處 、 性代謝物之高最大血聚 (maX)所可能引起之不欲的副作用。 -僅有才目&少數具有溶解度不低於10 mg/ml之試,A 游離之化合物。大邱彳八 J為不可 大礼化合物係以游離酸或游離鹼存在， 、"^J或更常見為以藥理上可接受之鹽辨带户 於本發明之組合物中。圭 負形式存在 物中較佳<試劑其溶解度係不小於約& 200412962 mg/ml ’更佳為不小於約100 mg/mh本發明之目的，在United
States Pharmacopeia，24th edition (2000)(USP24)中歸類為「非 吊可洛」或「自由地溶解」之試劑係視為具有不小於約ι〇〇 mg/ml之溶解度及與於usp24f歸類為「可溶解」或「節制 性落解」之試劑一起被視為具有不小於約1〇 mg/ml之溶解 度。 本文中有用之活性醫藥試劑可以係在任何一個治療類別 中’例如任何一個列在 The Merck Index，13th edition (2001) 中之治療類別。本文中有用之試劑之部份項目錄如下，以 作為例證說明，請注意一種或多種試劑之鹽類亦列於其 中’其他具有溶解度不小於1〇 mg/ml之藥理上可接受之鹽 (同類鹽）可被取代： 亞伯卡章硫酸 醋祿鍵 鹽酸艾思布妥 乙醯柳酸鈣鹽 阿昔洛韋鈉 硫酸沙丁胺醇 阿侖磷酸鈉 鹽酸四吐芬太尼 馬來酸阿莫曲坦 鹽酸阿洛塞德龍 鹽酸金剛烷胺 美西林 200412962 鹽酸氨基乙醯丙酸 胺茶驗 對··氨基水楊酸舞、鋼及钾鹽 鹽酸阿米替林 醋酸氨氯地平、鹽酸及甲磺酸鹽 磷酸安非他命及硫酸鹽 艾伯他明
阿替洛爾 硫酸阿托品 安比西林納 巴柳氮二納 鹽酸貝那普利 甲磺酸苯札托品 氯氨基甲酸甲基膽鹼 富馬酸披索洛爾
馬來酸溴苯叶b丙胺 鹽酸安非他酮 咖p非因及擰檬酸咖啡因 卡培他賓 卡托普利 叛爷西林二鋼 擰檬酸維靜寧 馬來酸卡本歐胺 頭孢克洛 -15 - 200412962 頭孢美吐鋼 頭抱地嗔二鋼 頭孢替η坐鋼 . 頭孢赛夫鈉 < 頭孢曲松二鋼 頭孢呋辛鈉 頭抱峻喃鈉 鹽酸西替利唤 φ 鹽酸西維美林 鹽酸二亞士平氧醯 鱗酸氯4 馬來酸氯菲安明 鹽酸氯丙唤 西斯他丁鈉鹽 鹽酸西咪替丁 鹽酸克林黴素 鱗酸克林黴素 ** 鹽酸氯米帕明 鹽酸可樂定 氯苯酸二鉀 鹽酸可待因及硫酸鹽 鱗酸可待因 鹽酸安苯環庚烯 鹽酸赛庚淀 -16- 200412962 鹽酸半胱胺 鹽酸吡柔比星 鹽酸地昔帕明 . 地賽米松21 -磷酸二鈉 t 氫溴酸右美沙芬 地貝卡星 雙氯芬酸钾 雙氯西林鋼 鲁 鹽酸雙環胺 雙托氧基苷 二氮可待因 鹽酸地爾硫卓 鹽酸苯海拉明 雙硫侖 甲磺酸多拉斯中 鹽酸多奈喊齊 麵 鹽酸多巴胺 · 鹽酸杜塞酸胺 。 鹽酸多塞平 鹽酸強力黴素 半硫酸依蘭曲坦 馬來酸依那普利 鹽酸依匹其汀 葡庚糖酸紅黴素及乳糖酸鹽 -17- 200412962 乙琥胺 艾提酮酸及二鈉鹽 鹽酸艾托沛瑞酮 鹽酸法屈也 泛昔洛韋 挥樣酸吩坦尼 氟胞p密淀 磷酸氟達拉濱 鹽酸氟西汀 氟伐他汀鈉 弗斯黴素及弗斯黴素氨基丁三醇 弗斯弗沙 福辛普利鈉 職磷苯妥英二鈉 琥珀酸氟伐曲普坦 加巴喷丁 加替沙星 葡萄苷吡咯糖 鹽酸格拉司瓊恩 呱芬那辛 鹽酸氟哌啶醇 甲基溴後馬托品 鹽酸肼苯噠嗪 重酒石酸二氫可待因酮及鹽酸鹽 200412962 鹽酸二氫嗎啡酮 硫酸經氯p奎 二鹽酸羥嗪 氫溴酸蔑菪驗 甲磺酸依麥替尼布 鹽酸米帕明 英卡膦酸二鋼 硫酸英地那章 異煙肼 鹽酸異舒普森 酮咯酸氨基丁三醇 鹽酸拉貝洛爾 拉米夫定 鹽酸左旋咪唑澳芬噠唑 左乙拉西坦 鹽酸利都卡因 賴諾普利 洛沙坦钾 醋酸磺胺米隆 鹽酸美加明 鹽酸美德托p密淀 美葡醇 鹽酸度冷丁 重酒石酸間羥胺 200412962 鹽酸二甲雙胍 鹽酸美沙酮 鹽酸甲基安非他命 · 六甲烯胺 , 甲基咪唾 甲溴東茛菪鹼 甲多巴 鹽酸甲基芬尼定 _ 甲基尼龍21-琥珀酸鈉 甲氧氯普胺 琥ίό酸美托洛爾 鹽酸米淬林多爾 鹽酸美西律 美洛西林納 鹽酸咪達唑侖 鹽酸米多君 儀 米格列醇 Α 咪唑立賓 ▲ 鹽酸莫昔普利 鹽酸茵茚酮 孟普司特舍内 鹽酸嗎 硫酸嗎钟 水楊酸嗎啡 -20- 200412962 鹽酸納美芬 鹽酸納洛酮 奈普生鋼 鹽酸那拉曲坦 奈多羅米二納 溴新斯的明及甲硫酸鹽 重酒石酸尼古丁、水楊酸及硫 硝基喃 尼扎替定 鹽酸去甲替林 氧氟沙星 奥沙拉秦鈉 鹽酸蒽丹西酮 鹽酸鄰甲苯海拉明 鹽酸奥昔布寧 鹽酸羥氫可待因酮 潘多拉吐#3 帕瑞考省鈉 p比喊司特鉀 青黴胺 青徽素G#J及鉀鹽 青黴素V鉀 依西酸喷他脒 戊巴比妥鋼 酸鹽
200412962 戊聚糖多硫酸納 乙酮可可驗 培垛普利 酒石酸苯雙甲醇 硫酸苯乙耕 鹽酸芬芊明 鹽酸芬他命 鹽酸脫羥腎上腺素 鹽酸苯丙醇胺 苯妥英鈉 檸檬酸菲尼妥拉沙密 匹多特莫 鹽酸匹羅卡品 喊拉西林鋼 二鹽酸哌侖西平 二鹽酸普拉可索 普伐他、;丁鋼 構酸納潑尼松龍 鹽酸普魯卡因胺 鹽酸丙卡巴肼 丙考達唑 鹽酸異丙嗪 鹽酸丙帕他莫 鹽酸丙氧氨酚 200412962 鹽酸普蓁洛爾 鹽酸普羅替林 鹽&偽麻黃驗 * 溴p比斯的明 4 半富馬酸奎的平 鹽酸p奎那普利 葡萄糖酸奎尼丁 雙硫酸奎寧 _ 拉貝拉哇鈉 雷替曲塞 鹽酸雷莫司瓊恩 鹽酸雷尼替丁 甲磺酸瑞波西汀及琥珀酸鹽 利巴章林 鹽酸金剛乙胺 利塞膦酸鈉 酒石酸利佛斯狄明 ^ 苯甲酸利扎曲普坦 ‘ 鹽酸羅匹尼格 氫溴酸東笑菪驗 鹽酸司吉寧 鹽酸索他洛爾 司他吱啶 磺苄西林雙鈉 -23 - 200412962 續胺醋醯納 蘇馬尼羅馬來酸 琥珀酸舒馬曲坦 鹽酸達可寧 牛績羅定 鹽酸帖拉若欣 鹽酸四環素 醋酸鈉可可鹼及水楊酸鈉可可鹼 乙胺醇茶鹼及異丙胺茶鹼 醋酸鋼茶驗及水楊酸鋼茶驗 鹽酸硫利達嗪 甲狀腺素鈉 鹽酸嘧氯匹啶 馬來酸塞碼心安 酒石酸托特羅定 鹽酸曲馬多 鹽酸三乙基四胺 二鹽酸三氟拉嗪 鹽酸伐西韋洛 鹽酸纈更黃韋洛 丙物酸鈉 鹽酸萬拉法新 鹽酸維拉帕米 華法林鋼 200412962 佐米曲普坦 半酒石酸吐咐坦 本文中有用之其他試劑包括叩_(ι，4·:氮咩小幻仰_ 氣尽基μ頁酸基-苯基]乙驢胺、N_[(3R)小氮雜環雙[2,2,2]辛 -3-基]咬喃[2,3-c>比啶羧醯胺及其鹽。 ，瞭解’本文所敘述之活性醫藥試劑包含其外消旋、鏡 像兴構物、同質多晶物、水合物及溶化物。 本發明係特別適合高效能藥物及前驅藥物，即且療效者 低量之每曰劑量，例如不高於約100mg/day，特別是不高於 約50 mg/day，更特別是不高於約25叫/一，甚至是不高於 約10 mg/day ;及最特別是不高於約5 mg/da” -具體實施例中’該活性醫藥試劑對於中樞神經系統 (CNS)具有療效。該等試劑本文中稱為「⑽試劑」，於治 療及預防CNS病症係有用的，其包括，但不限於抗發厥劑口、 抗抑W劑、抗運動障礙劑、抗癲癇劑、抗躁狂劑、抗偏頭 痛劑、抗蕈毒驗劑、抗強迫性觀念性神經病劑、抗帕金森 症劑、抗精神病劑、抗痙癯劑、抗焦慮劑、膽鹼激素、cns :奮劑、乡巴胺受體試劑、多巴胺受體拮抗劑、安眠藥、 早胺氧化酶抑制劑、致類神經病症劑、神經保護劑、NMDA :體拮抗劑、益智藥、泌乳素抑制劑、鎮靜劑、選擇性血 清促進再吸收抑制劑(SSRI)、選擇性正腎上腺素抑制劑 rri^^^(serenic)' ^ 、素K aa拮抗劑及鎮定試劑。 本又中有用之CNS試劑例證包括蘇馬尼羅、瑞波西汀及帕 -25- 200412962 米克索爾之鹽類。 使用蘇馬尼羅較佳係為R-鏡像異構物，（R)4，心二氣$ (甲 胺基）-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-酮（III)之形式，亦可以其 硫酮相對物（r)-5,6-二氫-5-(甲胺基）-4H-咪唑并奎淋 -2(1Η)-硫酮（ιν)取代。
在（III)或（IV)任何一情況中，適合之鹽包括鹽酸鹽、溴酸 鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、 馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、環己烷氨基磺酸、甲 磺酸（甲基磺酸）、乙磺酸（乙基磺酸）、苯磺酸（苯基磺酸）及 甲苯續酸（對-甲苯基磺酸）鹽。其中以馬來酸較佳。 本無明之蘇馬尼維組合物之投藥以不超過每日二次為 s ’以不超過每日一次較佳。因蘇馬尼羅具有治療功效， 此組合物對於治療CNS症狀及病症係有用的，特別是帕金森 症及與其相關之併發症。 瑞波西>丁（II)可以使用含有二或多個之（R,R)_瑞波西汀、 (S’s)-瑞波西〉丁、（R，S)·瑞波西汀及（s，R卜瑞波西汀之外消旋 W 5物之形式，或單獨使用任一該等外消旋形式。較佳係 使用（S，S)-瑞波西汀。 適口之瑞波西>丁鹽類包括鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫 11鉢馱鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸、蘋果 -26- 200412962 酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、環己烷氨基磺酸 乙績酸、苯績酸、甲苯續酸。麟瑞波西汁之情：中 以琥泊酸鹽及富馬酸鹽，尤其是琥轴酸鹽較佳。 :::月之端波西丁及叫瑞波…合物較 人 =一次投藥。因端波峨其鏡像異構物具有二 療功效’該等組合物對於治療CNS症狀或的口 其是憂鬱症及神經性疼痼^于百用的，尤 神經病。 f生㈣’包括财後神經痛及糖尿病性 ，較佳之帕米克索爾⑴使用形式為其S-鏡像異構物、⑶-2_ 胺基-4,5,6,7_四氫_6_(丙胺基)_苯并嘍嗤。較佳之帕米克索爾 鹽係二鹽酸鹽，其以單水之形式更佳。 ’、“ 本發明之帕米克索爾組合物較佳適合不超過每日一次投 藥。因帕米克索爾具有治療功效，此等組合物對於治療: 何CNS症狀或病症係有用的，尤其是帕金森症及與其相關之 併發症。 本又中所有有㈣活性醫藥試劑，可以本身已知之方法 製備’包括揭㈣專利案及與特定有利的試劑相關文獻之 方法。 存在於本發明組合物纟活性醫藥試劑之量係視該試劑之 效能而定，但需足以提供以一至少數個投予一日劑量，例 至4錠劑係之劑量。較佳的是以單一錠劑遞送一日之劑 量。大部份的情況為每錠劑之試劑量約〇1至約2〇〇 mg，以 約〇_2至約100 mg為佳。以組合物之重量百分比表示，典型 之試劑含量約0.01%至約25% ,以約〇.〇5%至約2〇%為佳。在 -27- 200412962 試劑為鹽之案例中，除非另有標示，本文中試劑之量係以 等量之游離酸或游離鹼表示。 在以蘇馬尼羅為之情況，每鈹劑以組合物之重量計約Q $ 至約25 mg，或約0.1%至約15%之含量通常會是適合的。本 文預定每錠劑之特定含量包括0·5、1、2、4、8、12及24 mg 蘇馬尼羅馬來酸形式之蘇馬尼羅。 在帕米克索爾之情況，每鍵劑以組合物之重量計約〇 i至 約10 mg，或約0.05%至約5%之含量通常會是適合的。每鍵 劑中帕米克索爾之含量以約0.2至約6 mg較佳，以約〇.3至約5 mg更佳。本文預定每錠劑之特定含量包括0.375、〇.5、、 1.0、1.5、3.0及4.5 mg之帕米克索爾二鹽酸單水合物。 在瑞波西汀或（S，S)-瑞波西汀之情況，每錠劑以組合物之 重量計約〇·2至約15 mg，或約0.1%至約10%之含量通常會是 適合的。每錠劑中瑞波西汀或（S，S)-瑞波西汀之含量以約i 至約12 mg較佳。本文預定每錠劑之特定含量包括1、2、4、 6、8及12 mg甲績酸形式之瑞波西汀或琥珀酸鹽之（s，s)_瑞波 西汀。 本發明之組合物包含如上所述之活性醫藥試劑，其分散 於含有一親水性聚合物及具有至少約0.15 kN cm_2抗張強度 之殿粉的基i中，鍵劑的固體比例代表值，例如約〇 7 5至約 0.85，於例證中為0.8。 本文中有用之親水性聚合物係醫藥上可接受之聚合物物 質，具有足夠數量親水性取代物及其分布，如經基及叛基 給予整個聚合物親水性之特性。合適之親水性聚合物包括 -28- 200412962 (但不限於）甲基纖維素、HPMC (羥丙基甲級纖維素）、卡美 洛司（羧基甲級纖維素）鈉及卡波姆（聚丙烯酸）。視情況可使 用一種以上該等聚合物。 HPMC係較佳之親水性聚合物。有許多種類及等級之 HPMC可供使用。一具體實施例中使用HPMC 2208型，以可 達到藥典標準所公佈之規格說明，如USP 24，為佳。HPMC 2208型含有19-24%及4-12%以羥丙基之替代物（以甲基氧重 量計）。特別合適之HPMCs具有介於約100至約10,000 mPa s 之表面黏度。例證中適合之HPMC 2208型係一具有約4,000 表面黏度者，其測量黏度約為3,000至5,600 mPas。此等HPMC 係可取得的，例如Dow Chemical Co·之Methocel® K4MP，及大 體上相等之產物可由其他製造商取得。 組合物中親水性聚合物之含量係視所選擇之特定聚合 物、活性醫藥試劑及所需之持續釋放型態而定。然而，典 型的親水性聚合物含量以組合物之重量計約20%至約 70%，以約30%至約60%較佳，及約35%至約50%更佳。在一 HPMC 2208型之例證中，通常發現適合之量係介於約30%至 約60%中，以約35%至約50%較佳，例如約40%，以組合物之 重量計。 咸信，在不受限於理論下，親水性聚合物具有提供活性 醫藥試劑之延長或持續釋放之功能，例如聚合物於胃腸道 中逐漸溶解或磨損。 本文中有用之澱粉包括來自任何適合之植物源之澱粉， 例如玉米、小麥、稻米、樹薯、馬鈴薯等。較佳之澱粉具 200412962 有相對上高比例之直鏈澱粉對支鏈澱粉，例如含有至少約 20%，以至少約25%較佳，之直鏈澱粉。特佳為預糊化澱粉， 其係一種經加工使澱粉更具流動性，並可直接壓縮之修飾 澱粉。邵份或完全預糊化之殿粉皆可使用。 不受限於理論，相信澱粉在本發明組合物中之主要功能 係作為黏合劑。符合本文中所定義之抗張強度準則的澱粉 可稱作「超級黏合劑」。 組合物中的澱粉量通常比目前習用作為錠劑配方之膠合 劑高。合適量一般發現約以重量計為25%到約75%的範圍之 間。以組合物的重量計，殿粉量較佳地是約到約， 更佳地是約45%到約65%，如約50%。 贏各樣本的抗張強度可以利用任何適當的試驗來計I。 例證說明的試驗程序描述於Hiestand & Smith (1984)，動力科 技 38，145-159，和 Hiestand & Smith (1991)，國際藥學雜註 67 23 1-246中，這些文獻以引用的方式併入本文。 可使用之抗張強度測試的實例（本文引用作為「三軸抗張 強度測試」）需要備製一系列澱粉樣本的壓縮物，之後使用 電腦化多功能錠劑測試機（MTT)決定壓縮物的抗張強度。為 了產生在一定範圍的固體比例，壓縮物以不同程度的壓縮 力備製。持續釋放錠劑調配物通常具約〇·8的固體比例，這 、對於備製接近此固體比例的壓縮物是有用的。 澱粉樣本的絕對密度可以氦氣比重瓶（heUum_air pycnometer)來測定。 使用電腦控制的三軸壓片機來備製壓縮物。將來自打孔 -30- 412962 機和壓片機的鑄 了接何重兀(che l〇ad 零。將打孔機和鑄模〉t A _兒壓輸出首先歸 π工了候堃抹硬酯酸職 裝置放置於壓卩_ + . ^ |吏先岣，並將鑄模 、&片機中。在電腦中選 量秤擠壓所需、擇壓鈿和去壓縮參數。 上W而要的澱粉量並倒 平所產生的扒匈卜 孔穴中。以壓舌板夷 勺心μ床。將打孔機插 的壓縮/去壓縮循環。. 了俣甲卫啟動电腦控制 剛好在壓縮階段結束之前，紀錄以⑽ 器）計算所得的擠壓物戸产。在b 差動.交反 m - 1 “勿以纟壓縮階段結束時，紀錄以打 孔機何重兀的電壓所計算得到 在塵縮階段結束時，撤回打孔機和鑄模撞鎚。從鍔模 中將撥壓物移出並檢視瑕^例如碎裂或刺穿。利用增加 去壓縮=間可減少碎裂。假如擠壓物沒有瑕截，測量它的 長度、見度、厚度和重量以計算視密度。藉由將絕對密度 除以視缶度可計算出固體比例。 在備製MTT測定抗張強度時，需執行適當的軟體程式。 栓緊廢紙捲軸到MTT的荷重元中並滑行抗張強度裝置到 MTT對面的壓紙捲軸中。為了使正基準線電壓盡可能地接 近零’藉由電腦監控荷重元信號，並調整在信號調節器上 的零點漂移值。所選擇的正向速度可產生約15秒的固定時 間（通常所選擇的速度約0.8到約1.2 mm s·1)。 將要進行測試之壓縮物置入抗張強度裝置之托夾中，其 馬達係透過電腦啟動，將平台推向壓縮物，直到偵測到此 壓縮物之表面。將平台停止於距壓：縮物數公厘處。啟動示 波鏡以記錄施加於壓縮物之力，並重新啟動馬達。將平台 200412962 立即反轉 推入壓縮物中直至以目測或聲音偵測到其破裂 馬達。 由示波鏡線圖記錄衝擊力。抗張強度係由適當之電腦軟 體計异最大力得知。
…由使用固體部份之範圍約為心壓縮物進行之數次作 業’將數據繪圖’並預估在固體部份為㈣時之抗張強度。 若固體部份為0.8時之抗張強度為約〇.15 kN⑽』或更高^該 澱粉樣品即被發現為適合用於製備如本發明之組合物。 出乎意料地，發現一種更加簡便的測試，其更易於在製 造裝置中實行，可用於預㈣粉樣品之抗張強纟，特定言 之，於判定該澱粉樣品在代表所需持續釋放錠劑之固體部 份是否具有至少約0.15 kN cm-2之抗張強度。
根據此測試’在標準自動壓片機上於一定範圍的壓縮力 f下備製澱粉樣本的壓縮物。例如，具吻合適當直徑（如， 對於300 mg壓縮物是1〇/32英吋或約〇7⑽）之平面工具的 Carver壓片機（如，模型3888 1DT〇〇〇〇)，在約4到約16欣（約 900到約3600 Ibf)的壓縮力量下運作一段至少約4秒的停滯時 間，可得到另人滿意的結果。可作為例證地，此壓縮物可 在 1000、1500、2000和 3000 ibf (4.45、6.67、8.90和 13.34 kN) 下備製。較佳地所使用的停滯時間是至少約1〇秒，更佳地 疋至少30秒，再更佳地是至少約6〇秒。例證說明地，9〇秒的 停滯時間已發現可以產生另人滿意的結果。需精準地計算 每一個壓縮物的重量、直徑和厚度（或者，直徑可以假設與 壓印相同）以計异視密度和固體比例，絕對密度已如上述所 -32- 200412962 計算’例如使用氦氣比重法。 以任何適當的錠劑硬度測試決定如此備製之每一個捣壓 物的硬度，例如使用Key ΗΊΓ 500硬度測試機。硬度是導致壓 碎鉍壓物所需要的力量的測量值，且通常以例如千磅（kp) 或Str〇ng_Cobb單位（SCU)的單位表示。約10.2 kp或約14 4 scu 的硬度相當於0·1 kN的力量。 為了本目的，擠壓物的壓碎強度被視為相等於抗張強 度。因此抗張強度（(Ττ，以kN cm-2為單位）可由公式所計算： a x=2F/πϋΗ 其中F是導致壓碎所需要的力量（以咖為單位）、〇是擠壓物 的直徑（以cm為單位）且^[是擠壓物的厚度（以⑽為單位卜舉 例=說，具硬度2〇 SCU (相當於0.139 kN力量）之直徑〇·7⑽ 且厚度0·4 cm的擠壓物估計有〇·316 kN⑽·2的抗張強度。 接下來建立澱粉樣本之抗張強度與固體比例的關係。藉 由在圖上繪製抗張強度和固體比例的資料（當製備擠壓物 時，增加壓縮力量，凝也傾向增加固比例）或藉由進行回歸 ^斤可得到此關係。從此關係、，可以估算在固體比例的標 下的抗張強度。選擇的標準值是一個所需要的持續釋 放錠劑的固體比例代表，例如0.8。 "、 、當壓縮物的材料是預糊化澱粉時，已發現藉由上述簡易 」4所測疋的抗張強度令人驚訏地與前述三轴抗張強度測 :式方法所測疋的「真實的」.元張強度相近，其本質上相似 万；本技蟄所已知的方法，例如揭示於前引文HieStand & Smith (1984)。 -JJ * 200412962 已發現在本發明的測試方法中較長的停滯時間（例，90秒） 比非常短的停滯時間（例4秒）更能產生與三軸抗張強度較佳 的關聯性。見下方的實例1及圖1和2。 □此根據本發明之一具體實施例提供一種判定澱粉是否 通用於持續釋放經口遞送錠劑之方法；該錠劑含有活性醫 木4免彳’分散於包含親水性聚合物及澱粉之基質中。該方 法包含之步驟為： U)於自動壓片機使用一範圍内之壓縮應力，在滯留時間 至少為4秒下製備一澱粉樣品之壓縮物； (b) 測量各個壓縮物之硬度，以造成壓縮物破裂所需之力 表示； (c) 測定各壓縮物之固體比例； (d) 由公式計算各壓縮物之抗張強度στ στ=2Ρ/πϋΗ 其中F係造成破裂所需之力，D係此壓縮物之直徑及η 係此壓縮物之厚度； (e) 建乂該壓縮物之抗張強度與固體比例之關係，例如將 這此變數匯入圖中，及/或進行回歸分析； (f) 利用由（e)所確立之關係，估計於固體比例代表值下所 欲之持續釋放錠劑之抗張強度，例如，〇·8之固體比例。 若殿粉之抗張強度如該估計為至少約0.15 kN cm·2，即視 其為適用之澱粉。 在固體比例代表值下，以具有抗張強度至少約〇. 175 kN Cm 之澱粉較佳，以至少約0·2 kN cm·2者更佳。 -34- 200412962 即使在市售之預糊化澱粉間，使用於本發明組合物之較 佳的澱粉種類，其抗張強度具有相當大的差異。不符合到 本文所建立之抗張強度標準之預糊化澱粉，在未經剛試， 例如以如上揭示之方法，係不易確定的。因如以下所陳述 之問題，該等預糊化澱粉通常不適合以商業規模製造水溶 性藥劑或前驅藥劑之持續釋放基質錠劑調配物。 未包衣之錠劑或包衣前錠心含有澱粉及其作用如同基質 之親水性聚合物，因水溶性藥物及前驅藥物需具備—定程 度（最低硬度，以抵抗因高速製錠操作過程（包括所有將錠 劑填裝入容器之前步驟及此裝填動作）期間所造成之機械 應力。可接受之最低硬度係視數個因素而定。包括機械應 力 < 嚴重度；但通常為至少約20 scu，較佳為至少約22 SCU，更佳為至少約24 scu (約17 kp)。 藉增加錠劑壓力機施加之壓縮力可增加硬度，但至高只 達某一程度。至少如本文描述之錠劑之情況，在某一壓縮 力以上’進一步增加壓縮力很少或沒有增加錠劑硬度。換 句居4 ’有一最大的硬度可利用壓縮特別的澱粉/親水性聚 占物Λ舌丨生吳彳組合物達成。提供最大的硬度，不足以承受高 速叙W運轉之機械壓力之澱粉不適合本目的。如圖3所示， 已心現某些預糊化澱粉提供最大為20 SCU或更小的硬度； 現已拉明這些為具有低抗張強度之澱粉（0.1 kN cm·2或更 根據本餐明之測試方法，使用90秒之停止時間）。 具有低抗張強度之澱粉即使可達到至少約20 SCU之最大 硬度’其僅可能以非常高之壓縮力達成。此等力道所需之 -35 - 200412962 必要條件為降低速度及效率，並增加製鍵作業之成本，基 於這個原因，其係不合需要的。 、若錠劑在經壓縮後需接受一附加之處理步驟，特定言/ 包衣步驟’其於機械應力之曝露會大大地增加。因此，· 根據-較佳之具體實施例，本發明之持續釋放錠劑更進一 步含有包衣。 如本文所洋逑之具有南水溶性之藥物或前驅藥物中，親 水性聚合物基質通常無法供給每日一次投藥之長效性㈣籲 釋放。咸信’當其與如胃腸液體之液體介質接觸時，此藥 ㈣易從親水性基質中渗出。因此，需要藉著提供圍繞錠 劑〈控制釋放之包衣，使釋放藥劑之過程更加緩慢。此等 匕衣之特色為其含有一疏水性或一不溶於水聚合物之組份 (如乙基纖維素）伴隨-疏水性或如HPMC之水溶性細孔形成 組份。 在代表錠劑〈固體比例（例如，約〇 75至約〇 85)下，使用 具有至少約0.15kNcm_2之抗張強度，較佳為至少約ο·"· ⑽，更佳為至少約〇·2 kN clTr2之澱粉，發現該組合物尤其t 適合包括以釋放控制層塗覆錠劑之步驟之高速製錠作業。· 可替代乙基纖維素及HPMC之釋放包衣層組份者包括其 他纖維素聚合物（例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、羧基甲基纖維素鈉、如乙酸鹽之纖維素酯等卜聚 醋鉍乙烯酯、聚乙烯吡咯酮、丙晞酸及甲基丙烯酸之聚合 物及共聚物，及其酯、聚二乙醇、鹿角葉及其他樹膠以及 其類似物。 -36- 2〇〇412962 e m #放控制層’其通f構成以錠劑整體之重量 計約聰約15%,較佳約2.5%至約1〇%。其疏水性或非水溶 性。成分，❹有乙基纖維素者較佳，其通常構成約1%至約 1〇/°，以約2%至約7%較佳，以錠劑整體之重量計。細孔形 成成分，以含有HPMC者較佳，其含量通常係約5%至約 5〇%’以約騰約40%較佳，以非水溶性或疏水性成 重量計。 、若其具有包衣，可視需要包含附加之醫藥理上可接受之 賦形劑，如增塑劑、染劑等。 例澄中，以錠劑核心重量計含量約為2·5%至約5% (即不 含包衣之錠劑重量），之釋放控制層，含有乙基纖維素為主 之物貝（例如Colorcon之Surelease®)及以HPMC為主之細孔來 成物質（例如Colorcon之〇ρ_γ(Ε))，其重量比例為約3 : 1至約 4 · 1 〇 一釋放控制層及包衣需盡可能均勻地塗覆，以使該活性醫 樂試劑之釋放速度之為控制最佳。 i 本發明之持續釋放錠劑可替代地或另外含有一非功能性 足包衣。非功能之包衣可包含一聚合物組份，例如Hpi^c， 硯需要及其他成分，例如一或多種增塑劑、著色劑等等。 ,:中之用語厂#功能姓」係指大體上對錠劑釋放的性質 與衫響，且不應解讀成暗示該包衣不提供任何有用之每 =。例如，該包衣可以賦予錠劑特殊的外觀，在包裝=運 輻時提供保護對抗磨損，改善呑嚥的容易度，及/戈具有其 他的益處。非功能性包衣應該以足夠完全覆蓋錠劑^量塗 200412962 覆。一般以整個錠劑重量計約 說約-一之量㈡:。一 中未已衣《釦劑及包双錠劑之核心可視需要於上 及親水性聚合物成分以外包含一或多藥 二接焚之賦㈣。該等賦形劑包括但 及 劑。此外亦可包含此增技藝中 n 及，間'月 *制、、 抆w甲已知習用之其他賦形劑。 在錠之前及期間可使用湣# 、 及降低黏& .ϋ /V、π 剑以改艮散劑之流動特性 合包括膠態二氧切、三梦 2狀纖維素、殿粉滑石粉1酸三以其類似物。-且 隨貫施例中所包含之滑動劑係膠態二氧切，以量古这 約2%，以約〇.2%至約〇.6%較佳，以鍵劑之重量計。门 可使用潤滑劑加強錠劑從其所形成之機器的釋出，例如 :止枯黏至上打印器(「撿起」)或下打印器(「黏附」)的表 面。合適之潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸_、菜仔油—。h 〇小知櫚硬酯酸甘油酯、氫化蔬菜油、氧化鎂、礦物油、 >一白洛沙姆（poloxamer)、聚乙二醇、聚乙埽醇、苯甲酸鋼、十 二烷基硫酸鈉、硬脂酸基延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石、氫 化植物油、硬脂酸鋅與類似物。於一具體實施例中，於錠 2之約0.1%至約丨.5% ’較佳為約0 3%至約1%之重量比的 昼’包括硬脂酸鎮作為潤滑劑。 夕趑劑可以係任何適合之大小及形狀，例如圓形、橢圓形、 多邊形或枕頭形，且視需要可具有不具功效之表面印記。 尤其係在包衣錠劑之案例中，其係設計係成以整顆呑嚥較 佳，因此其通常不具分割線。本發明之錠劑可包裝在一容 -38- 200412962 器内，隨附之包裝内頁提供如下之相關資訊，如劑量及投 樂資訊、禁用徵候、警示、藥物相互反應及副作用反應。 亦提供患有病症或疾病之患者的治療方法，該病症或疾 病係被^曰示耑要具有4解度不鬲於1 〇 mg/mi之活性藥劑，該 方法包括讓患者口服投予錠劑劑型持續釋放醫藥組合物， 其包含水溶性帕米克索爾的鹽類，分散於包含親水性聚合 物和在錠劑的固體比率代表值下具至少約015 kN cm_2抗張 強度之澱粉的基質中。較佳的組合物是投藥不超過每日一 次。 一具體實施例中，其症狀或病症係一CNS症狀或病症，而 其試劑係如本文所定義之CNS試劑。 可藉本發明之方法治療之CNS症狀及病症例證有例如包 括偏執症、精神分裂性分裂症、躁鬱症、歇斯底里、妄想、 自戀、情緒不穩、心理變態及社會病態人格障礙之人格障 礙：包括病態賭博、偷竊、拔毛癖等之習慣性及衝動性病 症，強迫觀念及強迫行為症；被動性攻擊症；急性及暫時 ㈣神病；精神症憂#;情緒性精神分裂症；@想症、循 環性情感疾病；輕鬱症；躁狂憂鬱症、重度憂鬱症；難症 性憂鬱症、成人期及兒童期發作精神分裂症；對於鸦片、 麻醉劑、[比妥酸鹽、酒精、苯二氮泮類、安非他命、古 柯鹼、大麻、致幻劑、尼古丁(菸草)及溶劑等藥物之有害 使用、mi、成瘾或依賴；包括低性慾症、性厭惡或抗拒 及勃起功能障礙之性機能異常；性別認同障礙、性取向疾 病 慮症，社父焦慮症、焦慮及憂鬱混合障礙；注奇 -39- 200412962 1缺陷過動症（ADHD)及與其相關之抑#及焦躁；㈣；隹 踩，與智能障礙相關之情緒失調及行為阻礙；包括自門疒…、 艾斯伯佑症候群及雷特氏症候群之發展障礙；兒童^、 及依戀症；經前焦躁症；產後憂#症；包括社會巩懼症' 懼曠症及與醫院、注射、靜脈放血術等相關之特定^ 之恐懼症；創傷後壓力症候群；解離症；布里孰氏失調症 候群；包括憂费、躁欝症及再發性憂鬱症之非特異性情感 性症；與例如腦部傷害或因頭部創傷、顱内腫塊、中風‘ 所引起之情緒不穩定：慢性疲勞；壓力引發之精神躁症 包括老年癡呆症、皮克氏症、血管性瘦呆症、多發性检塞 癡呆症、阿找海默症與庫茲費德_雅各症及hiv相關之癡呆 症等之癡呆症；其他包括帕金森氏症及漢丁頓症之神經退 =疾病；自殺行為；包括厭食症、暴食症及飲食障礙之飲 食疾病；適應障礙；身體化疾病；身體型自主神經失調； 身體疼痛障礙；恐慌發作；恐慌症；失憶症；神經病變性 疼痛；纖維肌痛；偏頭痛；癲癇；耳鳴；尿床；包括失眠、 嗜睡症、猝睡症、夢靨及夜驚等之睡眠障礙；譫弄；腦震 盟後症候群；多發性硬化症；顫抖；肌肉痙癉；肢體不安 症候群；藍費症候群；動作與聲語抽搐症候群；吐雷氏症 候群，上眼神經核痲痒症；特發性直立性低血壓症候群； _二又神經痛；貝爾氏痲痒；如肌萎縮性侧索硬化症之運動 '申、’.1症，及與非CNS疾病例如，糖尿病、發炎性疾病、不孕 症、過敏症、牛皮癬、氣喘、高血壓、膀胱過動症、甲狀 腺疾病、肥胖症、免疫疾病及癌症相關之心身症及社會心 -40- 200412962 理症。 於一特定具體實施例中，該症狀 該症狀或病症係對多巴胺h受
所鹽及蘇馬尼羅鹽。此等多巴胺h受體激動劑，特定古之， 於治療帕金森氏症係有用的。根據本發明之方法，現今使 用較佳之SNRI包括瑞波西汀及（s，s)-瑞波西汀鹽。^等 SNRI，特定言之，於治療抑鬱疾病及神經性疼痛（包括疱疹 後神經痛及糖尿病性神經病）係有用的。 於蘇馬尼羅情況之例證中，適合之每日劑量包括〇 5、^、 2、4、8、12、及24 mg蘇馬尼羅馬來酸形式之蘇馬尼羅。於 帕米克索爾之情況中，適合之劑量包括0·375、〇 5、〇 75、i 〇、 1.5、3.0、及4.5 mg之帕米克索爾二鹽酸單水合物。於瑞波 西汀或（s，s)-瑞波西丁之情況中’適合之每日劑量包括1、2、 4、6、8、及12 mg馬來酸形式之瑞波西汀、或其琥珀酸鹽形 成之（S，S)-瑞波西汀。 - 在另一實施例中，係投予本發明之組合物及一或多種額 外的藥物或前驅藥物組合治療。術語「組合治療」在本文 中係指一治療療法，其中本發明之組合物所提供的試劑及 第二試劑係，連續地或同時地，各別或一起投藥，該方式 能從這些治療試劑的共同作用提供有利的效果。該有利的 效果包括，但不限於，試劑的藥動（pharmacokinetic)的或藥 效的（pharmacodynamic)共同作用。例如，組合治療可使得二 200412962 或其中一個試劑之投藥量比單劑療法中正常投藥量更低， 因而降低高劑量相關之負面效果的危險與意外。另外，組 合治療能夠增加在單一治療中每一正常劑量試劑的療效。 本文中「組合治療」並不希望包含投予二或多種治療試劑 作為部分之分別單一治療療法，其偶然或不經意地造成連 續或同時之治療。 本發明之组合物特別適合組合治療，尤其是當第二試劑 是，或可以是，每日投藥一次時。當組合治療的二種組份 可在相同時間及相同時間間隔投藥時，對病患方便性和配 合度上有顯著的益處。這些在年老病患或遭受記憶損害的 病患中更是如此。 當同時投藥時，組合治療的二種組份能以個別劑型或共 同配方投藥，即，以單一劑型。當連續或以個別劑型投藥 時，第二試劑可藉由任何合適的途徑及任何藥理上可接受 的劑型投藥，例如不同於本组合物之途徑或/及劑型。在較 佳的實施例中，組合治療的二種組份調配於一單一劑型中。 一組合治療之例證包含每日一次投予本發明含有SNRI之 組合物之投藥，例如瑞波西汀鹽或（S，S)-瑞波西汀；及每曰 一次之SSRI投藥，例如氟西汀，敦伏沙明，普拉西汀或樂 復得或其鹽類。SNRI/SSRI組合治療已推薦用於難治性憂鬱 症，例如揭示於 Forbes & Rogers (2003)，Progress in Neurology and Psychiatry 7(2)，10-14 ;根據本發明該組合治療之兩組 份，可每曰投藥一次，伴隨著病患意願之改善。 實例 -42 - 200412962
實合》LI 使用本文上述所描述的三軸抗張強度測試程序所測定六 組的市售預糊化澱粉的抗張強度。在〇8固體比例下的抗張 ^度數據如表1所示。 表1.預糊化澱粉組在固體比例〇·8下的抗張強度資料 (三軸丨gj程序）
0.074至0.323 kN cm·2。組別3和4,其具有較低的抗張強度值， 疋來自一個製造商。組別1、5及6，其具有最高的抗張強度 值，是來自第二製造商。組別2，其具有中間的抗張強度值， 是來自第三製造商。 實例2 觀祭到預糊化澱粉抗張強度有很大的差異，其範圍係從 相同7T種預糊化澱粉組的抗張強度係以下列簡化的測試 程序所測定。 每一澱粉種類的壓縮物在Carver壓片機上備製，其是吻合 10/32英吋（0.7 cm)平面工具的模型3888.1DT0000，並在1〇〇〇、 1500、2000和 3000 lbf (4.45、6.67、8.90及 13.34 kN)的壓縮力下， 持續4秒或90秒的停滯時間。另外三種預糊化澱粉類型（類 型7、8及9)的壓縮物，是來自組別3和4相同的製造商，僅使 -43 - 200412962 用90秒停滯時間來製備。為了能計算視密度，測量每一種 壓縮物的重量與厚度（直徑與工具的相等）。每一種殿粉類 土的絕對密度以氦氣測比重法（pycnometry)測量。固體比例 是以視密度對絕對密度的比例來計算。 使用Key HT 500硬度測量器判定各個壓縮物之硬度（造成 破裂所需之應力）。以該應力及壓縮物之直徑，利用本文之 前描述之公式計算其抗張強度。
στ= 2F/uDH 執行回歸分析來決定對於每一個澱粉組別，抗張強产對 應於固體比例的關係，和在標準固體比例〇8之下所計算的 抗張強度。資料如表2所示。 表2.在固體比例0.8之下預糊化澱粉類型的抗張強度 (本發明$筋尽、:目丨1妨由、
於簡化測試中以4秒之滞留時間（本實例）所測量
度，與以實例1之三軸抗張強度測試程序所剛量：二 之相互關係如圖1所示。 長^度 -44 - 200412962 在簡化測試中以9〇秒之滯留時間（ 強度，與以實例1之三軸抗張強度測# 抗張 ^又Μ Α私序所測量之 度之相互關係如圖2所示。 張& 兩種滯留時間皆展現相當強之相互關係、，但其 於使用9 0秒滯留時間之簡化測試係中特別相近:、钟心係 文所描述之簡化測試可用於估計_澱粉組之抗張強= 目的為預測該澱粉組是否適用於製備本發明之 劑調配物。 〃擇放錠 實例3 蘇馬尼羅馬來酸持續釋放錠劑係以如表所示之組合物製 0.5 1 2 4 8 8 12 _ 24 含量（以重量％計） 蘇馬尼羅馬來酸 0.23 0.45 0.9 1.8 3.6 1 3.6 5.71 1〇 Q HPMC 2208型， 4000 mPa s 35.00 35.00 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 預糊化澱粉 63.87 63.65 63.2 62.3 60.5 60.0 58.2 52.5 膠態二氧化石夕 0.40 0.40 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 硬脂酸鎂 0.50 0.50 0.5 0.5 0.5 1.0 1.0 1.0
啭ί潤滑劑（硬脂酸鎂）之外，所有的成分係經過濾將為 塊移除，並以於24 i*pm作業之低剪力混合器徹底地攪拌1 至30分鐘。之後，再將潤滑劑過濾至混合器中將物質，再 次攪拌2至5分鐘。將所得之經潤滑混合物以一 Kilian S100製 鉸機械壓縮成350 mg枕頭狀之錠劑。 -45 - 200412962 類似實例3之鍵劑係以如實例1及2所測試之預糊化我於 組1至6製備而成。測定各預糊化殿粉組之鍵劑所能達収 最大硬度。 將所^用之預糊化殿粉之最大硬度與抗張強度互相^ 結，如實例2中使用90秒滯留時間之簡化測試之測量結果。 其結果如圖3所示。其相互關係大體上為線性關係。 於之後4測試中使用不同硬度之錠劑作為包衣之核心， 並測試其於高速包衣操作中之抗磨損度。發現硬度至少約 24 SCU(約17 kp)之錠劑核心具有可接受之抗磨損度。如圖3 所示，此程度之硬度可藉由使用具有至少約〇175 kN cm·2之 預糊化殿粉達成。抗張強度小於約〇· 15 kN cm·2，且其最大 硬度不鬲於約20 SCU (約14 kp)之預糊化澱粉組別3及4並不 適用。 實例5 一鹽故帕米克索爾持績釋放叙劑係以如表4所示之組合 物製備而成。 表4.實例5中二鹽酸帕米克索爾錠劑之組合物 成分 含量(mg) 單水二鹽酸 帕米克索爾 0.375 0.75 1.5 3.0 4.5 0.375 0.375 4.5 HPMC2208 型， 4000 mPa s 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 70.0 157.5 157.5 -預糊化澱粉 206.5 206.1 205.4 203.9 202.4 101.5 189.0 184.9 膠態二氧化矽 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 硬脂酸鎂 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 總量 350 350 350 350 350 175 350 350 該錠劑係以實例3中所描述之程序，使用抗張強度不小於 -46- 200412962 約0.175 kN cm_2之預糊化澱粉製備而成。 實例6 二鹽酸帕米克索爾之經包衣鍵劑係以含有如表5所示之 組合物製備而成。 表5.實例6中包衣錠劑之組合物 成分 含量（mg) 帕米克索爾二鹽酸單水合物 0.375 HPMC 2208型，4000 mPa s 140.0 預糊化澱粉 206.5 膠態二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 核心總量 350 乙基纖維素為主之包衣物質（Surelease®) 7.88 HPMC為主之包衣物質（Opadry⑧） 2.63 包衣總量 10.5 鍵劑核心係使用具有抗張強度不小於約〇_ 175 kN cm之預 糊化殿粉製備而成（完全如實例五）。包衣溶液之製備如 下。將約6.004 g之以〇padry® HPMC為主之物質加至106.682 g 水中，混合45分鐘以提供HPMC混合物。然後將72.045 g之以 Surelease®乙基纖維素為主之物質加至HPMC混合物中’再混 合3 0分鐘以提供一包衣溶液。 將足以提供增加3。/。重量之包衣溶液塗覆於键劑核心。所 形成之包衣鍵劑係使用一 英对（約3〇 cm)之Vector LCDS 或24英付（約60 cm)之Thomas Accela-Coata包衣盤’以至少約 7〇°C之床溫熟化約15分鐘。於熟化之後，將溫度在約8分鐘 内急速降溫至約45°C。 實例 -47- 200412962 二鹽酸帕米克索爾之包衣持續釋放錠劑係以如表六之組 合物製備而成。 表6.實例7中包衣錠劑之組合物 成分 含量（mg) 帕米克索爾二鹽酸單水合物 0.375 HPMC 2208型，4000 mPa s 140.0 預糊化澱粉 206.5 膠態二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 核心總量 350 乙基纖維素為主之包衣物質（Surelease®) 8.4 HPMC為主之包衣物質（Opadry⑧） 2.1 包衣總量 10.5 錠劑核心係使用具有抗張強度不小於約0.175 kN cm_2之預 糊化澱粉製備而成（完全如實例五）。包衣溶液之製備如 下。將約4.801 g之以Opadry® HPMC為主之物質加至103.041 g 水中，混合45分鐘以提供HPMC混合物。然後將76.819 g之以 Surelease⑧乙基纖維素為主之物質加至HPMC混合物中，再混 合30分鐘以產生一包衣溶液。 如實例6精確地實行加包衣至增加3%重量及熟化該包衣 鍵劑。 實例8 二鹽酸帕米克索爾之包衣持續釋放錠劑係以如表七之組 -合物至備而成。 200412962 表7.實例8中包衣錠劑之組合物 成分 含量（mg) 帕米克索爾二鹽酸單水合物 0.375 HPMC 2208型，4000 mPa s 140.0 預糊化澱粉 206.5 膠態二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 核心總量 350 乙基纖維素為主之包衣物質（Surelease⑧） 13.13 HPMC為主之包衣物質（〇padi*y⑧） 4.38 包衣總量 17.5 錠劑核心係使用具有抗張強度不小於約0.175 kN cm_2之預 糊化澱粉製備而成（完全如實例五）。包衣溶液之製備如 下。將約10.003 g之以Opadry® HPMC為主之物質力π至177.737 g水中，混合45分鐘以提供HPMC混合物。然後將120.03 g之 以Surelease⑧乙基纖維素為主之物質加至HPMC混合物中，再 混合30分鐘以產生一包衣溶液。 如實例6精確地實行加包衣至增加3%重量及熟化該包衣 錠劑。於第一熟化步驟之後再重複一次包衣，以提供約增 加5%之總重量；之後再於至少約70°C之床溫熟化15分鐘。 於熟化之後，將溫度在約8分鐘内急速脫溫至約45°C餘溫。 實例9 二鹽酸帕米克索爾之包衣持續釋放錠劑係以如表8之組 合物製備而成。 表8.實例9中包衣鍵劑之組合物 成分 含量（mg) 帕米克索爾二鹽酸單水合物 0.375 HPMC 2208型，4000 mPa s 140.0 200412962 預糊化澱粉 206.5 膠態二氧化矽 1.4 硬脂酸鎂 1.75 核心總量 350 乙基纖維素為主之包衣物質（Surelease®) 14.0 HPMC為主之包衣物質（Opadry®) 3.5 包衣總量 17.5 錠劑核心係使用具有抗張強度不小於約0.175 kN cm_2之預 糊化澱粉製備而成（完全如實例五）。包衣溶液之製備如 下。將約8.002 g之以Opadry⑧HPMC為主之物質加至171.735 g 水中，混合45分鐘以提供HPMC混合物。然後將128.032 g之 以Surelease®乙基纖維素為主之物質加至HPMC混合物中，再 混合3 0分鐘以產生一包衣溶液。 如實例8精確地實行加包衣至增加5%重量及熟化該包衣 鍵劑。 實例10 實例5、6、及9之0.375 mg二鹽酸帕米克索爾錠劑之溶解 度簡介係以下列之條件，於標準之活體外USP溶解度分析估 計所得。使用USP裝置1於100 fpm紡錘旋轉速度及37°C之溫 度下攪拌一溶解介質（900 ml，酸鹼值為6.8之0.05 Μ磷酸鹽緩 衝液）。 資料如圖4所示。實例5之未包衣錠劑與實例6中包含25% 細孔形成劑之3%包衣錠劑，具有非常相近之整體溶解型 態。然而，更仔細地檢視可察覺實例5未包衣鍵劑之起始溶 解較實例6之包衣錠劑快速；如在一小時及兩小時之取樣時 間點，其已溶解之百分比較大。例如經一小時之後，實例6 -50- 200412962 之包衣㈣僅顯示11%之溶解率，而實例5之未包衣鍵劑顯 不之溶解率。相似地，在經過兩小時後，會例6之包衣 鍵劑顯示不超過观之溶解率，而實例5之未包衣錠劍顯示 24%之溶解率。 ^例9之5%包衣鍵劑（含有2〇%細孔形成劑）所*現之溶解 型悲’遠比實例5或實例6之鍵劑緩慢許多。 實例11 (S，s)-瑞波西汀琥珀酸持續釋放錠劑係以如表9之組合物 製備而成。應《主意各錠劑包含5.5 mg (s，s)m汁號拍 酸，其相當於4 mg (S，S)-瑞波西汀鹼。
該錠劑係使用具有抗張強度至少約0175 kN cm·2之觀於 以貫例3所描述之步驟製備而成。 實例12 實例11之4 mg (S，S)-瑞波西汀錠劑之溶解度簡介係以下列 之條件，於標準之活體外USP溶解度分析估計所得。使用 USP裝置2，於50 rpm槳式旋轉速度及37t：之溫度下槐掉一、、容 解介質（一公升，酸驗值為6.8之〇·〇5 Μ磷酸鹽緩衝液）。之後 過濾、此介質，並以紫外線偵測進行分析。 -51 - 200412962 資料如圖5所示。總重量為1 〇〇 mg之鍵劑具有最快速之溶 解，總重量為400 mg之錠劑具有最缓慢之溶解。具有總重 量為200 mg之錠劑，其溶解度居於中間。 【圖示簡單說明】 圖1係顯示預糊化澱粉類之抗張強度對三軸抗張強度關 係圖，其係以本發明之測試方法使用4秒之滞留時間（本文 中實例1)所測定。 圖2係頭示預糊化澱粉類的抗張強度對三軸抗張強度的 關係圖，係藉由本發明之測試方法使用9〇秒停滯時間（本文 實例1)來測定。。 圖3係顯示預糊化澱粉類的抗張強度與包含該等類型澱 粉錠劑之最大硬度的相關性圖。 圖4顯示三個不同帕米克索爾二鹽酸單水合物之0·375 mg ，續釋放錠劑調配物於體外溶解度型態，更完整的插逑如 國U三個不同琥ί白酸鹽形式之（s，s)_瑞波西汁之4 持續釋放㈣調配物於體外之溶解度型態，更完 " 如實例12。 疮切 -52-

Claims (1)

  1. 200412962 拾、申請專利範圍： 1.:種呈口遞送錠劑劑型之持續釋放醫藥組合物，包含— 落解度不低於約ίο mg/mli活性醫藥試劑，其分散於含有 親水性聚合物及澱粉的基質中，該澱粉於錠劑的固^比 例代表值下其抗張強度至少約為〇15 kN cm_2，較佳至少 約為0.175 kN cm·2，更佳至少為約〇·2 kN cm_2。 」 2·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該澱粉係一預 澱粉。 、 3.如申請專利範圍第丨或2項之組合物，其中該澱粉以重量 计係約25°/。至約75%，較佳為約40%至約7〇%，更佳 45%至約65%之量存在。 、’ 4·如申請專利範圍第丨或2項之組合物，其中該親水性聚合 物係選自由甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、焦糖鈉= 及卡波姆（carbomer)所組成之群。 5·如申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該親水性聚合 物係為羥丙基甲基纖維素。 6·如申請專利範圍第丨或2項之組合物，其中該親水性聚合 物以重f计係約20%至約70% ’較佳的約3〇%至約6〇%， 更佳的約35%至約50%之量存在。 7·如申凊專利範圍弟1或2項之組合物，其中該活性醫藥試 劑具有不低於約50 mg/ml之溶解度，較佳的為不低於約 100 mg/ml 〇 8.如申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該活性醫藥試 劑於不高於約100 mg之一日劑量即具治療效果，以不高 於約50 mg為佳，以不高於約25 mg較佳，以不高於約1〇 mg 更佳，以不南於約5 rng最佳。 其中該活性醫藥試 9·如申請專利範圍第丨或2項之組合物 劑係一 CNS試劑。 10·如申請專利範圍第9項之 由抗發厥劑、抗抑費劑：；:f，其中該啊 躁狂劑、抗偏頭痛劑、抗障礙劑、抗癲癇劑1 經病劑、抗帕金森症劑、=劑，迫性觀念性科 抗和神病劑、抗痙癉劑、抗隹 f剑、膽驗激素、™s突奮劑、乡巴胺受體試劑、多'巴 二文細元劑、安眠藥、單胺氧化酶抑制劑、致類神經 =盎劑、神經保護劑、nmda受體拮抗劑、益智藥 礼素抑制劑、鏟靜碎丨、搜姐a l， 、 /必 選擇性正权hL 清促進再吸收抑制劑、 睪[正月上腺素抑制劑、西鈉尼克（serenic)、血清 成雙體促進劑、血清促進素受體拮抗劑及鎮定試劑所= :申請專利範園第9項之組合物，其中該活性醫藥試 1為一瑞波西汀鹽或其鏡像異構物。 β糸 12.如申請專利範園第9項之組合物，其中該活性醫藥 為（S，S)-璃波西；;丁琥轴酸鹽。 *係 13’如申請專利範園第11項之組合物，其每錠劑含有热Λ ^ J、’、口 U · 2 牵— 1 、 mg之瑞波西汀較佳的為每錠含有約1至约12 。 4.如申請專利範圍第1或2項之組合物，其於錠劑上今 —層包衣。 占有 其中該包衣係為—釋 15·如申請專利範園第14項之組合物 放控制層。 200412962 16·如申請專利範圍第15項之組合物，其中該釋放控制層以 重量計約佔錠劑之約1 %至約15%。 17.如申請專利範圍第14項之組合物，其中該包衣為非功能 性之包衣。 18· —種呈經口遞送錠劑形式之醫藥組合物，其包含呈約丄、 2、4、6、8或12 mg鹼當量之（S，S)-瑞波西汀琥珀酸鹽，並 分散於含有（a)以錠劑之重量計含量約35%至約5〇%之 2208型之HPMC，及⑼一於固體比例為〇·8之條件下具有 至少約0· 15 kN cm-2抗張強度，以錠劑之重量計其含量約 為約45%至約65%之預糊化澱粉的基質中。 19.如申請專利範圍第1或18項之組合物，用於治療具有需要 溶解度不高於約10 mg/ml之活性醫藥試劑之症狀或疾病 之主體。 20·如申叫專利範圍第19項之組合物，其中該組合物之投藥 每日不超過' 次。 21·如申請專利範圍第丨9項之組合物，其中該症狀或疾病為 CNS症狀或疾病係選自由下列組成之群：偏執症、精神 分裂性分裂症、踩鬱症、歇斯底里、妄想、自戀、情緒 不穩 '心理變態及社會病態人格障礙之人格障礙；包括 病悲賭博、偷竊、拔毛癖等之習慣性及衝動性病症；強 迫觀念及強迫行為症；被動性攻擊症；急性及暫時性精 神病；精神症憂鬱；情緒性精神分裂症；臆想症、循環 性情感疾病；輕鬱症；躁狂憂鬱症、重度憂鬱症；難症 性憂鬱症、成人期及兒童期發作精神分裂症；對於鴉片、 200412962 麻醉劑、巴比妥酸鹽、酒精、苯二氮泮類、安非他命、 古柯鹼、大麻、致幻劑、尼古丁（菸草）及溶劑等藥物之 有害使用、濫用、成癮或依賴；包括低性慾症 '性厭惡 或抗拒及勃起功能障礙之性機能異常；性別認同障礙、 性取向疾病；泛焦慮症；社交焦慮症、焦慮及憂鬱混合 I5早礙，汪意力缺陷過動症及與其相關之抑鬱及焦躁；抑 輕，焦躁；與智能障礙相關之情緒失調及行為阻礙；包 括自閉症、艾斯伯佑症候群及雷特氏症候群之發展障 殮，兒重期行為及依戀症；經前焦躁症；產後憂鬱症； 包括社會恐懼症 '懼曠症及與醫院、注射、靜脈放血術 等相關之特定恐懼等之恐懼症；創傷後壓力症候群；解 離症’布里凱氏失碉症候群；包括憂豢、躁豢症及再發 性憂鬱症之非特異性情感性症；與例如腦部傷害或因頭 4創铴、顱内腫塊、中風等所引起之情緒不穩定；慢性 疲勞4力引發之精神躁症；包括老年癡呆症、皮克氏 症L血官性癡呆症、多發性栓塞癡呆症、阿茲海默症與 庫錄費捻-雅各症及HIV相關之癡呆症等之癡呆症；其他 包括帕金森氏症及漢丁頓症之神經退化疾自殺行 :;包括厭食症、暴食症及飲食障礙之飲食疾病；適應 障礙’身化疾病，身體型自主神經失調；身體疼痛障 疋〜、丨仙各作，恐彳荒症；失憶症；神經病變性疼痛；纖 維肌痛；偏頭痛；癲癇；耳鳴；尿床；包括失眠、嗜睡 症广睡症、穸靨及畏驚等之睡眠障礙；譫$ ;腦震盪 後症侯群，夕發性硬化症；麵抖·，肌肉瘦療；肢體不安 200412962 症候群，藍費症候群 产位喊· L 力邗舁洱浯抽搐症候群；吐雷氏 、正1手，上眼神經核痲痺症；特發性亩、& 群；三又和痛.目」特^直互性低血壓症候 之運動袖έ_ 痲殫；如肌萎縮性側索硬化症 運力ι至症；及非CNS疾病之心身症及 22,如：；f!範圍第21項之組合物，其中該-症狀；病 症係為抑鬱疾病或神纟里性 r陆疼痛且琢活性醫藥試劑為選 擇性正㈢上腺素回收抑制劑。 23·如申請專利範圍第22項之組合物，其中該選擇性正腎上 腺素回收抑制劑為（s，s)-瑞波西汀琥轴酸鹽。 24.種，則疋用於經口遞送鍵劑之殿粉其適合性之方法，該 錠劑含有溶解度不低於約1〇mg/ml之活性醫藥試劑，該= 法包含之步驟為 (a) 於自動壓片機使用一範圍内之壓縮應力，在滯留時間 土少約為4秒下製備一殿粉樣品之壓縮物； (b) 測量各壓縮物之硬度，以造成壓縮物破裂所需之力表 示； (c) 測定各壓縮物之固體比例； (d) 由下列公式計算各壓縮物之抗張強度〇丁 στ= 2Ρ/πϋΗ 其中F係造成破裂所需之力，D係該壓縮物之直徑，及Η 係該壓縮物之厚度； (e) 建立該壓縮物之抗張強度與固體比例之關聯；及 (f) 利用該關聯評估於固體比例代表值下所欲之持續釋 放錠劑之抗張強度； 200412962 若以此評估所得之抗張強度至少約〇·15 kN cm_2，即視其 為適合該用途之澱粉。 25. —種製備呈經口遞送鍵劑形式之持續釋放醫藥組合物之 方法，該方法包括以適合之測試選擇一種於該錠劑固體 比例代表值下具有至少約0.15 kN cm·2抗張強度之澱粉； 將該經選擇之澱粉與一親水性聚合物及一溶解度不小於 約10 mg/ml之活性醫藥試劑混合產生一混合物；其中該試 劑係分散於一含有該聚合物及澱粉之基質；並壓縮該混 合物使其形成鉸劑。
TW092120430A 2002-07-25 2003-07-25 Sustained-release tablet composition TW200412962A (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39844702P 2002-07-25 2002-07-25
US39842702P 2002-07-25 2002-07-25
US40660902P 2002-08-28 2002-08-28
US47938703P 2003-06-18 2003-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200412962A true TW200412962A (en) 2004-08-01

Family

ID=31192372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092120430A TW200412962A (en) 2002-07-25 2003-07-25 Sustained-release tablet composition

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070196481A1 (zh)
EP (2) EP2172199A1 (zh)
JP (2) JP2005535681A (zh)
KR (1) KR100709807B1 (zh)
CN (2) CN1323663C (zh)
AR (1) AR040680A1 (zh)
AT (1) ATE456368T1 (zh)
AU (2) AU2003256834B2 (zh)
BR (1) BR0312870A (zh)
CA (1) CA2492424A1 (zh)
DE (1) DE60331153D1 (zh)
HK (1) HK1077753A1 (zh)
IL (1) IL166079A (zh)
MX (1) MXPA05001056A (zh)
MY (1) MY136318A (zh)
NO (1) NO20050094L (zh)
NZ (1) NZ537788A (zh)
PL (1) PL375738A1 (zh)
RU (1) RU2292873C2 (zh)
TW (1) TW200412962A (zh)
WO (1) WO2004010998A1 (zh)
ZA (1) ZA200500432B (zh)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8679533B2 (en) * 2002-07-25 2014-03-25 Pharmacia Corporation Pramipexole once-daily dosage form
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005005484A1 (ja) 2003-07-11 2005-01-20 Asahi Kasei Chemicals Corporation 機能性澱粉粉末
WO2005011707A1 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Warner Chilcott Company, Inc. A doxycycline metal complex in a solid dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8591968B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Edible composition including a delivery system for active components
US8597703B2 (en) 2005-05-23 2013-12-03 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component
US8591973B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components and a material having preselected hydrophobicity as part of an edible composition
US8389032B2 (en) * 2005-05-23 2013-03-05 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition having selected particle size
US8591972B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for coated active components as part of an edible composition
US20050112236A1 (en) 2003-11-21 2005-05-26 Navroz Boghani Delivery system for active components as part of an edible composition having preselected tensile strength
US8389031B2 (en) * 2005-05-23 2013-03-05 Kraft Foods Global Brands Llc Coated delivery system for active components as part of an edible composition
DE602005008721D1 (de) * 2004-03-10 2008-09-18 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von festen dosierformen von amorphem valganciclovir-hydrochlorid
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
KR101052436B1 (ko) 2004-08-13 2011-07-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
KR20070050081A (ko) * 2004-08-13 2007-05-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을포함하는 연장 방출형 펠렛 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
KR100920856B1 (ko) * 2004-11-30 2009-10-09 (주)아모레퍼시픽 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법
SG158869A1 (en) * 2005-01-21 2010-02-26 Warner Chilcott Co Llc A tetracycline metal complex in a solid dosage form
AU2005325930B2 (en) * 2005-01-27 2012-01-19 Alembic Limited Extended release formulation of Levetiracetam
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
WO2007090881A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
JP2009543780A (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 ミューチュアル ファーマシューティカル カンパニー，インク． 制御放出製剤およびキット
KR20080007006A (ko) * 2006-07-14 2008-01-17 주식회사 씨티씨바이오 용출편차가 감소한 염산파록세틴 서방정
CA2662542A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition comprising a plurality of mini-tablets comprising a factor xa inhibitor
WO2008062446A2 (en) * 2006-09-14 2008-05-29 Alembic Limited An extended release composition of levetiracetam, which exhibits no adverse food effect
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP2155170A2 (en) 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US9078824B2 (en) * 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
TWI454288B (zh) * 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
MX2008004268A (es) * 2008-03-28 2009-09-28 Posi Visionary Solutions Llp Metoclopramida de liberacion prolongada de 24 horas.
SI2273983T1 (sl) 2008-05-09 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem
JP4746714B2 (ja) * 2008-05-16 2011-08-10 Ａｘｉｓ株式会社 線維筋痛症治療用医薬組成物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010030887A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Catholic Healthcare West Nicotinic attenuation of cns inflammation and autoimmunity
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
WO2010083360A2 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
US20110052686A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-03 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release lamotrigine tablets
KR101137467B1 (ko) * 2009-11-02 2012-04-20 안국약품 주식회사 테오브로민 함유 서방성 정제
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
CN103635096B (zh) 2011-04-29 2016-08-17 洲际大品牌有限责任公司 被包封的酸、其制备方法及包括所述被包封的酸的咀嚼型胶基糖
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
CN102319226B (zh) * 2011-09-27 2013-04-24 南京正科制药有限公司 一种甲磺酸瑞波西汀微囊片及其制备方法
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US20140045801A1 (en) * 2012-08-09 2014-02-13 Mylan Inc. Pramipexole transdermal delivery for severe headaches
EP2732812A1 (de) 2012-11-15 2014-05-21 Aristo Pharma GmbH Pramipexol-Retardtablettenformulierung
CN103961325B (zh) * 2013-02-03 2018-08-21 南京圣和药业股份有限公司 普拉克索片剂的制备方法和由此获得的片剂及其应用
KR102241112B1 (ko) * 2013-02-28 2021-04-15 루핀 리미티드 특정한 체외 용해 프로파일 또는 약리역학 파라미터를 갖는 도네페질의 약제학적 조성물
US20160015698A1 (en) * 2013-02-28 2016-01-21 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters
CA2903757A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Mindlab LLC Pain medicine combination and uses thereof
CN104146979A (zh) * 2013-05-14 2014-11-19 上海星泰医药科技有限公司 盐酸普拉克索缓释片及制备方法
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
KR20230055668A (ko) * 2021-10-19 2023-04-26 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 레복세틴을 유효성분으로 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887440A (en) * 1957-08-12 1959-05-19 Dow Chemical Co Enteric coating
JPS58403B2 (ja) * 1975-07-24 1983-01-06 武田薬品工業株式会社 Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ
ATE45735T1 (de) * 1984-12-22 1989-09-15 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arnzneimittel.
DE3447075A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
US4886821A (en) * 1987-01-27 1989-12-12 American Home Products Corporation 2-pyridinecarbothioamides and pharmaceutical compositions comprising the same useful as anti ulcer agents
HU210264B (en) * 1989-06-09 1995-03-28 Upjohn Co Process for producing amines of condensed ring-systems containing nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5656296A (en) * 1992-04-29 1997-08-12 Warner-Lambert Company Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same
US5458887A (en) * 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
CA2211778A1 (en) * 1997-08-14 1999-02-14 Francois Carriere Preparation of pregelatinized high amylose starch and debranched starch useful as an excipient for controlled release of active agents
US6197339B1 (en) * 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
GB9802201D0 (en) * 1998-02-03 1998-04-01 Cerestar Holding Bv Free-flowable directly compressible starch as binder,disintegrant and filler for compresion tablets and hard gelatine capsules
WO1999045924A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-16 Smithkline Beecham Plc Composition
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
CO5210862A1 (es) * 1999-09-15 2002-10-30 Alza Corp Formas de dosificacion y metodos para proporcionar efectiva terapia de reboxetina con dosificacion de una vez al dia
CA2384840A1 (en) * 1999-09-30 2001-04-05 The General Hospital Corporation Use of pramipexole as a treatment for cocaine craving
PT1257277E (pt) * 2000-02-24 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novas combinacoes de farmacos
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole

Also Published As

Publication number Publication date
EP1536791B1 (en) 2010-01-27
NO20050094L (no) 2005-02-24
MY136318A (en) 2008-09-30
IL166079A (en) 2012-08-30
CA2492424A1 (en) 2004-02-05
HK1077753A1 (en) 2006-02-24
AR040680A1 (es) 2005-04-13
AU2008252073A1 (en) 2009-01-08
CN101125128A (zh) 2008-02-20
US20070196481A1 (en) 2007-08-23
BR0312870A (pt) 2005-06-14
RU2005101639A (ru) 2005-08-10
AU2003256834A1 (en) 2004-02-16
EP2172199A1 (en) 2010-04-07
ATE456368T1 (de) 2010-02-15
RU2292873C2 (ru) 2007-02-10
US20090143387A1 (en) 2009-06-04
JP2005535681A (ja) 2005-11-24
CN1323663C (zh) 2007-07-04
AU2003256834B2 (en) 2008-10-30
EP1536791A1 (en) 2005-06-08
IL166079A0 (en) 2006-01-15
WO2004010998A1 (en) 2004-02-05
DE60331153D1 (de) 2010-03-18
MXPA05001056A (es) 2005-04-08
ZA200500432B (en) 2006-07-26
NZ537788A (en) 2007-11-30
KR100709807B1 (ko) 2007-04-23
WO2004010998A8 (en) 2005-01-27
CN1671383A (zh) 2005-09-21
JP2009185051A (ja) 2009-08-20
PL375738A1 (en) 2005-12-12
KR20050062517A (ko) 2005-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200412962A (en) Sustained-release tablet composition
TWI351955B (en) Pramipexole once-daily dosage form
CN104958282B (zh) 他喷他多组合物
KR100712832B1 (ko) 프라미펙솔의 서방성 정제 조성물
CA2489855C (en) Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
TWI327471B (en) Pharmaceutical formulations of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.o4,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
CA2624589C (en) Neramexane modified release matrix tablet
US20090011016A1 (en) Crush-Resistant Oxycodone Tablets Intended For Preventing Accidental Misuse And Unlawful Diversion
WO2012028319A1 (en) Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CA2886573C (en) Solid dosage form
WO2015051747A1 (zh) 一种普拉克索的缓释片剂与其制备方法及其用途
Aghera et al. Formulation and evaluation of sublingual tablets of losartan potassium
JP2011246478A (ja) テルカゲパントカリウムの固形投与製剤
Alotaibi Development and Optimization of Liquisolid Tablets Containing Tadalafil and Dapoxetine as a Combined Therapy for Male Sexual Dysfunction
RU2537169C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая дезлоратадин (варианты)
CN117750957A (zh) 包含佐米曲坦的药物组合物
MXPA05001055A (es) Composicion para comprimido de liberacion prolongada que comprende un agonista del receptor de la dopamina.