CN102319226B

CN102319226B - 一种甲磺酸瑞波西汀微囊片及其制备方法

Info

Publication number: CN102319226B
Application number: CN 201110288929
Authority: CN
Inventors: 徐卓业; 汪磊; 文意芬
Original assignee: NANJING ZENKOM PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: NANJING ZHENGKE PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2011-09-27
Filing date: 2011-09-27
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2031-09-27
Also published as: CN102319226A

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸瑞波西汀微囊片及其制备方法，该发明提供的甲磺酸瑞波西汀微囊片使得瑞波西汀克服了服用普通片剂、胶囊剂后出现的血药浓度峰、谷现象，延缓主药瑞波西汀的释放、提高药物稳定性。甲磺酸瑞波西汀微囊片采用流化床包衣法制成微囊后再压片而得，是由下述甲磺酸瑞波西汀、润滑剂、囊材和其他辅料崩解剂和和稀释剂组成。各组分重量比例如下：甲磺酸瑞波西汀(10～50％)、润滑剂(1～5％)、囊材(10～40％)和其他辅料崩解剂和和稀释剂(5～80％)。

Description

一种甲磺酸瑞波西汀微囊片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及瑞波西汀的一种新剂型，具体涉及一种瑞波西汀微囊片及其制备方法。

背景技术

当今社会，随着生活节奏日益紧张、各种压力的作用下，使得抑郁症患者数量惊人。抑郁症的发病原因主要是体内中枢性去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)含量过低及其受体功能下降。脑内单胺类神经递质的功能比较复杂，其中5-HT似乎在控制感觉反应方面起基本作用，NE主要与失眠、注意力不集中有关，DA则更多控制运行和认知功能。这些神经递质又有复杂的相互作用，共同影响着人体的焦虑、紧张等心理行为。

甲磺酸瑞波西汀为(±)-(2RS)-2-[(RS)-(2-乙氧基苯氧基)苯甲基]吗啉甲磺酸盐，分子式为C₁₉H₂₃NO₃·CH₄SO₃，分子量为409.50。结构式如下：

甲磺酸瑞波西汀由pharmacia & Upjohn公司开发。1997年8月在英国首次上市。目前已在包括英国、德国、加拿大、意大利等50多个国家获准上市。是第一个上市用于抑郁治疗的真正的选择性去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂。在中国由南京正科制药有限公司开发上市，商品名为佐乐辛。甲磺酸瑞波西汀能有效治疗抑郁，对重性抑郁和难治性抑郁具有良好疗效，长期用药能有效控制抑郁症的复发，是一种安全有效、值得推广的新型抗抑郁药物。瑞波西汀对焦虑障碍也有较好的疗效。

1.药理毒理

瑞波西汀(Reboxetine)与选择性5羟色胺(5-HT)回收抑制剂(SSRIs)相对应，是一种选择性去甲肾上腺素回收抑制剂，与SSRIs相同的是，瑞波西汀和SSRIs都可以抗抑郁。瑞波西汀通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能而发挥抗抑郁作用，对5-HT无影响或影响较小。该药有较弱的抗胆碱活性，对大脑中的其他受体几乎没有亲和力；无镇静作用，不影响认知功能；与酒精无相互作用，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。药物对NE再摄取抑制与5-HT再摄取抑制的比率由大到小依次为瑞波西汀、丙咪嗪、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰。长期服用瑞波西汀，可激动背部缝际核群5-HT神经元上的受体，促进5-HT释放，故也抗焦虑性抑郁。

2.药代动力学

瑞波西汀吸收迅速，2h达峰浓度，如进食后服用，则达峰浓度将延迟2～3h，生物利用度94％。与α₁酸性糖蛋白结合率高达97％，老人可因肺炎等疾病导致血浆α₁酸性糖蛋白浓度升高，将导致瑞波西汀血药浓度升高，肾清除降低，但只要游离浓度不增高，则不增加毒性。瑞波西汀经肝代谢，年轻人的瑞波西汀75％经尿清除，老人尚有其他途径清除。

3.适应症

瑞波西汀通过去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制效应抗抑郁，适用于不典型抑郁症、伴躯体疼痛的抑郁症、季节性情感障碍、伴帕金森病的重度抑郁和卒中后阻滞性抑郁。

用法用量：成人口服瑞波西汀8mg·d^-1·Bid(早、晚)，如仅部分有效，3～4w后增至10mg·d^-1，最大剂量≤12mg·d^-1。老年人2mg·d^-1·Bid(早、晚)，肝肾功能不全者应相应减量。

4.不良反应

焦虑：瑞波西汀可增加中枢警醒性，当过度警醒时引起焦虑和失眠，失眠又可引起次日无力和头晕。睡眠障碍：瑞波西汀可增加NE能，能延长快波睡眠潜伏期，减少快波睡眠。头痛：NE可激动脑血管上的。血压改变：从理论上讲，拟NE能升高血压，故瑞波西汀应避免与单胺氧化酶抑制剂合用，与麦角碱衍生物合用能升高血压。排尿迟疑：瑞波西汀拟NE能，激动受体，收缩前列腺平滑肌，增加前列腺对尿道的压力，偶尔加重前列腺肥大引起的排尿迟疑或尿潴留。性功能改变：首先是抑制勃起。瑞波西汀拟NE能，NE收缩阴茎海绵体中的小梁平滑肌，使阴茎不能充血；还通过拟NE能升高催乳素浓度，抑制睾酮，从而抑制勃起。中度抗胆碱能效应：瑞波西汀通过增强中枢NE能而抑制胆碱能释放，故有中度抗毒蕈碱效应，表现为镇静、视力模糊、口干及便秘。但瑞波西汀也抑制尼古丁受体，推测能促进吸烟者的烟瘾发作。罕见不良反应：Khazaa等(2003年)报道了1例50岁重度抑郁发作妇女，服瑞波西汀2次，突然引起人格解体-非真实感综合征；另外，服瑞波西汀可引起尿失禁和皮肤异样感。

5.禁忌症及注意事项

暂未发现明显禁忌症，如服药后有何不适反应，应暂停用药。

6.药物相互作用

瑞波西汀是细胞色素P4502D6和3A4抑制剂，因其血药浓度极低，故发生药物相互作用的可能性很小。尽管如此，厂家仍推荐最好不与氟伏沙明、抗真菌药、吡咯类抗霉菌药、大环内酯类抗生素如红霉素联用，与三环抗抑郁药、抗心律失常药、抗肿瘤药如环孢菌素联用时应小心。瑞波西汀联用利尿剂可致低钙血症。

微囊(microcapsules)系利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包嵌而成的粒径为5～250μm的微型胶囊，简称微囊。采用微囊技术后可达到增加药物的稳定性、延长药物的作用时间、防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用、掩盖药物的不良臭味、防止药物的挥发损失、使某些液体药物固体化，有利于制剂的工业生产、减少复方制剂中的配伍禁忌。

目前国内甲磺酸瑞波西汀的剂型有片剂、胶囊。瑞波西汀吸收迅速，2h达峰浓度，如进食后服用，则达峰浓度将延迟2～3h，生物利用度94％。但对于抑郁症病人需要一日三次服药，顺应性差，同时多次服药后增加了体内血药浓度的波动，增加了药物的不良反应，延缓的疾病的治愈时间，因此研制开发出甲磺酸瑞波西汀缓释制剂迫在眉睫。

发明内容：

本发明公开了一种甲磺酸瑞波西汀微囊片及其制备方法，该发明提供的甲磺酸瑞波西汀微囊片使得瑞波西汀克服了服用普通片剂、胶囊剂后出现的血药浓度峰、谷现象，延缓主药瑞波西汀的释放、提高药物稳定性。甲磺酸瑞波西汀微囊片采用流化床包衣法制成微囊后再压片而得，是由甲磺酸瑞波西汀、润滑剂、囊材和其他辅料崩解剂和和稀释剂组成。各组分重量比例如下：甲磺酸瑞波西汀(10～50％)、润滑剂(1～5％)、囊材(10～40％)和其他辅料崩解剂和和稀释剂(5～80％)。

上所述的囊材为明胶、阿拉伯胶、淀粉、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯酮或羟丙基纤维素中的一种或多种。

上述的润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁。

上述的崩解剂为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、共聚维酮、淀粉或天然硅胶中的一种或多种。

上述的稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀粉中的一种或多种。

一种瑞波西汀微囊片的制备方法：①将甲磺酸瑞波西汀置于流化床中，通入热空气，热空气温度为40～55℃，使之悬浮流化成微粉在包衣室中，加少量润滑剂；②将囊材溶液通过通过流化床喷嘴雾化，喷附着于微粉表面，喷浆雾化压力0.25～0.4Mpa，喷浆速度为40～55rpm，持续通风干燥，包衣结束后，停止加热，冷却至设定温度，设定温度为20～35℃，出料，得甲磺酸瑞波西汀微囊③将甲磺酸瑞波西汀微囊和处方量的崩解剂和稀释剂混合均匀，直接压片，即得。

本发明的优点效果及特征如下：

本发明瑞波西汀微囊片，与普通片剂和胶囊相比，具有更小的粒径。囊材采用水溶性和胃溶性好的材料，药物能平稳而快速溶出，避免了血药浓度严重的药谷、药峰现象，提高生物利用度，降低了瑞波西汀的副作用，增强了甲磺酸瑞波西汀微囊片的治疗效果。制备成微囊后的甲磺酸瑞波西汀微囊片，避免了药物在储藏和使用时的吸潮问题，提高了主药的稳定性和用药安全性。

本发明采用流化床包衣法，条件温和，不会对瑞波西汀造成破坏。工艺流动性好，可压性强，避免了粉末飞扬，有利于片剂的压制且有利于质量控制。

本发明操作工艺简单，适合工业化大生产。

附图说明

附图1磺酸瑞波西汀微囊片和普通片剂、胶囊进行溶出曲线测定图。

具体实施方式

本发明为甲磺酸瑞波西汀的一种新剂型，具有稳定性好、生物利用度高的特点。以下实施说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：

处方：

将处方量的甲磺酸瑞波西汀过80目筛，置于流化床中，通入热空气，热空气温度为45℃，加处方量的滑石粉；将阿拉伯胶和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯用适量70％乙醇水溶液制成15％的囊材溶液备用，将囊材溶液通过通过流化床喷嘴雾化，喷附着于微粉表面，喷浆雾化压力0.35Mpa，喷浆速度为45rpm，持续通风干燥，包衣结束后，停止加热，冷却至30℃，出料，得甲磺酸瑞波西汀微囊；将制得的甲磺酸瑞波西汀微囊与处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

实施例2：

处方：

将处方量的甲磺酸瑞波西汀过80目筛，置于流化床中，通入热空气，热空气温度为45℃，加处方量的硬脂酸镁；将聚乙烯醇和羟丙甲基纤维素用适量70％乙醇水溶液制成12％的囊材溶液备用，将囊材溶液通过通过流化床喷嘴雾化，喷附着于微粉表面，喷浆雾化压力0.40Mpa，喷浆速度为45rpm，持续通风干燥，包衣结束后，停止加热，冷却至30℃，出料，得甲磺酸瑞波西汀微囊；将制得的甲磺酸瑞波西汀微囊与处方量的磷酸氢钙、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

甲磺酸瑞波西汀微囊片溶出曲线测定

对制成的甲磺酸瑞波西汀微囊片和普通片剂、胶囊进行溶出曲线测定。

实验：取本品采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以0.1mol/L盐酸溶液为溶剂，转速50r/min，温度为37±5℃依法操作，分别在0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h定时取样，取药液10ml，同时补充等量的0.1mol/L盐酸溶液，将药液过0.45um的滤膜过滤，用高效液相色谱仪进行测定。

实施例1、实施例2于0小时投药、片剂、胶囊剂于0小时、8小时投药。

结果见表1

表1甲磺酸瑞波西汀微囊片和普通片剂、胶囊进行溶出曲线测定

0.5h

1h

2h

4h

8h

12h

24h

实施例1

15％

24％

34％

44％

53％

69％

95％

实施例2

14％

25％

30％

42％

51％

64％

95％

片剂

37％

42％

43％

42％

91％

94％

92％

胶囊剂

41％

44％

47％

97％

99％

98％

Claims

1.一种甲磺酸瑞波西汀微囊片，其处方组成为：

制备方法为：将处方量的甲磺酸瑞波西汀过80目筛，置于流化床中，通入热空气，热空气温度为45℃，加处方量的滑石粉；将阿拉伯胶和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯用适量70％乙醇水溶液制成15％的囊材溶液备用，将囊材溶液通过流化床喷嘴雾化，喷附着于微粉表面，喷浆雾化压力0.35Mpa，喷浆速度为45rpm，持续通风干燥，包衣结束后，停止加热，冷却至30℃，出料，得甲磺酸瑞波西汀微囊；将制得的甲磺酸瑞波西汀微囊与处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。

2.一种甲磺酸瑞波西汀微囊片，其处方组成为：

制备方法为：将处方量的甲磺酸瑞波西汀过80目筛，置于流化床中，通入热空气，热空气温度为45℃，加处方量的硬脂酸镁；将聚乙烯醇和羟丙甲基纤维素用适量70％乙醇水溶液制成12％的囊材溶液备用，将囊材溶液通过流化床喷嘴雾化，喷附着于微粉表面，喷浆雾化压力0.40Mpa，喷浆速度为45rpm，持续通风干燥，包衣结束后，停止加热，冷却至30℃，出料，得甲磺酸瑞波西汀微囊；将制得的甲磺酸瑞波西汀微囊与处方量的磷酸氢钙、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得。