CN1655673B - 用于治疗体外寄生虫感染的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于杀死患者的体外寄生虫的组合物和方法。描述的组合物含有能有效杀死体外寄生虫的脂肪酸酯，例如，十四烷酸异丙酯。本发明还描述含有脂肪酸酯和硅氧烷(例如，十环(二)甲基硅酮)的组合物。此组合物还可以含有螨素和/或霉菌素，以及S-美索扑林。此组合物对于困扰人类、动物和植物的很多种类的体外寄生虫都是有效的，例如，头虱、蚤、体虱、阴虱、疥螨、蜱和植物寄生虫。

Description

用于治疗体外寄生虫感染的方法和组合物
发明领域
本发明普遍涉及用于杀死体外寄生虫(ectoparasites)的方法和组合物(compositions)。
发明背景
头虱感染(head lice infestation)是持续性问题，每年全世界有600-1200万人受到侵袭。对于年龄在3-10岁的学龄前儿童和小学年纪的儿童，此问题是尤其普遍的，而且他们的家人很频繁地被感染。普通的头虱Pediculus Humanus capitis，就可以造成头虱感染，而且典型地导致头皮发痒。由于虱以人类血液为食物，它们可能导致头皮上产生伤口，在颈部或者掖下产生肿胀腺(swollen glands)，或者其他症状。由于该感染的负面社会蕴涵，头虱感染造成严重的问题。体虱也给人造成麻烦，而且带有将要成为特定疾病的疾病媒介的额外危险，例如斑疹热(exanthematic typhus)或者流行性斑疹伤寒(epidemic typhus)，和回归热(recurrent fever)。
有很多可利用的组合物来治疗这些感染，其一般需要局部方法来治疗。这些治疗的大多数都涉及杀虫剂(insecticides)的使用，其是苛刻试剂(harsh agents)，因此有毒性方面的担心。虱也能变得对所使用的杀虫剂具有抵抗力，因此随着时间的推移，这些组合物会失去其效力。
发明概述
本发明提供组合物和方法，用于杀死对象(subject)的体外寄生虫(ectoparasites)。在最优选的实施方案中，对象是人类，而体外寄生虫是虱(lice)、蚤(leas)和蜱(ticks)。在一个实施方案中，组合物含有足以杀死虱的量的脂肪酸酯(fatty acid ester)，脂肪酸酯是作为对于这种治疗有效的唯一试剂而存在。在一个实施方案中，脂肪酸酯是十四烷酸的酯，例如，十四烷酸异丙酯。在另外一个实施方案中，组合物还含有硅氧烷(siloxane)，例如，十环(二)甲基硅酮(deca-cyclomethicone)(硅酮(silicone))。且在最优选的实施方案中，组合物含有十四烷酸异丙酯和十环(二)甲基硅酮，不含有足以杀死体外寄生虫的量的其他任何试剂。在其他实施方案中，组合物还含有螨素(mectin)(例如，齐墩螨素(ivermectin))和/或霉菌素(mycin)(例如，密比霉素(milbemycin))。在进一步的实施方案中，组合物还含有倍半萜烯(sesquiterpenes)，例如S-美索扑林(S-methoprene)，其能有效地杀死体外寄生虫的卵，或者保幼激素类似物(juvenile hormone analogs)(例如，蒙五一二(hydroprene)、双氧威(fenoxycarb)和蚊蝇醚(pyriproxyfen))。
在优选的实施方案中，按配方设计组合物，来施用在一个正遭受头虱感染的人的头皮上，然后组合物被留在受处理人的头上一段时间。优选地，组合物被留在被处理区域大约5-15分钟，而更优选的是大约10分钟，而杀死虱及其卵的效力在1个小时或者更短的时间内展现出来。在其他情况下，此组合物、方法和用途，对于治疗家庭宠物的蚤感染有效，或者对于治疗农作物的昆虫感染有效。
术语“患者(subject)”包括人类、植物和哺乳动物。术语“哺乳动物(mammal)”包括人类，而且也包括属于哺乳类(Mammalia)的动物。此描述通常是指人类，但是也包括宠物，例如狗、猫、雪貂(ferrets)、兔、沙鼠(gerbils)和豚鼠(guinea pigs)。哺乳动物还包括家养动物，例如牛科、猪科、羊科和马科。大多数的毛皮动物(fur-bearing animals)都可能被蚤和蜱所感染，而猪、马和牛也能被虱感染(例如，感染猪的猪血虱Haematopinus suis，和感染马和牛的其他血虱属所有种Haematopinus spp.)。使用这里所描述的组合物，所有这些感染都是可治疗的。局部施用(topical application)的意思是，组合物被施用在受处理的患者的外表，例如，外表皮、头发、皮毛或者树叶。此施用包括，但是不限于，手动施用或者通过各种自动化工具的施用，例如，喷雾(spraying)或者涂(painting)在受治疗的患者上，或者通过其他方式。“脂肪酸酯”的意思是，由有机分子结合到脂肪酸上所构成的酯，例如十四烷酸异丙酯。脂肪酸指的是，由脂肪水解形成的含有6到22个碳原子的任何酸。酯是羧酸的功能衍生物(functional derivative)，其中，羧酸的-OH基被-OR所替代，其中R是烷基。“试剂(agent)”的意思指的是任何化合物、组合物或者化学个体。对于杀死虱或者其他体外寄生虫而言，“足以杀死的量(amountsufficient for killing)”或者“有效(effective)”的意思指，在暴露于组合物10分钟之后，所出现的虱或者体外寄生虫的至少75％在24小时内被杀死。在其他实施方案中，在暴露于组合物10分钟之后，至少90％或者至少95％或者至少98％或者至少99％或者甚至100％的出现在受治疗的患者上的虱或者体外寄生虫在24小时内被杀死。在其他实施方案中，被杀死的虱或者其他体外寄生虫的百分比，可以在暴露于组合物中10分钟后的1小时之后被检测。在一个实施方案中，在实施例中所描述的生物体外检测，可以被用来决定这个“足够的量”或者一个化合物是否是“有效”的。在更进一步的实施方案中，暴露时间可以被增加来取得某个百分比的虱、蚤或者其他体外寄生虫被杀死，例如，在15分钟的暴露时间、或者30分钟的暴露时间、或者45分钟的暴露时间之后，95％的体外寄生虫在24小时内被杀死。硅氧烷是有Si-O-Si键的化合物，Si-O-Si键是在二氧化硅中发现的主要化学键。“感染(infestation)”的意思是指，带有虱、蚤、蜱或者其他是治疗目标的体外寄生虫。体外寄生虫或者有害生物(pests)包括，但是不限于，头虱、体虱(例如，人虱(Pediculus humanus))、阴虱(crab lice)(例如，耻阴虱Phthirus pubis)、壁虱(mites)(疥螨(scabies))、蚤和蜱。目标体外寄生虫的卵的出现也构成感染。
本发明的方法包括，局部施用本发明的组合物到哺乳动物上出现体外寄生虫部位区域上。如上所述，优选地，组合物持续和被治疗区域接触一段时间。在不同的实施方案中，在局部施用之后至少10分钟或者30分钟或者1个小时，没有含水溶液被施用到受处理区域，例如，通过清洗受处理区域。在不同实施方案中，螨素和/或霉菌素可以被其他化合物所替代，例如，合成除虫菊酯(pyrethroids)、有机磷酸酯(organophosphates)例如马拉硫磷(malathion)和二嗪农(diazinon)、吡咯(pyrroles)或者更概括地说氮杂茂环(azoles)、草甘膦(glyphosate)、烟碱类似物(nicotinoids)和三嗪(triazines)。
本发明还提供制造药剂的方法，此药剂用于治疗皮毛哺乳动物的体外寄生虫感染。这些方法涉及提供含有上面描述的组合物的药剂。还提供组合物的新用途。此药剂对于杀死蚤、虱、蜱和其他哺乳动物的有害生物也是有用的，而且含有本发明的组合物。本发明还提供，通过局部施用含有齐墩螨素的组合物到哺乳动物上出现虱、蚤、蜱或者其他体外寄生虫的区域，来疗体哺乳动物的外寄生虫感染的方法。组合物可以是本发明的众多组合物中的任何一个，或者可以是齐墩治螨素和任何适合的载体(carrier)。
上面所描述的本发明的概述不是用于限制，本发明的其他特征和优势，从下面的优选实施方案的详细描述以及权利要求书中将变得明显。
发明详述
本发明提供的组合物，可以被用于治疗哺乳动物的体外寄生虫。本发明的发明人惊人地发现，仅仅是单独的脂肪酸酯就有杀死体外寄生虫的作用，优选的是十四烷酸异丙酯(isoprpyl myristate)。本发明的发明人还惊人地发现硅酮(silicones)(例如，环(二)甲基硅酮(cyclomethicone))也有能力杀死体外寄生虫，特别是十环(二)甲基硅酮(decacyclomethicone)。因此，上述物质中的一种或者两种可以被包括在组合物中，以足以杀死虱、蚤、蜱或者其他体外寄生虫的有效量，来形成一种对于此目的有效的组合物。十四烷酸异丙酯被发现是一种特别有效的脂肪酸酯。但是最优选的实施方案将包括十四烷酸异丙酯和十环(二)甲基硅酮。这些组合物提供以下惊人且非常理想的优点的结合：高度有效、均匀涂敷、快速干燥、具有低哺乳动物毒性、以及由于没有滑腻质地或者油滑质地而适合被使用在毛发和皮肤上。因此该组合物消除了以前可利用的组合物的以下缺点：使用的时候肮脏并且不便，发出难闻的气味，效力有限、或者有实质上的哺乳动物毒性。因此，如在这里的实施例中所显示的，本组合物能够在就寝之前被施用给人类患者，提供高度的用于杀死虱和其他体外寄生虫功效。在被治疗的患者是家畜或者家养宠物的情况下，以前可用的组合物有以下的缺点：功效微弱、高毒性、或者如果被施用到受治疗患者的表毛(coat)或者毛皮(fur)上，如此的不合意和造成如此高程度的不舒服，使得其对于动物的使用是不切实际的。由于本组合物能快速干燥、均匀涂敷并且是低毒性的，本组合物能方便地被施用到动物，而且将不会对动物造成不舒服，不会使动物努力去除组合物、或者不会导致动物由于施用了此组合物而弄脏家庭物品。由于被治疗的病人会被体外寄生虫所在头皮或者身体上造成咬伤或者损伤，而含有醇类的组合物的施用会导致疼痛和不舒服，所以优选的是组合物中不含有任何醇类。因此，在最优选的实施方案中，该组合物将不含有脂肪醇或者任何其他醇类。
本发明进一步提供组合物的有利方面是，此组合物能被施用在延长时间的接触中。现在正被使用的很多组合物是有毒的，因此即使在微量施用的情况下，也要清洗被治疗区域，与此不同，如果需要的话，本组合物能被留在被治疗区域的时期可长达几小时，例如，为5分钟、10分钟、15分钟、5-15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时或者甚至24小时。因为本发明的组合物的低哺乳动物毒性，所以该组合物能被留在被治疗区域长达若干小时，但是特别对于人类的情况，该组合物优选的是被留在被治疗区域达大约l0分钟然后被冲洗掉。
在本发明中，其他硅氧烷(siloxane)也是有用的。优选的硅酮是挥发性的、环状的、非-聚合的硅酮，其可以快速干燥、均匀涂敷并且不留下滑腻残留物。在本发明的不同实施方案中被发现是有用的硅酮的例子是：八甲环(二)甲基硅酮(octamethylcyclomethicone)，环四硅氧烷，环五硅氧烷，环六硅氧烷，聚二甲基硅氧烷，聚烷基硅氧烷，聚醚硅氧烷共聚物，二甲聚硅氧烷(dimethicone)，胺基二甲聚硅氧烷(amodimethicones)例如三甲硅烷基胺基二甲聚硅氧烷，聚硅烷醇，苯基二甲聚硅氧烷，二苯基二甲聚硅氧烷，聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconols)，二甲聚硅氧烷共聚物，十六烯芳基(cetearyl)甲聚硅氧烷，六甲基二硅氧醚(hexamethyldisiloxanes)，八甲基环四硅氧烷，十二甲基环六硅氧烷(dodecamethylcyclohexasiloxanes)，和十甲基环五硅氧烷。这些化合物在不同实施方案中可以用作十环(二)甲基硅酮的替代物，或者与其一起使用。
相似地，其他脂肪酸酯在本发明中也是有用的，因此，月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸(arachidate)、山嵛酸(behenate)、二十四烷酸(lignocerate)的酯，或者含有不饱和键的脂肪酸酯，例如，诸如棕榈油酸酯(palmitoleate)、油酸酯(oleate)、亚油酸酯(linoleate)、亚麻酸酯(linolenate)和花生酸四烯酸酯(arachidonate)在本发明中也是有用的，作为十四酸酯的替代物或者与十四酸酯一起使用。含有一个或者多个不饱和键的脂肪酸酯在本发明中也是可以使用的，例如，含有一个、两个或者三个不饱和键的脂肪酸，例如亚油酸、亚麻酸、棕榈油酸、花生四烯酸(arachidoneic acid)。用于本发明的优选的酯包括：烷基酯和醇酯。优选的酯包括异丙酯、甲酯、乙酯和丙酯。本发明还提供，通过对患者出现体外寄生虫的部位局部施用这些硅氧烷的一个或者多个的组合物，杀死受治疗患者的虱、蚤、蜱和其他体外寄生虫的方法。所提供的硅氧烷的量足够杀死所出现的体外寄生虫。
其他化合物也能够被包括在本发明的组合物中。例如，可以杀死体外寄生虫(例如，虱和蚤)的卵的倍半萜烯(优选的是S-美索扑林)，可以被加入，通过同时杀死可能出现在被处理个人上的卵，来提高组合物的效能。S-美索扑林或者其他倍半萜烯或者保幼激素类似物的加入，将有助于卵的杀死，因而有助于有效治疗和消除重复治疗患者的需要。在含有倍半萜烯的优选实施方案中，该组合物含有脂肪酸酯和/或硅氧烷，和倍半萜烯，而且不以足以杀死所出现的虱或者蚤的量含有任何其他试剂。理想的是，一种酸被加入到配方中，来帮助降低配方的pH值，其有助于消除牢固存在于毛发或者皮肤中的卵。酸可以被加入到配方中直到pH值达到大约4。有机酸，例如乳酸、稀释的乙酸或者冰醋酸、柠檬酸是无害的酸，对于此目的是有用的。稀释盐酸也可以被使用。在其他实施方案中，该组合物不含有酸，或者含有小于1.0％的酸。
本发明的发明人意外地发现，当被局部施用的时候，齐墩螨素能够杀死头虱(head lice)及其卵。因此，本发明提供了组合物，以及，通过局部施用含有齐墩螨素的组合物到被治疗部位区域，来治疗体外寄生虫(例如，虱和蚤)方法。在一个实施方案中，组合物含有齐墩螨素，而且不以足以杀死出现的体外寄生虫的量含有其他任何成分。本领域中的普通技术人员将意识到，可利用的不同的化合物可以作为齐墩螨素的载体。齐墩螨素也能被加入到本发明的任何组合物中。例如，齐墩螨素能被加入到带有一种或者多种脂肪酸、硅氧烷和倍半萜烯的组合物中，而此组合物不含有以足以杀死所出现的体外寄生虫的量存在的任何额外试剂。
本组合物和方法也能被用来治疗家养宠物的蚤感染和蜱感染。使用这些方法可以治疗任何哺乳动物宠物(例如，狗或者猫)。该组合物涂敷均匀而且涂敷不费力，并且干燥迅速。因此，它们可以被方便地、非常有效地并且只有很小的不舒适或者无不舒适地使用来处理动物。此方法和组合物还可以被用来处理以下体外寄生虫，例如家养动物的蚤和蜱，如牛类、马类、猪类、羊类等等。本领域中的普通技术人员将意识到，对于蚤感染和蜱感染，动物是主要患者，而猪和其他家畜也遭受蜱感染和虱感染(被称为血虱属物种(Haematopinus spp.))，而本发明的组合物对于二者都是有效的。
本发明还可被用于治疗植物和农作物中的植物寄生虫感染。在温室环境中，本发明特别有用，在温室中，可以使用本发明的组合物治疗单独的植物，以消灭蚜虫或者其他植物寄生虫，诸如，例如，白蝇(white flies)、蛛螨和其他刺吸口器害虫。其他优选的应用包括高价值植物和观赏植物，在此不损害树叶是极其重要的，或者带有果实的植物，如果不被破坏就更为理想。这种损害通常是施加化学杀虫剂或者灭虱剂(pediculocides)的结果，其在树叶上干燥，或者是植物寄生虫活动的结果。本方法涉及局部施用本发明的组合物到需要被处理的植物上。本发明的组合物对所处理的植物没有有害作用。在本发明的不同实施方案中，理想的是使用的组合物含有硅氧烷和脂肪酸酯作为载体，并加入有其他活性物质。例如，由于其拥有理想的性质：干燥迅速、涂敷容易且均匀，而且不“烧伤”或者在其他方面导致农作物、树叶或者果实的损伤，硅氧烷和脂肪酸酯组合物可以被用来作为杀真菌剂(fungicides)、杀虫剂或者除草剂的载体。采用本发明，灭害剂(pesticides)，特别是在水中不溶的杀真菌剂、除草剂和杀虫剂，能被有利地施用。例如，采用本发明的组合物，合成除虫菊酯、有机磷酸酯例如马拉硫磷和二嗪农、吡咯，或者更概括地说氮杂茂环、草甘膦、烟碱类似物和三嗪可以被使用。
在对家畜或者家养动物施用的情况下，该组合物不含有对被处理的动物有刺激性的溶剂。氯菊酯(permethrin)，大环内酯(macrolides)例如齐墩螨素，多拉菌素(doramectin)，莫斯达汀(moxidectin)，阿维菌素(abamectin)，甲氨基阿维菌素(emamectin)，乙酰氨基阿维菌素(eprinomectin)，霉菌素例如密比霉素，以及杀真菌剂例如氮杂茂环可以和作为载体和展布剂的硅氧烷和脂肪酸酯一起施用。氮杂茂环包括二氮杂茂和三氮杂茂。二氮杂茂包括，例如，克霉唑(clotrimazole)、双氯苯咪唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、益康唑(econazole)和硫康唑(sulconazole)。三氮杂茂包括，例如，伊曲康唑(itraconazole)和氟康唑(fluconazole)。
本发明的组合物中，优选的混合物是，按重量比计算，大约50％的脂肪酸酯和大约50％的硅氧烷(w/w)。但是组分的实际量可以很大地变化。例如，组合物也可以是至少大约10％、大约20％、大约30％、大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％或者大约90％的脂肪酸酯，而剩余是硅氧烷。可选择地，组合物也可以是至少大约10％、大约20％、大约30％、大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％或者大约90％的硅氧烷，而剩余是脂肪酸酯。硅氧烷的优选含量还包括，按重量/重量比计算，在45％到55％之间(w/w)、在40％到60％之间、在30％到70％之间、在25％到70％之间和在35％到65％之间。优选的是含有的脂肪酸酯，按重量/重量比计算，少于65％或者70％w/w，而多于20％、25％或者35％，而最优选的是按重量比计算在大约50％±5％(w/w)或者大约49.5％w/w。脂肪酸酯的其他优选含量包括，按重量比计算，从大约40％到大约60％或者从大约25％到65％或者在45％到55％之间、在30％到70％之间、在35％到65％之间、在25％到65％之间或者在25％到70％之间(w/w)。硅氧烷的优选含量是，按重量比计算，在25％到75％之间或者在30％到70％之间或者在35％到65％之间或者在40％到60％之间，而最优选的是在大约50％或者49.5％。在一个实施方案中，组合物含有大约50％的十四烷酸异丙酯和大约50％的硅氧烷，而不含有任何其他成分。在需要额外成分的实施方案中，例如需要S-美索扑林、齐墩螨素或者灭害剂，这些物质可以需要的比例加入，而同时相应地减去硅氧烷和/或脂肪酸酯的量。当S-美索扑林被加入进组合物中的时候，按重量/重量比计算，其出现的量可以从大约0.02％到大约2.0％甚至更高，但是优选的包括在大约0.2％(w/w)或者0.4％(w/w)或者0.6％(w/w)或者0.8％(w/w)。当齐墩螨素被加入的时候，其理想的量是从大约0.02％到大约1.0％，而最优选的是在大约0.2％。
在其他实施方案中，脂肪酸酯是和制药学上可接受的载体存在在组合物中的。由于其分布均匀、干燥快速、有低哺乳动物毒性、而且被认为与脂肪酸酯协同作用来杀死体外寄生虫，硅氧烷是优选载体，本领域中的技术人员将意识到，其他制药学上可接受的载体也是可用的。在这些实施方案中，以上面描述的浓度的脂肪酸酯被使用，而且，如果需要，组合物的其余部分是一种或者多种载体或者其他成分。
本发明还提供用于治疗体外寄生虫感染的试剂盒(kits)。在不同的实施方案中，试剂盒包括本发明的组合物于一个封装物中或者其他密封物中。在其他实施方案中，试剂盒进一步包括一个“虫卵梳子(nit-comb)”来帮助把体外寄生虫(例如，虱)及其卵从头发上除去。“虫卵梳子”是一把普通的梳子，通过将其经过头发来整理头发。例如，(马萨诸塞州的牛顿市的National PediculosisAssociation，Inc.)，
Figure S03811978119950327D000092
Lice Comb(马萨诸塞州的HealthEnterprises，N.Attleboro)，MEDI-SWEEP Lice Comb(加利福尼亚州的奥克斯纳德市的Class Products)是被加入到试剂盒中的虱梳子的优选实施例。上述封装物可以是盒子，或者可以仅仅是一个包装纸(优选的是用塑料制成)，其环绕试剂盒。优选地，在封装物内提供有梳子，但是梳子也能被附着在封装物的外面。在其他实施方案中，试剂盒包含标记物例如荧光染料或者浴帽(shower caps)。在优选的实施方案中，试剂盒还包含说明书，其描述怎样使用试剂盒中所包含的物品来杀死体外寄生虫。
本发明的进一步的实施方案在下面的实施例中被描述。
实施例1-配方
本发明的最优选的配方是环(二)甲基硅酮和十四烷酸异丙酯的50∶50混合物(w/w)。在不同的实施方案中，如果需要添加以下物质，可以加入大约0.2％(w/w)的齐墩螨素，和/或大约0.8％(重量/重量比，w/w)的S-美索扑林。本领域中的普通技术人员将意识到，在这里所陈述的量可以较大地变化或者进行替代，而该组合物将仍然保留其预期的性质。例如，环(二)甲基硅酮优选地是ST-Cyclomethicone-5NFTM(密歇根州的米德兰市的DOW 
Figure S03811978119950327D000101
)。
ST-Cyclomethicone-5-NFTM是透明、无色、挥发性聚二甲基环硅氧烷，主要由十甲基环五硅氧烷(D5)构成，其含量大于95％。在ST-Cyclomethicone 5TM中所含有的八甲基环四硅氧烷(D4)的值是小于1％。其他类型的硅氧烷有不同含量。例如，环(二)甲基硅酮344流体(DOW 
Figure S03811978119950327D000102
)含有更高含量的八甲基环四硅氧烷，而且其是低粘度聚二甲基环硅氧烷流体。在本发明中，优选使用十甲基环五硅氧烷(D5)，而最优选的是，出现在硅氧烷中的十甲基环五硅氧烷浓度是：至少30％、35％、40％、50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或者甚至100％。已经发现十甲基环五硅氧烷(D5)是用于杀死体外寄生虫的特别优选的硅氧烷。不被任何特殊理论所限制，被普遍认为的是，十甲基环五硅氧烷(D5)和脂肪酸酯协同作用，而且特别是和十四烷酸异丙酯协同作用，来产生一个组合物，其有更高的杀体外寄生虫能力和性质。
十四烷酸异丙酯(IPM)，NF在化学上被称为是1-甲基乙基四癸酸酯(1-methylethyltetradecanoate)，其经验式为C17H34O2，而分子量是270.51。它是通过十四烷酸和2-丙醇的酯化反应得到的(十四烷酸的异丙基酯)。
在那些只含有十四酸酯的实施方案中，可以使用100％的十四酸酯或者与除了硅氧烷之外的其他所需要的载体混合使用。所需要的载体对于那些本领域中的普通技术人员是已知的。载体的例子包括：乙醇、多羟基化合物、醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、蓖麻油、棉籽油、丙酮、氯仿和乙酸乙酯。
本发明不需要加入由于在此所叙述的原因而不必要的化学品和试剂。因此，最优选的组合物不含有任何下面的化合物：除虫菊酯(pyrethrin)，合成除虫菊酯，氯菊酯，林丹(lindane)，马拉松(malathion)，西维因(carbaryl)，西维因马拉松(carbaryl malation)，苯醚菊酯(phenothrin)，spinosyns，植物油(例如，那些来自鼠尾草属(Salvia)、艾属(Artemisia)、柑桔属(Citrus)、刺柏属(Juniperus)、月桂属(Laurus)、肉豆蔻属(Myristica)、牛至属(Origanum)、胡椒属(Piper)或者Aloysia)，茴香油，茶树油，柠檬油，杏仁油，可可油(cocoa butter)，可可脂(theobroma oil)，芳香油，氢化的动物脂肪和氢化的植物油，多羟基化合物的酯，糖脂肪酸酯(例如，蔗糖、果糖、麦芽糖、乳糖和其他单糖和二糖的酯)，1-[N-(卤代-3-吡啶基甲基)-N-甲氨基-1-烷氨基-2-硝基乙烯衍生物，尼古丁的乙酰胆碱受体促效剂或者拮抗剂，香茅醛，香茅醇，香茅基，乳过氧化物酶，硫氰酸酯，碘化物，过氧化氢源，苯基C2-6烷醇，苯基C2-6二醇，C2-8亚烃基二醇，醇，包括非挥发性脂肪醇(例如，C12-C16的醇、ceteryl醇、十六烷基醇、异十八烷醇、十二碳烯醇、十二烷醇、油醇(olelyl alcohol)、十八烷醇)，脂肪醇(例如，丙醇、异丙醇、丁醇、t-丁醇、戊醇、辛醇、乙醇)，阴离子表面活性剂或者阳离子表面活性剂(例如，硫酸十二烷基酯钠或者硫酸十二烷基酯铝、月桂基(聚氧乙烯)醚硫酸钠或者月桂基(聚氧乙烯)醚硫酸铝、季铵盐例如那些被列在美国专利5,288,483中的、阴离子表面活性剂例如那些被列在美国专利U.S.6,342,482中的、牛脂丙烷二氨二氯(tallow propane diammoniumdichloride)、氯化二烷基二甲基氨(dialkyldimethylammonium chlorides)、脂肪族胺)，氢氧化铵，其他阴离子试剂，甘油酯(例如，单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酸脂)，对羟基苯甲酸脂类例如对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，烷撑二醇(例如，乙二醇、丙二醇)，聚亚烷基二醇，聚烷撑氧，多羟基化合物(例如：丙三醇)，两性试剂(例如，3-十二烷基氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙烷磺酸钠(sodium 3-dodecylaminopropane sulfonate)、N-烷基氨基乙磺酸)，两性离子表面活性剂(例如，脂肪族季铵、膦和锍化物，内铵盐)和非离子表面活性剂(例如，烷基苯酚的聚环氧乙烷缩合物、氧化丙烯和乙二胺产品的反应产物和环氧乙烷的缩合物、拥有8到18个碳原子的脂肪醇的缩合产物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烃基亚砜)，失水山梨糖醇三硬脂酸酯，失水山梨醇单十六酸酯，二(2-乙基己基)钠，磺基丁二酸酯，丁二醇二硬脂酸酯，聚山醇酯80，生育酚，甘油酯(例如，甘油一酸酯、甘油二酯和甘油三酸酯)，聚亚烷基二醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)，山梨糖醇酐，蔗糖，柠檬酸，乙酸，月桂两性甘氨酸酯(lauroamphoglycinate)，PEG-150二硬脂酸酯，夸特-15(quaternium-15)，苯并咪唑、癸二胺苯酯的酸盐、echothiopate、氯化乙基二甲铵(edrophonium)、新斯的明(neostigmine)、吡啶斯的明(pyridostigmine)、阿伯农(ambenonium)和isofluorophate、二乙甲苯酰胺、胡椒醛、烷基纤维素、1-氧化-2-吡啶硫醇锌(zinc 2-pyridinethiol 1-oxide)、纤维素衍生物、牛脂、猪油(lard)、羊脂(suet)、黄油(butter)和羊毛脂。在优选的实施方案中，组合物是非水配方，其含有小于10％或者5％或者2％或者1％的水，或者不含水。但是在其他实施方案中，为了适合特别目的，可以加入某些量的上面列出的任何成分，例如，如果需要，可以含有小于10％或者小于5％或者小于3％或者小于2％或者小于1％或者小于0.5％或者小于0.25％或者小于0.1％或者小于0.05％或者小于0.025％或者小于0.01％或者小于0.005％(w/w)的任何这些成分。
下面展现的是用于制备本发明的优选组合物优选过程。在此实施方案中，本发明的组合物被制备，其含有以下成分：
ST-Cyclomethicone-5，NFTM    49.5％
十四烷酸异丙酯，NF           49.5
齐墩螨素                     0.2
S-美索扑林                   0.8
ST-Cyclomethicone-5TM和十四烷酸异丙酯被混合到一个装备有空气驱动的搅拌轴和叶轮的钢搅拌容器中。齐墩螨素被加入进环(二)甲基硅酮和十四烷酸异丙酯的搅拌中心。加热到30℃并保持在此温度，混合持续30分钟来溶解齐墩螨素。热源被撤除，拌有连续搅拌，加入S-美索扑林(对于需要的实施方案)。以低到中等速度，把全部混合物搅拌15-20分钟，以防止空气的掺入。产物可以被储存在密封包裹的不锈钢存储罐中，在15-30℃的控制的室温下，直到包装。
实施例2-用于评估组合物杀虱能力的过程
在此实施方案中，针对于成年体虱，Pediculous humanus，检验按实施例1中配方制备的杀虱材料的效力。但是此过程能被用来检测组合物对于头虱、蚤、蜱或者任何体外寄生虫的效力。在下面的描述中，“病态的(morbid)”的意思是，在处理之后1小时，虱不能向热移动。寄生虫是病态的，但是不一定是快要死的，其可能在24小时内恢复以继续保持一般行为状态。而“濒死的(moribund)”的意思是，在治疗之后24小时后，寄生虫不能向热移动(而因此不能向食物移动)，是垂死的。
检测了四组每组25只虱的重复实验，还检查了5组对比重复实验。用20-目的滤网包在底部的塑料瓶或者玻璃瓶作为浸入容器(dippingvessel)。将一个用塑料杆作成的柱塞(plunger)，和一个圆形滤网调整并装配进瓶中。
混合性别的25只成年虱被放置在一个检测容器的底部。有滤网的．柱塞(screened plunger)被插入来阻止虱飘浮到表面。将要被检测的杀虱材料放置在100毫升烧杯中，而此烧杯被放进温度保持在32℃的水浴中。检测容器被放置进放置在100毫升烧杯中的杀虱剂中，而虱被保持在杀虱剂环境下1、4或者10分钟。在预期浸入周期结束的时候，检测容器被拿出。
该检测容器被浸入进一个盛有32℃蒸馏水的烧杯中，然后摇动此容器。在1分钟结束的时候，容器被移开，使用洗瓶中的蒸馏水流(32℃)轻轻冲洗虱。虱被传送到一个干净的布片上，此布片随后被放置在陪氏培养皿(petri dish)中。在31.7℃和60％的相对湿度下，培养(incubated)带有虱的陪氏培养皿。
1小时之后，进行观察并且替换培养皿。通过把带有虱的布片放置在平板中的干净布片之上，来进行观察。然后，平板被放置在载玻片加热器(slide warmer)(37℃)上，来产生用于吸引虱的热源。在5分钟之内，没有死掉或者处于病态的虱移动到下面的布片上(即，向着热移动)。在适当的时间间隔进行重复观察。
实施例3-组合物对于体外寄生虫的效果
采用上面描述的方法，记录了下面的观察现象。把体虱暴露于由环(二)甲基硅酮(Dow Corning
Figure S03811978119950327D000131
流体)和十四烷酸异丙酯(按重量百分比，50/50w/w)组成的组合物达10分钟，导致大约52％的虱在1小时中被杀死，而24小时之后观察到的是99％以上的虱死亡率(mortality)。
把体虱暴露于100％的环(二)甲基硅酮(Dow Coming流体)成分达10分钟，1小时后导致100％的虱的发病率(morbidity)，而经过24小时是大约16％的虱的死亡率。
把体虱暴露于100％ST-Cyclomethicons 5TM的成分达10分钟，1小时后导致100％的虱的发病率，而24小时之后导致大约79％的虱的死亡率。
观察到的是，体虱被暴露于100％十四烷酸异丙酯的成分达10分钟，l小时后导致大约82％的死亡率，而余下的虱成为病态的。24小时之后，死亡率是100％。
对于所有分析，对比死亡率是15％，而对比成分是水。
实施例4--杀卵配方(Ovicidal Formulations)
在此实施例中，检验此配方的实施方案中，杀卵剂(ovicide)被加入到配方中。通常，对于评定杀卵剂的效力，不仅仅是通过没有被孵出(hatch)(或者羽化(eclose))的卵的百分比，还通过胚胎发育阶段，被该化合物的作用所抑制的此幼虫的进一步分化。尽管只有在大数量群体中才是明显的，但是自然死亡率应该在每个发育阶段导致同等数量的不可生存卵(non-viable eggs)或幼虫。
在此实施方案中，配方中包含0.20％的齐墩螨素，并含有ST-cyclomethicone-5、十四烷酸异丙酯(49.9/49.9)和0.2％的S-美索扑林。当虱卵和此配方接触达10分钟的时候，大约44％的卵被杀死，即卵没有被孵出或者它们在羽化阶段(emergent stage)的时候若虫(nymphs)是被杀死的。将近90％的被杀死的卵，在发育的早期阶段或者晚期阶段被抑制(与羽化阶段相对立)。10分钟暴露时间之后的24小时，所有虱都死亡。早期阶段(early stage)的意思指的是，胚胎没有显著分化。晚期阶段(late stage)指的是，通过卵的绒毛膜(chorion)可以看见眼点和/或肢。羽化阶段指的是，在羽化(emerging)过程中的全形态若虫是可见的，但是还没有从卵中分离出来。
实施例5-蜱
本发明的一个组合物含有ST-Cyclomethicone-5TM和十四烷酸异丙酯(50/50)、并使用0.20％的齐墩螨素和0.2％的S-美索扑林。24个血红扇头蜱(R.sanguineus)蜱被浸泡在杀虱剂浸液中达10分钟(使用水来做对比实验)，然后被轻拍干燥。计算1小时和24小时的时候蜱的存活数目和死亡数目。通过10分钟暴露于此配方组合物中，100％蜱在1小时内被杀死，而在对比组中没有蜱被杀死。
在此说明性地描述的本发明可以在没有未在这里具体公开的任何元素或者元素组合、限制或者限制组合的情况下被实施。被采用的术语和表述是作为说明的用语，而不是限制，而且，使用这些术语和表述，并不是为了排除所显示和描述的特征或者部分特征的任何等同的术语和表述，但是被认识到的是，在本发明所要求保护的范围内，各种变更都是可能的。因此，应该被理解的是，尽管本发明已经通过优选实施方案和选择性的特征来被具体公开，此处所公开的概念的变更和变化可以被那些本领域中的技术人员所采用，而且这些变更和变化被认为是在本发明的范围内的，如被随附的权利要求所限定的。
在此所提及和引用的文章、专利和专利申请，以及所有其他文件和可利用的电子信息中的概念，因此被完整地引用在此作为参考，就如同每个单独公开被详细地并且单独地表明被引用在此作为参考一样。申请人保留物理上把任何上述文章、专利、专利申请或者其他文件的任何和全部材料和信息包括进本申请中的权利。
在此说明性地描述的本发明，可以适合在不包括未在此所具体公开的元素或者元素集合、限制或者限制集合的情况下被实施。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等等，应该被理解为广义的，并不带有限制性。另外，在此所采用的术语和表述是被用来作为说明书的术语而不是限制，而且，这些术语和表述的使用并不是为了排除在此所显示和描述的特征或者其部分特征的任何等同术语和表述，但是被认识到的是，在本发明所要求保护的范围内，各种变更都是可能的。因此，应该被理解的是，尽管本发明已经通过优选实施方案和选择性的特征来被具体描述，此处所公开的其中的经实施的发明的变更和变化可以被那些本领域中的技术人员所采用，而且这些变更和变化被认为是在本发明的范围内的。
本发明已经在此广泛并概括地描述。每个较窄种类和在公开的概括描述下的下位概念也形成本发明的一部分。其包括，本发明的带有限制性条款或者否定限制的概括描述，把任何主题从此概括中去掉，而不管被去除的材料是否在此被详细地叙述。
另外，在本发明的特征或者方面根据马库什组被描述的地方，那些本领域中的技术人将认识到，本发明也因此参考马库什组中的任何单独成员或者其成员的亚组而被描述。
其他实施方案在下面的权利要求书中被阐述。

Claims (5)

1.杀死患者的体外寄生虫的方法，包括：局部施用含有十四烷酸异丙酯的组合物到患者出现体外寄生虫的区域；其中所述十四烷酸异丙酯以在25％到70％w/w之间的量予以提供；且其中所述组合物不包括用于杀死所出现的体外寄生虫的任何其他试剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述体外寄生虫选自：虱、蜱、蚤和疥螨。
3.权利要求2所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
4.权利要求3所述的方法，其中所述哺乳动物是人类，所述体外寄生虫是头虱。
5.权利要求2所述的方法，其中所述虱选自：体虱和阴虱。
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6683065B1 (en) * 1999-08-19 2004-01-27 Host Pharmaceuticals Llc Method of treating body insect infestation
US20050245582A1 (en) * 2002-09-12 2005-11-03 The Hartz Mountain Corporation High concentration topical insecticides containing pyrethroids
US6889632B2 (en) * 2002-09-12 2005-05-10 The Hartz Mountain Corporation High concentration dinotefuran formulations containing methoprene
US7345092B2 (en) * 2002-09-12 2008-03-18 Summit Vetpharm, Llc High concentration topical insecticides containing pyrethroids
US7368435B2 (en) * 2002-09-12 2008-05-06 Summit Vetpharm, Llc Topical endoparasiticide and ectoparasiticide formulations
US7132448B2 (en) 2002-09-12 2006-11-07 The Hartz Mountain Corporation High concentration topical insecticide containing insect growth regulator
US7354595B2 (en) * 2002-09-12 2008-04-08 Summit Vetpharm, Llc High concentration dinotefuran formulations
GB0312195D0 (en) * 2003-05-28 2003-07-02 Syngenta Ltd Formulation
AU2003903686A0 (en) 2003-07-16 2003-07-31 Hatchtech Pty Ltd Methods and compositions for controlling ectoparasites
US7812163B2 (en) * 2003-07-16 2010-10-12 Hatchtech Pty Ltd. Methods and compositions for controlling ectoparasites
WO2005015995A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 The Hartz Mountain Corporation High concentration topical insecticides containing pyrethroids
HUP0400960A2 (hu) * 2004-05-11 2005-12-28 BÁBOLNA Környezetbiológiai Központ Kft. Kifejlett és lárvaállapotú fejtetű irtására szolgáló készítmény és eljárás tetű irtására
US20060046988A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Albert Boeckh Methoprene formulations for the control of tick infestations
DE202006004172U1 (de) * 2006-03-13 2006-05-11 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Mittel zur Bekämpfung von Ectoparasiten und deren Eiern
CA2666365C (en) * 2006-10-12 2016-08-09 Topaz Pharmaceuticals Llc Topical avermectin formulations and methods for elimination and prophylaxis of susceptible and treatment-resistant strains of head lice
FR2907013B1 (fr) * 2006-10-12 2012-09-21 Galderma Sa Produits de soin cutane a double compartiment comprenant de l'ivermectine, et leurs utilisations
US8293286B2 (en) * 2006-10-16 2012-10-23 Sergeant's Pet Care Products, Inc. Natural compositions for killing parasites on a companion animal
EP2073632A4 (en) * 2007-03-22 2015-08-05 Tyratech Inc SYNERGISTIC COMPOSITIONS FOR THE CONTROL OF HARMFUL ANIMALS
GB0814713D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Thornton & Ross Ltd A method and composition for the control of ectoparasites
IT1393056B1 (it) * 2008-09-22 2012-04-11 Bio Lo Ga Srl Uso di vitamina e o suoi derivati per il controllo di artropodi
US8475510B2 (en) 2008-09-23 2013-07-02 Larada Sciences, Inc. Airflow applicators and related treatment methods
FR2940909B1 (fr) * 2009-01-12 2011-02-11 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Composition pharmaceutique comprenant du malathion et un silicone cyclique volatil
GB2470208B (en) * 2009-05-14 2014-01-29 Thornton & Ross Ltd A method and composition for the control of ectoparasites
DE102009034704A1 (de) * 2009-07-24 2011-01-27 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Mittel zur Bekämpfung von Ectoparasiten
FR2949182B1 (fr) 2009-08-24 2011-11-11 Horizzon Innovations Technologies Utilisation d'une microemulsion pour lutter contre les poux
WO2012150891A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Lipidor Ab Composition for administration of a pharmacologically or cosmetically active agent onto a surface of a living organism
EP2750680B1 (en) * 2011-08-29 2018-12-26 Orna Levin Composition for treating lice infestation
US20160008471A1 (en) * 2013-02-27 2016-01-14 Laurie Robert Batt Transdermal formulations
EP3082424B1 (en) 2013-12-17 2023-10-04 Hatchtech Pty Ltd Pediculicidal composition
GB2527026A (en) * 2014-04-22 2015-12-16 Bob Martin Uk Ltd Veterinary composition
US11464224B2 (en) 2014-07-30 2022-10-11 Icb Pharma Spolka Jawna Liquid spreading composition with ectoparasiticidal activity, a method and use thereof for combating ectoparasites in human and veterinary medicine, as well as in agricultural, horticultural and/or garden environments
AR101474A1 (es) * 2014-08-12 2016-12-21 Inst De Rech En Semiochimie Et Ethologie Appliquee Composición semioquímica inhibidora de la fijación de copepoditos de piojos de mar
JP6756618B2 (ja) * 2014-10-22 2020-09-16 アース製薬株式会社 吸血性害虫卵の孵化阻害剤、吸血性害虫の殺虫組成物および吸血性害虫の殺虫方法
US10334853B2 (en) * 2016-03-29 2019-07-02 Larada Sciences Compositions and methods for treating ectoparasite infestation
US10362849B2 (en) * 2016-06-09 2019-07-30 Wipe & Remove Nits, LLC Lice and nit removal tool and method
EP3424321A1 (en) 2017-07-06 2019-01-09 Ferrer Internacional, S.A. Compounds for treating ectoparasite infestation
JP6898170B2 (ja) * 2017-08-07 2021-07-07 アース製薬株式会社 吸血性害虫の行動停止方法
FR3070865A1 (fr) 2017-09-14 2019-03-15 Concept Solution huileuse d'alcool benzylique et utilisation dans la prevention et le traitement des parasitoses
JP2019081752A (ja) * 2017-10-30 2019-05-30 アース製薬株式会社 吸血性害虫の定着阻害方法及び吸血性害虫の定着阻害剤
US10328112B2 (en) 2017-11-29 2019-06-25 Michael S. Hatten Abrasive pediculicide compositions comprising materials, kits, and methods of use
WO2019115980A1 (fr) 2017-12-15 2019-06-20 Laboratoires Arkopharma Composition antiparasitaire à usage externe
FR3075040A1 (fr) * 2017-12-15 2019-06-21 Laboratoires Arkopharma Composition antiparasitaire a usage externe
JP7140364B2 (ja) * 2018-04-19 2022-09-21 株式会社大阪製薬 シラミの卵駆除剤
FR3085821B1 (fr) 2018-09-19 2021-09-10 Invictus Suspension huileuse de particules submicroniques minerales pour lutter contre les poux
MA54703A (fr) * 2019-01-08 2022-04-13 Oro Agri Inc Composition agricole
JP2021050170A (ja) * 2019-09-26 2021-04-01 株式会社大阪製薬 シラミ駆除剤
FR3103105B1 (fr) 2019-11-15 2021-11-26 Dermowave composition sous forme d’une solution huileuse rinçable pour lutter contre les poux
EP3861857A1 (en) 2020-02-07 2021-08-11 Novaliq GmbH Antiparasitic compositions
CN113749092B (zh) * 2020-06-03 2024-10-11 迈克斯(如东)化工有限公司 不饱和脂肪酸酯化物应用、农化组合物和低眼刺农药制剂及其应用
US11654128B2 (en) 2021-05-13 2023-05-23 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Methods and compositions for treating ectoparasite infestations
CN118055703A (zh) * 2021-06-25 2024-05-17 碗中动物健康公司 猫科动物口服饲料和在猫科动物中控制蚤侵袭的方法
GB2615593B8 (en) * 2022-02-14 2024-05-15 Nitoff Ltd Head lice treatment
FR3134968A1 (fr) 2022-04-28 2023-11-03 Nadine PAGNOTTA GRISLAIN Composition huileuse anti-poux à base d’alcanes liquides et ses utilisations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147800A (en) * 1977-01-17 1979-04-03 Block Drug Company, Inc. Pediculicidal toxicants
US6063771A (en) * 1998-07-02 2000-05-16 Eli Lilly And Company Formulations for controlling human lice
US6303581B2 (en) * 1999-01-26 2001-10-16 Dale L. Pearlman Methods and kits for removing, treating, or preventing lice with driable pedicul ostatic agents

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB564729A (en) 1940-06-26 1944-10-11 Cooper Mcdougall & Robertson Improved insecticide
GB776644A (en) 1952-02-07 1957-06-12 Metallgesellschaft Ag Preparations for the care of the human hair and scalp
US3341465A (en) 1965-01-14 1967-09-12 Drew Chem Corp Novel gel emulsions
CH630506A5 (en) 1977-04-29 1982-06-30 Ciba Geigy Ag Composition for controlling ectoparasites
US4146619A (en) 1977-05-31 1979-03-27 Block Drug Company Inc. Siloxane toxicants
US4297813A (en) * 1980-01-09 1981-11-03 Cornell Research Foundation, Inc. Multiple layer insulation cover
CH647392A5 (en) 1980-07-14 1985-01-31 Ciba Geigy Ag Ectoparasiticides and insecticides
CH647131A5 (en) 1981-06-05 1985-01-15 Ciba Geigy Ag Pesticide
GB2079604B (en) 1980-07-14 1983-09-01 Ciba Geigy Ag Pesticidal composition
US5286749A (en) 1980-11-21 1994-02-15 Pitman-Moore Inc. Control of sheep ectoparasites
GB2088212B (en) 1980-11-21 1985-12-04 Wellcome Found Pest control
AU539105B2 (en) 1981-10-30 1984-09-13 Wellcome Australia Limited Pour-on formulation for the control of lice
NL8400853A (nl) 1983-03-30 1984-10-16 Sandoz Ag Nieuwe pesticidepreparaten en hun gebruik.
JPS59232198A (ja) 1983-06-15 1984-12-26 株式会社ナサ アタマジラミなどのシラミ駆除用シヤンプ−
CS238753B1 (cs) 1983-09-22 1985-12-16 Josef Moravec Insekticidní prostředek pro hubení vši dětské a ektoparazitů domácích zvířat
DK191386D0 (da) 1986-04-24 1986-04-24 Koege Kemisk Vaerk Emulgatorsystem
US4793708A (en) 1987-03-27 1988-12-27 Litton Systems Canada Limited Fiber optic sensing coil
US4797856A (en) 1987-04-16 1989-01-10 Intel Corporation Self-limiting erase scheme for EEPROM
GB8710784D0 (en) 1987-05-07 1987-06-10 Euro Celtique Sa Tropical ectoparasiticidal composition
GB8726271D0 (en) 1987-11-10 1987-12-16 Univ London Protein glycosylation assay
AU2632088A (en) 1987-11-30 1989-06-01 University Of Queensland, The Improvements in the inhibition of lice
US4927813A (en) 1988-03-08 1990-05-22 Bernstein Joel E Method and composition for treating pediculosis capitis
GB8821586D0 (en) 1988-09-15 1988-10-12 Euro Celtique Sa Method for controlling lice/their ova
GB8821587D0 (en) 1988-09-15 1988-10-12 Euro Celtique Sa Method for controlling lice/their ova
US5496852A (en) 1989-02-28 1996-03-05 Charwell Consumer Products, Ltd. Louse repellent
EP0388122A1 (en) 1989-03-13 1990-09-19 Scientific Chemicals (Proprietary) Limited Pesticidal formulation
GB2230446A (en) 1989-04-12 1990-10-24 Cerro Continental S A Pediculicidal compositions
AU6507690A (en) 1989-10-10 1991-05-16 Peter Hugh Hull Head lice treatment
WO1991005561A1 (en) 1989-10-10 1991-05-02 Peter Hugh Hull Head lice treatment
AU7756191A (en) 1990-04-18 1991-11-11 Procter & Gamble Company, The Anti-lice treatment compositions
ATE155642T1 (de) 1990-04-18 1997-08-15 Procter & Gamble Zusammensetzungen zur bekämpfung von läusen
US5288483A (en) 1990-04-18 1994-02-22 The Procter & Gamble Company Anti-lice treatment compositions
IL97151A (en) 1991-02-05 1991-08-16 Zvi Mordechai Liebman Licidal and lice-ovicidal pharmaceutical and cosmetic formulations containing d-limonene
WO1994016665A2 (en) 1993-01-25 1994-08-04 Seleznev, Alexandr Georgievich Agent to combat lice infestation
US5612047A (en) 1994-03-08 1997-03-18 Duffy; Eric P. Pesticidal microemulsion formulation
DE4417742A1 (de) 1994-05-20 1995-11-23 Bayer Ag Nicht-systemische Bekämpfung von Parasiten
US5501032A (en) 1994-05-31 1996-03-26 Fleaxperts, Inc. Extermination of pupating insects
IL111554A (en) 1994-11-08 1999-05-09 Univ Ramot Methods and compositions for hair treatment
DE4443888A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
PT810823E (pt) 1995-02-24 2001-09-28 Novartis Ag Composicao para controlo de parasitas
US5783202A (en) 1995-03-14 1998-07-21 Soltec Research Pty. Ltd. Pediculicidal mousse composition for killing head lice
JP3080654B2 (ja) 1995-05-26 2000-08-28 ロパフアルム・ベー・ブイ ヒトおよび家畜の医療分野での使用のための植物から得られたエーテル性油に基づく製薬学的組成物
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
CO4750805A1 (es) 1995-12-13 1999-03-31 Sumitomo Chemical Co Compuesto para champu
US6277415B1 (en) 1996-03-29 2001-08-21 Orna Levin Pediculocidal and veterinary compositions
DE19613334A1 (de) 1996-04-03 1997-10-09 Bayer Ag Mittel zur Bekämpfung parasitierender Insekten und Milben an Menschen
PT915656E (pt) 1996-04-29 2003-12-31 Syngenta Participations Ag Composicao pesticida
IE960347A1 (en) 1996-05-15 1997-11-19 Bimeda Res Dev Ltd Control of ectoparasites
FR2750861B1 (fr) 1996-07-11 1998-12-24 Rhone Merieux Procedes d'elimination des parasites, et notamment des ectoparasites de vertebres, notamment de mammiferes et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5902595A (en) 1996-07-29 1999-05-11 Effcon, Inc. Pesticidal composition and method of use
ATE250919T1 (de) 1996-08-02 2003-10-15 Plum Kemi Produktion As Oel-im-wasser emulsion zur gruendlichen reinigung,zum schutz oder verbesserung der haut
US6200554B1 (en) 1996-10-16 2001-03-13 The Procter & Gamble Company Conditioning shampoo compositions having improved silicone deposition
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
BE1010790A3 (nl) * 1997-03-05 1999-01-05 Frans Christiaan Vangertruyden Verpakking voor pralines.
US5858383A (en) 1997-08-11 1999-01-12 Summers Laboratories, Inc. Methods and compositions for topical treatment of ectoparasites
EP1032270A1 (en) 1997-10-10 2000-09-06 Dale L. Pearlman Methods and kits for removing, treating or preventing lice
US6596291B2 (en) 1997-12-05 2003-07-22 Thomas A. Bell Compositions and methods for treating surfaces infected with ectoparasitic insects
US5997847A (en) 1998-01-07 1999-12-07 Spiesel; Sydney Z. Ectoparasite detection method
US5977186A (en) 1998-01-27 1999-11-02 Ximed Group Plc Terpene treatments for killing lice and lice eggs
US6130253A (en) 1998-01-27 2000-10-10 Ximed Group Plc Terpene based pesticide treatments for killing terrestrial arthropods including, amongst others, lice, lice eggs, mites and ants
DE19807630A1 (de) 1998-02-23 1999-08-26 Bayer Ag Wasserhaltige Mittel zur Bekämpfung parasitierender Insekten und Milben an Menschen
US6103248A (en) 1998-05-22 2000-08-15 Burkhart; Craig G. Topical preparation and therapy for head lice
US6646011B2 (en) 1998-06-03 2003-11-11 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Insect repellant compositions
EP0979605B1 (en) 1998-08-07 2003-04-02 Pfizer Products Inc. Collar containing a novel gel formulation to control arthropod infestation of animals
NL1011336C2 (nl) 1999-02-18 2001-06-26 Beaphar B V Halsband voor een kat of hond waarbij in het materiaal van de band bepaalde werkzame stoffen zijn opgenomen en werkwijze voor de vervaardiging van een dergelijke band.
US6262031B1 (en) 1999-03-12 2001-07-17 Merck & Co., Inc. Method for treating pediculosis capitisinfestation
US5972987A (en) * 1999-03-16 1999-10-26 Lori Fox Reid Method for removing nits from hair
NL1011681C2 (nl) 1999-03-26 2000-09-27 Campina Melkunie Bv Werkwijze en samenstelling voor het bestrijden van luizen.
US6277389B1 (en) 1999-03-31 2001-08-21 Erroll M. Pullen Non-toxic aqueous pesticide
US6350724B1 (en) 1999-04-20 2002-02-26 Effcon Laboratories, Inc. Lice removing composition
US6342253B1 (en) 1999-05-18 2002-01-29 Karen L. Whitledge Use of essential oils to repel and treat head lice
US6115958A (en) 1999-06-29 2000-09-12 Enderle; A. Joy Head lice treatment protocol
US6762158B2 (en) 1999-07-01 2004-07-13 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Personal care compositions comprising liquid ester mixtures
HUP0202823A2 (en) * 1999-08-12 2003-03-28 Lilly Co Eli Topical organic ectoparasiticidal formulations
AU6622600A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Effcon Laboratories, Inc. Low concentration pest treatment composition and method
MXPA02001759A (es) 1999-08-19 2003-07-14 David Holzer Metodo para tratar la infestcion corporal de insectos.
AUPQ246999A0 (en) 1999-08-26 1999-09-16 Australian Native Foods Management Ltd Insecticidal composition
DK1215965T3 (da) 1999-09-16 2004-02-16 Durminster Ltd Fremgangsmåde og præparat til bekæmpelse af arthropoder
GB9921858D0 (en) 1999-09-16 1999-11-17 Ansell Jane Composition and method for the eradication of head lice
WO2001030140A2 (es) 1999-10-21 2001-05-03 Delgadillo Guillen Maria Teres Insecticida, bactericida, fungicida y antimicotico atoxicos
AUPQ441699A0 (en) * 1999-12-02 2000-01-06 Eli Lilly And Company Pour-on formulations
AR035912A1 (es) 2000-03-02 2004-07-28 Aventis Cropscience Sa Compuestos de 4-tiometilpirazol, composicion plaguicida, metodo para el control de plagas en un lugar, semillas tratadas o recubiertas,uso de estos compuestos o composiciones para el control de plagas, uso de estos compuestos para preparar un medicamento veterinario, y,proceso para la preparacion de
JP2001240541A (ja) * 2000-03-02 2001-09-04 Kanto Kachiku Rinsho Center:Kk 動物外部寄生虫の駆除方法及び駆除剤
AU2001251640A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Care Technologies, Inc Lice remover composition
JP2002012595A (ja) * 2000-04-27 2002-01-15 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン誘導体
WO2001089503A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Effcon Laboratories, Inc. Pest treatment composition
BG518Y1 (bg) 2001-04-09 2002-04-30 "ВИП Системс"ЕООД Препарат за борба с pediculis humanis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147800A (en) * 1977-01-17 1979-04-03 Block Drug Company, Inc. Pediculicidal toxicants
US6063771A (en) * 1998-07-02 2000-05-16 Eli Lilly And Company Formulations for controlling human lice
US6303581B2 (en) * 1999-01-26 2001-10-16 Dale L. Pearlman Methods and kits for removing, treating, or preventing lice with driable pedicul ostatic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ536641A (en) 2007-02-23
AU2003226388A1 (en) 2003-11-17
US8815270B2 (en) 2014-08-26
AU2008203312A1 (en) 2008-08-14
JP2005529896A (ja) 2005-10-06
ES2623383T3 (es) 2017-07-11
MXPA04010721A (es) 2005-07-27
PT2286663T (pt) 2017-05-03
US20130072455A1 (en) 2013-03-21
JP5957172B2 (ja) 2016-07-27
EP2286663B1 (en) 2017-03-01
US20030202997A1 (en) 2003-10-30
BR0309696A (pt) 2005-03-15
AU2003226388B2 (en) 2008-04-24
US20040086540A1 (en) 2004-05-06
CN101912381A (zh) 2010-12-15
PT1499184E (pt) 2012-12-19
JP2011016806A (ja) 2011-01-27
BRPI0309696B8 (pt) 2021-05-25
CA2736019C (en) 2014-01-28
JP2016028074A (ja) 2016-02-25
CA2736019A1 (en) 2003-11-13
DK1499184T3 (da) 2013-01-02
US6663876B2 (en) 2003-12-16
US8178116B2 (en) 2012-05-15
BRPI0309696B1 (pt) 2018-06-19
EP1499184A2 (en) 2005-01-26
EP1499184B1 (en) 2012-09-05
WO2003092583A3 (en) 2004-09-30
CN1655673A (zh) 2005-08-17
WO2003092583A2 (en) 2003-11-13
ES2394788T3 (es) 2013-02-05
AU2008203312B2 (en) 2012-04-19
CN101912381B (zh) 2016-08-10
EP1499184A4 (en) 2007-04-25
EP2286663A3 (en) 2011-06-15
CA2484183C (en) 2011-06-14
EP2286663A2 (en) 2011-02-23
CA2484183A1 (en) 2003-11-13

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EP0714601B1 (en) Residual control of parasites by long-acting shampoo formulations
CA3161004C (en) Methods and compositions for treating ectoparasite infestations

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