CN1627958A - 包含免疫细胞因子的冻干制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的包含免疫细胞因子的冻干药物制剂。所述制剂具有延长的保存期限，甚至是在升高的温度下，并且所述制剂在重溶后可以作为药物经肠胃外途径给药。

Description

包含免疫细胞因子的冻干制剂
本发明涉及包含免疫细胞因子的、稳定的冻干药物制剂，还涉及所述冻干药物制剂的制备。
免疫细胞因子是由抗体和细胞因子组成的共轭物，其中抗体的两条免疫球蛋白重链的羧基末端分别与细胞因子的氨基末端连接。
抗体是某些具有保护功能的糖蛋白，作为抗原免疫作用的结果它们出现在血液、淋巴和身体分泌物中并随后与抗原发生抗原-抗体反应。抗体属于免疫球蛋白(Ig)，可以分为5类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中的一些还可以进一步划分出亚类(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。免疫细胞因子包括了所有的IgG抗体。它们包含了单克隆抗体、多克隆抗体和多特异性抗体，例如双特异性抗体。
细胞因子是一类多肽，它们由细胞内分泌或者外分泌出来，即进入血液或者周围组织，在与特异的受体结合以后影响其它细胞的功能，通常是其分裂和生长功能，也可以是运动功能。某些情况下，产生细胞因子的细胞自身就是这种调控的对象，这时被称为自分泌。细胞因子还特别调控免疫系统细胞的复杂相互作用。
细胞因子的例子有淋巴因子、单核因子和通常的多肽激素。细胞因子包括生长激素(例如人生长激素、人N-甲硫氨酰基生长激素和牛生长激素)、甲状旁腺激素、甲状腺激素、胰岛素、前胰岛素、松弛素、前松弛素、糖蛋白激素〔例如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和促黄体素(LH)〕、肝生长因子、成纤维细胞生长因子、催乳激素、胎盘催乳素、小鼠促性腺激素相关的多肽、抑制素、活化素、血管内皮生长因子(VEGF)、整合素、血小板生成素(TPO)、神经生长因子(例如NGFβ)、血小板生长因子、转化生长因子(TGF，例如TGFα和TGFβ)、红细胞生成素(EPO)、干扰素(例如IFNα、IFNβ和IFN γ)、造血生长因子(例如M-CSF、GM-CSF和G-CSF)、白细胞介素(IL，例如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12)和肿瘤坏死因子(TNF，例如TNFα和TNFβ)。
同上述的抗体和细胞因子相似，免疫细胞因子是肽活性成分，因此不能够从肠道吸收。因此对于治疗的应用，它们一般需要以溶液形式肠胃外给药。
包含多肽活性成分的溶液制剂的一个问题是，这些成分有聚集和形成蛋白质多聚体的倾向。但是这个问题的严重性依相关特定活性成分的物理化学性质而不同。具有亲水性质的蛋白质在水溶液中具有相对较低的形成聚集物的倾向，而具有疏水性质的蛋白质聚集的倾向增强。
抗体由两个反向平行折叠片组成，这两个折叠片互相以三明治形式的方式排列(保守结构域)。疏水和亲水的氨基酸在折叠片中交替出现，两个折叠片中的每一个疏水侧链互相指向对方，这样就指向了三明治结构的内部，而两个折叠片中的每一个亲水氨基酸伸向外部(J.Klein，Immunologie[Immunology]，Verlag Chemie，Weinheim，1991)。伸向外部的亲水氨基酸使得抗体在水溶液中溶解，且这样阻止了不同抗体之间的相互作用。因此抗体只具有低的表面疏水性和聚集倾向。
由于以上的性质，可以相对简单地配制稳定形式的抗体溶液。一个商品化产品的例子是Rituxan，是一种包含单克隆抗体rituximab、无机缓冲液和聚山梨酸酯的含水制剂。用冷冻干燥除去水使得含水抗体溶液(它自身已经较为稳定)的稳定性更为增强。在给药前，向其中加入水，使得到的冻干物重溶为含水溶液。这种类型产品的一个例子是Remicade，其中除了含有单克隆抗体infliximab、无机缓冲液和聚山梨酸酯以外，还包含作为抗冻剂或者结构形成者的糖。
WO 98/22136 A2公开了一种含有抗体、糖或者氨基糖、氨基酸和表面活性剂的冻干制剂。尽管所要求保护的制剂一般用于抗体，但是只有包含针对乙型肝炎病毒的单克隆抗体(AK HBV)的制剂并且其中各自包含抗L-选择蛋白抗体和抗L神经生长因子受体(anti-L-NGFR)抗体的制剂公开于工作实施例中。
细胞因子不含有如抗体中导致良好水溶性的保守结构域。因此它们在含水溶液中具有更为增强的聚集倾向。这尤其是对于那些含有一束四个α螺旋作为共同结构特征(所谓的4α螺旋束细胞因子)并且由于所述结构特征而具有显著疏水性的细胞因子。与疏水性相伴的疏水相互作用反过来又经常是聚集的原因或机制(Hora-MS和Chen-B，(1999)，Bio-pharm.Ind.Perspect.，217-248)。含有一束四个α螺旋作为共同结构特征的细胞因子有，许多白细胞介素，特别是IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11和IL-12，干扰素，特别是IFNβ和IFNγ，造血生长因子(例如M-CSF、GM-CSF和G-CSF)、红细胞生成素(EPO)和干细胞因子(SCF)。在文献中明确描述为疏水性的细胞因子有，如IL-2(Robb-RJ et al.(1983)PNAS 80：5990-4；US 5,580,856)，IL-4(Sharma-S et al.(1987)235：1489-92)，IL-5(Takatsu-K et al.(1985)JI134：382-9)，G-CSF(US 5,104,65)。
细胞因子的强烈(聚集)倾向，特别是4α螺旋束细胞因子，需要特殊措施以使它们稳定。例如产品Proleukin，是一种含有活性成分白细胞介素-2的冻干物，其中包含作为助剂的糖、无机缓冲液和阴离子去污剂(十二烷基硫酸钠)。但是从毒理学角度看阴离子去污剂是非常值得怀疑的，特别是当药物要肠胃外给药时。
另一个显示了在使含细胞因子的制剂稳定时的特殊困难的例子是市场上含有干扰素β的产品(Avonex、Betaferon、Rebif)。所有这些产品都是用白蛋白稳定的，而从毒理学角度看白蛋白应同样被划归为非常危险的物质，特别是在考虑到不利免疫反应时。
由于上述细胞因子和抗体之间的不同，各由一个抗体和两个细胞因子组成的免疫细胞因子在其物理化学性质上也与抗体明显不同。特别是含有4α螺旋束细胞因子的免疫细胞因子，由于具有显著疏水性，在水溶液中具有强烈的形成聚集物的倾向，并且所以很难使其稳定。
本发明的目的是提供一种免疫细胞因子的稳定制剂。所述制剂不应包含任何毒理上不可接受的助剂；应在增强的胁迫条件下(例如升高的温度和大气湿度)，稳定时间延长；且应可用水性溶剂重新溶解，得到具有高活性成分含量的、可以即刻给药的溶液。
令人惊奇的是，已经有可能通过冷冻干燥含水缓冲溶液(其中除了免疫细胞因子以外，还包含糖或者氨基糖、氨基酸和表面活性剂)而提供一种达到上述要求的制剂。因此本发明涉及稳定的、包含免疫细胞因子、糖或氨基糖、氨基酸和表面活性剂的冻干制剂。
所述制剂优选包含免疫细胞因子，其中细胞因子组分选自具有4α螺旋束作为共同结构特征的一组细胞因子，特别是白细胞介素，优选IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11和/或IL-12，干扰素，优选IFNβ和/或IFNγ，和/或造血生长因子，优选M-CSF、GM-CSF、G-CSF、EPO或SCF。所述组合物特别优选包含含有白细胞介素-2(IL-2)的免疫细胞因子。
根据本发明的制剂具有良好的生理耐受性，可以容易地制备、可以精确配药，并且根据储存期间甚至是在重复冻溶过程后的测定、分解产物和聚集物情况来看是稳定的。所述制剂在冷藏温度下(2-8℃)和在室温(23-27℃)及相对大气湿度60％(r.h.)下储存至少三个月，且长达两年内都是稳定的。令人惊奇的是，根据本发明的所述制剂在升高的温度和更高的大气湿度水平下，例如在温度40℃和75％相对湿度下，在所述的储存时间内，仍然是稳定的。
本冻干制剂可以简单方式，通过加入含水溶剂例如注射用水或者是等渗的含水溶液而重溶得到可以即刻给药的、无微粒的溶液。重溶的溶液其稳定期大约为5天，但是最好在24小时内给药。
使用含水溶剂重溶根据本发明的制剂，可以方便地制备pH从5到8、优选5.6到7.4，特别优选6到7，且渗透压是250到350mOsmol/kg的含有免疫细胞因子的溶液。重溶的制剂因此可以直接通过静脉内、动脉内以及皮下给药，而基本上没有疼痛。除此以外，本制剂还可以被加于输注溶液，例如葡萄糖溶液、等渗盐溶液或林格溶液，这些溶液中也可含有其它活性成分，这样就又能够施用相对大量的活性成分。
根据本发明的一项优选实施方案，冻干的药物制剂基本上由免疫细胞因子、糖或者氨基糖、氨基酸、缓冲液和表面活性剂组成。
根据本发明的制剂可以制备浓度符合临床需要的免疫细胞因子溶液。优选的免疫细胞因子溶液，其浓度为大约0.1到25mg/ml，特别优选1到10mg/ml，非常特别优选1到5mg/ml。
根据本发明的制剂中使用的糖可以是单糖、二糖或者三糖。这些糖可以单独或者与糖醇(例如甘露醇)混合使用。可提及的单糖的例子有葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖和山梨糖；可提及的二糖的例子有蔗糖、乳糖、麦芽糖或海藻糖；且可提及的三糖的例子是棉子糖。优选的糖是蔗糖、乳糖、麦芽糖或海藻糖，特别优选蔗糖和麦芽糖。
也可以存在氨基糖，即含有伯、仲或叔氨基基团或者酰化氨基基团(-NH-CO-R)而非羟基基团的单糖。对于本发明的目的，优选葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺和神经氨酸。
存在于根据本发明的制剂中的糖/氨基糖，其含量是这样的：在使用预定体积的溶剂重溶产生的溶液中，糖的浓度为大约1到200mg/ml。在重溶的溶液中，糖的优选浓度为15到30mg/ml。
依照本发明使用的适宜的氨基酸是碱性、酸性或者中性氨基酸，例如精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、甘氨酸等。氨基酸优选以其无机盐的形式使用(有利的是以盐酸盐，即氨基酸的氢氯化物形式)。在使用游离氨基酸时，所需的pH通过加入一种适宜的生理耐受的缓冲物质，例如有机或无机酸(如柠檬酸和磷酸、硫酸、乙酸、甲酸或其盐)来设定。优选柠檬酸盐和磷酸盐，使用它们可以得到非常稳定的冻干物。
优选的氨基酸是精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。除此以外，也可以使用酸性氨基酸，例如谷氨酸和天冬氨酸，或中性氨基酸例如异亮氨酸、亮氨酸和丙氨酸，或芳香族氨基酸，例如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。在根据本发明的制剂中氨基酸的含量是从1到200mmol/l，优选是从40到100mmol/l，特别优选是40-80mmol/l(每一个浓度都以重溶后的溶液为基础)。
可以使用的表面活性剂是通常在药物制剂中使用的所有表面活性剂，优选非离子表面活性剂，特别是聚山梨酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物。特别优选聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，特别是聚氧乙烯(20)山梨聚糖单十二酸酯和聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯。按照本发明，制剂包含0.001％到1％重量的(表面活性剂)，优选0.005％到0.5％，且特别优选0.01％到0.15％(每一个百分比浓度都以重溶后的溶液为基础)。
如果根据本发明的制剂包含缓冲液，则它们原则上可以是任何生理可耐受的、适宜于设定所需pH的物质。缓冲物质的量如此选择，在冻干制剂重溶后(例如用注射用水重溶)得到的含水溶液其缓冲物质的浓度是5mmol/l到50mmol/l，优选10到20mmol/l。优选的缓冲物质是柠檬酸缓冲液或磷酸缓冲液。适宜的磷酸缓冲液是磷酸的单和/或二钠盐和钾盐的溶液，例如磷酸氢二钠或磷酸二氢钾，以及钠盐和钾盐的混合物，例如磷酸氢二钠和磷酸二氢钾的混合物。
如果重溶后的溶液不能通过免疫细胞因子的渗透性质和为稳定制剂而使用的助剂来达到等渗，则还可能进一步需要等渗剂以能够建立等渗性的量在制剂中存在。所述等渗剂优选为生理可耐受的盐，例如氯化钠或氯化钾，或者生理可耐受的多元醇或者糖，例如葡萄糖、甘油或甘露醇。
除此以外，根据本发明的冻干物还可包含其它生理可耐受的助剂，例如抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)，防腐剂(例如苯酚、间甲酚、甲基或丙基对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵或其它稳定剂)、结构形成者或增溶剂，例如聚乙二醇(PEG)，如PEG3000、3350、4000或6000，或环糊精，如羟丙基-β-环糊精、硫丁乙基-β-环糊精或γ环糊精，或葡聚糖。
根据本发明的制剂可以通过制备包含免疫细胞因子作为活性成分、及糖或氨基糖、氨基酸以及表面活性剂以及(如果需要的话)其它药物助剂的含水制剂，然后冻干所述溶液而获得。
所述含水制剂可以通过向包含免疫细胞因子的溶液中加入所述的助剂来制备。为达到此目的，将确定体积的含有确定浓度的所述助剂的储液加入到含有确定浓度的得自其制剂的免疫细胞因子的溶液中，且如果需要的话，将混合物用水稀释到事先计算好的浓度。或者，助剂可以固体形式加入到包含免疫细胞因子的起始溶液中。如果免疫细胞因子是固体形式，如冻干物形式，则根据本发明的制剂可以如下制备：首先将各自的免疫细胞因子溶于水或含有一种或多种其它助剂的含水溶液中，然后加入所需量的包含其它助剂的储液、固体形式的其它助剂和/或水。免疫细胞因子可以有利地直接溶解于包含所有其它助剂的溶液中。在某一种免疫细胞因子制备的过程中或过程末尾，可以方便地加入根据本发明的制剂中的一种或者多种助剂。这优选在免疫细胞因子制剂的制备之后，即将免疫细胞因子直接溶解于包含一种、一种以上或所有其他助剂的含水溶液中，或者是用适宜的方法(如切向流过滤)重新缓冲制剂之后，在纯化的最后一步时进行。为制备本制剂，各其它成分只需以较小量加入和/或根本不加入。最优选在制备之后进行的最后一步纯化时，将各成分直接溶解于一种包含所有其他助剂的水溶液中，直接得到将要被冻干的溶液。
包含各免疫细胞因子和助剂的溶液pH设定为5到8，过滤除菌并且冻干。
得到的冻干制剂可以通过加入一种含水溶剂重溶而得到可以直接给药的含水制剂，特别是可以通过肠胃外途径直接给药的。因此本发明还涉及一种免疫细胞因子的含水药物制剂，所述制剂可以通过用一种含水溶剂重溶根据本发明的冻干物而得到。
重溶的含水药物制剂的适宜pH为5-8，优选pH在5.6-7，4，特别优选pH在6.0-7.0。
实施例解释了本发明，但不限制本发明。
实施例1(8020批)
来自包含以下成分的含水溶液的冻干物：
0.7mg/ml EMD 273066(huKS-IL2)
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
1.5％重量的蔗糖
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
将确定体积的包含各确定浓度助剂的含水溶液混合，进行制备。使用了以下溶液：
溶液A(活性成分溶液)包含：
5mg/ml EMD 273066
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
NaOH调pH至7.0
溶液B(助剂溶液)包含：
1.744％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
NaOH调pH至7.0
为了制备根据本发明的制剂，将100ml溶液A与614ml溶液B混合。
制备的溶液在包装前过滤除菌。每一个6ml的小瓶中注入4ml溶液。然后用塞子预封小瓶并冻干。冻干后，将小瓶密封并卷曲。
实施例2(8021批)
来自包含以下成分的含水溶液的冻干物：
0.7mg/ml EMD 27 3066(huKS-IL2)
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
1.5％重量的麦芽糖
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
将确定体积的包含各确定浓度助剂的含水溶液混合，进行制备。使用了以下溶液：
溶液A(活性成分溶液)包含：
5mg/ml EMD 273066
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
NaOH调pH至7.0
溶液B(助剂溶液)包含：
1.744％重量的麦芽糖
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
NaOH调pH至7.0
为了制备根据本发明的制剂，将100ml溶液A与614ml溶液B混合。
制备的溶液在包装前过滤除菌。每一个6ml的小瓶中注入4ml溶液。然后用塞子预封小瓶并冻干。冻干后，将小瓶密封并卷曲。
实施例3(8431批)
来自包含以下成分的含水溶液的冻干物：
1mg/ml EMD 273066(huKS-IL2)
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
1.5％重量的蔗糖
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
将确定体积的包含各确定浓度助剂的含水溶液混合，进行制备。使用了以下溶液：
溶液A(活性成分溶液)包含：
1.45mg/ml EMD 273066
1.5％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
NaOH调pH至7.0
溶液B(助剂溶液)包含：
1.5％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
287mmol/l精氨酸盐酸盐
0.0283％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
NaOH调pH至7.0
为了制备根据本发明的制剂，将46.9ml溶液A与25.1ml溶液B混合。
制备的溶液在包装前过滤除菌。每一个6ml的小瓶中注入2ml溶液。然后用塞子预封小瓶并冻干。冻干后，将小瓶密封并卷曲。
实施例4(8591批)
来自包含以下成分的含水溶液的冻干物：
4mg/ml EMD 273066(huKS-IL2)
12.5mmol/l柠檬酸
80mmol/l精氨酸盐酸盐
1.8％重量的蔗糖
0.008％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
将确定体积的包含各确定浓度助剂的含水溶液混合，进行制备。使用了以下溶液：
溶液A(活性成分溶液)包含：
5mg/ml EMD 273066
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
NaOH调pH至6.0
溶液B(助剂溶液)包含：
8.7％重量的蔗糖
41mmol/l柠檬酸
NaOH调pH至6.0
为了制备根据本发明的制剂，将4ml溶液A与15.5ml溶液B混合。
制备的溶液在包装前过滤除菌。每一个2ml的小瓶中注入1ml溶液。然后用塞子预封小瓶并冻干。冻干后，将小瓶密封并卷曲。
实施例5(比较制剂1使用甘露醇而不是蔗糖，8008批)
来自包含以下成分的含水溶液的冻干物：
0.7mg/ml EMD 273066(huKS-IL2)
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
4％重量的甘露醇
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
NaOH调pH至7.0
通过直接冻干具有上述组成的活性成分溶液进行制备。
制备的溶液在包装前过滤除菌。每一个6ml的小瓶中注入4ml溶液。然后用塞子预封小瓶并冻干。冻干后，将小瓶密封并卷曲。
实施例6(比较制剂2，8434批，在组成上与8431批对应，没有加入精氨酸)
来自包含以下成分的含水溶液的冻干物：
1mg/ml EMD 273066(huKS-IL2)
5mmol/l柠檬酸
1.5％重量的蔗糖
0.01％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
将确定体积的包含各确定浓度助剂的含水溶液混合，进行制备。使用了以下溶液：
溶液A(活性成分溶液)包含：
1.45mg/ml EMD 273066
1.5％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
NaOH调pH至7.0
溶液B(助剂溶液)包含：
1.5％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
0.0283％重量的聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯(Tween80)
NaOH调pH至7.0
为了制备根据本发明的制剂，将46.9ml溶液A与25.1ml溶液B混合。
制备的溶液在包装前过滤除菌。每一个6ml的小瓶中注入2ml溶液。然后用塞子预封小瓶并冻干。冻干后，将小瓶密封并卷曲。
实施例7(比较制剂3，8430批，在组成上与8431批对应，没有加入Tween80)
来自包含以下成分的含水溶液的冻干物：
1mg/ml EMD 273066(huKS-IL2)
5mmol/l柠檬酸
100mmol/l精氨酸盐酸盐
1.5％重量的蔗糖
将确定体积的包含各确定浓度助剂的含水溶液混合，进行制备。使用了以下溶液：
溶液A(活性成分溶液)包含：
1.45mg/ml EMD 273066
1.5％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
NaOH调pH至7.0
溶液B(助剂溶液)包含：
1.5％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
287mmol/l精氨酸盐酸盐
NaOH调pH至7.0
为了制备根据本发明的制剂，将46.9ml溶液A与25.1ml溶液B混合。
制备的溶液在包装前过滤除菌。每一个6ml的小瓶中注入2ml溶液。然后用塞子预封小瓶并冻干。冻干后，将小瓶密封并卷曲。
实施例8(比较制剂4，8429批，在组成上与8431批对应，没有加入Tween80和精氨酸)
来自包含以下成分的含水溶液的冻干物：
1mg/ml EMD 273066(huKS-IL2)
5mmol/l柠檬酸
1.5％重量的蔗糖
将确定体积的包含各确定浓度助剂的含水溶液混合，进行制备。使用了以下溶液：
溶液A(活性成分溶液)包含：
1.45mg/ml EMD 273066
1.5％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
NaOH调pH至7.0
溶液B(助剂溶液)包含：
1.5％重量的蔗糖
5mmol/l柠檬酸
NaOH调pH至7.0
为了制备根据本发明的制剂，将46.9ml溶液A与25.1ml溶液B混合。
制备的溶液在包装前过滤除菌。每一个6ml的小瓶中注入2ml溶液。然后用塞子预封小瓶并冻干。冻干后，将小瓶密封并卷曲。
对制剂稳定性的研究
使用稳定性实验检测根据本发明的制剂的稳定性。为达到这一目的，将制备的冻干物在不同的温度下储存特定时间长度，使用适宜的分析方法进行研究。40℃，相对大气湿度为75％的气候条件被选作胁迫条件，以快速地获得不同制剂稳定性的差异。免疫细胞因子中可能的不稳定性主要显示于聚集物的形成和降解产物的形成。降解产物和可溶性聚集物优选通过大小排阻层析(SEC-HPLC)测定，而目测和浊度测量检测可见的聚集物。同样ELISA检验用于评价制剂的完整性和与受体结合的能力。ELISA与280nm波长的紫外分光光度测定一起，还可用于确定含量。
分析检验方法：
外观
在冷光源的帮助下用眼睛检查制备的制剂中是否存在微粒或有可能的混浊出现。
蛋白质浓度：A280nm
得到的蛋白质溶液在280nm波长的吸收用于确定制备的制剂的浓度。活性成分huKS-IL2(EMD273066)的消光系数1.41由定量氨基酸分析确定。对于实际的测量，将蛋白质溶液三等份稀释，直至待测溶液的吸收在0.1和1.0(对应0.5mg/ml的蛋白浓度)吸收单位之间。相对于不含有活性成分的对应参比溶液，测量含有活性成分的待测溶液的吸收度。
纯度：大小排阻层析，SEC-HPLC
大小排阻层析(SEC-HPLC)是一种分析方法，用它可以确定制备制剂的纯度以及单体/聚集体的比例。待测溶液的组分根据它们的分子大小，通过一种特殊的多孔HPLC柱子而分开。相对大的分子被洗脱，而相对小的分子不同程度地扩散渗入到固定相的孔中，从而或强或弱地被保留。因此，相对小的分子例如huKS-IL2的降解产物比huKS-IL2单体，且特别是比首先从柱子中被洗脱的huKS-IL2聚集物，出现在较晚的保留时间。
活性成分分子的浓度和完整性：KSA-ELISA
在此分析方法(ELISA，酶联免疫吸附检测)中，用对于huKS-IL2的特异抗原(EPCAM或KSA抗原)包被微量反应板，待测溶液中将要被确定的huKS-IL2分子通过它们的抗体组分与抗原结合，并由此结合到微量反应板上。加入生物素化的抗IL-2抗血清后，抗IL-2抗体与结合在反应板上的huKS-IL2分子的IL2部分发生反应。洗涤微量反应板，除去过量的抗IL-2抗体。加入的链亲和素过氧化物酶的共轭物通过生物素与反应板结合，并使随后步骤中加入的染料四甲基对二氨基联苯(TMB)的无色形式氧化，产生蓝色。在一段确定的时间后加入磷酸终止氧化反应。溶液呈现黄色，可以在450nm波长处定量测定。蛋白质待测溶液的浓度在这里与该波长测定的吸收成正比。
结果：
表1和2(8020批和8021批)的结果明确地确证了制备的制剂的质量和稳定性。40℃，75％相对大气湿度的气候条件被选作胁迫条件，以快速地获得不同制剂稳定性的差异。令人惊奇的是，上述的制剂即使在提高的温度和相对大气湿度下(40℃，75％相对大气湿度)下放置大于6个月的时间仍然是稳定的。对应的比较制剂1(表3，8008批实施例5)，其中使用糖醇甘露醇，而非二糖(蔗糖或麦芽糖)作结构形成者，已经在相应的胁迫条件下放置4周后聚集。在室温(25℃，60％相对湿度)下放置26周后，明显可见的聚集物同样在相应的恒温恒湿条件下广布。这样比较制剂1只能在冷却条件下储存，这与根据本发明的制剂形成对比。
实施例制剂4(8591批)是另一个证明根据本发明的制剂稳定性的例子，同时也显示可以将所述制剂应用于增加的蛋白质浓度(参见表4)。所述制剂在40℃(75％相对湿度)下储存了14周。
在另一系列实验中，检测了根据本发明的制剂中的所有助剂是否对于稳定作用都是必需的。实验批8431包含根据本发明的制剂中的所有组分，而比较制剂缺少了个别组分：
-与实施例3(8431批)一致的制剂：所有的组分都存在
-比较制剂2(实施例6，8434批)：没有加入精氨酸
-比较制剂3(实施例7，8430批)：没有加入Tween80
-比较制剂4(实施例8，8429批)：没有加入Tween80和精氨酸
示于图1中的结果明确地确证了加入氨基酸对于根据本发明的制剂的稳定性是绝对必要的。根据所述图，尽管加入Tween80看起来不必要，但这与事实并不完全符合。早在活性成分溶液制备的蛋白质纯化步骤中，就加入了Tween80，其特别目的是防止可见聚集物的形成。这里使用的Tween80的浓度高于临界微团浓度(CMC，Tween80的CMC为0.001％)。在所述系列实验中，试图通过所谓的切向流过滤方法除去精氨酸和Tween80。在此，由渗滤的方式通过一个50kD的膜进行缓冲液的交换。但是有些情况下Tween80微团大于膜的排阻限，因此不能被完全除去。
向根据本发明的制剂中加入Tween80对于冻干物的重新溶解以及对于重溶后获得的溶液的稳定性是绝对必要的，这由另一项研究证实。从包含Tween80的EMD 273066(huKS-IL2)活性成分溶液开始，通过蛋白质A柱子进行亲和层析分离并除去助剂Tween80。向得到的无Tween80溶液中逐渐增量加入Tween8 0。得到的制剂在2ml的小瓶内，放置于实验室摇床上，在25℃下胁迫21天。每日目测受胁迫的制剂，在特定时刻用分光光度法分析它们的蛋白质含量。所述研究的结果示于图2。对于没有加入Tween80的制剂，只经过一天就观察到了轻微的混浊，混浊随着时间的延伸变得日益可见。经过21天后，还发现了含量的显著下降，如图所示。
实施例1
储存时间(周)   蛋白质定量   HPLC-SEC   KSA-ELISA   冻干物溶解于4.0ml重蒸水后的外观   A550光吸收测定浊度
  [周]   [mg/ml]   [％]   [mg/ml]   溶解
  起始溶液   0.798   96.83   0.870   -   0.0036
  制备后的冻干物   0.849   96.68   0.857   澄清溶液，轻微乳白   0.0033
  在-20℃冷冻储存
  4   -   96.72   -   澄清无色溶液   0.0019
  8   -   96.89   -   -   -
  13   -   97.02   -   澄清无色溶液   -
  26   0.808   97.38   0.685   澄清无色溶液   0.0021
  在2-8℃冷藏储存
  4   -   96.70   -   澄清无色溶液   0.0015
  8   -   97.01   -   -   -
  13   -   97.01   -   澄清无色溶液   -
  26   0.806   97.25   0.735   澄清无色溶液   0.0011
  在25℃/相对湿度60％条件下储存
  4   -   96.66   -   澄清无色溶液   0.0011
  8   -   97.06   0.757   -   -
  13   -   96.93   -   澄清无色溶液   -
  26   0.809   97.23   0.720   澄清无色溶液   0.0017
  在40℃/相对湿度75％条件下储存
  4   -   96.62   -   澄清无色溶液   0.0013
  8   -   97.00   0.827   -   -
  13   -   96.99   -   澄清无色溶液   -
  26   0.816   97.19   0.775   澄清无色溶液   0.0007
表1根据实施例1的制剂8020的稳定性
实施例2
储存时间(周) 蛋白质定量 HPLC-SEC KSA-ELISA 冻干物溶解于4.0ml重蒸水后的外观 A550光吸收测定浊度
[周] [mg/ml] [％] [mg/ml] 溶解
起始溶液 0.810  96.87  0.865 - 0.0042
制备后的冻干物 0.868  96.70  0.817 澄清溶液 0.0034
在-20℃冷冻储存
4 -  97.12  - 澄清无色溶液 0.0013
8 -  97.19  - - -
13 -  97.11  - 澄清无色溶液 -
26 -  -  - - -
在2-8℃冷藏储存
4 -  97.27  - 澄清无色溶液 0.0018
8 -  97.07  - - -
13 -  97.07  - 澄清无色溶液 -
26 -  -  - - -
在25℃/相对湿度60％条件下储存
4 -  97.27  - 澄清无色溶液 0.0015
8 -  97.14  0.753 - -
13 -  96.96  - 澄清无色溶液 -
26 -  -  - 澄清无色溶液 -
在40℃/相对湿度75％条件下储存
4 -  97.17  - 澄清无色溶液 0.0013
8 -  97.21  0.820 - -
13 -  96.91  - 澄清无色溶液 -
26
表2根据实施例2的制剂8021的稳定性
批：008008
储存时间(周) 蛋白质定量 HPLC-SEC KSA-ELISA 冻干物溶解于4.0ml重蒸水后的外观 A550光吸收测定浊度
[周] [mg/ml] [％] [mg/ml] 溶解
制备后的冻干物 0.763 94.79 0.667 澄清溶液 0.0033
在-20℃冷冻储存
4 - - - - -
8 - - - - -
21 - 96.63 - 澄清无色溶液 0.0035
26 0.766 96.16 - 澄清无色溶液 0.0040
在2-8℃冷藏储存
4 - - - 澄清无色溶液 -
8 - - - - -
21 - 96.42 澄清无色溶液 0.0037
26 0.806 95.74 - 澄清无色溶液 0.0043
在25℃/相对湿度60％条件下储存
4 - - - 澄清无色溶液 -
8 - - - -
21 - 91.34 - 轻微乳白色，无色溶液 0.0064
26 - 81.33 - 轻微混浊，乳状液体 0.0209
在40℃/相对湿度75％条件下储存
4 - - - 混浊溶液 -
8 - - - 混浊溶液 -
13 - - - 混浊溶液 -
26 - - - 混浊溶液 -
表3比较制剂1(根据实施例5的8008批)的稳定性
实施例4
储存时间(周) 蛋白质定量 HPLC-SECEMD 273066 KSA-ELISA 冻干物溶解于4.0ml重蒸水后的外观 A550光吸收测定浊度
[周] [mg/ml] [％] [mg/ml] 溶解
制备后的冻干物 0.849  96.14 - 澄清无色溶液 -
在40℃/相对湿度75％条件下储存
14 -  94.42  4.13 澄清无色溶液 -
表4根据实施例4的制剂(8591批)的稳定性

Claims (16)

1.免疫细胞因子的冻干药物制剂，其包含免疫细胞因子、糖或氨基糖、氨基酸和表面活性剂。
2.根据权利要求1的冻干药物制剂，其特征在于其中存在的免疫细胞因子是含有选自具有一束四个α螺旋作为共同结构特征的细胞因子作为其细胞因子成分的免疫细胞因子。
3.根据权利要求2的冻干药物制剂，其特征在于所述免疫细胞因子含有白细胞介素、干扰素和/或造血生长因子作为其细胞因子组分。
4.根据权利要求3的冻干药物制剂，其特征在于所述免疫细胞因子含有白细胞介素2作为其细胞因子组分。
5.根据权利要求1至4中的一项或多项的冻干药物制剂，其特征在于所述制剂基本由免疫细胞因子、糖或氨基糖、氨基酸、缓冲剂和表面活性剂组成。
6.根据权利要求1至5中的一项或多项的冻干药物制剂，其特征在于所述糖是单糖、二糖或三糖，优选为蔗糖、乳糖、麦芽糖或者海藻糖。
7.根据权利要求1至5中的一项或多项的冻干药物制剂，其特征在于所述氨基糖是葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、半乳糖胺或者神经氨酸。
8.根据权利要求1至7中的一项或多项的冻干药物制剂，其特征在于所述氨基酸是碱性、酸性或中性氨基酸，优选为精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸。
9.根据权利要求1至8中的一项或多项的冻干药物制剂，其特征在于所述表面活性剂是非离子表面活性剂。
10.根据权利要求9的冻干药物制剂，其特征在于所述表面活性剂是聚山梨酸酯或聚氧乙烯-聚氧丙烯聚集物。
11.根据权利要求10的冻干药物制剂，其特征在于所述表面活性剂是聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯——聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯或聚氧乙烯(20)山梨聚糖单十二酸酯。
12.根据权利要求1至11中的一项或多项的冻干药物制剂，其特征在于进一步存在建立等渗性所必需量的等渗剂。
13.免疫细胞因子的含水药物制剂，其可以通过用含水溶剂重溶根据权利要求1至12中的一项或多项的冻干药物制剂而获得。
14.根据权利要求13的免疫细胞因子的含水药物制剂，其特征在于所述溶液pH为5-8，优选为5.6-7.4。
15.根据权利要求14的免疫细胞因子的含水药物制剂，其特征在于所述溶液的pH为6-7。
16.根据权利要求1至12中的一项或多项的冻干药物制剂的制备方法，其特征在于制备包含免疫细胞因子、糖或氨基糖、氨基酸、表面活性剂及，如果需要，还包含其它药物助剂的含水制剂，以及然后将所述溶液冻干。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114224853A (zh) * 2022-01-04 2022-03-25 山东新时代药业有限公司 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射用冻干制剂
CN114515334A (zh) * 2022-02-22 2022-05-20 邢彦宾 一种脂肪间充质干细胞因子冻干粉及其制备方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
JP2006045162A (ja) * 2004-08-06 2006-02-16 Takeda Chem Ind Ltd 注射用ペプチド含有組成物
JP4948410B2 (ja) * 2004-08-17 2012-06-06 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｉｌ−１アンタゴニスト製剤
JPWO2007037330A1 (ja) * 2005-09-28 2009-04-09 第一三共株式会社 キノロン含有凍結乾燥製剤の製造方法
AR058567A1 (es) * 2005-12-20 2008-02-13 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de proteinas estables
US9309316B2 (en) 2005-12-20 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof
DE102007050165B4 (de) * 2007-10-19 2010-06-17 Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover Stabilisierte Lösung, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung und Arzneimittel in Form einer stabilisierten Lösung
ES2525257T3 (es) * 2009-02-25 2014-12-19 Supratek Pharma, Inc. Composiciones de ciclopolisacárido y de bendamustina
TWI527590B (zh) * 2011-06-17 2016-04-01 艾瑞斯貿易公司 Ｆｇｆ－１８之凍乾調配物
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
CA2920192A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Immunomedics, Inc. Anti-trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
CA2947396C (en) 2014-04-28 2021-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Lyophilized formulation of hgf
EP3431590B1 (en) 2016-03-17 2021-07-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing activated hepatocyte growth factor (hgf)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150067A3 (en) * 1984-01-23 1986-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon
JPS61197527A (ja) * 1985-02-25 1986-09-01 Takeda Chem Ind Ltd インタ−ロイキン−２組成物
EP0158487B1 (en) * 1984-04-09 1991-08-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of interleukin-2
US5104651A (en) * 1988-12-16 1992-04-14 Amgen Inc. Stabilized hydrophobic protein formulations of g-csf
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
JP3822383B2 (ja) * 1993-12-17 2006-09-20 持田製薬株式会社 可溶性トロンボモジュリン含有組成物
EP0689843B1 (en) * 1993-12-17 2003-09-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition containing soluble thrombomodulins
US5580856A (en) * 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
US5770700A (en) * 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
EP0852951A1 (de) * 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114224853A (zh) * 2022-01-04 2022-03-25 山东新时代药业有限公司 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射用冻干制剂
CN114224853B (zh) * 2022-01-04 2022-09-23 山东新时代药业有限公司 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射用冻干制剂
CN114515334A (zh) * 2022-02-22 2022-05-20 邢彦宾 一种脂肪间充质干细胞因子冻干粉及其制备方法
CN114515334B (zh) * 2022-02-22 2024-02-20 史辛艺 一种脂肪间充质干细胞因子冻干粉及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2475211A1 (en) 2003-08-14
MXPA04007562A (es) 2004-11-10
PL369754A1 (en) 2005-05-02
AU2003244470B2 (en) 2008-03-13
BR0307448A (pt) 2004-12-28
WO2003066102A1 (de) 2003-08-14
AU2003244470A1 (en) 2003-09-02
JP4422485B2 (ja) 2010-02-24
KR20040091015A (ko) 2004-10-27
RU2004126942A (ru) 2005-06-10
AR038355A1 (es) 2005-01-12
DE10204792A1 (de) 2003-08-14
RU2316348C2 (ru) 2008-02-10
TW200303756A (en) 2003-09-16
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