TW200303756A - Lyophilised preparation comprising immunocytokines - Google Patents

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0) 0)200303756 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 1—術 本發明係關於包括免疫細胞素之穩定的凍乾醫藥製劑 * ’以及該凍乾醫藥製劑的製備方法。 A前技街 免疫細胞素是由抗體和細胞激動素所組成的共轭物，其 中抗體的兩個重免疫球蛋白鏈之羧基-末端，分別與細胞 激動素的N-終端連接。 _ 抗體是某些具有保護作用的糖蛋白，其由於藉著抗原之 免疫作用的結果，而出現在血液、淋巴和身體分泌物中， 並經歷抗原-抗體反應。抗體屬於免疫球蛋白（Ig),並可細 分為5種：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中有些可再分成亞 種（同型物），例如分成 IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA 和 IgA2。 免疫細胞素包括所有的IgG抗體。它們涵蓋單株抗體、多 株抗體和多專一性的抗體，像是例如雙專一性的抗體。 細胞激動素是多肽，其由細胞以内分泌或旁分泌 鲁 (paracrinically)之方式排泄，也就是進入血液或周圍組織中， 在與特足的受體結合之後’影響其他細胞的功能（通常是 分裂和生長，但亦為例如移動力）。在某些情況下，產生 細胞激動素的細胞自己是該調節作用的對象（此時稱為自 分泌的（autocrinic))。細胞激動素特別調節免疫系統之細胞的 複雜交互作用。細胞激動素的實例為淋巴細胞活素、單核 _ 細胞活素和傳統的多肽荷爾蒙。細胞激動素包括生長荷爾 蒙，像是人類生長荷爾蒙、人類N-甲硫胺醯基生長荷爾蒙 -6- 200303756 __ (2) 發明:說明績買
和牛生長荷爾蒙、甲狀旁腺激素、甲狀腺素、胰島素、胰 島素原、和骨鬆弛激素、和骨盤弛激素原（prorelaxin)、糖蛋 白荷爾蒙，像是促卵泡激素（FSH)、促甲狀腺激素（TSH)和催 乳激素（LH)，肝生長因子、纖維母細胞生長因子、催乳激 素、胎盤催乳激素、老鼠與促性腺激素有關之肽、抑制素 、激活素（activin)、血管内皮生長因子（VEGF)、整合素、血小 板生成素（thrombopoietin) (TPO)、神經生長因子，像是NGFp、血 小板生長因子、轉化生長因子（TGFs)，像是TGFa和TGFP、促 紅血球生成素（EPO)、干擾素，像是IFNa、IFNp和IFNy，造血 生長因子，像是M-CSF、GM-CSF和G-CSF，介白素（ILs)，像是 IL-1、IL-la、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9 、IL -10、IL -11、IL -12，以及腫瘤壞死因子（TNFs)，像是TNFa 和·β 〇
像上文提及的抗體和細胞激動素一樣，免疫細胞素是肽 活性成分，並因此不能經腸被吸收。為了治療的應用，因 此通常以非經腸之方式’以溶液的形式投與它們。 在調配包括肽活性成分之溶液時有一個問題，是其傾向 於凝集’並傾向於形成蛋白質多聚體。然而，該問題視所 關心之特定活性成分的物理化學特性，而有不同的嚴格度 。具有親水性特徵的蛋白質，具有相對上較低之在水性溶 液中形成凝集物的傾向，而具有忌水性特徵的蛋白質，則 有增加凝集的傾向。 抗體是由雨個反向-平行之折疊片所組成的，其以類似-三明治的方式互相排列（保留功能部位）。在折疊片中，忌 200303756 _ (3) 發明說明續頁 水性和親水性的胺基酸交替出現，在每個案例中，兩個折 疊片之忌水性側鏈互相朝向彼此，並因此指入三明治結構 的内部，而在每個案例中，親水性胺基酸則朝外指（J. Klein, Immunologie [Immunology』，Verlag Chemie，Weinheim，1991)。朝外指的親 水性胺基酸，結果導致抗體在水性溶液中的增溶作用，並 因此預防了在不同抗體之間的交互作用。因此，抗體僅具 有低表面忌水性和凝集傾向。
因為上文提及的特性，故以穩定之方式調配抗體溶液是 相當簡單的。市售產物的一個實例為Rituxan®，其為包括單 株抗體美羅華（rituximab)、無機緩衝溶液和多乙氧基醚 (polysorbate)的水性調配物。藉著冷康乾燥移除水分，而得以 更增加水性抗體溶液的穩定性，它原本就已經是相當穩定 的。在投藥之前，藉著加入水，將所得的冷凍乾燥物重建 為水性溶液。該類型之產物的一個實例為Remicade®，它除 了單株抗體音福立西（infliximab)、無機緩衝溶液和多乙氧基 醚之外，還包括作為冷凍-保護劑或結構模型的糖。 WO 98/22136 A2揭示了 一種凍乾製劑，其包括抗體、糖或 胺基糖，胺基酸和表面活性劑。雖然通常宣稱該製劑為抗 體，但僅有包括針對B型肝炎病毒（AK HBV)之單株抗體的 製劑，且在每個案例中，揭示包括針對L -選擇蛋白（selectin) 之抗體（抗-L-選擇蛋白）和針對抗-L神經生長因子受體之 抗體（抗-L-NGFR)的製劑，作為工作實例。 細胞激動素不含保留的功能部位，其可引起像抗體一樣 良好的水溶性。因此它們在水性溶液中具有增加凝集的傾 200303756 (4) 發明說明續頁 向。這特別適用於細胞激動素，其含有一束四個α_螺旋’ 為共同的結構特徵（亦稱為4cc-螺旋束之細胞激動素），並已 經2稱忌水性是由於该結構特徵。伴隨著忌水性的忌水性 交互作用·，往往再轉而成為凝集的原因/機制（H〇ra，M.s.和
Chen，B·，（1999)，Biopharm· Ind· Perspect·，217-248)。含有作為共同結構 特徵之一束四個α-螺旋的細胞激動素，為許多介白素，特 別是 IL - 2、IL - 3、IL - 4、IL _ 5、IL - 6、IL · 7、IL · 1〇、IL - 11 和 IL - 12 ’干擾素，特別是IFNp和IFNy，造血生長因子，像是m-CSF 、GM-CSF和G-CSF，紅血球生成素（EPO)和幹細胞因子（SCF)。 在文獻中明確描述為忌水性的細胞激動素，是例如IL-2 (Robb R.J·等人（1983) PNAS 80:5990-4 ;美國專利第 5,580,856 號）、 IL-4 (SharmaS·等人（1987) 235:1489-92)、IL-5 (TakatsuK.等人（1985) JI 134:382-9)、G-CSF(美國專利第 5，104,65 號）。 細胞激動素的強傾向，特別是4α-螺旋束的細胞激動素， 為要诗别測置其穩定性。例如產品pr〇leukij^，一種包括活 性成分介白素·2的冷凍乾燥物，其包括作為佐劑的糖、無 機緩衝溶液和陰離子清潔劑（十二烷基硫酸鈉）。然而，從 毒物學的觀點來看，陰離子清潔劑，特別是如果企圖以非 經腸方式投與該醫藥品時，是極為可疑的。 進一步的貫例，指出在含有細胞激動素之調配物的穩定 化作用上是特別困難的，是包括千擾素β的上市產物 (Avonex^，Betaferon®和Rebif®)。藉著鋁使所有的這些產物維持 穩足’從毒物學的觀點來看，這同樣被歸類為極具批判性 的’特別是關於不想要的免疫反應。 200303756 發明說明續頁 (5) 因為上文提及在細胞激動素與抗體之間的差異，免疫細 胞素，其分別由一個抗體和兩個細胞激動素所組成，在其 物理化學特性上，亦與那些抗體有顯著的差異。特別是含 有具有四個α-螺旋束之細胞激動素的免疫細胞素，其有在 水性溶液中形成凝集物的強烈傾向，因為相關之已宣告的 忌水性，且不易使其穩定。 發明内容
本發明的目標是提供免疫細胞素的穩定化製劑。該製劑 應該不含任何在毒物學上不可接受的佐劑，對於在增加緊 迫條件下的延長期間應該是穩定的，像是升高的溫度和空 氣濕度，並可利用水性溶液重建，提供具有高活性成分内 含量之可立即投藥的溶液。
令人驚訝的是，已經可能藉著冷凍乾燥水性的緩衝溶液 ，其除了免疫細胞素之外，尚包括糖或胺基糖、胺基酸和 表面活性劑，提供滿足這些需求的製劑。因此，本發明係 關於穩定的凍乾製劑，其包括免疫細胞素、糖或胺基糖、 胺基酸和表面活性劑。 該製劑最好包括免疫細胞素，其含有作為細胞激動素組 成的細胞激動素，該細胞激動素選自由具有共同結構特徵 ，一束四個α-螺旋的細胞激動素所組成之群，特別是介白 素，最好是 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11 及/或IL - 12，干擾素，最好是IFNp及/或IFNy，及/或造血生 長因子，最好是M-CSF、GM-CSF、G- CSF、EPO或SCF。該組合 物最好特別包括含有介白素-2 (IL - 2)的免疫細胞素。 -10- 200303756 (6) I發明說明續頁 根據本發明之製劑，在生理學上是完全可容忍的，可輕 易地製備，可精確地分配，且在儲存期間内，關於測定、 裂解產物和凝集物而言是穩定的，即使是在重複冷凍和融 解過程之後。其在冰箱溫度（2-8Ό )和室溫（23-27t，60%相 對空氣濕度（RAH))下，在至少3個月到高達2年的儲存期間 内’均是穩定的。驚人的是，根據本發明之製劑，在該期 間内’在升高的溫度和較高的空氣濕度值下，例如在40 C的溫度和75% 下，亦是穩定的。 可藉著加入水性溶劑，例如注射用水或等滲的水性溶液 ’以簡單的方式重建凍乾製劑，得到立即可用的無顆粒溶 液。重建的溶液在大約5天的期間内是穩定的’但特佳的 是在24小時内使用。 利用水性溶刻重建根據本發明之製劑，有利地使含有免 疫細胞素之'溶液的製劑，能夠具有從5至8之pH值’最好是 具有從56至74之pH值，特佳的是具有6-7之pH值，以及從250 至350毫渗透力/公斤的滲透性。因此，可直接以靜脈内、 動脈内之方式段與重建的製劑，並亦可以皮下之方式投與 ，而實質上不會痛。此外，亦可將該製劑加至輸液溶液中 ，像是例如葡萄糖溶液、等渗的生理鹽水溶液或林格氏液 ，甘、，a w #多的活性成分，並因此亦得以投與相對上 具斫可包梭又 較大量的活杪成分° 根據本發明軾佳的具體實施例’；東乾醫藥製劑基本上由 免疫細胞素、擁或胺基糖、胺基酸和表面活性劑組成。 根據本發明之製劑’使免疫細胞素之製劑’在其濃度上 200303756 _ (7) 發明說明、續頁 能夠臨床需求相配合。最好是提供具有從大約0.1到25毫克/ 毫升之免疫細胞素濃度的免疫細胞素溶液，特佳的是從1 到10毫克/毫升，極特佳的是從1到5毫克/毫升。
在根據本發明之製劑中使用的糖，可以是單-、雙-或三 醣。可單獨或與糖醇類（例如甘露糖醇）混合，來使用這些 糖。可能提及之單醣的實例為葡萄糖、甘露糖、半乳糖、 果糖和山梨糖，可能提及之雙醣的實例為蔗糖、乳糖、麥 芽糖和海藻糖，而可能提及之三醣的實例為植物蜜糖。最 好是提供蔗糖、乳糖、麥芽糖和海藻糖，特佳的是蔗糖和 麥芽糖。亦可能出現胺基糖，也就是含有代替羥基基團之 一級、二級或三級胺基基團或醯化胺基基團（-NH-CO-R)的單 醣。就本發明之目的而言，特佳的是提供葡萄糖胺、N-甲基-葡萄糖胺、半乳糖胺和神經胺酸。
在根據本發明之製劑中的糖/胺基糖，係以在利用建議 體積的溶劑重建之後，在所得的溶液中，以從大約1至200 毫克/毫升之濃度存在的含量存在。在重建溶液中的糖， 最好是以從15至30毫克/毫升的濃度存在。 適用於根據本發明之製劑的胺基酸，為鹼性的、酸性的 或中性的胺基酸，例如精胺酸、組胺酸、鳥胺酸、離胺酸 、甘胺酸等等。最好是以其無機鹽類的形式（以鹽酸鹽之 形式是有利的，也就是像胺基酸鹽酸鹽），來使用該胺基 酸。在其中使用自由胺基酸的案例中，藉著加入適當的在 生理學上可容忍之緩衝物質，像是例如有機酸或無機酸， 像是檸檬酸或磷酸、硫酸、乙酸、甲酸或其鹽類，設定想 -12- 200303756 (8) 發明說明績頁 要的pH值。最好是提供檸檬酸鹽和磷酸鹽，利用它們將可 獲得特別穩定的冷凍乾燥物。
較佳的胺基酸是精胺酸、離胺酸和烏胺酸。此外，亦可 能使用酸性的胺基酸，像是例如穀胺酸和天冬胺酸，或中 性的胺基酸，像是例如異亮胺酸、亮胺酸和丙胺酸，或芳 香族的胺基酸，像是例如苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸。在 根據本發明之製劑中的胺基酸内含量，是從1到200毫莫耳/ 公升，最好是從40到100毫莫耳/公升，特佳的是40-80毫莫 耳/公升（在每個案例中，均以重建的溶液為基礎）。
可使用的表面活性劑，為在醫藥製劑中經常使用的所有 表面活性劑，最好是非離子性的表面活性劑，特別是多乙 氧基醚和聚氧乙晞-聚氧丙婦聚合物。特佳的是提供聚氧 乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，特別是聚氧乙晞（20)山梨糖醇單 十二烷基酯和聚氧乙晞（20)山梨糖醇單油酸酯。根據本發 明，該製劑包括從0.001到1重量％，最好是從0.005到0.5重量 %，且特佳的是從0.01到0.15重量％(在每個案例中，均以重 建的落液為基礎）。 如果根據本發明之製劑包括緩衝物，則其原則上可以是 任何在生理學上可容忍的物質，並適合用來設定想要的pH ^ 值。選擇緩衝物質之含量，以便在例如使用注射用水重建 凍乾製劑之後，使所得的水性溶液具有從5毫莫耳/公升到 50毫莫耳/公升的緩衝物濃度，最好是從10到20毫莫耳/公 升。較佳的緩衝溶液為檸檬酸緩衝溶液或鱗酸緩衝溶液。 適當的磷酸緩衝溶液是磷酸單-及/或二-納和-钾鹽的溶液 -13 - 200303756 _ (9) 發明說明續頁 ，像是磷酸氫二鋼或磷酸二氫钾，以及鈉和钾鹽的混合物 ，像是例如磷酸氫二鈉與磷酸二氫鉀的混合物。 如果經由免疫細胞素的滲透特性，並經由穩定化作用所 使用的佐劑，重建的溶液還不是等滲的，便可使等滲劑， 最好是在生理學上可容忍的鹽，像是例如氯化鈉或氯化鉀 ，或在生理學上可容忍的糖，像是例如葡萄糖、甘油或甘 露糖醇，以建立等滲性所需之含量存在。
此外，根據本發明之冷凍乾燥物，尚可包括在生理學上 可容忍的佐劑，像是例如抗氧化劑，像是抗壞血酸或穀胱 甘肽，防腐劑，像是酚、間-甲酚、對羥苯甲酸甲酯或丙 酯、氯丁醇、乙基汞硫代水楊酸鈉或氯化苯甲烴銨，或尚 包括穩定劑、結構模型和促溶劑，像是聚乙二醇（PEG)，例 如PEG 3000、3350、4000或6000，或環糊精，例如羥丙基-β-環 糊精、硫丁基乙基-β-環糊精或γ-環糊精，或葡聚醣。
可藉著製備包括作為活性成分之免疫細胞素，以及糖或 胺基糖、胺基酸和表面活性劑的水性製劑，來製備根據本 發明之製劑，且如果想要，尚可包括醫藥佐劑，並接著將 該溶液冷凍乾燥。 可藉著將該佐劑加至包括免疫細胞素的溶液中，來製備 水性製劑。為了這個，有利地將包括限定濃度之該佐劑的 限定體積之母液，加至從其製備作用中獲得的具有限定濃 度之免疫細胞素的溶液中，且如果想要，可利用水將該混 合物稀釋成預先-計算的濃度。或者，亦可以固體之形式 ，將佐劑加至包括免疫細胞素的起始溶液中。如果免疫細 -14- 200303756 發明說明續頁 (ίο) 胞素為固體之形式，例如為冷凍乾燥物之形式，可藉著首 先將個別的免疫細胞素溶解於包括一或多種進一步佐劑 的水或水性溶液中，接著加入每個案例所需之含量、包括 進一步佐劑（該進一步佐劑係以固體之形式）或水的母液 中，來製備根據本發明之製劑。亦可有利地將Cetuximab®或 EMD 72000直接溶解於包括所有進一步佐劑的溶液中。 可有利地在製備特定免疫細胞素的過程中，或在該過程 結束時，加入在根據本發明之製劑中出現的一或多種佐劑 。這最好是在其製備作用之後，在進行純化作用的最終步 驟中，藉著將免疫細胞素直接溶解於包括一、一種以上， 或所有進一步佐劑的水性溶液中，或藉著諸如切向流過濾 之類的適當方法，將其再度緩衝，來進行之。為了製備該 製劑，在需要時，在每個案例中僅以較少的含量加入各別 的進一步成分（們），及/或完全不加入。特佳的是，在其 製備作用之後，在進行純化作用的最終步驟中，將各別的 成分直接溶解於包括所有進一步佐劑的水性溶液中，直接 將該溶液冷滚乾燥。 將包括各別的免疫細胞素和佐劑之溶液，設定為從5至8 之pH值，滅菌過濾並冷凍乾燥。 可藉著加入水性溶劑，重建所獲得的凍乾製劑，提供水 性製劑，其可直接投與，特別是以非經腸之方式。因此， 本發明亦關於免疫細胞素的水性醫藥製劑，其係藉著根據 本發明，以水性溶劑重建冷凍乾燥物而獲得。 該重建的水性醫藥製劑，最好具有5-8之pH值，特別是 200303756 發明說明續頁 (11) 5.6-7.4之pH值，且特佳的是6.0-7.0之pH值。 解釋本發明之實例，不需對其加以限制。 實施方式 實例1 (第8020批） 得自包括下列物質之水性溶液的冷；東乾燥物： 0.7 毫克 / 毫升的 EMD 273066 (huKS-IL2)
5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 1.5重量％的蔗糖 0.01重量％的聚氧乙烯（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80) 藉著混合限定體積之包括按限定濃度之各別佐劑的水 性溶液，來進行製備。使用下列的溶液： 溶液A (活性成分溶液），包括：
5毫克/毫升的EMD 273066 5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 0·01重量％的聚氧乙烯（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80)
NaOH，適量至 pH 7.0 溶液B (佐劑溶液）： 1.744重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 0.01重量％的聚氧乙晞（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80)
NaOH，適量至 pH 7.0 -16- 200303756 _ (12) 發明說明續頁 為了製備根據本發明之製劑，將100毫升的溶液A與614 毫升的溶液B彼此混合。 在包裝之前，先將已經製備的溶液滅菌-過滤。在6毫升 的小瓶中各裝入4毫升之溶液。接著以塞子先-密封該小瓶 ，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥之後，將小瓶密封，並使其產 生皺摺。 實例2(第8021批）
得自包括下列物質之水性溶液的冷束乾燥物： 0.7 毫克 / 毫升的 EMD 273066 (huKS-IL2) 5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 1.5重量％的麥芽糖 0·01重量％的聚氧乙烯（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80) 藉著混合限定體積之包括按限定濃度之各別佐劑的水 性溶液，來進行製備。使用下列的溶液：
溶液A (活性成分溶液），包括： 5毫克/毫升的EMD 273066 5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 0.01重量％的聚氧乙烯（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80)
NaOH，適量至 pH 7.0 溶液B (佐劑溶液）： 1.744重量％的麥芽糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 200303756
發明說明續頁 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 0.01重量％的聚氧乙晞（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80)
NaOH，適量至 pH 7.0 為了製備根據本發明之製劑，將100毫升的溶液A與614 毫升的溶液B彼此混合。
在包裝之前，先將已經製備的溶液滅菌-過遽。在6毫升 的小瓶中各裝入4毫升之溶液。接著以塞子先-密封該小瓶 ，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥之後，將小瓶密封，並使其產 生皺摺。 實例3(第8431批） 得自包括下列物質之水性溶液的冷凍乾燥物： 1 毫克 / 毫升的 EMD 273066 (huKS-IL2) 5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 1.5重量％的蔗糖
0.01重量％的聚氧乙缔（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80) 藉著混合限定體積之包括按限定濃度之各別佐劑的水 性溶液，來進行製備。使用下列的溶液： 溶液A (活性成分溶液），包括： 1.45毫克/毫升的EMD 273066 1.5重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 NaOH，適量至 ρΗ7·0 溶液Β (佐劑溶液）： -18 - 200303756 _ (14) 發明說明續頁 1.5重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 287毫莫耳/公升的精胺酸HC1 0.0283重量％的聚氧乙晞（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80) NaOH，適量至 pH 7.0 為了製備根據本發明之製劑，將46.9毫升的溶液A與25.1 毫升的溶液B彼此混合。
在包裝之前，先將已經製備的溶液滅菌-過濾。在6毫升 的小瓶中各裝入2毫升之溶液。接著以塞子先-密封該小瓶 ，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥之後，將小瓶密封，並使其產 生皺摺。 實例4(第8591批） 得自包括下列物質之水性溶液的冷凍乾燥物： 4 毫克 / 毫升的 EMD 273066 (huKS-IL2)
12.5毫莫耳/公升的檸檬酸 80毫莫耳/公升的精胺酸HC1 1.8重量％的蔗糖 0.008重量％的聚氧乙婦（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80) 藉著混合限定體積之包括按限定濃度之各別佐劑的水 性溶液，來進行製備。使用下列的溶液： 溶液A (活性成分溶液），包括： 5毫克/毫升的EMD 273066 5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 -19- 200303756 _ (15) I發明說明續頁 0·01重量％的聚氧乙烯（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80 )
NaOH，適量至 pH 6.0 溶液B (佐劑溶液）： 8.7重量％的蔗糖 41毫莫耳/公升的檸檬酸 NaOH，適量至 pH 6.0
為了製備根據本發明之製劑，將4毫升的溶液A與15.5毫 升的溶液B彼此混合。 在包裝之前，先將已經製備的溶液滅菌-過濾。在2毫升 的小瓶中各裝入1毫升之溶液。接著以塞子先-密封該小瓶 ，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥之後，將小瓶密封，並使其產 生皺摺。 實例5 (比較調配物1，以甘露糖醇代替蔗糖，第8008批） 得自包括下列物質之水性溶液的冷凍乾燥物： 0.7 毫克 / 毫升的 EMD 273066 (huKS-IL2)
5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 4重量％的甘露糖醇 0.01重量％的聚氧乙烯（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80) 利用NaOH至pH 7.0 藉著直接冷凍乾燥具有上文提及之組成的活性成份溶 液，來進行製備。 在包裝之前，使用滅菌滤器過濾、已經製備的溶液。在6 毫升的小瓶中各裝入4毫升之溶液。接著以塞子先-密封該 -20- 200303756 (16) 發明說明續貢 小瓶，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥之後，將小瓶密封，並使 其產生皺摺。 實例6(比較製劑2，第8434批，與第8431批的組成一致，但 未加精胺酸） 得自包括下列物質之水性溶液的冷滚乾燥物： 1 毫克 / 毫升的 EMD 273066 (huKS-IL2)
5毫莫耳/公升的檸檬酸 1.5重量％的蔗糖 0.01重量％的聚氧乙烯（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80) 藉著混合限定體積之包括按限定濃度之各別佐劑的水 性溶液，來進行製備。使用下列的溶液： 溶液A (活性成分溶液），包括：
1.45毫克/毫升的EMD 273066 1.5重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 NaOH，適量至 pH 7.0 溶液B (佐劑溶液）： 1.5重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 0.0283重量％的聚氧乙蹄（20)山梨糖醇單油酸酯（吐溫80) NaOH，適量至 pH 7.0 為了製備根據本發明之製劑，將46.9毫升的溶液A與25.1 毫升的溶液B彼此混合。 在包裝之前，先將已經製備的溶液滅菌過濾。在6毫升 200303756 _ (17) 發嗽說明續頁 的小瓶中各裝入2毫升之溶液。接著以塞子先-密封該小瓶 ，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥之後，將小瓶密封，並使其產 生皺摺。 實例7(比較製劑3，第8430批，與第8431批的組成一致，但 未加吐溫80) 得自包括下列物質之水性溶液的冷凍乾燥物： 1 毫克 / 毫升的 EMD 273066 (huKS-IL2)
5毫莫耳/公升的檸檬酸 100毫莫耳/公升的精胺酸HC1 1.5重量％的蔗糖 藉著混合限定體積之包括按限定濃度之各別佐劑的水 性溶液，來進行製備。使用下列的溶液： 溶液A (活性成分溶液），包括：
1.45毫克/毫升的EMD 273066 1.5重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 NaOH，適量至 pH 7.0 溶液B (佐劑溶液）： 1.5重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 287毫莫耳/公升的精胺酸HC1 NaOH，適量至 pH 7.0 為了製備根據本發明之製劑，將46.9毫升的溶液A與25.1 毫升的溶液B彼此混合。 -22- 200303756 _ (18) I發明說明績頁 在包裝之前，先將已經製備的溶液滅菌過濾。在6毫升 的小瓶中各裝入2毫升之溶液。接著以塞子先-密封該小瓶 ，並冷滚乾燥。在冷滚乾燥之後，將小瓶密封，並使其產 生皺摺。 實例8(比較製劑4，第8429批，與第8431批的組成一致，但 未加吐溫80，也未加精胺酸） 得自包括下列物質之水性溶液的冷滚乾燥物：
1 毫克 / 毫升的 EMD 273066 (huKS-IL2) 5毫莫耳/公升的擰檬酸 1.5重量％的蔗糖 藉著混合限定體積之包括按限定濃度之各別佐劑的水 性溶液，來進行製備。使用下列的溶液： 溶液A (活性成分溶液），包括：
1.45毫克/毫升的EMD 273066 1.5重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 NaOH，適量至 pH 7.0 溶液B (佐劑溶液）： 1.5重量％的蔗糖 5毫莫耳/公升的檸檬酸 NaOH，適量至 pH 7.0 為了製備根據本發明之製劑，將46.9毫升的溶液A與25.1 毫升的溶液B彼此混合。 在包裝之前，先將已經製備的溶液滅菌過濾。在6毫升 -23 - 200303756 _ (19) 發明說明續頁 的小瓶中各裝入2毫升之溶液。接著以塞子先-密封該小瓶 ，並冷凍乾燥。在冷凍乾燥之後，將小瓶密封，並使其產 生皺摺。 製劑之穩定性的調查
在穩定性研究中，測試根據本發明之製劑的穩定性。為 了該目的，將凍乾製劑儲存在各種溫度下，持續一段時間 ，並使用適當的分析方法調查。選擇40°C和75%之相對空 氣濕度（RAH)的氣候條件，作為緊迫條件，以便在穩定性 上，在各種調配物中迅速地獲得差異。在主要得自凝集物 之形成，以及得自降解產物之形成的免疫細胞素中，可能 的不穩定性是明顯的。最好是藉著尺寸排阻層析法 (HPLC-SEC)，判定降解產物和-可溶性凝集物，同時目視檢 查和混濁測量，提供了可見凝集物的檢測。同樣也使用 ELISA來評估製劑，用來測試完整性，以及對受體的結合 能力。與在波長280毫微米處的UV光度學一起，其額外地 提供内含量的判定。 分析測試方法· 外觀 針對顆粒，以及可能之混濁的發生，藉著冷-光來源的 幫助，以目視檢查調配物製劑。 蛋白質濃度· A28〇nm 使用所得之蛋白質溶液，在波長280毫微米處的吸光度 ，來判定所製備之製劑的濃度。藉著定量胺基酸分析，判 定活性成分huKS-IL2 (EMD 273066)之消光係數為1.41。為了實 -24- 200303756 (20) 發明說明績頁 際的測量，以一式三份稀釋蛋白質溶液，直到受試溶液的 吸光度在0.1到1.0 (相當於0.5毫克/毫升的蛋白質濃度）吸收 單位之間為止。對不含活性成分之相對應參考溶液，測量 含有活性成分之受試溶液的吸光度。
純度：尺寸排除層析法，SEC-HPLC
尺寸排阻層析法（SEC)是一種可用來判定所製備之製劑 的純度，以及單體/凝集物比例的分析方法。經由特殊的 多孔HPLC管柱，以其分子的大小為基礎，分離受試溶液的 組份。相對上較大的分子，與排除體積一起洗脫，而相對 上較小的分子，穿入固定相的孔隙内，達各種程度，並藉 此較強或較弱地被保留。因此，相對上較小的分子，像是 huKS-IL2的降解產物，在比huKS-IL2的降解產物，且特別比 huKS-IL2凝集物更晚的保留時間下出現，它是從管柱中第一 個被洗脫出的^
活性成分分子的濃度和完整性：KSA-ELISA
在該分析方法（ELISA，酵素連結之免疫吸附測定）中，利 用huKS-IL2之專一抗原（EPCAM或KSA抗原）塗覆微量滴定盤 。在待判定之受試溶液中的huKS-IL2分子，經由其抗體組份 與抗原結合，並因此與該微量滴定盤結合。在加入生物素 基化之抗-IL2抗血清之後，抗-IL2抗體與已結合之huKS-IL2 分子的IL2部分反應。藉著沖洗該微量滴定盤，移除過量 的抗-IL2分子。加入經由生物素結合的鏈黴菌抗生物素蛋 白過氧化酶共軛物，並氧化在下一個步驟中加入的染料四 甲基聯苯胺（TMB)之無色形式，得到藍色的染料。在限定 -25- 200303756 (21) 發明說明續頁 的時間之後，藉著加入磷酸中止氧化反應。溶液出現黃色 ，可在波長450毫微米處將其定量。在此處蛋白質受試溶 液的濃度，與在該波長處判定之吸光度成比例。 結果：
在表1和2中的結果（第8020和8021批），清楚地證實所製備 之製劑的品質和穩定性。選擇40。(：與75%之相對空氣濕度 (RAH)的氣候條件作為緊迫條件，以便在穩定性上，在各 種調配物中迅速地獲得差異。令人驚訝的是，上文-提及 之製劑，即使是在升高的儲存溫度和升高的相對空氣濕度 (40°C/75% RAH)下，在>6個月的期間内亦是穩定的。相對應 的比較調配物1 (表3，第8008批，實例5),其中使用糖醇甘 露糖醇作為結構模型，代替雙醣類（蔗糖或麥芽糖），在相 對應的緊迫條件下，在4週之後便已經凝集。在室溫（25°C， 60% RAH)下儲存26週之後，在相對應的氣候模式下，同樣 地亦已充滿可見的凝集物。因此，僅可冷藏比較調配物1 ，與根據本發明之製劑相反。 實例調配物4(第8591批）是根據本發明之製劑的優異穩 定性的另一個實例，且亦顯示該調配物亦可適用於增加的 蛋白質濃度（參見表4)。在40°C的溫度（75% RAH)下，儲存該 調配物14週的期間。 在進一步的一連串實驗中，測試在根據本發明之製劑中 的所有佐劑，是否實際上為穩定化作用所必要的。在此處 ，實驗第8431批包括根據本發明之調配物的所有組成，而 比較調配物則缺少個別的組份： 200303756 (22) 發明說明續頁 -根據實例3之調配物（第8431批）：出現所有的組分 -比較調配物2 (實例6，第8434批）··沒有加精胺酸 -比較調配物3 (實例7，第8430批）：沒有加吐溫80 -比較調配物4 (實例8，第8429批）：沒有加吐溫80和精胺酸 在圖1中顯示的結果，清楚地證實胺基酸的加入，對於 根據本發明之製劑的穩定性是絕對必要的。根據該圖，雖 然加入吐溫80似乎不是必要的，但這不是完全與事實一致 。在製備活性成分溶液期間，在蛋白質純化作用的早期加 入吐溫80，以便防止，特別是可見之凝集物的形成。在此 處所使用之吐溫80的濃度，大於臨界膠束濃度（吐溫80的 CMC 0.001%)。在一連串實驗的案例中，企圖藉著所謂的切 向流過濾法，移除精胺酸和吐溫兩者。在該方法中，藉著 經由50 kD膜的透過濾作用（diafiltration)，進行緩衝溶液交換。 然而，在一些情況下，吐溫80膠束大於膜排阻限制，並因 此未被完全移除。 在根據本發明之製劑中加入吐溫80，對於冷凍乾燥物的 再度-溶解，以及在重建之後所獲得的溶液的穩定性是絕 對必要的，如同進一步之研究所證實的。從包括吐溫80 的EMD 273066 (huKS-IL2)活性成分溶液開始，在此處經由蛋白 質A管柱，藉著親和力層析法，分離佐劑吐溫80。以逐漸 增加的含量，將吐溫80加至所獲得之不含吐溫80的溶液中 。藉著實驗室搖動器的幫助，在25°C的溫度下，在2毫升 小瓶中，給所獲得之製劑壓力21天。每天以目視檢查受到 壓力的調配物，並在某些時間點，以光度計分析其蛋白質 -27- 200303756 發明說明續頁 (23) 内含量。在圖2中出示該研究的結果。在沒有加吐溫80之 製劑的案例中，在僅僅一天之後就觀察到輕微地混濁，隨 著時間過去逐漸變成可見的。在21天的期間之後，亦注意 到在内容物中有相當大的一滴，如同在圖中出示的。 實例1 儲存時間 (週） 蛋白質判定 HPLC-SEC KSA-ELISA 在溶解於0.4毫升二 次蒸餾水後的冷凍 乾燥物之外觀 藉光度計 A550測得的 混濁度 [週] [毫克/毫升] [%] [毫克/毫升] 溶解 起始溶液 0.798 96.83 0.870 - 0.0036 在沉澱後的 冷滚乾燥物 0.849 96.68 0.857 澄清的溶液，稍微帶 乳白色 0.0033 冷凍庫，在-20°C下儲存 4 - 96.72 - 澄清無色的溶液 0.0019 8 - 96.89 - • - 13 - 97.02 - 澄清無色的溶液 - 26 0.808 97.38 0.685 澄清無色的溶液 0.0021 冰箱，在2-8°C下儲存 4 - 96.70 澄清無色的溶液 0.0015 8 - 97.01 - - 13 - 97.01 澄清無色的溶液 - 26 0.806 97.25 0.735 澄清無色的溶液 0.0011 在25°C/60%RAH下儲存 4 - 96.66 - 澄清無色的溶液 0.0011 8 - 97.06 0.757 - - 13 - 96.93 - 澄清無色的溶液 - 26 0.809 97.23 0.720 澄清無色的溶液 0.0017 在40°C/75%RAH下儲存 4 - 96.62 • 澄清無色的溶液 0.0013 8 - 97.00 0.827 - - 13 - 96.99 - 澄清無色的溶液 - 26 0.816 97.19 0.775 澄清無色的溶液 0.0007 表1根據實例1之！ 泛劑8020的穩定性
-28- 200303756 (24) 發明說明績買 實例2 儲存時間 (週） 蛋白質判定 HPLC-SEC KSA-ELISA 在溶解於0.4毫升二 次蒸餾水後的冷凍 乾燥物之外觀 藉光度計 A550測得的 混濁度 [週] [毫克/毫升1 [%] [毫克/毫升1 溶解 起始溶液 0.810 96.87 0.865 0.0042 在沉澱後的 __冷凍乾燥物 0.868 96J0 0.817 澄清的溶液 0.0—034 冷凍庫，在- .20 C下儲存 4 - 97.12 - 澄清無色的溶液 0.013 8 • 97.19 - 13 - 97.11 - 澄清無色的溶液 • 26 - - - 冰箱，在2-8°C下儲存 4 - 97.27 澄清無色的溶液 0.0018 8 - 97.07 13 - 97.07 澄清無色的溶液 • 26 - - 在 25°C/60% RAH下儲存 4 〇 雄 97.27 - 澄清無色的溶液 0.0015 8 - 97.14 0.753 麟 • 13 - 96.96 澄清無色的溶液 - 26 • - - _ • 在4〇C/75%RAH下德存 4 - 97.17 - 澄清無色的溶液 0.0013 8 - 97.21 0.820 • 13 - 96.91 - 澄清無色的溶液 • 26 -
表2根據實例2之製劑8021的穩定性 批號：0080( )8 儲存時間 (週） 蛋白質判定 HPLC-SEC KSA-EUSA 在溶解於0.4毫升二次 蒸餾水後的冷凍乾燥 物之外觀 藉光度計 A550測得的 混濁度 [週] [毫克/毫升] [%] [毫克/毫升] 溶解 在沉澱後的 冷凍乾燥物 0.763 94.79 0.667 澄清的溶液 0.0033 冷凍庫，在- •20°C下儲存 4 - • 痛 鱗 8 爾 痛 鱗 續 21 - 96.63 • 澄清無色的溶液 0.0035 26 0.766 96Λ6 - 澄清無色的溶液 0.0040 -29- 200303756 (25) I發明說明續ΐ 冰箱，在2-8 °C下儲存 4 - 祕 看 8 - 21 - 96.42 澄清無色的溶液 0.0037 26 0.806 95.74 • 澄清無色的溶液 0.0043 在 25°C/60% RAH下儲存 4 - - - 澄清無色的溶液 8 - - 漫清無色的溶液 21 - 91.34 - 稍乳白的無色的溶液 0.0064 26 - 81.33 - 稍混濁的乳狀溶液 0.0209 在 40°C/750/〇 RAH下儲存 4 - - - 混濁的溶液 8 - - - 混濁的溶液 13 峰 - - 混濁的溶液 26 崎 - - 混濁的溶液 表3 : 1 裂備實例1的穩定性（根據實例5，第8008批 ) 實例4 儲存時間 (週） 蛋白質判定 HPLC-SEC EMD 273066 KSA-ELISA 在落解於0.4毫升二次 备德水後的冷;東乾燥 物之外觀 藉光度計 A550測得的 混濁度 _ m [毫克/亳升] [%] [毫克/毫升] _溶解 — 在沉澱後的 冷凍乾燥物 0.849 96.14 - 澄清無色的溶;夜 - 在40 C/75% RAH下儲在 L—_ΧΛ__1 · 94.42 4.13 澄清無色的溶液 衣4报據貫例4之製劑（第8591批）的穩定性 〜 圖式簡箪說明
圖1表示在40t/75% RAH下，根據本發明實例3(第8431批） 《製品’以及相對應之比較調配物的穩定性。 圖2表示吐溫8〇對根據本發明之製品的穩定性的影響。 -30-

Claims (1)

  1. 200303756 拾、申請專利範圍 1. 一種免疫細胞素的凍乾醫藥製劑，其包括免疫細胞素 、糖或胺基糖、胺基酸和表面活性劑。 2. 根據申請專利範圍第1項之凍乾醫藥製劑，其特徵在於 存在之免疫細胞素是含有作為細胞激動素成分的免疫 細胞素，該細胞激動素係選自由具有一束四個α-螺旋 之共同結構特徵的細胞激動素所組成之群。 3. 根據申請專利範圍第2項之凍乾醫藥製劑，其特徵在於 該免疫細胞素含有作為細胞激動素之介白素、干擾素 及/或造血生長因子β 4. 根據申請專利範圍第3項之凍乾醫藥製劑，其特徵在於 該免疫細胞素含有作為細胞激動素之介白素-2 (IL-2)。 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之凍乾醫藥製劑 ，其特徵在於它本質上由免疫細胞素、糖或胺基糖、 胺基酸、緩衝溶液和表面活性劑所組成。 6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之凍乾醫藥製劑 ，其特徵在於該糖為單-、雙-或三醣，最好是蔗糖、 乳糖、麥芽糖或海藻糖。 7. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之凍乾醫藥製劑 ，其特徵在於該胺基糖為葡萄糖胺、Ν-甲基-葡萄糖胺 、半乳糖胺和神經胺酸。 8. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之凍乾醫藥製劑 ，其特徵在於該胺基酸為鹼性、酸性或中性的胺基酸 ，最好是精胺酸、離胺酸或鳥胺酸。 200303756 申請專利範圍續買 9. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之凍乾醫藥製劑 ，其特徵在於該表面活性劑為非離子性的表面活性劑。 10. 根據申請專利範圍第9項之凍乾醫藥製劑，其特徵在於 該表面活性劑為多乙氧基醚或聚氧乙晞-聚氧丙缔聚 合物。 11. 根據申請專利範圍第10項之凍乾醫藥製劑，其特徵在 於該表面活性劑為聚氧乙缔山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧 乙晞（20)山梨糖醇單油酸酯或聚氧乙晞（20)山梨糖醇單 月桂酸酯。 12. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之凍乾醫藥製劑 ，其特徵在於另有一種滲劑以建立等滲性所需之含量 存在。 13. —種免疫細胞素的水性醫藥製劑，其係藉以水性溶劑 重建根據申請專利範圍第1至4項中任一項之凍乾物而 獲得。 14. 根據申請專利範圍第13項之水性醫藥製劑，其特徵在 於該溶液具有5-8之pH值，最好是5.6-7.4。 15. 根據申請專利範圍第14項之水性醫藥製劑，其特徵在 於該溶液具有6-7之pH值。 16. —種製備根據申請專利範圍第1至4項中任一項之凍乾 醫藥製劑的方法，其特徵在於製備包括免疫細胞素、 糖或胺基糖、胺基酸、表面活性劑，且，若需要尚包 括醫藥佐劑的水性製劑，並接著將該溶液冷凍乾燥。
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