KR20190129061A - 수성 제제 및 주사기 내 수성 제제, 및 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법 - Google Patents

수성 제제 및 주사기 내 수성 제제, 및 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법 Download PDF

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메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
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Abstract

우스테키누맙과 히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과 물을 함유하고 있고, 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 히스티딘 환산으로 50∼90mM인 수성 제제에 관한 것이다.

Description

수성 제제 및 주사기 내 수성 제제, 및 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법
본 발명은, 수성 제제 및 주사기 내 수성 제제, 및 항체 단백질 탈응집제 및 그를 이용한 항체 단백질 탈응집 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 우스테키누맙 함유 수성 제제 및 그를 함유하는 주사기 내 수성 제제, 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법에 관한 것이다.
우스테키누맙(Ustekinumab)은 인간형 항인간 IL－12/23 p40 모노클로널 항체, 즉 인간 IL－12(인터류킨-12) 및 IL－23(인터류킨-23)의 공통 구성 단백질인 p40 서브유닛에 대한 인간 IgG1 모노클로널 항체의 일반명이다. 인간 IL－12는 CD4 양성 나이브 T세포의 헬퍼 T세포 1(Th1)로의 분화에 관여하고, IL－23은 헬퍼 T세포 17(Th17)의 활성화를 촉진하는 것으로알려져 있다. 관련되는 인간 IL－12 및 IL－23의 p40 서브유닛(IL－12/23 p40)에 대해 높은 친화성(親和性) 및 선택성을 갖는 우스테키누맙은 폴리펩티드(항체 단백질) 치료제로서 심상성 건선(尋常性 乾癬)이나 관절증성 건선(關節症性 乾癬) 등의 자기면역 질환의 치료에 이용되고 있고, 일반적으로 주사제로 투여되고 있다. 우스테키누맙은, 예를 들면 국제 공개 제2009/114040호(특허문헌 1)에 기재되어 있는 차이니즈 햄스터 난소 세포나, 마우스 골수종(Sp2/0) 세포 등의 포유동물 세포 발현계에서 유전자 조작 기술에 의해 생산된다. 또한, 예를 들면 우스테키누맙을 함유하는 수성 제제(주사제)가 「스텔라라(등록상표)」로서 얀센파마 주식회사에서 제조 판매되고 있다.
한편, 우스테키누맙과 같은 항체 단백질을 함유하는 수성 제제는 해당 항체 단백질의 복잡한 구조에 기인하여 제조 과정이나 보존 중에 화학적 변화나 응집 등의 물리적 변화를 일으키기 쉽다. 이와 같은 제제(製劑)의 불안정성은 항체 단백질의 약리 작용을 저하시키는 것뿐만 아니라 환자에 대한 안전성에 큰 영향을 미치기 때문에, 항체 단백질 함유 수성 제제에서는 특히 우수한 안정성이 요구되고 있다.
항체 단백질 함유 수성 제제의 안정화를 위해서는, 예를 들면, 당류, 아미노산류, 수용성 고분자, 계면활성제, 및 완충제와 같은 첨가제의 첨가나, 제형(製型), pH, 각 성분의 농도와 같은 다양한 조건의 검토가 이루어지고 있다. 예를 들면, 일본국 특허 공표 제2016－65079호 공보(특허 문헌 2)에는 항체, 아르기닌 40∼1000mM, 및 메티오닌 10∼200mM를 완충액 중에 함유하는 항체 함유 용액 제제가 기재되어 있고, 일본국 특허 공개 제2016－117756호 공보(특허 문헌 3)에는 염기성 아미노산-아스파라긴산 염 또는 염기성 아미노산-글루타민산 염을 함유하는 항체 함유 제제가 기재되어 있다. 또한, 일본국 특허 공개 제2016－65091호 공보(특허 문헌 4)에는 히스티딘-초산 완충액(pH 5.5∼6.5) 중에 모노클로널 항체를 함유하는 약학적 제제가 기재되어 있고, 일본국 특허 공표 제2007－524602호 공보(특허 문헌 5)에는 100∼260mg/ml의 단백질 또는 항체, 50∼200mM의 아르기닌-HCl, 10∼100mM의 히스티딘, 0.01∼0.1%의 폴리소르베이트를 함유하는 액체 제제가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 특허 문헌 2∼5에는 우스테키누맙에 대해서는 어떠한 것도 기재되어 있지 않다.
또한, 항체 단백질에 대해서는 응집된 항체 단백질의 가용화 방법이나 재생 방법의 검토도 되어 있지 않고 있다. 예를 들면, 일본국 특허 공표 평11－514334호 공보(특허 문헌 6)에는 변성된 TFPI(조직 인자 경로 저해제)에 하전 폴리머 용액을 첨가하여 TFPI를 재생하는 방법이 기재되어 있고, 일본국 특허 공개 평10－522270호 공보(특허 문헌 7)에는 pH 및 항체의 결합 정수를 선정하여 변성 단백질을 리폴딩하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이들 특허 문헌 6∼7에도 우스테키누맙에 대해서는 어떠한 것도 기재되어 있지 않다. 또한, 이들 문헌에 기재되어 있는 방법은 모두 항체 단백질의 유전자 공학적 생산 과정에 있어서의 부적절한 접힘에 의해 형성된 응집체를 가용화 및/또는 재생시키기 위한 방법이고, 특허 문헌 6∼7에는 수성 제제의 제조 과정이나 보존 중에 열 등의 스트레스에 의해 응집된 항체 단백질을 탈응집시키는 방법은 어떠한 것도 기재되어 있지 않다.
[특허 문헌 1] 국제 공개 제2009/114040호 [특허 문헌 2] 일본국 특허 공표 제2016－65079호 공보 [특허 문헌 3] 일본국 특허 공개 제2016－117756호 공보 [특허 문헌 4] 일본국 특허 공개 제2016－65091호 공보 [특허 문헌 5] 일본국 특허 공표 제2007－524602호 공보 [특허 문헌 6] 일본국 특허 공표 평11－514334호 공보 [특허 문헌 7] 일본국특허 공개 평10－522270호 공보
본 발명은 상기 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 안정성이 우수한 우스테키누맙 함유 수성 제제 및 그를 함유하는 주사기 내 수성 제제, 및 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 것이 가능한 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 연구를 수행한 결과, 우스테키누맙에 고농도의 히스티딘 완충액을 배합하여 우스테키누맙과 히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과, 물을 조합시킨 우스테키누맙 함유 수성 제제로 하는 것에 의해 우스테키누맙의 응집체(응집 우스테키누맙)의 생성이 충분히 억제되는 것을 확인하였다. 더욱이, 본 발명자들은, 놀랍게도 유전자 공학적으로 생산한 후에 열 등의 스트레스에 의해 응집된 우스테키누맙에 상기 고농도의 히스티딘 완충액을 배합하는 것에 의해 해당 응집 우스테키누맙이 탈응집되어, 응집 우스테키누맙의 생성이 충분히 억제된 상기 우스테키누맙 함유 수성 제제를 얻을 수 있는 것도 찾아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
관련되는 식견에 의해 얻어진 본 발명의 양태는 다음과 같다.
(1) 우스테키누맙과, 히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과, 물을 함유하고 있고, 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 히스티딘 환산으로 50∼90mM인 수성 제제.
(2) 메티오닌을 더 함유하고 있고, 메티오닌의 함유량이 10∼50mM인 (1)에 기재된 수성 제제.
(3) 우스테키누맙의 함유량이 80∼100mg/mL인 (1) 또는 (2)에 기재된 수성 제제.
(4) 수크로오스를 더 함유하는 (1)∼(3) 중 어느 하나의 항에 기재된 수성 제제.
(5) pH가 5.7∼6.3인 (1)∼(4) 중 어느 하나의 항에 기재된 수성 제제.
(6) 우스테키누맙 및 히스티딘 완충액을 배합해서 이루어지는 (1)∼(5) 중 어느 하나의 항에 기재된 수성 제제.
(7) 주사기와, 상기 주사기 내에 충전된 (1)∼(6) 중 적어도 어느 하나에 기재된 수성 제제를 포함하는 주사기 내 수성 제제.
(8) 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 항체 단백질 탈응집제로서, 히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과 물을 함유하고 있고, 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 히스티딘 환산으로 50∼90mM인 항체 단백질 탈응집제.
(9) 메티오닌을 더 함유하고 있고, 메티오닌의 함유량이 5∼50mM인 (8)에 기재된 항체 단백질 탈응집제.
(10) 수크로오스를 더 함유하는 (8) 또는 (9)에 기재된 항체 단백질 탈응집제.
(11) pH가 5.7∼6.3인 (8)∼(10) 중 어느 하나의 항에 기재된 항체 단백질 탈응집제.
(12) 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 항체 단백질 탈응집 방법으로, 응집 우스테키누맙에 (8)∼(11) 중 어느 하나의 항에 기재된 항체 단백질 탈응집제를 첨가하는 공정을 포함하는 항체 단백질 탈응집 방법.
본 발명에 의하면, 안정성이 우수한 우스테키누맙 함유 수성 제제 및 그를 함유하는 주사기 내 수성 제제, 및 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 것이 가능한 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법을 제공하는 것이 가능하게 된다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 1∼9에서 얻어진 수성 제제를 각각 40℃에서 2주간 보존한 후의 상대 응집체량을 나타내는 그래프이다.
도 2는 비교예 10∼11에서 얻어진 수성 제제를 각각 40℃에서 2주간 보존한 후의 상대 응집체량을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1∼3 및 비교예 2, 12∼14에서 얻어진 수성 제제를 각각 40℃에서 2주간 보존한 후의 %응집체를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1∼3에서 얻어진 수성 제제에 있어서, 40℃에서 2주간 보존한 후의 %응집체와 메티오닌 농도의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 4∼5 및 비교예 1에서 얻어진 수성 제제에 있어서, %응집체와 40℃에서의 보존 기간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 6∼9 및 비교예 15에서 얻어진 수성 제제에 있어서, %응집체와 40℃에서의 보존 기간의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 6∼9 및 비교예 15에서 얻어진 수성 제제에 있어서, %단량체와 40℃에서의 보존 기간의 관계를 나타내는 그래프이다.
이하에서는, 그 적합한 실시 형태에 따라 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 수성 제제는 우스테키누맙과 히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과 물을 함유하고 있고, 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 히스티딘 환산으로 50∼90mM인 것이다.
또한, 본 발명의 항체 단백질 탈응집제는 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 항체 단백질 탈응집제로서, 히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과 물을 함유하고 있고, 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 히스티딘 환산으로 50∼90mM인 것이다.
더욱이, 본 발명의 항체 단백질 탈응집 방법은 응집 우스테키누맙에 상기 항체 단백질 탈응집제를 첨가하는 공정을 포함하는 것이다.
본 발명에 있어서 「수성 제제」라는 것은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는데 적합하도록 조제된 제제(의약 제제) 중 물을 용매로서 함유하는 제제를 지칭한다. 상기 물로서는 약학적으로 허용되는 물이라면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 수성 제제로서는 주사제 또는 수액제인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서 「우스테키누맙 함유 수성 제제」라는 것은 상기 수성 제제 중 적어도 물과 우스테키누맙을 함유하는 제제를 지칭한다.
본 발명에 있어서, 「항체」로서는 원하는 항원과 결합하는 한 특히 제한은 없고, 폴리클로널 항체와 모노클로널 항체 모두 가능하지만, 균질성이나 안정성의 관점으로부터는 모노클로널 항체가 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서 「항체 단백질」이라는 것은 항체로서 기능하는 단백질을 지칭하고, 상기 항체 전체 외에, 항체 단편 및 항체의 가변 영역을 결합시킨 저분자화 항체도 포함된다.
본 발명에 있어서, 상기 항체 단백질에는 우스테키누맙이 포함된다. 본 발명에서 「우스테키누맙」이라는 것은 인간 IL－12(인터류킨-12) 및 IL－23(인터류킨-23)의 공통 구성 단백질인 p40 서브유닛에 대한 인간 IgG1 모노클로널 항체(인간형 항인간 IL－12/23 p40 모노클로널 항체)의 일반명으로, 그 활성 본체인 단량체는 449개의 아미노산 잔기로 이루어지는 H사슬(γ1 사슬) 2분자와 214개의 아미노산 잔기로 이루어지는 L사슬(κ 사슬) 2분자로 이루어지고, 약 148∼149.7kDa의 분자량을 가지고 있다. 우스테키누맙은 종래 공지이고, 주사제로서 시판되고 있는 「스텔라라(등록상표)」의 유효 성분으로서도 알려져 있다. 본 발명에 있어서, 「우스테키누맙」에는 「스텔라라(등록상표)」의 유효 성분인 인간형 항인간 IL－12/23 p40 모노클로널 항체와 의약적으로 동등한 단백질과, 「스텔라라(등록상표)」의 바이오시밀러의 유효 성분, 및 이와 의약적으로 동등한 단백질을 포함한다.
우스테키누맙은 종래 공지의 방법을 적절히 채용, 개량하는 것에 의해 생산하는 것이 가능하고, 예를 들면 국제 공개 제2009/114040호(특허 문헌 1)에 기재된 방법에 따라, 차이니즈햄스터 난소 세포 등의 포유동물 세포 발현계에서 유전자 조작 기술에 의해 생산할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 「우스테키누맙」에는, 특히 달리 언급이 없는 한, 응집하고 있지 않은 우스테키누맙 및 응집 우스테키누맙 모두가 포함된다. 본 발명에 있어서, 「응집하고 있지 않은 우스테키누맙」이라는 것은 2개의 중쇄분자와 2개의 경쇄분자로 이루어지는 항체 분자를 나타내고, 단량체(Monomer)로서 기재된다. 또한, 본 발명에 있어서, 「응집 우스테키누맙」이라는 것은 우스테키누맙의 응집체를 나타내고, 예를 들면 상기 유전자 조작 기술에 의해 생산된 우스테키누맙(응집하고 있지 않은 우스테키누맙)이 부적절한 환경, 예를 들면, 고온, 저온, 가압, 산·염기 등에 노출된 것, 예를 들면 온도 25∼40℃의 환경에 노출된 것에 의해 변성되어 2량체 또는 3량체로 응집된 우스테키누맙을 들 수 있다.
더욱이, 본 발명에 있어서, 「항체 단백질 탈응집제」및 「항체 단백질 탈응집 방법」이라는 것은 각각, 응집된 항체 단백질을 탈응집시키는 기능을 갖추고, 그 목적으로 사용되는 제, 및 응집된 항체 단백질을 탈응집시키는 것이 가능한 방법을 나타내고, 「탈응집」이라는 것은 상기 부적절한 환경에 노출된 것에 의해 변성되어 2량체 또는 3량체로 응집된 항체 단백질(본 발명에 있어서는 상기 응집 우스테키누맙)이 해리되어, 응집하고 있지 않은 상태(본 발명에 있어서는 상기 응집하고 있지 않은 우스테키누맙)로 되돌리는 것을 나타낸다. 또한, 본 발명에 있어서, 응집하고 있지 않은 우스테키누맙과 응집 우스테키누맙이라는 것은 사이즈 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 구별할 수가 있다. 수성 제제에 있어서는, 안전성의 관점으로부터, 상기 우스테키누맙으로서는 응집하고 있지 않은 우스테키누맙인 것이 바람직하지만, 본 발명의 수성 제제에 있어서는 응집하고 있지 않은 우스테키누맙의 응집을 억제하면서 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 것이 가능하기 때문에, 전체 우스테키누맙 중 응집 우스테키누맙의 함유량을 충분히 적게(바람직하게는 1.0 질량%미만) 하는 것이 가능하게 된다.
본 발명의 수성 제제 중에 있어서, 우스테키누맙의 함유량(응집하고 있지 않은 우스테키누맙의 함유량 또는 응집 우스테키누맙의 함유량, 또는 이들 모두가 함유되는 경우에는 그들의 합계 함유량, 이하 같음)으로서는 80∼100mg/mL인 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서는 이와 같이 수성 제제 중 우스테키누맙의 농도가 높은 것으로도 응집체의 생성이 충분히 억제된다. 상기 우스테키누맙의 함유량으로서는 80mg/mL, 90mg/mL, 100g/mL를 들 수 있고, 90mg/mL가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법에 있어서는, 얻을 수 있는 수성 제제에 있어서 우스테키누맙의 함유량이 상기 범위 내로 되도록 상기 항체 단백질 탈응집제가 응집 우스테키누맙에 첨가되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제는 히스티딘 및 그 염으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유한다. 히스티딘으로서는 D체, L체, DL체를 들 수 있고, 이들 중에서도 L체인 것이 바람직하다. 또한, 상기 히스티딘의 염(히스티딘염)으로서는 약학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하고, 예를 들면, 히스티딘 염산염 및 그 수화물을 들 수 있다.
본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제 중에 있어서, 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량(히스티딘의 함유량 또는 히스티딘염의 함유량, 또는 히스티딘 및 그 염이 모두 함유되는 경우에는 그들의 합계 함유량, 이하 같음)으로서는 히스티딘 환산으로 50∼90mM인 것이 필요하다. 본 발명자들은 이와 같이 고농도의 히스티딘 및/또는 그 염과 우스테키누맙을 조합하는 것에 의해 해당 우스테키누맙의 응집이 특히 억제되고, 더욱이 우스테키누맙이 응집 우스테키누맙인 경우에는 그것이 탈응집되는 것을 찾아냈다.
상기 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량으로서는 60∼80mM인 것이 보다 바람직하고, 60∼70mM인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제가 하기의 메티오닌을 더 함유하는 경우에도 상기 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량으로서는 60∼80mM인 것이 보다 바람직하고, 60∼70mM인 것이 더욱 바람직하다. 상기 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 상기 하한 미만이면, 응집하고 있지 않은 우스테키누맙의 응집을 억제하는 효과(이하, 경우에 따라 단순히 「응집 억제 효과」라고 함) 및 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 효과(이하, 경우에 따라 단순히 「탈응집 효과」라고 함)가 저하되는 경향이 있는 한편, 상기 상한을 넘으면, 히스티딘의 산화에 의한 착색이나 침투압의 상승 등이 발생하여 의약 제제로서의 적정이 저하되는 경향이 있다.
또한, 본 발명의 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법에서는, 얻을 수 있는 수성 제제에 있어서 히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 상기 범위 내가 되도록 상기 항체 단백질 탈응집제가 응집 우스테키누맙에 첨가되는 것이 보다 바람직하다.
더욱이, 본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제로서는 응집 억제 효과 및 탈응집 효과가 한층 더 향상되는 관점으로부터 메티오닌을 더 함유하는 것이 바람직하다. 메티오닌으로서는 D체, L체, DL체를 들 수 있고, 이들 중에서도 L체인 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제 중에 있어서, 메티오닌의 함유량으로서는 5∼50mM인 것이 바람직하고, 20∼30mM인 것이 보다 바람직하며, 25mM인 것이 더욱 바람직하다. 상기 메티오닌의 함유량이 상기 하한 미만이면 응집 억제 효과 및 탈응집 효과의 향상을 더 기대할 수 없게 되는 경향이 있는 한편, 상기 상한을 넘으면, 침투압의 상승 등이 발생하여 의약 제제로서의 적정이 저하되는 경향이 있다.
또한, 본 발명의 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법에 있어서는, 얻을 수 있는 수성 제제에 있어서 메티오닌의 함유량이 상기 범위 내로 되도록 상기 항체 단백질 탈응집제가 응집 우스테키누맙에 첨가되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제의 pH로서는 5.5∼6.5인 것이 바람직하고, 5.7∼6.3인 것이 보다 바람직하며, 6.0인 것이 더욱 바람직하다. pH가 상기 범위 내에 있는 것에 의해 보다 우수한 응집 억제 효과 및 탈응집 효과가 이루어지게 되는 경향이 있다. 한편, pH가 상기 하한 미만이면 주사 시의 동통 등이 생기기 쉬워지는 경향이 있고, 상기 상한을 넘으면 응집 억제 효과 및 탈응집 효과가 저하되는 경향이 있다.
또한, 본 발명의 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법에 있어서는, 얻을 수 있는 수성 제제의 pH가 상기 범위 내로 되도록 상기 항체 단백질 탈응집제가 응집 우스테키누맙에 첨가되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제로서는 우스테키누맙과, 히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과 물, 필요에 따라 메티오닌을 배합해서 이루어지는 제이어도 되지만, 보다 우수한 응집 억제 효과 및 탈응집 효과가 이루어지게 되는 경향이 있는 관점으로부터, 우스테키누맙, 히스티딘 완충액, 및 필요에 따라 메티오닌을 배합해서 이루어지는 제인 것이 바람직하다. 즉, 상기 히스티딘 및 그 염이 상기 히스티딘 완충액에서 유래하는 것인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 「완충액」이라는 것은 그 산염기 공역성분의 작용에 의해 용액의 pH를 허용되는 범위 내로 유지하는 것이 가능한 용액이다. 본 발명에 있어서 「히스티딘 완충액」이라는 것은 히스티딘 및 그 염으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종(히스티딘염을 2종도 함유함)과 물을 배합해서 이루어지는 완충액이다. 상기 히스티딘 및 그 염으로서는 상기 설명한 바이다. 상기 히스티딘 완충액의 pH로서는 각각 본 발명의 수성 제제 및 탈응집제의 pH가 상기 바람직한 범위 내로 되는 pH인 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제로서는 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 히스티딘 및 그 염, 및 메티오닌 이외의 pH의 완충 기능을 갖는 화합물(이하, 경우에 따라 「다른 완충제」라고 함)을 더 함유하고 있어도 된다.
상기 이외의 완충제로서는 인산, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 초산, 초산나트륨, 초산칼륨, 초산암모늄, 호박산, 호박산나트륨, 구연산, 구연산나트륨, 구연산칼륨, 말레인산, 주석산, 주석산나트륨, 유산, 유산나트륨, 사과산, 붕산, 아스코르빈산, 글루타민산, 글루타민산나트륨, 아르기닌, 아르기닌염산염, 트리스(히드록시메틸)－아미노메탄(트리스), 및 디에탄올아민 등을 들 수 있고, 이들 중 1종을 단독으로 이용해도 되고 2종 이상을 조합시켜 이용해도 된다. 또한, 이들은 완충액(인산 완충액, 초산 완충액, 호박산 완충액, 구연산 완충액, 아르기닌 완충액, 및 그 외 유기산 완충액 등)으로서 배합된 것이어도 된다.
또한, 본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제로서는 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 등장화제(等張化劑), 부형제(賦形劑) 등의 첨가제를 더 함유하고 있어도 된다. 이들 중에서도, 본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제로서는 상기 등장화제를 더 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 「등장화제」라는 것은 침투압을 제제로서 허용되는 범위 내로 조정하는 기능을 갖는 화합물로서, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨, 수크로오스, 자일리톨, 트레할로오스, 글루코오스, 글리신, 프롤린, 및 시스테인을 들 수 있고, 이들 중 1종을 단독으로 이용해도 되고 2종 이상을 조합시켜 이용해도 된다. 이들 중에서도 상기 등장화제로서는 보다 우수한 응집 억제 효과 및 탈응집 효과가 이루어지게 되는 경향이 있다는 관점으로부터 수크로오스가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 「부형제(excipient)」로서는, 예를 들면, 락토오스, 글리세롤, 말토오스, 이노시톨, 소혈청알부민(BSA), 덱스트란, 폴리비닐알코올(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌이민, 젤라틴, 폴리비닐피롤리 돈(PVP), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), L-세린글루탐산나트륨, 글루탐산칼륨, 알라닌, 리신염산염, 사르코신, γ－아미노낙산, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, SDS, 폴리옥시에틸렌코폴리머, 초산나트륨, 황산암모늄, 황산마그네슘, 황산나트륨, 트리메틸아민 N-옥시드, 베타인, 아연이온, 동이온, 칼슘이온, 망간이온, 마그네슘이온, CHAPS, 수크로오스모노라우레이트, 및 2－O－β－만노글리세레이트를 들 수 있고, 이들 중 1종을 단독으로 이용해도 되고 2종 이상을 조합시켜 이용해도 된다. 이들 중에서도 상기 부형제로서는 공기와 액면의 경계면에서 발생되는 스트레스로부터 우스테키누맙을 보호하여 그 응집을 더욱 억제할 수 있는 경향이 있다는 관점으로부터 계면활성제로서의 기능을 갖는 것인 것이 바람직하고, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 등의 폴리소르베이트인 것이 보다 바람직하다.
또한, 예를 들면, 상기 외의 완충제 중, 아르기닌, 구연산나트륨 등은 상기 등장화제로서도 기능할 수 있고, 상기 등장화제 중, 소르비톨, 만니톨, 수크로오스, 자일리톨, 트레할로오스, 글루코오스, 프롤린 등은 상기 부형제로서도 기능할 수 있다.
그 때문에, 본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제가 상기 이외의 완충제, 상기 등장화제, 상기 부형제를 더 함유하는 경우, 이들 함유량은 그 종류에 따라 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 적절히 조정할 수 있지만, 이들 함유량으로서는, 합계로, 본 발명의 수성 제제(상기 항체 단백질 탈응집제를 응집 우스테키누맙에 첨가해서 얻을 수 있는 수성 제제를 포함함)의 생리 식염수에 대한 침투압비가 0.8∼1.2로 되는 양인 것이 바람직하고, 1.0으로 되는 양인 것이 특히 바람직하다.
예를 들면, 본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제가 수크로오스를 더 함유하는 경우, 해당 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제 중에 있어서 그 함유량으로서는 20∼75mg/mL인 것이 바람직하고, 40∼55mg/mL인 것이 보다 바람직하며, 44.7∼51.8mg/mL인 것이 더욱 바람직하다. 상기 수크로오스의 함유량이 상기 범위 내에 있는 것에 의해, 보다 우수한 응집 억제 효과 및 탈응집 효과가 이루어지게 되는 경향이 있다. 한편, 상기 수크로오스의 함유량이 상기 하한 미만이면 수성 제제의 안정성이 저하되는 경향이 있고, 상기 상한을 넘으면 수성 제제의 침투압이 너무 높아지게 되는 경향이 있다.
또한, 예를 들면, 본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제가 상기 폴리소르베이트를 더 함유하는 경우, 해당 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제 중에 있어서 그 함유량(혼합물의 경우에는 합계 함유량)으로서는 0.01∼1mg/mL인 것이 바람직하고, 0.01∼0.1mg/mL인 것이 보다 바람직하며, 0.04mg/mL인 것이 더욱 바람직하다. 상기 폴리소르베이트의 함유량이 상기 범위 내에 있는 것에 의해 보다 우수한 응집 억제 효과 및 탈응집 효과가 이루어지게 되는 경향이 있는 한편, 상기 범위를 벗어나면 우스테키누맙의 안정성이 저하되는 경향이 있다.
또한, 본 발명의 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법에 있어서는, 얻을 수 있는 수성 제제에 있어서 상기 수크로오스나 폴리소르베이트의 함유량이 상기 범위 내로 되도록 상기 항체 단백질 탈응집제가 응집 우스테키누맙에 첨가되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제의 제조 방법으로서는, 특히 제한되지는 않지만, 상기 수성 제제에서는 우스테키누맙, 상기 히스티딘 완충액, 및 필요에 따라 메티오닌을, 그리고 상기 항체 단백질 탈응집제에서는 상기 히스티딘 완충액, 및 필요에 따라 메티오닌을, 각각 상기 농도로 되도록 배합하는 것에 의해, 본 발명의 수성 제제 및 항체 단백질 탈응집제를 얻는 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 제제로서는 주사제 또는 수액제로서 이용되는 것이 바람직하고, 예비 충전 멸균 주사기 등의 주사기 내나 수액팩 내에 보존되어 있는 것이 바람직하다. 본 발명의 주사기 내 수성 제제로서는 주사기와 상기 주사기 내에 충전된 상기 수성 제제를 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수성 제제로서는 상기 수성 제제의 사양 설명서와 함께 키트 제제로 할 수도 있다. 본 발명의 키트 제제로서는 상기 수성 제제 및 상기 주사기 내 수성 제제 중 적어도 1개와, 상기 수성 제제의 사양 설명서를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 항체 단백질 탈응집 방법으로서는, 특히 제한되지는 않지만, 응집 우스테키누맙에 상기 항체 단백질 탈응집제를 상기 응집 우스테키누맙, 상기 히스티딘 및/또는 그 염, 및 필요에 따라 메티오닌의 농도가 각각 상기 농도로 되도록 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 응집 우스테키누맙에 상기 히스티딘 완충액, 및 필요에 따라 메티오닌을 이들의 농도가 각각 상기 농도로 되도록 첨가해도 된다. 본 발명의 항체 단백질 탈응집제 및 본 발명의 항체 단백질 탈응집 방법에 의하면, 상기 응집 우스테키누맙을 충분히 탈응집시키는 것이 가능하다. 그 때문에, 상기 항체 단백질 탈응집제 또는 상기 히스티딘 완충액을 상기 응집 우스테키누맙에 첨가해서 얻어진 조성물(수성 제제)은 그대로 본 발명의 수성 제제로 하는 것이 가능하다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예를 기초로 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예로 얻어진 수성 제제에 대해 보존 안정성 평가 시험은 이하에 나타내는 방법에 의해 수행하였다.
＜보존 안정성 평가 시험＞
각 실시예 및 비교예로 얻어진 수성 제제에 대해, 각각 제조 직후, 및 40℃에서 2주간, 1개월간, 및 2개월간 보존한 후, 사이즈 배제 크로마토그래피(SEC, 컬럼：TSKgel G3000SWXL 7.8×300mm, 토쇼주식회사제, 컬럼 온도：25℃, 용리액：20mM Na2HPO4＋150mM NaCl(pH7.3), 유량：0.5ml/분))를 이용해서, 각 수성 제제 중의 %응집체(전체 단백질량에서 차지하는 응집체 질량의 비율[%Aggregate]) 및 %단량체(전체 단백질량에서 차지하는 단량체 질량의 비율[%Monomer])를 측정하였다. 또한, %응집체의 값이 작을수록, 또는 %단량체의 값이 클수록, 그 수성 제제는 보존 안정성이 뛰어난 것으로 평가할 수 있다.
(실시예 1)
먼저, 히스티딘 및 히스티딘 염산염·1 수화물로부터 히스티딘 완충액(pH6.0)을 조제하였다. 다음에, 우스테키누맙과 상기 히스티딘 완충액을 우스테키누맙：90mg/mL, 히스티딘 및/또는 그 염(히스티딘 환산)：50mM의 조성으로 되도록 배합해서, 500μL의 수성 제제를 얻었다. 우스테키누맙으로서는 국제 공개 제2009/114040호에 기재된 방법으로 차이니즈 햄스터 난소 세포 안정 발현주를 이용해서 발현시킨 우스테키누맙을 Protein A 크로마토그래피 등의 크로마토그래피에 의해 정제한 시료를 이용하였다(이하 같음).
(비교예 1)
먼저, 실시예 1과 마찬가지로 하여 히스티딘 완충액(pH6.0)을 조제하였다. 다음에, 스텔라라(등록상표)와 같은 조성으로 되도록 수성 제제를 조제하였다. 즉, 우스테키누맙, 상기 히스티딘 완충액, 폴리소르베이트 80, 수크로오스를 우스테키누맙：90mg/mL, 히스티딘 및/또는 그 염(히스티딘 환산)：6.4mM(1mg/ml), 폴리소르베이트 80：0.04mg/mL, 수크로오스：76mg/mL의 조성으로 되도록 배합해서, 500μL의 수성 제제를 얻었다.
(비교예 2)
먼저, 실시예 1과 마찬가지로 하여 히스티딘 완충액(pH6.0)을 조제하였다. 다음에, 우스테키누맙과 상기 히스티딘 완충액을 우스테키누맙：90mg/mL, 히스티딘 및/또는 그 염(히스티딘 환산)：6.4mM의 조성으로 되도록 배합해서 500μL의 수성 제제를 얻었다.
(비교예 3∼9)
각종 아미노산을 더 배합한 것 이외는 비교예 2와 마찬가지로 하여 각 수성 제제(우스테키누맙：90mg/mL＋히스티딘 및/또는 그 염(히스티딘 환산)：6.4mM＋각종 아미노산)를 각각 얻었다. 각종 아미노산으로서는, 비교예 3：L－글루타민산나트륨염(50mM), 비교예 4：L－리신염산염(50mM), 비교예 5：L－프롤린(50mM), 비교예 6：L－류신(30mM(제제 조제시의 용해 한계 농도)), 비교예 7：L－트립토판(10mM(제제 조제시의 용해 한계 농도)), 비교예 8：글리신(50mM), 및 비교예 9：L－세린(50mM)을 각각 괄호 내의 농도로 되도록 이용하였다.
실시예 1및 비교예 1∼9로 얻어진 각 수성 제제에 대해 각각 보존 안정성 평가 시험을 수행하여, 다음 식：
상대 응집체량=(각 수성 제제를 40℃에서 2주간 보존한 후의 %응집체)/(비교예 2의 수성 제제를 40℃에서 2주간 보존한 후의 %응집체)
에 의해, 각 수성 제제를 각각 40℃에서 2주간 보존한 후의 상대 응집체량, 즉, 비교예 2에서 얻어진 수성 제제의 %응집체에 대한 각 수성 제제의 %응집체의 상대량[Relative Aggregate Amount]을 구하였다. 각 수성 제제를 각각 40℃에서 2주간 보존한 후의 상대 응집체량을 나타내는 그래프를 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타내는 결과로부터 명백한 바와 같이, 우스테키누맙 함유 수성 제제에 고농도의 히스티딘 및/또는 그 염이 첨가된 본 발명의 수성 제제(실시예 1)에 있어서는 응집체(응집 우스테키누맙)의 생성이 현저하게 억제되는 것이 확인되었다.
(비교예 10∼11)
각종 등장화제를 더 배합한 것 이외는 비교예 2와 마찬가지로 하여 각 수성 제제(우스테키누맙：90mg/mL＋히스티딘 및/또는 그 염(히스티딘 환산)：6.4mM＋각종 등장화제)를 각각 얻었다. 각종 등장화제로서는, 비교예 10：수크로오스(76 mg/mL), 비교예 11：만니톨(30mg/mL(제제 조제시의 용해 한계 농도))을 각각 괄호 내의 농도로 되도록 이용하였다.
비교예 10∼11에서 얻어진 각 수성 제제에 대해, 각각 보존 안정성 평가 시험을 수행하고, 실시예 1 및 비교예 1∼9와 마찬가지로 하여 비교예 2에서 얻어진 수성 제제의 %응집체에 대한 각 수성 제제의 %응집체의 상대량(상대 응집체량)을 구하였다. 각 수성 제제를 각각 40℃에서 2주간 보존한 후의 상대 응집체량을 나타내는 그래프를 도 2에 나타낸다. 도 2에 나타내는 결과로부터, 우스테키누맙 함유 수성 제제에 수크로오스를 첨가하면 응집체의 생성이 억제되는 것이 확인되었다.
(실시예 2∼3, 비교예 12∼14)
히스티딘 및/또는 그 염의 농도를 변경하여 각각 하기의 표 1에 나타내는 조성으로 되도록 한 것 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 각 수성 제제를 얻었다. 또한, 실시예 1∼3에 대해서는 L－메티오닌을 더 첨가하여 그 농도가 10, 25, 50mM로 되도록 한 수성 제제도 각각 얻었다. 하기의 표 1에 얻어진 수성 제제의 조성을 나타낸다. 또한, 표 1에는 실시예 1 및 비교예 2에서 얻어진 수성 제제의 조성도 같이 나타낸다. 또한, 하기의 표 중 히스티딘[mM]은 히스티딘 완충액에 의해 배합된 히스티딘 및/또는 그 염의 히스티딘 환산에서의 함유량을 나타낸다(이하 같음).
Figure pct00001
실시예 1∼3 및 비교예 2, 12∼14에서 얻어진 각 수성 제제에 대해, 각각 보존 안정성 평가 시험을 수행하였다. 각 수성 제제(메티오닌 농도：0mM)를 각각 40℃에서 2주간 보존한 후의 %응집체를 나타내는 그래프, 즉, 40℃에서 2주간 보존한 후의 %응집체(%Aggregate)와 히스티딘 농도(His[mM])의 관계를 나타내는 그래프를 도 3에 나타낸다. 도 3에 나타내는 결과로부터 명백한 바와 같이, 히스티딘 및/또는 그 염의 농도(His[mM])가 특정 범위 내에 있는 본 발명의 수성 제제(실시예 1∼3)에 있어서는 응집체의 생성이 현저하게 억제되어 뛰어난 안전성도 기대할 수 있는 것이 확인되었다.
또한, 실시예 1∼3에서 얻어진 각 수성 제제(메티오닌 농도：0, 10, 25, 50mM)에 대해, 각각 40℃에서 2주간 보존한 후의 %응집체(%Aggregate)와 메티오닌 농도(Met[mM])의 관계를 나타내는 그래프를 도 4에 나타낸다. 도 4에 나타내는 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 수성 제제(실시예 1∼3)에 있어서는 메티오닌을 더 첨가하는 것에 의해 응집체의 생성이 더욱 억제되는 것이 확인되었다.
(실시예 4∼5)
먼저, 실시예 1과 마찬가지로 하여 히스티딘 완충액(pH6.0)을 조제하였다. 다음에, 우스테키누맙, L－메티오닌, 상기 히스티딘 완충액, 폴리소르베이트 80, 수크로오스를 하기의 표 2에 나타내는 조성으로 되도록 배합하여 500μL의 수성 제제를 각각 얻었다. 하기의 표 2에 얻어진 수성 제제의 조성을 나타낸다. 또한, 표 2에는 비교예 1에서 얻어진 수성 제제의 조성도 같이 나타낸다.
Figure pct00002
실시예 4∼5 및 비교예 1에서 얻어진 수성 제제에 대해, 각각 보존 안정성 평가 시험을 수행하였다. 각 수성 제제의 제조 직후, 및 40℃에서 2주간, 1개월간, 및 2개월간 보존한 후의 %응집체(%Aggregate)와 해당 보존 기간(Storage Time[weeks])의 관계를 나타내는 그래프를 도 5에 나타낸다. 도 5에 나타내는 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 수성 제제(실시예 4∼5)에 있어서는 장기간 보존하여도 응집체의 생성이 충분히 억제되는 것이 확인되었다.
(실시예 6∼9, 비교예 15)
먼저, 실시예 1과 마찬가지로 하여 히스티딘 완충액(pH6.0)을 조제하였다. 또한, 실시예 1과 마찬가지로 하여 얻어진 우스테키누맙을 37℃에서 24시간 보존하여 응집시켜 응집 우스테키누맙으로 하였다. 다음에, 응집 우스테키누맙, L－메티오닌, 상기 히스티딘 완충액, 폴리소르베이트 80, 수크로오스를 하기의 표 3에 나타내는 조성으로 되도록 배합해서 500μL의 수성 제제를 각각 얻었다. 하기의 표 3에 얻어진 수성 제제의 조성을 나타낸다.
Figure pct00003
실시예 6∼9 및 비교예 15에서 얻어진 수성 제제에 대해, 각각 보존 안정성 평가 시험을 수행하였다. 각 수성 제제의 제조 직후, 및 40℃에서 2주간 보존한 후의 %응집체(%Aggregate)와 해당 보존 기간(Storage Time[weeks])의 관계를 나타내는 그래프를 도 6에 나타낸다. 또한, 각 수성 제제의 제조 직후, 및 40℃에서 2주간 보존한 후의 %단량체(%Monomer)와 해당 보존 기간(Storage Time[weeks])의 관계를 나타내는 그래프를 도 7에 나타낸다. 도 6∼7에 나타내는 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 수성 제제(실시예 6∼9)에 있어서는 응집 우스테키누맙이 탈응집되는 것이 확인되었다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명에 의하면, 안정성에서 우수한 우스테키누맙 함유 수성 제제 및 그를 함유하는 주사기 내 수성 제제, 및 응집 우스테키누맙을 탈응집시키는 것이 가능한 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법을 제공하는 것이 가능해진다. 그 때문에, 우스테키누맙 함유 수성 제제의 안정성 향상, 약리 작용의 저하 억제가 기대되어 더욱 면역원성의 저감 등, 안전성의 향상도 기대된다.

Claims (12)

  1. 우스테키누맙과, 히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과, 물을 함유하고 있고,
    히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 히스티딘 환산으로 50∼90mM인 것을 특징으로 하는 수성 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    메티오닌을 더 함유하고 있고, 메티오닌의 함유량이 10∼50mM인 것을 특징으로 하는 수성 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    우스테키누맙의 함유량이 80∼100mg/mL인 것을 특징으로 하는 수성 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    수크로오스를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 5.7∼6.3인 것을 특징으로 하는 수성 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    우스테키누맙 및 히스티딘 완충액을 배합해서 이루어지는 것을 특징으로 하는 수성 제제.
  7. 주사기와, 상기 주사기내에 충전된 청구항 제1항 내지 제6항 중 적어도 어느 한 항에 기재된 수성 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사기 내 수성 제제.
  8. 응집된 우스테키누맙을 탈응집시키는 항체 단백질 탈응집제로서,
    히스티딘 및 그 염 중에서 적어도 1종과 물을 함유하고 있고,
    히스티딘 및/또는 그 염의 함유량이 히스티딘 환산으로 50∼90mM인 것을 특징으로 하는 항체 단백질 탈응집제.
  9. 제8항에 있어서,
    메티오닌을 더 함유하고 있고, 메티오닌의 함유량이 5∼50mM인 것을 특징으로 하는 항체 단백질 탈응집제.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    수크로오스를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 항체 단백질 탈응집제.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 5.7∼6.3인 것을 특징으로 하는 항체 단백질 탈응집제.
  12. 응집된 우스테키누맙을 탈응집시키는 항체 단백질 탈응집 방법으로,
    응집된 우스테키누맙에 청구항 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 항체 단백질 탈응집제를 첨가하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 단백질 탈응집 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113474360A (zh) 2019-02-18 2021-10-01 伊莱利利公司 治疗性抗体制剂

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11514334A (ja) 1995-06-07 1999-12-07 チロン コーポレーション タンパク質の可溶化、精製、および再生の方法
JP2007524602A (ja) 2003-04-04 2007-08-30 ジェネンテック・インコーポレーテッド 高濃度抗体及びタンパク質製剤
WO2009114040A2 (en) 2007-09-28 2009-09-17 Centocor Ortho Biotech Inc. Anti-il-12/23p40 antibodies, epitopes, formulations, compositions, methods and uses
JP2010522270A (ja) 2007-03-21 2010-07-01 モメンティブ パフォーマンス マテリアルズ インコーポレイテッド ビス−（アミノアルキル）−ポリシロキサンの作製のための改善されたプロセス
JP2016065079A (ja) 2007-12-27 2016-04-28 中外製薬株式会社 高濃度抗体含有溶液製剤
JP2016065091A (ja) 2004-10-20 2016-04-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体製剤
JP2016117756A (ja) 2010-01-20 2016-06-30 中外製薬株式会社 安定化抗体含有溶液製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1052270A (ja) 1996-08-08 1998-02-24 Hitachi Ltd 固定化モノクローナル抗体による蛋白質のリフォールディング方法
ES2392073T3 (es) * 2001-11-08 2012-12-04 Abbott Biotherapeutics Corp. Formulación farmacéutica líquida estable de anticuerpos IGG
AU2006330858A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Wyeth Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof
NZ606283A (en) * 2008-11-28 2014-08-29 Abbvie Inc Stable antibody compositions and methods for stabilizing same
SG10201908916UA (en) * 2010-04-27 2019-11-28 Scil Tech Gmbh Stable MIA/CD-RAP formulations
PT2616090T (pt) 2010-09-17 2023-10-16 Takeda Pharmaceuticals Co Estabilização de imunoglobulinas através de formulação aquosa com histidina em ph fracamente ácido a neutro
MX2013003920A (es) * 2010-10-06 2013-06-03 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de la psoriasis.
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
EP3240571A4 (en) * 2014-12-31 2018-06-13 NovelMed Therapeutics, Inc. Formulation of aglycosylated therapeutic antibodies

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11514334A (ja) 1995-06-07 1999-12-07 チロン コーポレーション タンパク質の可溶化、精製、および再生の方法
JP2007524602A (ja) 2003-04-04 2007-08-30 ジェネンテック・インコーポレーテッド 高濃度抗体及びタンパク質製剤
JP2016065091A (ja) 2004-10-20 2016-04-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体製剤
JP2010522270A (ja) 2007-03-21 2010-07-01 モメンティブ パフォーマンス マテリアルズ インコーポレイテッド ビス−（アミノアルキル）−ポリシロキサンの作製のための改善されたプロセス
WO2009114040A2 (en) 2007-09-28 2009-09-17 Centocor Ortho Biotech Inc. Anti-il-12/23p40 antibodies, epitopes, formulations, compositions, methods and uses
JP2016065079A (ja) 2007-12-27 2016-04-28 中外製薬株式会社 高濃度抗体含有溶液製剤
JP2016117756A (ja) 2010-01-20 2016-06-30 中外製薬株式会社 安定化抗体含有溶液製剤

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