MX2013003920A

MX2013003920A - Metodos para el tratamiento de la psoriasis.

Info

Publication number: MX2013003920A
Application number: MX2013003920A
Authority: MX
Inventors: Joaquin Mario Valdes; Susan K Paulson; Elliot K Chartash; Yanjun Bao; Yihua Gu; Tom C Harris; Martin Kaul; Parvez M Mulani; Murali Sundaram; Michele Olds Heckaman; David Allen Williams; Richard G B Langley; Kenneth Gordon
Original assignee: Abbvie Inc
Priority date: 2010-10-06
Filing date: 2011-10-06
Publication date: 2013-06-03
Also published as: IL225623A0; EP2624867A4; JP2013542209A; WO2012048134A3; EP2624867A2; AU2011311965A1; WO2012048134A2; CN103813804A; SG189836A1; US20120189637A1; KR20130130713A; RU2013120322A; BR112013008528A2; TW201233395A; CA2813208A1

Abstract

La invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, administrando a un sujeto un anticuerpo capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

Description

METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. de serie 61/390,590, titulada "Métodos para el Tratamiento de la psoriasis", presentada el 6 de octubre de 2010, y la solicitud de patente provisional de EE. UU. No. de serie 61/453,541, titulada " Métodos para el Tratamiento de la psoriasis ", presentada el 16 de marzo de 2011, el contenido completo de cada una de ellas se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La psoriasis es una enfermedad inflamatoria mediada por células T que se considera una de las enfermedades autoinmunes más comunes, afectando a aproximadamente de 2% a 3% de los adultos, aunque el predominio global varía ampliamente (Stern R.S. ef al., J Investig Dermatol Symp Proc 2004, 9: 136-39; Davidson A y Diamond B., N Engl J Med 2001, 345: 340-50; Langley R.G.B. et al., Ann Rheum Dis 2005, 64 (supl. II): ¡¡18-23). La psoriasis tiene un impacto mayor sobre la calidad de vida (de Korte J, et al., J Investig Dermatol Symp Proc 2004, 9: 140-7; Krueger G, er al., Aren Dermatol 2001, 137: 280-4; Finlay AY, y Coles EC, Br J Dermatol 1995, 132: 236-44), y se asocia con varios problemas psicológicos y psicosociales (Kimball AB, et al., Am J Clin Dermatol 2005, 6: 383-92; Russo PA, et al., Australas J Dermatol 2004, 45: 155-9). Muchas terapias tradicionales para la psoriasis tienen efectos adversos tóxicos; por lo tanto, su uso a largo plazo es limitado (Lebwohl M. y Ali S., J Am Acad Dermatol 2001, 45: 487-98; Lebwohl M. y Ali S., J Am Acad Dermatol 2001, 45: 649-61). Además, muchos pacientes con psoriasis no están satisfechos con las terapias tradicionales (Stern RS, et al., J Investig Dermatol Symp Proc 2004, 9: 136-39; Finlay AY y Ortonne JP, J Cutan Med Surg 2004, 8: 310-20); de esta manera, existe la necesidad evidente de terapias que sean más seguras y más fáciles de usar y que se puedan prescribir a largo plazo.

La interleucina 12 (IL-12) y la citocina relacionada IL-23 son miembros de la superfamilia de citocinas IL-12 que comparten una subunidad p40 común (Anderson EJR, et al., Springer Semin Immunopathol 2006, 27: 425-42). Ambas citocinas contribuyen al desarrollo de la respuesta inmune de células ayudadoras de tipo 1T (Th1) en la psoriasis, pero cada una tiene una función única (Rosmarin D y Strober BE, J Drugs Dermatol 2005, 4: 318-25; Hong K, et al., J Immunol 1999, 162: 7480-91; Yawalkar N, eí al., J Invest Dermatol 1998, 111: 1053-57). La IL-12 estimula principalmente la diferenciación de células Th1 y la secreción subsiguiente de interferón gamma, mientras que IL-23 estimula preferentemente la diferenciación de células T vírgenes en células T ayudadoras efectoras (Th17) que secretan IL-17, un mediador proinflamatorio (Rosmarin D y Strober BE, J Drugs Dermatol 2005, 4: 318-25; Harrington Le, et al., Nature Immunol 2005, 6: 1123-32; Park H, et al. Nature Immunol 2005, 6: 1132-41). La sobreexpresión de ARN mensajero de p40 de IL-12 y p40 de IL-23 en lesiones de piel psoriática, sugiere que la inhibición de IL-12 e IL-23 con un anticuerpo neutralizante para la proteína de la subunidad p40 de IL-12/23 puede ofrecer un enfoque terapéutico eficaz para el tratamiento de la psoriasis (Yawalkar N, et al., J Invest Dermatol 1998, 111: 1053-57; Lee E, eí al., J Exp Med 2004, 199: 125-30; Shaker O G, et al., Clin Biochem 2006, 39: 119-25; Piskin G, et al., J Immunol 2006, 176: 1908-15). Tales enfoques terapéuticos para el tratamiento de la psoriasis son evidentemente necesarios en la técnica.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee métodos y composiciones para el tratamiento de la psoriasis, p. ej., la psoriasis crónica, usando un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que se une a IL-12 humana y/o IL-23 humana.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o población de sujetos, después del tratamiento, logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de dominio de la forma breve 36 del cuestionario de salud, seleccionada del grupo que consiste en la puntuación de funcionamiento físico, la puntuación de rol físico, la puntuación de dolor corporal, la puntuación de salud general, la puntuación de vitalidad, la puntuación de funcionamiento social, la puntuación de rol emocional, y la puntuación de salud mental.

En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de funcionamiento físico en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 3. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de rol físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 2.5. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor corporal en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 6. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de salud general en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 2.5. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de vitalidad en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 2.5. En una modalidad , el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de funcionamiento social en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 5. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de rol emocional en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 4.5. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de salud mental en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 2.5.

En otra modalidad, por lo menos 30% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de Diferencia Mínima Clínicamente Importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de funcionamiento físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En una modalidad, por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de rol físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En una modalidad, por lo menos 40% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de dolor corporal en la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de salud general en la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 35% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de vitalidad en la forma breve 36 del cuestionario de salud. En una modalidad, por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de funcionamiento social en la forma breve 36 del cuestionario de salud. En una modalidad, por lo menos 5% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de rol emocional en la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 40% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de salud mental en la forma breve 36 del cuestionario de salud.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o población de sujetos, después del tratamiento, logran una mejoría o mejoría media en el resultado de HRQOL seleccionado del grupo que consiste en Indice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI), Dolor Relacionado con la Psoriasis (VAS-Ps), Dolor Relacionado con la Artritis Psoriática (VAS-PsA), y problema de salud específico de Deterioro de la Actividad y la Productividad Laboral para la psoriasis (WPAI-SHP).

En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de por lo menos aproximadamente -8. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps) de por lo menos aproximadamente -25. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA) de por lo menos aproximadamente -15.

En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de Problema de Salud Específico de Deterioro de la Actividad y la Productividad Laboral (WPAI-SHP) para la psoriasis de por lo menos aproximadamente -2 para el % de tiempo laboral perdido. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -13, para el % de deterioro mientras se trabaja. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -13, para el % de deterioro laboral general. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -18, para el % de deterioro de actividad general.

En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 60% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), por la semana 12 o 52, aproximadamente. En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 50% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), por la semana 12 o 52, aproximadamente. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 6% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP), para el % de tiempo laboral perdido, por la semana 12 o 52, aproximadamente. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 35% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP), para el % de deterioro mientras se trabaja. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 35% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP), para el % de deterioro laboral general. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 45% de la población de sujetos logran una mejoría en la respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP), para el % de deterioro de actividad general.

En otra modalidad, la mejoría se logra por la semana 12 aproximadamente. En una modalidad, la mejoría se logra por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto después del tratamiento logra una puntuación de PGA de 0 o 1 en menos de 60 días aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación en la Evaluación Global del Médico (PGA) de 0 o 1 en un tiempo medio menor de 60 días aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto después del tratamiento logra una respuesta del Indice del Area y Severidad de la Psoriasis (PASI) de 75 en menos de 70 días aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) de 75 en un tiempo medio menor de 70 días aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto después del tratamiento logra una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de 0 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 20% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de 0 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 15% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por la semana 4 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 18% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 8 aproximadamente. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 50% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antigeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 20% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 4 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 25% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 8 aproximadamente. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 60% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 40% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 80% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 35% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 15% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 12 aproximadamente. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 50% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 10% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de 100 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 5% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de 100 por la semana 12 aproximadamente. En una modalidad, por lo menos aproximadamente 25% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de 100 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos fueron tratados con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 65% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y no mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la Invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y no mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y no mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y no mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tuvo una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una puntuación de PASI de línea base menor o igual que 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una puntuación de PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una puntuación de PASI de línea base menor o igual que 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PASI por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una puntuación de PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis mayor de 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis mayor de 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis mayor de 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 85% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis mayor de 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 8 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 80% de la población logra un PASI de 75.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 52 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF).

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 100 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 90% de la población logra un PASI de 75.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 50% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 8 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 60% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 52 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 85% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 100 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 80% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1.

En una modalidad, los sujetos de la población no responden al tratamiento con el antagonista de TNF. En otra modalidad, el antagonista de TNF se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNF (p. ej., anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos), fragmentos de anticuerpo anti-TNF, receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos, receptor de IL-13 soluble (slL-13), e inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE).

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto logra un PASI de por lo menos 75 en la semana 84 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto logra un PASI de por lo menos 75 en la semana 124 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 90% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 84 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 90% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 124 aproximadamente.

En una modalidad, los sujetos de la población no sufren un evento adverso durante el tratamiento con el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 40% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 8 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 50% de la población logra un PASI de 90.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 10% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 8 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 20% de la población logra un PASI de 100.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 52 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 80% de la población logra un PASI de 90.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 60% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 52 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 70% de la población logra un PASI de 100.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 100 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 80% de la población logra un PASI de 90.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 50% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 100 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 60% de la población logra un PASI de 100.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 15% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 8 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 25% de la población logra una puntuación de PGA de 0.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 65% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 52 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 75% de la población logra una puntuación de PGA de 0.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 55% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 100 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En una modalidad, por lo menos 65% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto logra una tasa de respuesta de PGA de 0 o 1 en la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 90% de la población de sujetos mantienen un PASI de por lo menos 75 hasta la semana 96 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos mantienen un PASI de por lo menos 90 hasta la semana 96 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 65% de la población de sujetos mantienen un PASI de por lo menos 100 hasta la semana 96 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 90% de la población de sujetos mantienen una respuesta de PGA de por lo menos 0 o 1 hasta la semana 96 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 28 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 90% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 28 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 88 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept.

En una modalidad, por lo menos 85% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 88 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 50% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 28 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 75% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 28 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 88 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 857o de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 88 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 20% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 28 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 50% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 28 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 45% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 88 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 55% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 88 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 55% de la población de sujetos logran una PGA de por lo menos 0 o 1 en la semana 28 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 85% de la población de sujetos logran una PGA de por lo menos 0 o 1 en la semana 28 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran una PGA de por lo menos 0 o 1 en la semana 88 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 80% de la población de sujetos logran una PGA de por lo menos 0 o 1 en la semana 88 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 20% de la población de sujetos logran una PGA de por lo menos 0 en la semana 28 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 50% de la población de sujetos logran una PGA de por lo menos 0 en la semana 28 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 45% de la población de sujetos logran una PGA de por lo menos 0 en la semana 88 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente al etanercept. En una modalidad, por lo menos 60% de la población de sujetos logran una PGA de por lo menos 0 en la semana 88 aproximadamente.

En una modalidad, los sujetos no lograron previamente una respuesta de PGA de 0 o 1. En otra modalidad, los sujetos lograron previamente una respuesta de PGA de 0 o 1.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en los sujetos. En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra en: a) una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra en: a) una primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y c) la segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En otra modalidad, la primera cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 200 mg. En otra modalidad, la segunda cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 100 mg.

En una modalidad el anticuerpo es un anticuerpo humano. En otra modalidad el anticuerpo es ABT-874.

En una modalidad, el método comprende administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 una vez cada cuatro semanas por dos dosis; y b) a partir de entonces, aproximadamente 100 mg de ABT-874 cada cuatro semanas.

En otra modalidad, el método comprende administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 en las semanas 0 y 4; y b) aproximadamente 100 mg de ABT-874 en la semana 8 y a partir de entonces cada 4 semanas.

En una modalidad, el anticuerpo se administra por vía subcutánea. En otra modalidad, la psoriasis es psoriasis moderada a severa o crónica. En otra modalidad más, la psoriasis es psoriasis en placas.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de dominio de la forma breve 36 del cuestionario de salud (p. ej., una mejoría de por lo menos aproximadamente 2.5, 3, 4, 5, 6 o más, o, p. ej., una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o rebasándola, para una puntuación de funcionamiento físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud), seleccionada del grupo que consiste en la puntuación de funcionamiento físico, la puntuación de rol físico, la puntuación de dolor corporal, la puntuación de salud general, la puntuación de vitalidad, la puntuación de funcionamiento social, la puntuación de rol emocional, y la puntuación de salud mental; y administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o población de sujetos, después del tratamiento, logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dominio de la forma breve 36 del cuestionario de salud seleccionada del grupo que consiste en la puntuación de funcionamiento físico, la puntuación de rol físico, la puntuación de dolor corporal, la puntuación de salud general, la puntuación de vitalidad, la puntuación de funcionamiento social, la puntuación de rol emocional, y la puntuación de salud mental.

En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de funcionamiento físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 3; el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de rol físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 2.5; el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor corporal en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 6; el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de salud general en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 2.5; el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de vitalidad en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 2.5; el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de funcionamiento social en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 5; el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de rol emocional en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 4.5; y/o el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de salud mental en la forma breve 36 del cuestionario de salud de por lo menos aproximadamente 2.5.

En otra modalidad, por lo menos 30% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de funcionamiento físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud; por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de rol físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud; por lo menos 40% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de dolor corporal en la forma breve 36 del cuestionario de salud; por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de salud general en la forma breve 36 del cuestionario de salud; por lo menos 35% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de vitalidad en la forma breve 36 del cuestionario de salud; por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de funcionamiento social en la forma breve 36 del cuestionario de salud; por lo menos 5% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de rol emocional en la forma breve 36 del cuestionario de salud; y/o por lo menos 40% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de salud mental en la forma breve 36 del cuestionario de salud.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría o mejoría media en un resultado de HRQOL (p. ej., una mejoría o mejoría media de por lo menos aproximadamente -2, -5, -10, -15, -18, -20, -25; o p. ej., una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o rebasándola), seleccionado del grupo que consiste en índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), y problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP); y administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o población de sujetos, después del tratamiento, logran una mejoría o mejoría media en un resultado de HRQOL seleccionado del grupo que consiste en índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), y problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP).

En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de por lo menos aproximadamente -8, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps) de por lo menos aproximadamente -25, y/o el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA) de por lo menos aproximadamente -15.

En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -2 para el % de tiempo laboral perdido; el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -13 para el % de deterioro mientras se trabaja; el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -13 para el % de deterioro laboral general; y/o el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -18 para el % deterioro de la actividad general.

En otra modalidad, . por lo menos aproximadamente 60% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps) por la semana 12 o 52, aproximadamente; por lo menos 50% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA) por la semana 12 o 52, aproximadamente; por lo menos 6% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) para el % de tiempo laboral perdido, por la semana 12 o 52 aproximadamente; por lo menos 35% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) para el % de deterioro mientras se trabaja; por lo menos 35% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) para el % de deterioro laboral general; y/o por lo menos 45% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) para el % deterioro de la actividad general.

En una modalidad, la mejoría se logra por la semana 12 aproximadamente. En otra modalidad, la mejoría se logra por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., una puntuación de PGA de 0 o 1); y administrar al sujeto o a cada sujeto de la población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en un tiempo, o en un tiempo medio, menor de 60 días aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75); y administrar al sujeto o a cada sujeto de la población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) de 75 en un tiempo, o en un tiempo medio, menor de 70 días aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) (p. ej., una puntuación de DLQI de 0); y administrar al sujeto o a cada sujeto de la población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 20% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de 0 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 15% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por la semana 4 aproximadamente, y/o en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 20% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 4 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1) o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75, una respuesta de PASI de 90 o una respuesta de PASI de 100); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 18% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 50% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 25% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 60% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 35% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 8 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 10% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de 100 por la semana 8 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto, o por lo menos aproximadamente 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, u 80% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 8 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto, o por lo menos aproximadamente 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, u 80% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PAS de 75 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75, una respuesta de PASI de 90, o una respuesta de PASI de 100); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 40% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 80% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 15% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 12 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 50% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 12 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 5% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de 100 por la semana 12 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 25% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de 100 por la semana 12 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto, o por lo menos 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto, o por lo menos 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% o 60% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 12 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto, o por lo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o 35% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 100 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antigeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde ni el sujeto ni cualquier sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico y no mostró respuesta; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 65% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico y mostró mejoría en la puntuación de PGA o una respuesta de PASI de 75; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico y no mostró respuesta; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto, o cada sujeto de la población de sujetos, fue tratado previamente con un agente biológico y mostró mejoría en la puntuación de PGA o una respuesta de PASI de 75; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una historia previa de artritis psoriática; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tuvo una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de O o 1 por la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo una puntuación de PASI de línea base menor o igual que 20; y administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo una puntuación de PASI de línea base mayor de 20; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20%; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis mayor de 20%; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20%; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 85% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), o la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis mayor de 20%; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), o una puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos estuvo expuesto previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 8 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 60% de la población, logra una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 8 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto, o por lo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 8 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto, o por lo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% u 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 8 aproximadamente.

En otra modalidad, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), o la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos estuvo expuesto previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 52 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 85% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto, o por lo menos aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90% o 95% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75), o la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos estuvo expuesto previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 100 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 90% de la población de sujetos, logran un PASI de 75 en la semana 100 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 100 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 100 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto, o por lo menos 80%, 85%, 90% o 95% de la población de sujetos, logran un PASI de 75 en la semana 100 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto, o por lo menos 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90% o 95% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 100 aproximadamente.

En una modalidad, el sujeto o cada sujeto de la población no responden al tratamiento con un antagonista de TNF. En otra modalidad, el antagonista de TNF se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNF (p. ej., anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos), fragmentos de anticuerpo anti-TNF, receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos, receptor de IL-13 soluble (sIL-13), e inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE).

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 90% de los sujetos de la población, mantienen un PASI de por lo menos 75 hasta la semana 84 aproximadamente.

En otra modalidad, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 90% de los sujetos de la población, mantienen un PASI de por lo menos 75 hasta la semana 124 aproximadamente.

En una modalidad, el sujeto o sujetos de la población no sufren un evento adverso durante el tratamiento con el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 90 o una respuesta de PASI de 100), en donde el sujeto o todos los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 40% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 10% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 20% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 15% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 8 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 25% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 8 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto, o por lo menos 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% 70% o 75% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 8 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto o por lo menos 10%, 15%, 20%, 25%, o 30% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 8 aproximadamente. En otra modalidad más, el sujeto o por lo menos 15%, 20%, 25%, 30% o 35% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 90 o una respuesta de PASI de 100), en donde el sujeto o todos los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 52 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 52 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 60% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 52 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 52 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 65% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 52 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 52 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto o por lo menos 70%, 75%, 80% u 85% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 52 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto o por lo menos 60%, 65%, 70%, o 75% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 52 aproximadamente. En otra modalidad más, el sujeto o por lo menos 65%, 70%, 75% u 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 90 o una respuesta de PASI de 100), en donde el sujeto o todos los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 100 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 100 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 100 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 60% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 100 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 55% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 100 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 65% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 100 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto o por lo menos 70%, 75%, 80% u 85% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 100 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto o por lo menos 50%, 55%, 60% o 65% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 100 aproximadamente. En otra modalidad más, el sujeto o por lo menos 55%, 60%, 65% o 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 100 aproximadamente.

En una modalidad, el sujeto o cada uno de los sujetos de la población no responden al tratamiento con un antagonista de TNF. En otra modalidad, el antagonista de TNF se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNF (p. ej., anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos), fragmentos de anticuerpo anti-TNF, receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos, receptor de IL-13 soluble (slL-13), e inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE).

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en una puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto o cada sujeto de la población mantiene una puntuación de PGA de 0 o 1 hasta la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75, una respuesta de PASI de 90 o una respuesta de PASI de 100), o en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 90% de la población de sujetos, mantienen un PASI de por lo menos 75 hasta la semana 96 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, mantienen un PASI de por lo menos 90 hasta la semana 96 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 65% de la población de sujetos, mantienen un PASI de por lo menos 100 hasta la semana 96 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 90% de la población de sujetos, mantienen una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 hasta la semana 96 aproximadamente.

En una modalidad, el sujeto o cada uno de los sujetos de la población no sufren un evento adverso durante el tratamiento con el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej . , que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75 o una respuesta de PASI de 90), en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 en la semana 28 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 90% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 en la semana 28 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 28 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 28 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto o por lo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 en la semana 28 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto o por lo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% u 80% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 28 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 75 o una respuesta de PASI de 90), en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 88 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 85% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 88 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 88 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 85% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 88 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto o por lo menos 75%, 80%, 85% o 90% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 88 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto o por lo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 88 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 100), o en la puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0), en donde el sujeto, o cada uno de los sujetos de la población, estuvieron expuestos previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 20% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 28 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos; logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 28 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 20% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 en la semana 28 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 en la semana 28 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto o por lo menos 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% o 55% de la población de sujetos, logran una puntuación de PASI de por lo menos 100 en la semana 28 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto o por lo menos aproximadamente 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% o 55% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 en la semana 28 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI (p. ej., que se beneficiarían de una respuesta de PASI de 100), o una puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 45% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 88 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 55% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 88 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 o 1 en la semana 88 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 o 1 en la semana 88 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 45% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 en la semana 88 aproximadamente; y/o en donde el sujeto, o por lo menos 60% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 en la semana 88 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto o por lo menos 45%, 50%, 55% o 60% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 88 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto o por lo menos 70%, 75%, 80% u 85% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 o 1 en la semana 88 aproximadamente. En otra modalidad más, el sujeto o por lo menos 45%, 50%, 55%, 60% o 65% de la población de sujetos, logran por lo menos una PGA de 0 en la semana 88 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en una puntuación de PGA (p. ej., que se beneficiarían de una puntuación de PGA de 0 o 1), en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto o por lo menos 55% de la población de sujetos logran por lo menos una PGA de 0 o 1 en la semana 28 aproximadamente; y/o en donde el sujeto o por lo menos 85% de la población de sujetos logran por lo menos una PGA de 0 o 1 en la semana 28 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto o por lo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90% de la población de sujetos logran por lo menos una PGA de 0 o 1 en la semana 28 aproximadamente.

En una modalidad, el sujeto o cada uno de los sujetos de la población no lograron previamente una respuesta de PGA de 0 o 1. En otra modalidad, el sujeto o cada uno de los sujetos de la población lograron previamente una respuesta de PGA de 0 o 1.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto o la población de sujetos. En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto o la población de sujetos.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra en: a) una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto o la población de sujetos.

En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra en: a) una primera cantidad de dosis de un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y c) la segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto o la población de sujetos.

En una modalidad, la primera cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 200 mg. En otra modalidad, la segunda cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 100 mg.

En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo humano. En otra modalidad, el anticuerpo es ABT-874.

En una modalidad, el método comprende administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 una vez cada cuatro semanas por dos dosis; y b) a partir de entonces aproximadamente 100 mg de ABT-874 cada cuatro semanas.

En otra modalidad, el anticuerpo se administra por vía subcutánea.

En una modalidad, la psoriasis es psoriasis moderada a severa o crónica. En otra modalidad más, la psoriasis es psoriasis en placas.

En otro aspecto, la invención provee métodos para el tratamiento de la psoriasis en sujetos difíciles de tratar, administrando los anticuerpos y porciones de unión de antígeno de la invención, por ejemplo, ABT-874. Los sujetos difíciles de tratar incluyen, por ejemplo, sujetos a los que previamente se les han administrado otras terapias o tratamientos sistémicos y, p. ej., no respondieron o son intolerantes a las otras terapias o tratamientos sistémicos. Los sujetos difíciles de tratar también pueden incluir, por ejemplo, sujetos que tienen una contraindicación para otras terapias o tratamientos sistémicos. Las otras terapias o tratamientos sistémicos pueden incluir, p. ej., agentes biológicos o no biológicos para el tratamiento de la psoriasis.

Por consiguiente, en una modalidad, la invención provee métodos para el tratamiento de la psoriasis en un sujeto que tiene una contraindicación para otra terapia o tratamiento sistémico para la psoriasis, p. ej., agentes biológicos o no biológicos, administrando al sujeto los anticuerpos y porciones de unión de antígeno de la invención, por ejemplo, ABT-874. Específicamente, los métodos incluyen seleccionar un sujeto que tiene una contraindicación para otra terapia o tratamiento sistémico, p. ej., agentes biológicos o no biológicos, y administrar al sujeto los anticuerpos o porciones de unión de antígeno de la invención, por ejemplo, ABT-874.

En otra modalidad, la invención provee métodos para el tratamiento de sujetos a los que previamente se les ha administrado una terapia o tratamiento sistémico, p. ej., agentes biológicos o no biológicos, para el tratamiento de la psoriasis, administrando los anticuerpos y porciones de unión de antígeno de la invención, por ejemplo, ABT-874. Los sujetos pueden ser sujetos que no respondieron a la terapia o tratamiento sistémico previo, o pueden ser sujetos que fueron intolerantes a la terapia o tratamiento sistémico previo. Específicamente, los métodos implican seleccionar un sujeto que ha recibido terapia o tratamiento sistémico previo, p. ej., agentes biológicos o no biológicos, y administrar al sujeto los anticuerpos o porciones de unión de antígeno de la invención, p. ej., ABT-874. En una modalidad, el sujeto no respondió a la terapia o tratamiento sistémico previo. En una modalidad, el sujeto fue intolerante a la terapia o tratamiento sistémico previo.

En otra modalidad, los sujetos difíciles de tratar incluyen sujetos que han sido expuestos previamente a agentes no biológicos. Los agentes no biológicos pueden incluir, por ejemplo, ciclosporina, metotrexate y PUVA. Otros agentes no biológicos que se pueden usar para tratar la psoriasis y se consideran abarcados por estos métodos de la invención incluyen los que se describen en la presente y también los que se conocen comúnmente. Puede ser que los sujetos no respondieron al agente no biológico, o puede ser que los sujetos fueron intolerantes al agente no biológico. Específicamente, los métodos implican seleccionar un sujeto o una población de sujetos que han recibido un tratamiento no biológico previo, y administrar al sujeto los anticuerpos o porciones de unión de antígeno de la invención, p. ej., ABT-874. En una modalidad, el sujeto no respondió al agente no biológico previo. En una modalidad, el sujeto fue intolerante al agente no biológico previo.

En otra modalidad, los sujetos difíciles de tratar incluyen sujetos que han sido expuestos previamente a agentes biológicos. Puede ser que los sujetos no respondieron al agente biológico, o puede ser que los sujetos fueron intolerantes al agente biológico. Los agentes biológicos que se pueden usar para tratar la psoriasis y se consideran abarcados por estos métodos de la invención incluyen los que se describen en la presente y también los que se conocen comúnmente. Específicamente, los métodos implican seleccionar un sujeto o una población de sujetos que han recibido un tratamiento biológico previo, y administrar al sujeto los anticuerpos o porciones de unión de antígeno de la invención, p. ej., ABT-874. En una modalidad, el sujeto no respondió al agente biológico previo. En una modalidad, el sujeto fue intolerante al agente biológico previo. En una modalidad, el sujeto respondió al agente biológico previo.

En una modalidad, los sujetos difíciles de tratar incluyen sujetos que han sido expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). Como se expone en el ejemplo 7, los datos muestran la eficacia de ABT-874 en el tratamiento de la psoriasis en un subgrupo de sujetos que han sido expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). Por consiguiente, en una modalidad la invención provee métodos para el tratamiento de sujetos que han sido expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) para el tratamiento de la psoriasis, administrando los anticuerpos y porciones de unión de antígeno de la invención, por ejemplo, ABT-874. Puede ser que los sujetos no respondieron al antagonista de TNF, o puede ser que los sujetos fueron intolerantes al antagonista de TNF. Específicamente, los métodos implican seleccionar un sujeto que ha recibido un tratamiento previo de antagonista de TNF, y administrar al sujeto los anticuerpos o porciones de unión de antígeno de la invención, p. ej., ABT-874. En una modalidad, el sujeto no respondió al antagonista de TNF previo. En una modalidad, el sujeto fue intolerante al antagonista de TNF previo.

En varias modalidades, el antagonista de TNF incluye, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF (p. ej., anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos), fragmentos de anticuerpo anti-TNF, receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos, receptor de IL-13 soluble (slL-13), e inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE). Ejemplos de anticuerpos anti-TNF incluyen adalimumab (Humira™ o D2E7, que se describe en la patente de EE. UU. No. 6,090,382), certolizumab (Cimzia™), golimumab (Simponi™), infliximab (cA2 o Remicade™), natalizumab (Tysabri™) y CDP 571, y el fragmento de anticuerpo anti-TNF CDP870. Ejemplos de los receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos (p. ej., proteínas de fusión) incluyen, sin limitación, Etanercept (p75TNFR1gG o Enbrel™), Pegsunercept y p55TNFR1gG (Lenercept™).

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 8 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En algunas modalidades, por lo menos 50%, 55%, 60%, o 65% de la población logra un PASI de 75. En algunas modalidades, por lo menos 75%, 80%, u 85% de la población logra un PASI de 75.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 52 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En algunas modalidades, por lo menos 60%, 65%, 70%, o 75% de la población logra un PASI de 75 en la semana 52 aproximadamente. En algunas modalidades, por lo menos 85%, 90%, o 95% de la población logra un PASI de 75 en la semana 52 aproximadamente.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos75 en la semana 100 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En algunas modalidades, por lo menos 60%, 65%, 70%, o 75% de la población logra un PASI 75 en la semana 100 aproximadamente. En algunas modalidades, por lo menos 85%, 90%, 93% o 95% de la población logra un PASI 75 en la semana 100 aproximadamente.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 50% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 8 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En algunas modalidades, por lo menos 55%, 60%, o 65% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 8 aproximadamente. En algunas modalidades, por lo menos 35%, 40%, 45% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 8 aproximadamente.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 52 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En algunas modalidades, por lo menos 60%, 65%, o 70% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1. En algunas modalidades, por lo menos 80%, 85%, o 90% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 100 aproximadamente, en donde todos los sujetos estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF). En algunas modalidades, por lo menos 60%, 65%, o 70% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1. En algunas modalidades, por lo menos 80%, 85%, o 90% de la población logra una puntuación de PGA de 0 o 1.

En una modalidad, los sujetos de la población no responden al tratamiento con el antagonista de TNF. En una modalidad, los sujetos de la población responden al tratamiento con un agonista de TNF.

En algunas modalidades de los aspectos anteriores, el antagonista de TNF incluye, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF (p. ej., anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos), fragmentos de anticuerpo anti- TNF, receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos, receptor de IL-13 soluble (slL-13), e inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE). Ejemplos de anticuerpos anti-TNF incluyen adalimumab (Humira™ o D2E7, que se describe en la patente de EE. UU. No. 6,090,382), certolizumab (Cimzia™), golimumab (Simponi™), infliximab (cA2 o Remicade™), natalizumab (Tysabri™) y CDP 571, y el fragmento de anticuerpo anti-TNF CDP870. Ejemplos de receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos (p. ej., proteínas de fusión) incluyen, sin limitación, Etanercept (p75TNFR1gG o Enbrel™), Pegsunercept y p55TNFR1gG (Lenercept™).

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto logra un PASI de por lo menos 75 en la semana 84 aproximadamente.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto logra un PASI de por lo menos 75 en la semana 124 aproximadamente.

En varias modalidades, el sujeto logra un PASI de por lo menos 75 aproximadamente en la semana 84, semana 86, semana 88, semana 90, semana 92, semana 94, semana 96, semana 98, semana 100, semana 102, semana 104, semana 106, semana 108, semana 110, semana 112, semana 114, semana 116, semana 118, semana 120, semana 122, o semana 124 del tratamiento. En varias modalidades, el sujeto logra y luego mantiene un PASI de por lo menos 75 hasta aproximadamente la semana 84, semana 86, semana 88, semana 90, semana 92, semana 94, semana 96, semana 98, semana 100, semana 102, semana 104, semana 106, semana 108, semana 110, semana 112, semana 114, semana 116, semana 118, semana 120, semana 122, o hasta la semana 124 del tratamiento.

En algunas modalidades, el sujeto no sufre un evento adverso durante el tratamiento con el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar, a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 90% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 84 aproximadamente.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprenden administrar, a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 90% de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 124 aproximadamente.

En algunas modalidades, por lo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o más de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 84 aproximadamente. En algunas modalidades, por lo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o más de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 124 aproximadamente. En varias modalidades, por lo menos 90%, 95%, 98% o más de la población de sujetos logran un PASI de por lo menos 75 aproximadamente en la semana 84, semana 86, semana 88, semana 90, semana 92, semana 94, semana 96, semana 98, semana 100, semana 102, semana 104, semana 106, semana 108, semana 110, semana 112, semana 114, semana 116, semana 118, semana 120, semana 122, o semana 124 del tratamiento. En varias modalidades, por lo menos 90%, 95%, 98% o más de la población de sujetos logran y luego mantienen un PASI de por lo menos 75 hasta aproximadamente la semana 84, semana 86, semana 88, semana 90, semana 92, semana 94, semana 96, semana 98, semana 100, semana 102, semana 104, semana 106, semana 108, semana 110, semana 112, semana 114, semana 116, semana 118, semana 120, semana 122, o hasta la semana 124 del tratamiento.

En algunas modalidades, los sujetos de la población no sufren un evento adverso durante el tratamiento con el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, se administra en: a) una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra en: a) una primera cantidad de dosis de un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y c) la segunda cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto. En otra modalidad, la primera cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 200 mg.

En otra modalidad, la segunda cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 100 mg.

En otra modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo humano.

En otra modalidad, el anticuerpo es ABT-874.

En otra modalidad, el método comprende administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 una vez cada cuatro semanas por dos dosis; y b) a partir de entonces aproximadamente 100 mg de ABT-874 cada cuatro semanas.

En otra modalidad, el método comprende administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 en las semanas 0 y 4; y b) aproximadamente 100 mg de ABT-874 en la semana 8, y a partir de entonces cada 4 semanas.

En otra modalidad, el anticuerpo se administra por vía subcutánea.

En otra modalidad, la psoriasis es psoriasis moderada a severa o crónica.

En una modalidad adicional, la psoriasis es psoriasis en placas. En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una primera cantidad de dosis de un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una periodicidad, y administrar una segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo a la misma periodicidad, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En otro aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una primera cantidad de dosis de un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad, y administrar una segunda cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En varias modalidades, la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es de por lo menos aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, es de por lo menos aproximadamente 100 mg, o es de por lo menos aproximadamente 200 mg. En otras modalidades, la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es de aproximadamente 100 mg, 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg.

La segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo puede ser igual que la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, o diferente de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo. En varias modalidades, la segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es de por lo menos aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, es de por lo menos aproximadamente 200 mg, o es de por lo menos aproximadamente 100 mg. En otra modalidad, la segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, o aproximadamente 190-210% de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo. En otras modalidades, la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es de aproximadamente 100 mg, 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, 200 mg.

La primera y segunda periodicidad de administración del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, pueden ser de aproximadamente una vez a la semana, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, la segunda periodicidad de administración del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, es de aproximadamente una vez cada 30-200 días.

La duración de la primera periodicidad puede ser de aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 2 semanas, o aproximadamente 1 semana. La duración de la primera periodicidad puede ser de por lo menos aproximadamente 12 semanas, por lo menos aproximadamente 8 semanas, por lo menos aproximadamente 4 semanas, por lo menos aproximadamente 2 semanas, o por lo menos aproximadamente 1 semana.

La duración de la segunda periodicidad puede ser de aproximadamente 60 semanas, aproximadamente 44 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 2 semanas, o aproximadamente 1 semana. La duración de la segunda periodicidad puede ser de por lo menos aproximadamente 60 semanas, por lo menos aproximadamente 44 semanas, por lo menos aproximadamente 12 semanas, por lo menos aproximadamente 4 semanas, por lo menos aproximadamente 2 semanas, o por lo menos aproximadamente 1 semana.

En una modalidad, la segunda cantidad de dosis se le administra al sujeto después de un brote de psoriasis. En otra modalidad, la segunda cantidad de dosis se le administra al sujeto antes de un brote de psoriasis.

El brote de psoriasis puede ser indicado por la pérdida de una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) de 90, pérdida de una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) de 75, pérdida de una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) de 50, o pérdida de una puntuación clara o mínima de la evaluación global del médico (PGA).

La pérdida de una respuesta de PASI puede ser la pérdida de la respuesta de PASI de una sola región del cuerpo, pérdida de la respuesta de PASI de dos regiones del cuerpo, pérdida de la respuesta de PASI de tres regiones del cuerpo, o pérdida de la respuesta de PASI de cuatro regiones del cuerpo.

La región del cuerpo puede ser el tronco, extremidades inferiores, extremidades superiores, o cabeza y cuello.

En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En otro aspecto más, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En un aspecto relacionado, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: a) una primera cantidad de dosis de un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En una modalidad, el sujeto logra una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1. En una modalidad, el sujeto logra una respuesta de PASI de por lo menos 75. En una modalidad, el sujeto logra una respuesta de PASI de por lo menos 90. En una modalidad, el sujeto logra una respuesta de PASI de por lo menos 100. En una modalidad, el sujeto mantiene la puntuación de PGA de 0 o 1 durante el tratamiento. En una modalidad, el sujeto mantiene la respuesta de PASI de 75 durante el tratamiento. En una modalidad, el sujeto mantiene la respuesta de PASI de 90 durante el tratamiento.

En una modalidad, la primera cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 200 mg.

En una modalidad, la segunda cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 100 mg.

En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: a) una primera cantidad de dosis de un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) administrar una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En una modalidad, la duración de la primera periodicidad es de por lo menos aproximadamente 8 semanas.

En una modalidad, la duración de la segunda periodicidad es de por lo menos aproximadamente 4 semanas, por lo menos aproximadamente 16 semanas, o por lo menos aproximadamente 44 semanas.

En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: a) una primera cantidad de dosis de un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y c) la segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto.

En una modalidad, la duración de la segunda periodicidad es de por lo menos aproximadamente 4 semanas.

En una modalidad, la duración de la tercera periodicidad es de por lo menos aproximadamente 12 semanas o por lo menos aproximadamente 36 semanas.

En una modalidad, el sujeto logra una puntuación de PGA de 0 o 1, p. ej., por la semana 12 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto logra una respuesta de PASI de por lo menos 75, p. ej., por la semana 12 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto logra una respuesta de PASI de por lo menos 90, p. ej., por la semana 12 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto logra una respuesta de PASI de por lo menos 100, p. ej., por la semana 12 aproximadamente.

En una modalidad, el sujeto mantiene la puntuación de PGA de 0 o 1 durante todo el tratamiento. En una modalidad, el sujeto mantiene la respuesta de PASI de 75 durante todo el tratamiento. En una modalidad, el sujeto mantiene la respuesta de PASI de 90 durante todo el tratamiento.

En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 60% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de 75 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto más, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 25% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de 90 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 10% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de 100 por la semana 12 aproximadamente.

En una modalidad, el método comprende administrar a cada sujeto de la población: a) una primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) administrar una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas.

En una modalidad, el método comprende administrar a cada sujeto de la población: a) una primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y c) la segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas.

En una modalidad, el anticuerpo se administra por vía subcutánea. En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo humano. En una modalidad preferida el anticuerpo es ABT-874.

En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 24 aproximadamente, o una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por la semana 24 aproximadamente, o una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, administrando a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 41% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 24 aproximadamente.

En otro aspecto más, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, administrando a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 35% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por la semana 24 aproximadamente.

En un aspecto adicional, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, administrando a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 25% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, administrando a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 21% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente.

En algunas modalidades de los aspectos anteriores, el sujeto o población de sujetos logran: (i) una mejoría en la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), o la puntuación media del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), de por lo menos aproximadamente -9; (ii) una mejoría en la puntuación del sumario de componentes físicos (PCS) o la puntuación media del sumario de componentes físicos (PCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2; (¡ii) una mejoría en la puntuación del sumario de componentes mentales (MCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, o la puntuación media del sumario de componentes mentales (MCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 4; (iv) una mejoría en la puntuación de la escala analógica visual, o puntuación media de la escala analógica visual, para el dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), de por lo menos aproximadamente -25; (v) una mejoría en la puntuación de la escala analógica visual para el dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), o puntuación media de la escala analógica visual para el dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), de por lo menos aproximadamente -32; y/o (vi) una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para el dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps) de por lo menos aproximadamente 60%.

En varios aspectos, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde la población de sujetos logra: (i) una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de por lo menos aproximadamente 70%, por la semana 12 aproximadamente; (ii) una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de por lo menos aproximadamente 81%, por la semana 52 aproximadamente; (iii) una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para deterioro de la actividad total (TAI) de por lo menos aproximadamente 45%, por la semana 12 aproximadamente; y/o (iv) una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para deterioro de la actividad total (TAI) de por lo menos aproximadamente 57%, por la semana 52 aproximadamente. En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, se administra una vez cada cuatro semanas. En otra modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, se administra una vez cada 12 semanas.

En aspectos adicionales, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, administrando a cada sujeto de la población un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde (i) por lo menos 65% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo; (ii) por lo menos 74% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 1 2 aproximadamente , en donde cada sujeto fue tratado con u n agente biológico antes de la administración del anticuerpo; (iii) por lo menos 78% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la sem ana 1 2 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos fueron tratados con un agente biológ ico antes de la adm inistración del anticuerpo; (iv) por lo menos 82% de la población de sujetos logran u na respuesta de PAS I de por lo menos 75 por la sema na 1 2 aproximadamente , en donde n inguno de los sujetos fueron tratados con un agente biológico antes de la admin istración del anticuerpo; (v) por lo menos 78% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológ ico antes de la ad m inistración del anticuerpo; (vi) por lo menos 79% de la población de sujetos log ran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 52 aproximadamente , en donde ning uno de los sujetos fueron tratados con un agente biológ ico antes de la admin istración del anticuerpo; ( i i) por lo menos 71 % de l a población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 1 2 aproximadamente , en donde cada sujeto tuvo u na histori a previa de artritis psoriática; (viii) por lo menos 78% de la población de sujetos log ran u na respuesta de PAS I de por lo menos 75 por la semana 1 2 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una historia previa de artritis psoriática ; (ix) por lo menos 77% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tuvo una historia previa de artritis psoriática; (x) por lo menos 81% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tuvo una historia previa de artritis psoriática; (xi) por lo menos 77% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una historia previa de artritis psoriática; y/o (xii) por lo menos 79% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tuvo una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto más, la invención está dirigida a métodos para reducir el riesgo de que un sujeto tratado con un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, desarrolle un evento cardiovascular adverso mayor (MACE). Los métodos incluyen: (a) seleccionar un sujeto que tiene menos de 2 factores de riesgo seleccionados del grupo que consiste en (i) un índice de masa corporal (BMI) mayor de 30, (ii) una historia de diabetes mellitus, (iii) presión sanguínea mayor de 140/90, (iv) una historia de infarto de miocardio, (v) una historia de angina que requirió hospitalización, (vi) una historia de enfermedad de arteria coronaria que requirió revascularización, (vii) una historia de enfermedad de arteria periférica, (viii) una historia de falla congestiva cardiaca que requirió hospitalización, (ix) una historia de derrame cerebral o ataque isquémico transitorio; y (b) administrar el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo al sujeto seleccionado; reduciendo con ello el riesgo de que el sujeto desarrolle un evento cardiovascular adverso mayor. En una modalidad particular, el anticuerpo es ABT-874 o ustekinumab.

En algunas modalidades, el sujeto tiene un factor de riesgo de 0 o 1. En algunas modalidades, el MACE es infarto de miocardio y/o derrame cerebrovascular.

En otras modalidades, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se le administra al sujeto seleccionado en una primera cantidad de dosis de por lo menos aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. En una modalidad adicional, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se le administra al sujeto seleccionado en una segunda cantidad de dosis de por lo menos aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, los factores de riesgo son evaluados nuevamente antes de la administración de la segunda cantidad de dosis al sujeto seleccionado.

En algunas modalidades de los diversos aspectos de la invención, el sujeto logra una reducción de por lo menos 50% en la puntuación de PASI. En un aspecto, el sujeto logra una reducción de por lo menos 50% en puntuación de PASI por la semana 4 aproximadamente.

En otras modalidades de los diversos aspectos de la invención, el sujeto logra una reducción de por lo menos 80% en la puntuación de PASI. En un aspecto, el sujeto logra una reducción de por lo menos 80% en la puntuación de PASI por la semana 12 aproximadamente.

En aspectos adicionales, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde: (i) por lo menos 69% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo; (ii) por lo menos 79% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un PASI de línea base menor o igual que 20 antes de la administración del anticuerpo; (¡ii) por lo menos 79% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo; (iv) por lo menos 81% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un PASI de línea base menor o igual que 20 antes de la administración del anticuerpo; (v) por lo menos 67% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo; (vi) por lo menos 80% de la población de sujetos logran por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo; (vii) por lo menos 72% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo; y/o (viii) por lo menos 85% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En más aspectos adicionales, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde: (i) por lo menos 41% de la población de sujetos mantienen por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; (ii) por lo menos 79% de la población de sujetos mantienen por lo menos una respuesta de PGA de 0/1 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; (iii) por lo menos 45% de la población de sujetos mantienen una respuesta de PASI de por lo menos 75 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; (iv) por lo menos 82% de la población de sujetos mantienen una respuesta de PASI de por lo menos 75 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; (v) por lo menos 23% de la población de sujetos mantienen una respuesta de PASI de por lo menos 75 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; y/o (vi) por lo menos 63% de la población de sujetos mantienen una respuesta de PASI de por lo menos 75 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento.

En algunas modalidades de los diversos aspectos de la invención, el método de tratamiento de la psoriasis comprende administrar a cada sujeto de la población: a) una primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) administrar una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas.

En otras modalidades de los diversos aspectos de la invención, el método de tratamiento de la psoriasis comprende administrar a cada sujeto de la población: a) una primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y c) la segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas.

En algunas modalidades de los diversos aspectos de la invención, un sujeto tratado para la psoriasis logra una PGA de 0 o 1 en menos de 171 días aproximadamente. En algunas modalidades, un sujeto tratado para la psoriasis logra una PGA de 0 o 1 en menos de aproximadamente 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 166, 167, 168, 169 o 170 días. En algunas modalidades, un paciente logra una PGA de 0 o 1 en 69 días aproximadamente.

En modalidades relacionadas de los diversos aspectos de la invención, el paciente logra una respuesta de PASI de 75 en menos de 140 días aproximadamente. En algunas modalidades, un sujeto tratado para la psoriasis logra un PASI de 75 en menos de aproximadamente 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 136, 137, 138 o 139 días. En algunas modalidades, el paciente logra un PASI de 75 en 56 días aproximadamente.

En otras modalidades más de los diversos aspectos de la invención, el sujeto logra una mejoría de por lo menos 60% en la puntuación de PASI y mantiene una mejoría de por lo menos 60% en la puntuación de PASI, p. ej., por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento.

En otro aspecto, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde: (i) por lo menos 10% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 por la semana 24 del tratamiento; (ii) por lo menos 5% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 50 por la semana 2 aproximadamente; (iii) por lo menos 70% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 50, y mantienen una respuesta de PASI de por lo menos 50 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; (iv) por lo menos 5% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 4 aproximadamente; (v) por lo menos 40% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 75, y mantienen una respuesta de PASI de por lo menos 75 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; (vi) por lo menos 10% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 8 aproximadamente; (vii) por lo menos 25% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 90, y mantienen una respuesta de PASI de por lo menos 90 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; (viü) por lo menos 5% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 100 por la semana 8 aproximadamente; (ix) por lo menos 10% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI de por lo menos 100, y mantienen una respuesta de PASI de por lo menos 100 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento; (x) por lo menos 5% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por la semana 4 aproximadamente; y/o (xi) por lo menos 35% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1, y mantienen una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por lo menos hasta la semana 52 del tratamiento.

En algunas modalidades de los diversos aspectos de la invención, el sujeto logra una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI) de aproximadamente 2.1 o menos. En algunas modalidades, el sujeto logra una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI) de aproximadamente 2.1 o menos, por semana 24 aproximadamente. En modalidades relacionadas de los diversos aspectos de la invención, el sujeto logra una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI) de aproximadamente 1.2 o menos. En algunas modalidades, el sujeto logra una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI) de aproximadamente 1.2 o menos, por la semana 52 aproximadamente.

En otras modalidades de los diversos aspectos de la invención, el sujeto logra una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de aproximadamente 0 o 1. En algunas modalidades, el sujeto logra una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de aproximadamente 0 o 1 por la semana 24 aproximadamente, o por la semana 52 aproximadamente.

En algunas modalidades, el sujeto logra una reducción clínicamente significativa de la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI). Una reducción clínicamente significativa del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) puede ser, p. ej., una reducción mayor de 5 puntos en la puntuación de DLQI. En una modalidad, el sujeto logra una reducción clínicamente significativa de la puntuación de DLQI por semana 24 aproximadamente. En una modalidad, el sujeto logra una reducción clínicamente significativa de DLQI por la semana 52 aproximadamente.

En algunas modalidades, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría de la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de por lo menos aproximadamente -7, p. ej., por la semana 12.

En un aspecto adicional, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, que comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde: (i) por lo menos 35% de la población de sujetos logran una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de 0 o 1 por la semana 24 aproximadamente; (ii) por lo menos 18% de la población de sujetos logran una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; (íii) por lo menos 50% de la población de sujetos logran una reducción clínicamente significativa del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) por la semana 24 aproximadamente; y/o (iv) por lo menos 20% de la población de sujetos logran una reducción clínicamente significativa del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) por la semana 52 aproximadamente.

En varias modalidades de los diversos aspectos de la invención, el sujeto logra una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en uno o más resultados de calidad de vida relacionados con la salud, seleccionados del grupo que consiste en el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), deterioro de la actividad total (TAI), dolor relacionado con Ps (VAS-Ps), dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), puntuación del sumario de componentes mentales (MCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, y puntuación del sumario de componentes físicos (PCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En varias modalidades, el sujeto logra una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en dos, tres, cuatro, cinco, o las seis: índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), deterioro de la actividad total (TAI), dolor relacionado con Ps (VAS-Ps), dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), puntuación del sumario de componentes mentales (MCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, o puntuación del sumario de componentes físicos (PCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud.

En modalidades relacionadas, la población de sujetos logran una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para uno o más resultados de calidad de vida relacionados con la salud, seleccionados del grupo que consiste en el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), deterioro de la actividad total (TAI), dolor relacionado con Ps (VAS-Ps), dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), puntuación del sumario de componentes mentales (MCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, y puntuación del sumario de componentes físicos (PCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En varias modalidades, la población de sujetos logran una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para dos, tres, cuatro, cinco, o las seis: índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), deterioro de la actividad total (TAI), dolor relacionado con Ps (VAS-Ps), dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), puntuación del sumario de componentes mentales (MCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, o puntuación del sumario de componentes físicos (PCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud.

En una modalidad de todos los aspectos anteriores de la invención, el método comprende administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población: a) una primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) administrar una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas.

En otra modalidad de todos los aspectos anteriores de la invención, el método comprende administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 una vez cada cuatro semanas por dos dosis; y b) a partir de entonces aproximadamente 100 mg de ABT-874 cada cuatro semanas.

En modalidades adicionales de todos los aspectos anteriores de la invención, el método comprende administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 en las semanas 0 y 4; y b) aproximadamente 100 mg de ABT-874 en la semana 8, y a partir de entonces cada 4 semanas. En una modalidad, el anticuerpo es ABT-874 (esto es, Briakinumab™).

En un aspecto adicional, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: a) aproximadamente 200 mg de un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, una vez cada cuatro semanas por dos dosis; y b) a partir de entonces aproximadamente 100 mg del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, cada cuatro semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto. En una modalidad, el anticuerpo es ABT-874. En una modalidad, la psoriasis es psoriasis en placas, p. ej., psoriasis en placas crónica, tal como psoriasis en placas crónica de moderada a severa.

En un aspecto adicional, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: a) aproximadamente 200 mg de un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en las semanas 0 y 4; y b) aproximadamente 100 mg del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo en la semana 8, y a partir de entonces cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto. En una modalidad, el anticuerpo es ABT-874. En una modalidad, la psoriasis es psoriasis en placas, p. ej., psoriasis en placas crónica, tal como psoriasis en placas crónica de moderada a severa.

En un aspecto adicional, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 una vez cada cuatro semanas por dos dosis; y b) a partir de entonces aproximadamente 100 mg de ABT-874 cada cuatro semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto. En una modalidad, el anticuerpo es ABT-874. En una modalidad, la psoriasis es psoriasis en placas, p. ej., psoriasis en placas crónica, tal como psoriasis en placas crónica de moderada a severa.

En un aspecto adicional más, la invención provee un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 en las semanas 0 y 4; y b) aproximadamente 100 mg de ABT-874 en la semana 8, y a partir de entonces cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto. En una modalidad, el anticuerpo es ABT-874. En una modalidad, la psoriasis es psoriasis en placas, p. ej., psoriasis en placas crónica, tal como psoriasis en placas crónica de moderada a severa.

En una modalidad, la psoriasis es psoriasis crónica. En una modalidad, la psoriasis es psoriasis en placas, p. ej., psoriasis en placas crónica. En otra modalidad, la psoriasis es psoriasis crónica, p. ej., psoriasis en placas crónica. En otra modalidad, la psoriasis es psoriasis de moderada a severa, p. ej., psoriasis en placas de moderada a severa, psoriasis crónica de moderada a severa, o psoriasis en placas crónica de moderada a severa. En una modalidad, el sujeto ha tenido un diagnóstico clínico de psoriasis durante por lo menos 6 meses. En otra modalidad, el sujeto ha tenido una psoriasis en placas estable durante por lo menos 2 meses.

En una modalidad, el anticuerpo se administra por inyección subcutánea.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, es capaz de unirse a un epítope de la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es capaz de unirse al epítope de la subunidad p40 cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p35 de IL-12. En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es capaz de unirse al epítope de la subunidad p40 cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p19, esto es, la subunidad p19 de IL-23. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es capaz de unirse al epítope de la subunidad p40 cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p35 de IL-12, y cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p19.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se une al epítope de la subunidad p40 de IL-12 al que se une un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en Y61 y J695.

En otra modalidad, el anticuerpo es capaz de unirse a un primer heterodímero y también es capaz de unirse a un segundo heterodímero, en donde el primer heterodímero comprende la subunidad p40 de IL-12 y la subunidad p35 de IL-12, y en donde el segundo heterodímero comprende la subunidad p40 de IL-12 y una subunidad p19, esto es, la subunidad p19 de IL-23.

En una modalidad adicional, el anticuerpo neutraliza la actividad del primer heterodímero. En otra modalidad, el anticuerpo neutraliza la actividad del segundo heterodímero. En otra modalidad, el anticuerpo neutraliza la actividad del primer heterodímero y el segundo heterodímero.

En una modalidad adicional el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una CI5Q de 1 x 10"9M o menor, o inhibe la producción de IFNv humano con una Cl50 de 1 x 10"10 M o menor.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, se disocia de la subunidad p40 de IL-12 con una Kd de 1 x 10"10 M o menor, o una constante de velocidad koff de 1 x 10"3 s"1 o menor, determinada por resonancia de superficie de plasmón.

En una modalidad, el anticuerpo aislado, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

En otra modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 y una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26.

En una modalidad adicional el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, tiene una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 y una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, tiene una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 y una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 30.

En otra modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, es capaz de unirse a una ¡nterleucina que comprende una subunidad p40. En una modalidad, la ¡nterleucina comprende una subunidad p40 y una subunidad p35, p. ej., la ¡nterleucina es IL-12. En otra modalidad, la ¡nterleucina comprende una subunidad p40 y una subunidad p 19 , p. ej., la ¡nterleucina es IL-23. En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo neutraliza la actividad de la ¡nterleucina.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se une a un epítope de la subunidad p40.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra a un sujeto en una composición farmacéutica, que comprende el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica también puede comprender un agente adicional, tal como un agente terapéutico, p. ej., budesonida, factor del crecimiento epidérmico, corticosteroides, ciclosporina, sulfasalazina, aminosalicilatos, 6-mercaptopurina, azatioprina, metronidazol, inhibidores de lipooxigenasa, mesalamina, olsalazina, balsalazida, antioxidantes, inhibidores de tromboxano, antagonistas del receptor de IL-1, anticuerpos monoclonales anti-IL-?ß, anticuerpos monoclonales anti-IL-6, factores de crecimiento, inhibidores de elastasa, compuestos de piridinil-imidazol, anticuerpos o antagonistas de TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL- 8, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF, anticuerpos de CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos, metotrexate, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, AINEs, ibuprofeno, corticosteroides, prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, IRAK, NIK, IKK, p38, inhibidores de la MAP cinasa, inhibidores de la enzima convertidora de IL-?ß, inhibidores la enzima convertidora de TNFa, inhibidores de la señalización de células T, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citocina solubles, receptor de TNF p55 soluble, receptor de TNF p75 soluble, slL-1 R1 , slL-1 R11. SIL-6R, citocinas antiinflamatorias, IL-4, IL-10, IL-11 , IL-13 y TGF .

En otra modalidad, el agente terapéutico de la composición farmacéutica administrada al sujeto se puede seleccionar del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNF y fragmentos de anticuerpo de los mismos, construcciones TNFR-lg, inhibidores de TACE, inhibidores de PDE4, corticosteroides, budenosida, dexametasona, sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß , I L- 1 ra , inhibidores de tirosina cinasa, 6-mercaptopurinas e IL-11.

En otra modalidad, el agente terapéutico se puede seleccionar del grupo que consiste en corticosteroides, prednisolona, metilprednisolona, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexate, 4-aminopiridina, tizanidina, interferón-ß? a, interferón-ß? b, Copolymer 1, oxígeno hiperbárico, ¡nmunoglobulina intravenosa, clabribina, anticuerpos o agonistas de TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, PDGF, anticuerpos para CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 o sus ligandos, metotrexate, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetilo, leflunomida, AINEs, ibuprofeno, corticosteroides, prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, IRAK, NIK, IKK, inhibidores de cinasa de p38 o MAP, inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß , inhibidores de TACE, inhibidores de la señalización de células T, inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citocina solubles, receptor de TNF p55 soluble, receptor de TNF p75 soluble, SIL-1R1, slL-1 R11 , slL-6R, SIL-13R, anti-P7s, ligando de glicoproteína p-selectina (PSGL), citocinas anti-inflamatorias, IL-4, IL-10, IL-13 y TGFp.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, se une a IL-12 humana y/o IL-23 humana, y se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana, respectivamente, con una Kd de 1 x 10"10 M o menor y una constante de velocidad koff de 1 x 10"3 s" o menor, determinada por resonancia de plasmón de superficie. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana con una constante de velocidad kotf de 1 x 10"4s"1 o menor. En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10"5 s' o menor.

En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se une a IL-12 humana y/o IL-23 humana, y se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana, respectivamente, con una constante de velocidad koff de 1 x 10"2 s"1 o menor, determinada por resonancia de plasmón de superficie. En otra modalidad el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10"3 s'1 o menor. En otra modalidad adicional, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10"4 s"1 o menor. En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana con una constante de velocidad kof( de 1 x 10"5 s"1 o menor.

En otra modalidad más, el anticuerpo o porción de unión de antigeno del mismo se une a IL-12 humana y/o IL-23 humana, y se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana, respectivamente, con una Kd de 1.34 x 10"10 M o menor. En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antigeno del mismo se une a IL-12 humana y/o IL-23 humana, y se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana, respectivamente, con una Kd de 9.74 x 10"11 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antigeno del mismo es un anticuerpo recombinante, o porción de unión de antigeno del mismo.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antigeno del mismo, usado en los métodos de la invención, es un anticuerpo neutralizante, p. ej., neutraliza la actividad de la IL-12 humana y/o IL-23 humana. En una modalidad, el anticuerpo neutralizante o porción de unión de antigeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10 9 M o menor. En otra modalidad, el anticuerpo neutralizante o porción de unión de antigeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA ¡n vitro, con una Cl50 de 1 x 10" 10 M o menor. En otra modalidad más, el anticuerpo neutralizante o porción de unión de antigeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"11 M o menor. En otra modalidad, el anticuerpo neutralizante o porción de unión de antigeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de proliferación de blastos de fitohemaglutinina in vitro (prueba de PHA), con una Cl50 de 1 x 10"7 M o menor. En otra modalidad más, el anticuerpo neutralizante o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10" 8 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo neutralizante o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la producción de IFNv humano, con una Cl50 de 1 x 10"10 M o menor. En otra modalidad más, el anticuerpo neutralizante o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la producción de IFNv humano, con una Cl50 de 1 x 10"11 M o menor. En otra modalidad más, el anticuerpo neutralizante o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la producción de IFNY humano, con una Cl50 de 5 x 10"12 M o menor.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo usado en los métodos de la invención: a) inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"9M o menor; b) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; y c) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26. En una modalidad, el anticuerpo tiene además una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27; y una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28. En otra modalidad más, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo tiene además una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29; y una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 30. En otra modalidad más, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10'10 M o menor. En otra modalidad más, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10~11 M o menor.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, tiene una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31, y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, comprende una región constante de cadena pesada seleccionada del grupo que consiste en las regiones constantes de IgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgM, IgA e IgE. En una modalidad, región constante de cadena pesada del anticuerpo es IgG 1. En otra modalidad, el anticuerpo es un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2, o un fragmento Fv de una sola cadena.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana con una Kd de 1 x 10"10 M o menor, y se une a un epítope sobre la subunidad p40 de IL-12 humana y/o IL-23 humana.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, es un anticuerpo humano o porción de unión de antígeno del mismo, que: a) se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10"3 s"1 o menor, determinada por resonancia de plasmón de superficie; b) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; y c) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26.

En otra modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10"4 s"1 o menor. En una modalidad adicional, el anticuerpo humano o porción de unión de antígeno del mismo se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10"5 s'1 o menor.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, es un anticuerpo humano o porción de unión de antígeno del mismo que se une a IL-12 humana, y comprende: un dominio de CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; y un dominio de CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo tiene una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26, y tiene una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene un dominio CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. En otra modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo comprende una LCVR que tiene además un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28, y además comprende una HCVR que comprende un dominio CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27. En otra modalidad, la LCVR tiene además un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 30, y la HCVR tiene un dominio CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se une a IL-12 humana y/o IL-23 humana, y es el anticuerpo J695 (denominado también ABT-874), o una porción de unión de antígeno del mismo.

En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se une a IL-12 humana y/o IL-23 humana, y se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana con una Kd de 1.34 x 10~10 M o menor, y neutraliza la IL-12 humana y/o IL-23 humana. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se disocia de la IL-12 humana y/o IL-23 humana con una Kd de 9.74 x 10'11 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"7 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"8 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"9 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"10 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"11 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la producción de IFN humano con una Cl50 de 1 x 10"10 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la producción de IFNy humano con una Cl50 de 1 x 10'11 o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la producción de IFNY humano con una Cl50 de 5 x 10' 12 M o menor.

En una modalidad, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, usado en los métodos de la invención, inhibe la unión de IL-12 y/o IL-23 a su receptor en una prueba de unión de receptor (RBA) de IL-12 o IL-23, respectivamente, con una Cl50 de 1 x 10"9 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la unión de IL-12 y/o IL-23 a su receptor en una prueba de unión de receptor (RBA) de IL-12 o IL-23, respectivamente, con una Cl50 de 1 x 10"10 M o menor. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la unión de IL-12 y/o IL-23 a su receptor en una prueba de receptor (RBA) de IL-12 o IL-23, respectivamente, con una Cl50 de 1 x 10"11 M o menor.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el diseño de prueba de un estudio de fase III realizado para ABT-874 para la psoriasis de moderada a severa, como se ejemplifica en el ejemplo 1.

La figura 2 muestra el porcentaje de pacientes con mejoría en la semana 12 a partir de la línea base en la diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o rebasando a ésta, para cada resultado de HRQOL, como se ejemplifica en el ejemplo 1. Los valores de p para las pruebas de significancia de la comparación de las tasas de respuesta de MCID en la semana 12, a través de los brazos de tratamiento usando la prueba ji-cuadrado, se indican de la siguiente manera: a) p<0.05 contra placebo, b) p<0.05 contra etanercept.

La figura 3 muestra el diseño del estudio ejemplificado en el ejemplo 2. Un estudio de fase III de pacientes con psoriasis de moderada a severa que fueron tratados con ABT-874, un anticuerpo monoclonal específico para IL-12 e IL-23, o placebo. PGA: evaluación global del médico. Los no respondedores en la semana 12 (PGA mayor o igual que 2) o después de la semana 12 (PGA mayor o igual que 3), se pueden enrolar en el estudio de etiqueta abierta ?10-??6.

La figura 4 muestra el diseño del estudio ejemplificado en los ejemplos 3 y 4. En la semana 0 los pacientes se aleatorizaron en un brazo de tratamiento con briakinumab, etanercept o placebo, a 2:2:1. Una PGA de 0/1 representa una PGA clara o mínima. Un PASI 75 representa 75% de reducción de la puntuación de PASI desde la línea de base. PGA: evaluación global del médico. PASI: índice del área y severidad de la psoriasis.

La figura 5 muestra la disposición de pacientes como se ejemplifica en el ejemplo 3. Se enrolaron 350 pacientes en este estudio: placebo, N=72; etanercept, N = 139; briakinumab, N=139. Completaron el estudio 91.7% de pacientes en el brazo de placebo, 91.4% de pacientes en el brazo de etanercept, y 94.2% de pacientes en el brazo de briakinumab. AE: evento adverso.

La figura 6 muestra la proporción de pacientes que logran PGA 0/1 en la semana 12 como se ejemplifica en el ejemplo 3. 72.7% de los pacientes que recibieron briakinumab lograron una PGA de 0/1 en la semana 12, en comparación con 29.5% de pacientes que recibieron etanercept y 4.2% de pacientes que recibieron placebo. *P<0.001: briakinumab contra placebo. †P<0.001: briakinumab contra etanercept. Se usa NRI para manejar los datos faltantes. NRI: imputación de no respondedor.

La figura 7 muestra tasas de respuesta de PASI 75 en la semana 12, como se ejemplifica en el ejemplo 3. El 80.6% de los pacientes tratados con briakinumab lograron una respuesta de PASI 75 en la semana 12, en comparación con 39.6% de los pacientes tratados con etanercept y 6.9% de los pacientes tratados con placebo. *P<0.001: briakinumab contra placebo. †P<0.001: briakinumab contra etanercept. Se usa NRI para manejar los datos faltantes. NRI: imputación de no respondedor.

La figura 8 muestra la proporción de pacientes que logran una PGA 0/1 en las semanas 2, 4, 8 y 12, como se ejemplifica en el ejemplo 3. En la semana 4, el 18.0% de los pacientes tratados con briakinumab logró una PGA de 0/1, en comparación con 4.3% de los pacientes tratados con etanercept y 1.4% de los pacientes tratados con placebo, y esta diferencia significativa se mantuvo durante el resto de la prueba (semana 8: 51.8% briakinumab, 15.8% etanercept, 2.8% placebo; semana 12: 72.7% briakinumab, 29.5% etanercept, 4.2% placebo). *P<0.001: briakinumab contra placebo. †P<0.001: briakinumab contra etanercept.

Las figuras 9A-9C muestran las tasas de respuesta de PASI 75/90/100 en las semanas 2, 4, 8 y 12, como se ejemplifica en el ejemplo 3. En las semanas 4, 8 y 12, un porcentaje significativamente mayor, estadísticamente, de pacientes tratados con briakinumab logró un PASI 75, en comparación con los pacientes que recibieron etanercept o placebo (figura 9A). En las semanas 8 y 12, un porcentaje significativamente mayor, estadísticamente, de pacientes tratados con briakinumab logró un PASI 90 (figura 9B) o PASI 100 (figura 9C), en comparación con los pacientes tratados con placebo o etanercept. †P=0.005: briakinumab contra etanercept. *P=0.001: briakinumab contra placebo. †P<0.001: briakinumab contra etanercept. §P<0.001: briakinumab contra placebo.

La figura 10 muestra la disposición de pacientes, como se ejemplifica en el ejemplo 4. Un total de 347 pacientes fueron enrolados en el estudio. Completaron el estudio 92.6% de los pacientes tratados con placebo, 95.0% de los pacientes tratados con etanercept y 92.8% de los pacientes tratados con briakinumab. Una proporción similar de pacientes en los grupos de tratamiento con briakinumab y con etanercept se retiraron debido a AE. AE: eventos adversos.

La figura 11 muestra la proporción de pacientes que logran PGA 0/1 en la semana 12, como se ejemplifica en el ejemplo 4. El 71.0% de los pacientes tratados con briakinumab logró una PGA de 0/1 en la semana 12, en comparación con 39.7% de pacientes tratados con etanercept y 2.9% de pacientes tratados con placebo. †P<0.001: briakinumab contra etanercept. Se usa NRI para manejar los datos faltantes. NRI: imputación de no respondedor.

La figura 12 muestra la proporción de pacientes que logran un PASI 75 en la semana 12, como se ejemplifica en el ejemplo 4. El 81.9% de los pacientes tratados con briakinumab logró una respuesta de PASI 75 en la semana 12, en comparación con 56.0% de los pacientes tratados con etanercept y 7.4% de los pacientes tratados con placebo. *P<0.001: briakinumab contra placebo. †P<0.001: briakinumab contra etanercept. Se usa NRI para manejar los datos faltantes. NRI: imputación de no respondedor.

La figura 13 muestra la proporción de pacientes que logran una PGA 0/1 en las semanas 2, 4, 8 y 12, como se ejemplifica en el ejemplo 4. Por la semana 4, el 23.2% de los pacientes tratados con briakinumab logró una PGA de 0/1 en comparación con 9.2% de los pacientes tratados con etanercept y 1.5% de pacientes tratados con placebo, y se mantuvo una diferencia significativa durante el resto de la prueba (semana 8: 60.1% briakinumab, 22.7% etanercept, 1.5% placebo; semana 12: 71.0% briakinumab, 39.7% etanercept, 2.9% placebo). †P=0.002: briakinumab contra etanercept. *P<0.001: briakinumab contra placebo. †P<0.001: briakinumab contra etanercept.

Las figuras 14A-14C muestran la proporción de pacientes que logran un PASI 75/90/100 en las semanas 2, 4, 8 y 12, como se ejemplifica en el ejemplo 4. En las semanas 4, 8 y 12, un porcentaje significativamente mayor, estadísticamente, de pacientes tratados con briakinumab lograron un PASI 75, en comparación con los pacientes que recibieron etanercept o placebo (figura 14A). En las semanas 8 y 12, un porcentaje significativamente mayor, estadísticamente, de pacientes tratados con briakinumab lograron un PASI 90 (figura 14B) o PASI 100 (figura 14C), en comparación con los pacientes tratados con placebo o etanercept. :J:P=0.002, briakinumab contra etanercept. *P<0.001: briakinumab contra placebo. †P<0.001: briakinumab contra etanercept.

La figura 15 muestra el diseño del estudio ejemplificado en el ejemplo 5. Los no respondedores (PGA mayor o igual que 2 en la semana 12, o PGA mayor o igual que 3 después de la semana 12) fueron elegibles para un estudio de extensión de etiqueta abierta. PGA = evaluación global del médico; PASI 75 = 75% de mejoría desde la línea base en el índice del área y severidad de la psoriasis; c/4 sem. = cada 4 semanas, c/12 sem. = cada 12 semanas. *Aleatorización estratificada por tratamiento recibido en la fase de inducción. †Un sujeto del grupo de c/4 sem. fue re-aleatorizado pero no recibió ningún fármaco de estudio en la fase de mantenimiento.

Las figuras 16A-16C muestran los resultados principales del ejemplo 5; figura 16A: porcentajes de pacientes que logran una PGA 0/1 en la semana 12; figura 16B: porcentajes de pacientes que logran un PASI 75/90/100 en la semana 12; figura 16C: porcentajes de pacientes que mantienen la PGA 0/1 en la semana 52. Análisis de intención de tratamiento: los pacientes con puntuaciones faltantes se consideraron no respondedores; P<0.001 para todas las mediciones; Bria = briakinumab.

Las figuras 17A y 17B muestran los resultados de pacientes tratados o no tratados con agentes biológicos antes de la administración de briakinumab, como se ejemplifica en el ejemplo 5. Se muestran los datos de pacientes tratados y no tratados con agentes biológicos antes de la administración de briakinumab. Análisis de intención de tratamiento: los pacientes con datos faltantes se contaron como no respondedores. Representa la exposición a agentes biológicos previos en el transcurso de 12 meses antes del enrolamiento en el estudio. Se presentan los resultados de la semana 52 del grupo que recibió 100 mg de briakinumab c/4 sem. contra el placebo; figura 17A: % de pacientes con PGA 0/1 en la semana 12 y en la semana 52 de tratamiento con briakinumab; figura 17B: % de pacientes con PASI 75 en la semana 12 y en la semana 52 del tratamiento con briakinumab.

Las figuras 18A y 18B muestran los resultados de pacientes tratados con agentes biológicos antes de la administración de briakinumab, como se ejemplifica en el ejemplo 5. Análisis de intención de tratamiento: los pacientes con datos faltantes se contaron como no respondedores. Se incluyeron en los dos grupos los pacientes con una historia de uso previo de agentes biológicos, incluso más allá de 12 meses antes de enrolamiento en el estudio; los pacientes "sin falta de respuesta" abandonaron los agentes biológicos previos por otras razones diferentes de la falta de respuesta. Se presentan los resultados de la semana 52 del grupo que recibió 100 mg de briakinumab c/4 sem. contra el placebo; figura 18A: se muestra el % de pacientes con PGA 0/1 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo; figura 17B: se muestra el % de pacientes con PASI 75 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo.

Las figuras 19A y 19B muestran los resultados del tratamiento de los pacientes con una historia de artritis psoriática, como se ejemplifica en el ejemplo 5. Análisis de intención de tratamiento: los pacientes con datos faltantes se contaron como no respondedores. Se presentan los resultados de la semana 52 del grupo que recibió 100 mg de briakinumab c/4 sem. contra el placebo; figura 19A: se muestra el % de pacientes con PGA 0/1 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo; figura 18B: se muestra el % de pacientes con PASI 75 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo.

Las figuras 20A y 20B muestran los resultados del tratamiento de pacientes que tuvieron un peso de línea base menor de 100 kg o mayor o igual que 100 kg, como se ejemplifica en el ejemplo 5. Análisis de intención de tratamiento: los pacientes con datos faltantes se contaron como no respondedores. Se presentan los resultados de la semana 52 del grupo que recibió 100 mg de briakinumab c/4 sem. contra el placebo; figura 20A: se muestra el % de pacientes con PGA 0/1 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo; figura 20B: se muestra el % de pacientes con PASI 75 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo.

Las figuras 21A y 21B muestran los resultados del tratamiento de los pacientes que tuvieron una puntuación de severidad de enfermedad PASI de línea base menor o igual que 20, o que tuvieron una puntuación de severidad de enfermedad PASI de línea base mayor de 20, como se ejemplifica en el ejemplo 5. Análisis de intención de tratamiento: los pacientes con datos faltantes se contaron como no respondedores. Se presentan los resultados de la semana 52 del grupo que recibió 100 mg de briakinumab c/4 sem. contra el placebo; figura 21A: se muestra el % de pacientes con PGA 0/1 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo; figura 21B: se muestra el % de pacientes con PASI 75 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo.

Las figuras 22A y 22B muestran los resultados del tratamiento de pacientes que tuvieron una severidad de enfermedad de línea base menor o igual que 20% de área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis, o que tuvieron una severidad de enfermedad de línea base mayor de 20% de área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis, como se ejemplifica en el ejemplo 5. Análisis de intención de tratamiento: los pacientes con datos faltantes se contaron como no respondedores. Se presentan los resultados de la semana 52 del grupo que recibió 100 mg de briakinumab c/4 sem. contra el placebo; figura 22A: se muestra el % de pacientes con PGA 0/1 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo; figura 22B: se muestra el % de pacientes con PASI 75 en la semana 12 y en la semana 52 para los grupos de briakinumab y placebo.

La figura 23 muestra los porcentajes de pacientes con mejoría en la semana 12, o que rebasan la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para cada resultado de HRQOL, como se ejemplifica en el ejemplo 6; a El tratamiento con ABT-874 mostró tasas de respuesta significativamente mayores en comparación con el placebo solo; b El tratamiento con ABT-874 mostró tasas de respuesta significativamente mayores en comparación con etanercept y placebo.

La figura 24 muestra el diseño del estudio del ejemplo 9.

La figura 25A muestra las tasas de respuesta de PASI en la semana 8 de fase de inducción. La figura 25B muestra las tasas de respuesta de PASI en la semana 52 de fase de mantenimiento. La figura 25C muestra las tasas de respuesta de PASI en la semana 48 de OLE.

La figura 26 muestra las tasas de respuesta de PASI 75 con el tiempo.

La figura 27A muestra las tasas de respuesta de PGA en la semana 8 de fase de inducción. La figura 27B muestra las tasas de respuesta de PGA en la semana 52 de fase de mantenimiento. La figura 27C muestra las tasas de respuesta de PGA en la semana 48 de OLE.

La figura 28 muestra las tasas de respuesta de PGA 0 o 1 con el tiempo.

La figura 29 muestra las respuestas de PASI 75 con el tiempo para la población de mantenimiento de eficacia.

La figura 30 muestra las respuestas de PASI 90 con el tiempo para la población de mantenimiento de eficacia.

La figura 31 muestra las respuestas de PASI 100 con el tiempo para la población de mantenimiento de eficacia.

La figura 32 muestra las respuestas de PGA 0 o 1 con el tiempo para la población de mantenimiento de eficacia.

La figura 33 muestra el diseño de los estudios de fase III para el ejemplo 11.

La figura 34 muestra las tasas de respuesta de PASI 75 en la OLE.

La figura 35 muestra las tasas de respuesta de PASI 90 en la OLE.

La figura 36 muestra las tasas de respuesta de PASI 100 en la OLE.

La figura 37 muestra las tasas de respuesta de PGA 0 o 1 (clara o mínima) en la OLE.

La figura 38 muestra las tasas de respuesta de PGA 0 (clara) en la OLE.

La figura 39 muestra el diseño del estudio para el ejemplo 12.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Para que la presente invención pueda ser entendida más fácilmente primero se definen algunos términos.

El término "residuo de aminoácido incrementador de actividad" incluye un residuo de aminoácido que mejora la actividad del anticuerpo. Se debe entender que el residuo de aminoácido incrementador de actividad puede reemplazar un residuo de aminoácido en una posición de contacto, de hipermutación, o posición de mutagénesis selectiva preferida, y además puede estar presente más de un residuo de aminoácido incrementador de actividad dentro de una o más CDRs. Un residuo de aminoácido incrementador de actividad incluye un residuo de aminoácido que mejora la especificidad/afinidad de unión de un anticuerpo, por ejemplo la unión del anticuerpo anti-IL-12 humana a la IL-12 humana. El residuo de aminoácido incrementador de actividad también incluye un residuo de aminoácido que mejora la potencia de neutralización de un anticuerpo, por ejemplo, el anticuerpo de IL-12 humana que inhibe la IL-12 humana.

El término "anticuerpo" incluye una molécula de inmunoglobulina comprendida de cuatro cadenas de polipéptido, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces de disulfuro. Cada cadena pesada está comprendida de una región variable de cadena pesada (abreviada aquí como HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada está comprendida de tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera está comprendida de una región variable de cadena ligera (abreviada aquí como LCVR o VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera está comprendida de un dominio, CL. Además, las regiones VH y VL se pueden subdividir en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDRs), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones de armazón (FR). Cada VD y VL está compuesta de tres CDRs y cuatro FRs, dispuestas del extremo amino al extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. En una modalidad, el anticuerpo usado en las composiciones y métodos de la invención es el anticuerpo descrito en la patente de Estados Unidos de América No. 6,914,128, que se incorpora aquí como referencia. En otra modalidad, el anticuerpo usado en las composiciones y métodos de la invención es el anticuerpo ABT-874 (denominado también J695; Abbott Laboratories).

El término "porción de unión de antígeno" de un anticuerpo (o "porción de anticuerpo") incluye fragmentos de un anticuerpo que retienen la capacidad para unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, hlL-12). Se ha mostrado que la función de unión de antígeno de un anticuerpo puede ser realizada por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión abarcados dentro del término "porción de unión de antígeno" de un anticuerpo incluyen: (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH1; (¡i) un fragmento F(ab')2, un fragmento divalente que comprende dos fragmentos Fab enlazados por un puente disulfuro en la región de bisagra; (iii) un fragmento Fd, que consiste en los dominios VH y CH1; (iv) un fragmento Fv, que consiste en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo; (v) un fragmento dAb (Ward et al. (1989), Nature 341 :544-546), que consiste en un dominio VH; y (vi) una región determinante de complementariedad (CDR) aislada. Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, son codificados por genes separados, se pueden unir usando métodos recombinantes por medio de un enlazador sintético que les permite hacerse una sola cadena de proteína, en la cual las regiones VL y VH se aparean para formar moléculas monovalentes (conocidas como Fv de una sola cadena (scFv)); véase p. ej., Bird et al. (1988) Science 242:423-426; y Huston et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Tales anticuerpos de una sola cadena también se consideran abarcados dentro del término "porción de unión de antígeno" de un anticuerpo. También están abarcadas otras formas de anticuerpos de una sola cadena, tales como dianticuerpos. Los díanticuerpos son anticuerpos divalentes, biespecíficos, en los cuales los dominios VH y VL son expresados en una sola cadena de polipéptido, pero usando un enlazador que es demasiado corto para permitir el apareamiento entre los dos dominios en la misma cadena, forzando así a los dominios a aparearse con dominios complementarios de otra cadena y creando dos sitios de unión de antígeno (véase p. ej., Holliger, P., eí al. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R. J., eí al. (1994) Structure 2:1121-1123). Además, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo puede ser parte de moléculas de inmunoadhesión más grandes, formadas por asociación covalente y no covalente del anticuerpo o porción de anticuerpo con una o más proteínas o péptidos. Ejemplos de tales moléculas de inmunoadhesión incluyen el uso de la región de núcleo de estreptavidina para hacer una molécula de scFv tetramérica ( ipriyanov, S. M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101), y el uso de un residuo de cisteína, un péptido marcador y una cola de polihistidina C-terminal para hacer moléculas de scFv divalentes y biotiniladas (Kipriyanov, S. M., eí al. (1994) Mol. Immunol. 31:1047-1058). Porciones de anticuerpo tales como los fragmentos Fab y F(ab')2, se pueden preparar de anticuerpos completos usando las técnicas convencionales, tales como digestión con papaína o pepsina, respectivamente, de anticuerpos completos. Además, se pueden obtener anticuerpos, porciones de anticuerpo y moléculas de inmunoadhesión usando las técnicas estándares de ADN recombinante, como se describe en la presente. Las porciones de unión de antígeno preferidas son dominios completos o pares de dominios completos.

El término "retromutacion" se refiere a un proceso en el cual algunos o todos los aminoácidos mutados somáticamente de un anticuerpo humano son reemplazados con los residuos de línea germinal correspondientes de una secuencia homologa de anticuerpo de línea germinal. Las secuencias de cadena pesada y ligera del anticuerpo humano de la invención se alinean separadamente con las secuencias de línea germinal en la base de datos VBASE para identificar las secuencias con la homología más alta. Las diferencias en el anticuerpo humano de la invención son retornadas a la secuencia de línea germinal mutando posiciones de nucleótido definidas que codifican tales aminoácidos diferentes. La función de cada aminoácido así identificado como candidato para retromutacion debe ser investigada en cuanto a una función directa o indirecta en la unión del antígeno y cualquier aminoácido encontrado después de la mutación que afecte cualquier característica deseable del anticuerpo humano no debe ser incluido en el anticuerpo humano final; como un ejemplo, los aminoácidos incrementadores de actividad identificados medíante el enfoque de mutagénesis selectiva no serán sometidos a retromutacion. Para minimizar el número de aminoácidos sometidos a retromutacion, pueden permanecer aquellas posiciones de aminoácido encontradas diferentes de la secuencia de línea germinal más cercana, pero idénticas al aminoácido correspondiente en una segunda secuencia de línea germinal, siempre que la segunda secuencia de línea germinal sea idéntica y colineal con la secuencia del anticuerpo humano de la invención para por lo menos 10, preferiblemente 12 aminoácidos, en ambos lados del aminoácido en cuestión. La retromutación puede ocurrir en cualquier etapa de optimización del anticuerpo; preferiblemente la retromutación ocurre directamente antes o después del enfoque de mutagénesis selectiva. Más preferiblemente, la retromutación ocurre directamente antes del enfoque de mutagénesis selectiva.

La expresión "interleucina 12 humana" (abreviada aquí como hlL-12 o IL-12), como se usa aquí, incluye una citocina humana que es secretada principalmente por macrófagos y células dendríticas. El término incluye una proteína heterodimérica que comprende una subunidad de 35 kD (p35) y una subunidad de 40 kD (p40) que están enlazadas entre sí con un puente de disulfuro. La proteína heterodimérica es referida como una "subunidad p70". La estructura de la IL-12 humana se describe adicionalmente, por ejemplo, en Kobayashi, et al. (1989), J. Exp. Med. 170:827-845; Seder, eí al. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. 90:10188-10192; Ling, eí al. (1995) J. Exp. Med. 154:116; Podlaski, ef al. (1992) Arc . Biochem. Biophys. 294:230-237. El término IL-12 humana incluye IL-12 humana recombinante (rh IL-12), que puede ser preparada mediante métodos estándares de expresión recombinante.

Los términos "numeración de Kabat", "definiciones de Kabat", y "marcación de Kabat" se usan aquí intercambiablemente. Estos términos, que son reconocidos en la técnica, se refieren a un sistema de numeración de residuos de aminoácido que son más variables (es decir, hipervariables) que otros residuos de aminoácidos en las regiones variables de cadena pesada y ligera de un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo (Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad, Sci. 190:382-391, y Kabat, E. A., eí al. (1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest", quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, publicación NIH No. 91-3242). Para la región variable de cadena pesada, la región hipervariable varía de las posiciones de aminoácido 31 al 35 para CDR1, las posiciones de aminoácido 50 al 65 para CDR2, y las posiciones de aminoácido 95 al 102 para CDR3. Para la región variable de cadena ligera, la región hipervariable varía de las posiciones de aminoácido 24 al 34 para CDR1, las posiciones de aminoácido 50 al 56 para CDR2, y las posiciones de aminoácido 89 al 97 para CDR3.

La numeración de Kabat se usa aquí para indicar las posiciones de las modificaciones de aminoácido hechas en los anticuerpos de la invención. Por ejemplo, el anticuerpo anti-IL-12 Y61 puede ser mutado de serina (S) a ácido glutámico (E) en la posición 31 de la CDR1 de cadena pesada (H31S-?E), o la glicina (G) puede ser mutada a tirosina (Y) en la posición 94 de la CDR3 de cadena ligera (L94G? Y).

El término "anticuerpo humano" incluye anticuerpos que tienen regiones variables y constantes que corresponden a las secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana como lo describen Kabat ef al. (véase Kabat, et al. (1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest", quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, publicación NIH No. 91-3242). Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de ¡nmunoglobulina de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas aleatoriamente o mutagénesis específica de sitio in vitro o mediante mutación somática ¡n vivo), por ejemplo en las CDRs y en particular CDR3. Las mutaciones se introducen preferiblemente usando el "enfoque de mutagénesis selectiva", descrito en la presente. El anticuerpo humano puede tener por lo menos una posición reemplazada con un residuo de aminoácido, p.ej., un residuo de aminoácido incrementador de actividad que no es codificado por la secuencia de ¡nmunoglobulina de línea germinal humana. El anticuerpo humano puede tener hasta 20 posiciones reemplazadas con residuos de aminoácido que no son parte de la secuencia de ¡nmunoglobulina de línea germinal humana. En otras modalidades se reemplazan hasta diez, hasta cinco, hasta tres o hasta dos posiciones. En una modalidad preferida, estos reemplazos están dentro de las regiones CDR como se describe más abajo en detalle. Sin embargo, el término "anticuerpo humano", como se usa aquí, no incluye anticuerpos en los cuales las secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otras especies de mamífero, tales como un ratón, han sido injertadas en las secuencias de armazón de humano.

La expresión "anticuerpo humano recombinante" incluye anticuerpos que se preparan, expresan, crean o aislan mediante medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula hospedera (que se describe adicionalmente en la sección II más abajo), anticuerpos aislados de una colección combinatoria de anticuerpos humanos recombinantes (que se describe adicionalmente en la sección III, más abajo), anticuerpos aislados de un animal (por ejemplo un ratón) que es transgénico para los genes de inmunoglobulina humana (véase p. ej., Taylor, L. D., et al. (1992) Nucí. Acids Res. 20:6287-6295), o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados mediante cualquier otro medio que incluye el empalme de secuencias de gen de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Tales anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y contantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (véase Kabat, E. A., et al. (1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest", quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, publicación NIH No. 91-3242). Sin embargo, en algunas modalidades estos anticuerpos humanos recombinantes son sometidos a mutagénesis in vitro (o cuando se usa un animal transgénico para secuencias de Ig humana, mutagénesis somática in vivo), y de esta manera las secuencias de aminoácido de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque derivan de, y están relacionadas con, las secuencias VH y VL de línea germinal humana, pueden no existir naturalmente dentro del repertorio de línea germinal de anticuerpo humano in vivo. Sin embargo, en algunas modalidades tales anticuerpos recombinantes son el resultado de un enfoque de mutagénesis selectiva o retromutación, o ambos.

Un "anticuerpo aislado" incluye un anticuerpo que está sustancialmente libre de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo un anticuerpo aislado que se une específicamente a hlL-12) está sustancialmente libre de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos diferentes de hlL-12). Un anticuerpo aislado que se une específicamente a hlL-12 se puede unir a moléculas de IL-12 de otras especies (lo que se expone más abajo en mayor detalle). Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otros materiales celulares y/o sustancias químicas.

Un "anticuerpo neutralizante" (o un "anticuerpo que neutraliza la actividad de hlL-12") incluye un anticuerpo cuya unión a hlL-12 da como resultado la inhibición de la actividad biológica de ML-12. Esta inhibición de la actividad biológica de hlL-12 puede ser evaluada midiendo uno o más indicadores de la actividad biológica de hlL-12, tales como inhibición de la proliferación de blastos de fitohemaglutinina humana, en una prueba de proliferación de blastos de fitohemaglutinina (PHA), o inhibición de la unión al receptor en una prueba de unión al receptor de IL-12 humana (véase el ejemplo 3, "Interferon-gamma Induction Assay" de la patente de EE. UU. No. 6,914,128). Estos indicadores de la actividad biológica de hlL-12 pueden ser evaluados mediante una o más de varias pruebas estándares ¡n vitro o in vivo conocidas (véase el ejemplo 3 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128).

El término "actividad" incluye actividades tales como especificidad/afinidad de unión de un anticuerpo por un antígeno, por ejemplo un anticuerpo anti-h i L- 12 que se une a un antígeno de IL-12, y/o la potencia neutralizante de un anticuerpo, por ejemplo un anticuerpo anti-hlL-12, cuya unión a hlL-12 inhibe la actividad biológica de hlL-12, por ejemplo la inhibición de la proliferación de blastos de PHA o la inhibición de la unión al receptor en una prueba de unión al receptor de IL-12 humana (véase el ejemplo 3 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128).

La expresión "resonancia de plasmón de superficie" incluye un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones bioespecíficas en tiempo real por detección de alteraciones en las concentraciones de proteína dentro de una matriz biosensora, por ejemplo usando el sistema BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suecia y Piscataway, Nueva Jersey). Para mayores detalles véase el ejemplo 5 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, y Jónsson U. et al. (1993), Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jónsson U. et al. (1991), Biotechniques 11:620-627; Jónsson B. ef. al. (1995), J. Mol. Recognit. 8:125-131; y Jóhnsson B. et al. (1991), Anal. Biochem. 198:268-277.

El término "Koff", como se usa aquí, se refiere a la constante de velocidad Koft para la disociación de un anticuerpo del complejo anticuerpo/antígeno.

El término "Kd", como se usa aquí, se refiere a la constante de disociación de una interacción anticuerpo-antígeno particular.

La expresión "molécula de ácido nucleico" incluye moléculas de ADN y moléculas de ARN. Una molécula de ácido nucleico puede ser de una sola cadena o de doble cadena, pero preferiblemente es ADN de doble cadena.

La expresión "molécula de ácido nucleico aislado", como se usa aquí haciendo referencia a ácidos nucleicos que codifican anticuerpos o porciones de anticuerpo (p.ej., VH, VL, CDR3, que se unen a hlL-12 incluyendo "anticuerpos aislados"), incluye una molécula de ácido nucleico en la cual las secuencias de nucleótido que codifican el anticuerpo o porción de anticuerpo están libres de otras secuencias de nucleótidos que codifican anticuerpos o porciones de anticuerpo que se unen antígenos diferentes de hlL-12, dichas otras secuencias pueden flanquear naturalmente el ácido nucleico en el ADN genómico humano. De esta manera, por ejemplo, un ácido nucleico aislado de la invención que codifica una región VH de un anticuerpo anti- IL-12 no contiene otras secuencias que codifican otras regiones de VH que se unen a antígenos diferentes de hlL-12. La expresión "molécula de ácido nucleico aislado" también incluye secuencias que codifican anticuerpos divalentes, biespecíficos, tales como dianticuerpos, en los cuales las regiones VH y VL no contienen otras secuencias aparte de las secuencias del dianticuerpo.

El término "vector" incluye una molécula de ácido nucleico capaz de transportar otro ácido nucleico al que se ha enlazado. Un tipo de vector es un "plásmido" que se refiere a un lazo de ADN circular de doble cadena en el cual se pueden ligar segmentos de ADN adicionales. Otro tipo de vector es un vector viral, en donde segmentos de ADN adicionales se pueden ligar en el genoma viral. Algunos vectores son capaces de replicación autónoma en una célula hospedera en la cual se introducen (por ejemplo vectores bacterianos que tienen un origen de replicación bacteriano y vectores de mamífero episomicos). Otros vectores (por ejemplo vectores de mamífero no episomicos) se pueden integrar en el genoma de una célula hospedera después de la introducción en la célula hospedera, y con ello se replican junto con el genoma del hospedero. Además, algunos vectores son capaces de dirigir la expresión de genes a los que están enlazados operativamente. Tales vectores son referidos en la presente como "vectores de expresión recombinante" (o simplemente "vectores de expresión"). En general, los vectores de expresión de utilidad en las técnicas de ADN recombinante frecuentemente están en forma de plásmidos. En la presente especificación, se puede usar intercambiablemente "plásmido" y "vector", ya que el plásmido es la forma de vector usada más comúnmente. Sin embargo, la invención incluye otras formas de vectores de expresión tales como los vectores virales (por ejemplo retrovirus defectuosos de replicación, adenovirus y virus adenoasociado), que tienen funciones equivalentes.

La expresión "célula hospedera recombinante" (o simplemente "célula hospedera"), como se usa aquí, incluye una célula en la cual se ha introducido un vector de expresión recombinante. Se debe entender que estas expresiones no solo se refieren a la célula sujeto particular sino también a la progenie de dicha célula. Como pueden ocurrir algunas modificaciones en las generaciones subsiguientes debido a mutaciones o influencias ambientales, la progenie de hecho puede no ser idéntica a la célula progenitora, pero todavía está incluida dentro del alcance del término "célula hospedera" como se usa en la presente.

El término "modificar" como se usa aquí, se refiere a cambiar uno o más aminoácidos en los anticuerpos o porciones de unión de antígeno de los mismos. El cambio puede ser producido por adición, sustitución o supresión de un aminoácido en una o más posiciones. El cambio se puede producir usando las técnicas conocidas, tales como mutagénesis de PCR.

La expresión "posición de contacto" incluye una posición de aminoácido en la CDR1, CDR2 o CDR3 de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera de un anticuerpo, que es ocupada por un aminoácido que hace contacto con el antígeno en una de las 26 estructuras conocidas de anticuerpo-antígeno. Si un aminoácido de CDR en cualquiera de las 26 estructuras resueltas conocidas de complejos anticuerpo-antígeno hace contacto con el antígeno, entonces se puede considerar que ese aminoácido ocupa una posición de contacto. Las posiciones de contacto tienen una probabilidad de ser ocupadas por un aminoácido que hace contacto con el antígeno, más alta que las posiciones de no contacto. Preferiblemente, una posición de contacto es una posición de CDR que contiene un aminoácido que hace contacto con el antígeno en más de 3 de las 26 estructuras (>11.5%). Muy preferiblemente, una posición de contacto es una posición de CDR que contiene un aminoácido que hace contacto con el antígeno en más de 8 de las 25 estructuras (>32%).

El término "posición de hipermutación" incluye un residuo de aminoácido que ocupa la posición en la región CDR1, CDR2 o CDR3 de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera de un anticuerpo, que se considera que tiene una frecuencia o probabilidad alta de hipermutacion somática durante la maduración de afinidad in vivo del anticuerpo. La "frecuencia o probabilidad alta de hipermutacion somática" incluye frecuencias o probabilidades de una oportunidad de 5 a aproximadamente 40% de que el residuo experimente hipermutacion somática durante la maduración de afinidad in vivo del anticuerpo. Se debe entender que todas las escalas dentro de esta escala indicada también se consideran parte de esta invención, por ejemplo de 5 a aproximadamente 30%, por ejemplo de 5 a aproximadamente 15%, por ejemplo de 15 a aproximadamente 30%.

El término "posición de mutagénesis selectiva preferida" incluye un residuo de aminoácido que ocupa una posición en la región CDR1, CDR2 o CDR3 de la región variable de cadena pesada o la región variable de cadena ligera, que se puede considerar tanto una posición de contacto como de hipermutacion.

La expresión "enfoque de mutagénesis selectiva" incluye un método para mejorar la actividad de un anticuerpo, seleccionando y mutando individualmente aminoácidos de CDR en por lo menos una posición de mutagénesis selectiva preferida, hipermutación y/o posición de contacto. Un anticuerpo humano "mutado selectivamente" es un anticuerpo que contiene una mutación en una posición seleccionada usando un enfoque de mutagénesis selectiva. En otra modalidad, el enfoque de mutagénesis selectiva provee un método de mutación preferencial de residuos de aminoácido individuales seleccionados en las CDR1, CDR2 o CDR3 de la región variable de cadena pesada (en adelante H1, H2 y H3, respectivamente), o la CDR1, CD2 o CDR3 de la región variable de cadena ligera (en adelante referidas como L1, L2 y L3, respectivamente) de un anticuerpo. Los residuos de aminoácido se pueden seleccionar de posiciones de mutagénesis selectiva, posiciones de contacto o posiciones de hipermutación preferidas. Los aminoácidos individuales se seleccionan basándose en su posición en la región variable de cadena ligera o pesada. Se debe entender que una posición de hipermutación también puede ser una posición de contacto. En una modalidad, el enfoque de mutagénesis selectiva es un "enfoque dirigido". El término "enfoque dirigido" incluye un método de mutación preferencial de residuos de aminoácido individuales seleccionados en las CDR1, CDR2 o CDR3 de la región variable de cadena pesada, o las CDR1, CDR2 o CDR3 de la región variable de cadena ligera de un anticuerpo, de una manera dirigida, por ejemplo un "enfoque dirigido a grupos" o "enfoque dirigido a CDR". En el "enfoque dirigido a grupos" se hace blanco en los residuos de aminoácido individuales en grupos particulares para hacer mutaciones dirigidas que incluyen los grupos I (que incluye L3 y H3), II (que incluye H2 y L1) y III (que incluye L2 y H1), los grupos siendo listados en el orden de preferencia para la mutación. En el "enfoque dirigido a CDR", se hace blanco en los residuos de aminoácido individuales en CDRs particulares para hacer mutaciones selectivas, con el orden de preferencia de la mutación de la siguiente manera: H3, L3, H2, L1, H1 y L2. El residuo de aminoácido seleccionado se muta, por ejemplo, a por lo menos otros dos residuos de aminoácido, y se determina el efecto de la mutación sobre la actividad del anticuerpo. La actividad se mide como un cambio en la especificidad/afinidad de unión del anticuerpo, y/o potencia de neutralización del anticuerpo. Se debe entender que el enfoque de mutagénesis selectiva se puede usar para la optimización de cualquier anticuerpo derivado de cualquier fuente que incluye despliegue de fago, animales transgénicos con genes de línea germinal de IgG de humano, anticuerpos humanos aislados de células B humanas. Preferiblemente, el enfoque de mutagénesis selectiva se usa sobre anticuerpos que no pueden ser optimizados más usando la tecnología de despliegue de fago. Se debe entender que los anticuerpos de cualquier fuente que incluye despliegue de fago, animales transgénicos con genes de línea germinal de IgG de humano, anticuerpos humanos aislados de células B humanas, pueden ser sometidos a retromutación antes o después del enfoque de mutagénesis selectiva.

El término "residuo de aminoácido incrementador de actividad" incluye un residuo de aminoácido que mejora la actividad del anticuerpo. Se debe entender que el residuo de aminoácido incrementador de actividad puede reemplazar un residuo de aminoácido en una posición de mutagénesis selectiva, posición de contacto o posición de hipermutación preferida, y además puede estar presente más de un residuo de aminoácido incrementador de actividad dentro de una o más CDRs. Un residuo de aminoácido incrementador de actividad incluye un residuo de aminoácido que mejora la especificidad/afinidad de unión de un anticuerpo, por ejemplo la unión del anticuerpo anti-IL-12 de humano a la IL-12 humana. El residuo de aminoácido incrementador de actividad también incluye un residuo de aminoácido que mejora la potencia de neutralización de un anticuerpo, por ejemplo el anticuerpo de IL-12 de humano que inhibe la IL-12 humana.

El término "Cmax" se refiere a la concentración máxima o pico en el suero o plasma de un agente, observada en un sujeto después de la administración.

El término "Tmax" se refiere al tiempo en el cual ocurre la Cmax- El término "biodisponibilidad" o "F%" se refiere a una fracción o porcentaje de una dosis que es absorbida y entra a la circulación general después de la administración de una forma farmacéutica dada. La dosis del agente se puede administrar por medio de cualquier vía y preferiblemente por medio de inyección intravenosa o subcutánea.

El término "combinación", como en la expresión "un primer agente en combinación con un segundo agente" incluye la administración conjunta de un primer agente y un segundo agente, que por ejemplo se puede disolver o entremezclar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable; o la administración de un primer agente, seguida por el segundo agente; o la administración del segundo agente seguida por el primer agente. Por lo tanto, la presente invención incluye métodos de tratamiento terapéutico de combinación y composiciones terapéuticas de combinación.

El término "concomitante" como en la expresión "tratamiento terapéutico concomitante" incluye administrar un agente en presencia de un segundo agente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante incluye métodos en los cuales se administran conjuntamente el primero, segundo, tercero o más agentes. Un método de tratamiento terapéutico concomitante también incluye métodos en los cuales el primer agente o los agentes adicionales se administran en presencia de un segundo agente o agentes adicionales, en donde el segundo agente o agentes adicionales, por ejemplo, han sido administrados previamente. Un método de tratamiento terapéutico concomitante puede ser realizado en pasos por diferentes actores. Por ejemplo un actor puede administrar a un sujeto un primer agente, y un segundo actor puede administrar al sujeto un segundo agente, y los pasos de la administración pueden ser realizados al mismo tiempo o casi al mismo tiempo, o a tiempos distantes, siempre que después de la administración, el primer agente (y agentes adicionales) estén en presencia del segundo agente (y agentes adicionales). El actor y el sujeto pueden ser la misma entidad (por ejemplo un humano).

El término "terapia de combinación" como se usa aquí, se refiere a la administración de dos o más sustancias terapéuticas, por ejemplo un anticuerpo anti-IL-12, anti-IL-23 y otro fármaco. El otro fármaco se puede administrar de forma concomitante, antes o después de la administración de un anticuerpo anti-IL-12, anti- IL-23.

El término "dosificación", como se usa aquí, se refiere a la administración de una sustancia (por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-12, anti-IL-23) para lograr un objetivo terapéutico (por ejemplo el tratamiento de la psoriasis).

Como se usa aquí, el término "cantidad de dosis" se refiere a la cantidad, por ejemplo en miligramos (mg) de la sustancia que se administra al sujeto. En una modalidad, la cantidad de dosis es una dosis fija, por ejemplo no depende del peso del sujeto al que se le administra la sustancia. En otra modalidad, la cantidad de dosis no es una dosis fija, por ejemplo depende del peso del sujeto al que se le administra la sustancia. Cantidades de dosis ejemplares, p. ej., cantidades de dosis fijas, para usarse en los métodos de la invención incluyen: aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, o aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, o aproximadamente 300 mg. En una modalidad, la cantidad de dosis es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg. En otra modalidad, la cantidad de dosis es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. La invención también contempla escalas intermedias de las escalas anteriormente señaladas. Por ejemplo, las escalas que tienen cualquiera de estos valores como límite superior o inferior también se consideran parte de la invención, p. ej., aproximadamente 110 mg a aproximadamente 170 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 220 mg, etc.

Como se usa aquí, el término "periodicidad" en cuanto a la administración de una sustancia (p. ej., un anticuerpo que se une a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23), se refiere a un ciclo recurrente (regular) de administración de la sustancia al sujeto. En una modalidad, el ciclo recurrente de administración de la sustancia al sujeto logra un objetivo terapéutico. La periodicidad de administración de la sustancia puede ser de aproximadamente una vez a semana, una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada tres semanas, aproximadamente una vez cada 4 semanas, aproximadamente una vez cada 5 semanas, aproximadamente una vez cada 6 semanas, aproximadamente una vez cada 7 semanas, aproximadamente una vez cada 8 semanas, aproximadamente una vez cada 9 semanas, aproximadamente una vez cada 10 semanas, aproximadamente una vez cada 11 semanas, aproximadamente una vez cada 12 semanas, aproximadamente una vez cada 13 semanas, aproximadamente una vez cada 14 semanas, aproximadamente una vez cada 15 semanas, aproximadamente una vez cada 16 semanas, aproximadamente una vez cada 17 semanas, aproximadamente una vez cada 18 semanas, aproximadamente una vez cada 19 semanas, aproximadamente una vez cada 20 semanas, aproximadamente una vez cada 21 semanas, aproximadamente una vez cada 22 semanas, aproximadamente una vez cada 23 semanas, aproximadamente una vez cada 24 semanas, aproximadamente una vez cada 5-10 días, aproximadamente una vez cada 10-20 días, aproximadamente una vez cada 10-50 días, aproximadamente una vez cada 10-100 días, aproximadamente una vez cada 10-200 días, aproximadamente una vez cada 25-35 días, aproximadamente una vez cada 20-50 días, aproximadamente una vez cada 20-100 días, aproximadamente una vez cada 20-200 días, aproximadamente una vez cada 30-50 días, aproximadamente una vez cada 30-90 días, aproximadamente una vez cada 30-100 días, aproximadamente una vez cada 30-200 días, aproximadamente una vez cada 50-150 días, aproximadamente una vez cada 50-200 días, aproximadamente una vez cada 60-180 días, o aproximadamente una vez cada 80-100 días. La invención también contempla periodicidades intermedias de los tiempos anteriormente señalados. La invención también contempla escalas intermedias de las escalas anteriormente señaladas. Por ejemplo, las escalas que tienen uno de estos valores como límite superior o inferior también se consideran parte de la invención, p. ej., aproximadamente 110 días a aproximadamente 170 días, aproximadamente 160 días a aproximadamente 220 días, etc.

Como se usa aquí, la expresión "periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas" en cuanto a la administración de una sustancia (p. ej., un anticuerpo que se une a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23), se refiere a un ciclo recurrente (regular) de administración de la sustancia a un sujeto, aproximadamente una vez cada 4 semanas, aproximadamente una vez cada 28 días, o aproximadamente una vez cada mes. En una modalidad, el ciclo recurrente de administración de la sustancia al sujeto logra o mantiene un objetivo terapéutico (p. ej., el tratamiento de la psoriasis), ya sea solo o en conjunto con otros ciclos recurrentes de administración de la sustancia (p. ej., si es una primera periodicidad, entonces en conjunto con una segunda y/o tercera periodicidad; si es una segunda periodicidad, entonces en conjunto con una primera y/o tercera periodicidad; y si es una tercera periodicidad, entonces en conjunto con una primera y segunda periodicidad). Preferiblemente, la sustancia se administra una vez cada 22-34 días, cada 24-32 días, de preferencia cada 26-30 días (p. ej., cada 26, 27, 28, 29 o 30 días), muy de preferencia cada 28 días.

Como se usa aquí, la expresión "periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas" en cuanto a la administración de una sustancia (p. ej., un anticuerpo que se une a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23), se refiere a un ciclo recurrente (regular) de administración de una sustancia al sujeto de aproximadamente una vez cada 12 semanas, aproximadamente una vez cada 84 días, o aproximadamente una vez cada 3 meses. En una modalidad, el ciclo recurrente de administración de la sustancia al sujeto logra o mantiene un objetivo terapéutico (p. ej., el tratamiento de la psoriasis), ya sea solo o en conjunto con otros ciclos recurrentes de administración de la sustancia (p. ej., si es una primera periodicidad, entonces en conjunto con una segunda y/o tercera periodicidad; si es una segunda periodicidad, entonces en conjunto con una primera y/o tercera periodicidad; y si es una tercera periodicidad, entonces en conjunto con una primera y segunda periodicidad). Preferiblemente, la sustancia se administra una vez cada 78-90 días, cada 80-88 días, de preferencia cada 82-86 días (p. ej., cada 82, 83, 84, 85 u 86 días), muy de preferencia cada 84 días.

La "duración de una periodicidad" se refiere al tiempo durante el cual ocurre el ciclo recurrente de administración.

Por ejemplo, la duración de la periodicidad de administración de una sustancia puede ser de aproximadamente 12 semanas, durante las cuales la periodicidad de la administración es de aproximadamente una vez cada semana. Por ejemplo, la duración de la periodicidad puede ser de aproximadamente 6 semanas, durante las cuales la periodicidad de la administración es aproximadamente una vez cada 4 semanas, p. ej., la sustancia se administra en la semana cero y la semana cuatro.

La duración de la periodicidad puede ser de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 11 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 25 semanas, aproximadamente 30 semanas, aproximadamente 35 semanas, aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 45 semanas, aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 52 semanas, aproximadamente 55 semanas, aproximadamente 60 semanas, aproximadamente 70 semanas, aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 90 semanas, o aproximadamente 100 semanas, o más larga. En una modalidad, la duración de la periodicidad es el tiempo necesario o requerido para lograr un objetivo terapéutico, p. ej., un tratamiento, mantenimiento del tratamiento, etc., p. ej., mantenimiento de una puntuación de PASI 50, PASI 75, PASI 90, PASI 100, o puntuación de PGA de 0 o 1. La invención también contempla duraciones de periodicidad intermedias de los tiempos anteriormente señalados.

La duración de la periodicidad puede ser de aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 16 semanas, aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 24 semanas, aproximadamente 28 semanas, aproximadamente 32 semanas, aproximadamente 36 semanas, aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 44 semanas, aproximadamente 48 semanas, aproximadamente 52 semanas, o más larga. La duración de la periodicidad puede ser de por lo menos aproximadamente 4 semanas, por lo menos aproximadamente 8 semanas, por lo menos aproximadamente 12 semanas, por lo menos aproximadamente 16 semanas, por lo menos aproximadamente 20 semanas, por lo menos aproximadamente 24 semanas, por lo menos aproximadamente 28 semanas, por lo menos aproximadamente 32 semanas, por lo menos aproximadamente 36 semanas, por lo menos aproximadamente 40 semanas, por lo menos aproximadamente 44 semanas, por lo menos aproximadamente 48 semanas, o por lo menos aproximadamente 52 semanas.

Además, la duración de la periodicidad puede ser de por lo menos aproximadamente 1 semana, por lo menos aproximadamente 2 semanas, por lo menos aproximadamente 3 semanas, por lo menos aproximadamente 4 semanas, por lo menos aproximadamente 5 semanas, por lo menos aproximadamente 6 semanas, por lo menos aproximadamente 7 semanas, por lo menos aproximadamente 8 semanas, por lo menos aproximadamente 9 semanas, por lo menos aproximadamente 10 semanas, por lo menos aproximadamente 11 semanas, por lo menos aproximadamente 12 semanas, por lo menos aproximadamente 15 semanas, por lo menos aproximadamente 20 semanas, por lo menos aproximadamente 25 semanas, por lo menos aproximadamente 30 semanas, por lo menos aproximadamente 35 semanas, por lo menos aproximadamente 40 semanas, por lo menos aproximadamente 45 semanas, por lo menos aproximadamente 50 semanas, por lo menos aproximadamente 55 semanas, por lo menos aproximadamente 60 semanas, por lo menos aproximadamente 70 semanas, por lo menos aproximadamente 80 semanas, por lo menos aproximadamente 90 semanas, o por lo menos aproximadamente 100 semanas.

El término "tratado", "tratar" o "tratamiento" incluye la disminución o alivio de por lo menos un síntoma asociado o causado por el estado, trastorno o enfermedad tratada. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o más síntomas de un trastorno, o la erradicación completa de un trastorno. "Tratamiento" o "tratar" (p. ej., tratar la psoriasis) significa lograr o mantener un objetivo terapéutico.

"Tratamiento" o "tratar" puede significar mantener una respuesta a un tratamiento previo (p. ej., una respuesta previa lograda después de la administración de una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad; o lograda después de la administración de una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad y una segunda cantidad de dosis de acuerdo con una segunda periodicidad; o lograda después de la administración de una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad y una primera o segunda cantidad de dosis de acuerdo con una segunda periodicidad, y una primera, segunda o tercera cantidad de dosis de acuerdo con una tercera periodicidad. "Tratamiento de" o "tratar" la psoriasis puede significar lograr o mantener una puntuación de PGA de 0/1, o una puntuación de respuesta PASI 50, PASI 75, PASI 90, o PASI 100, por un periodo durante o después del tratamiento (p. ej., durante por lo menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58 o 60 semanas o más). "Tratamiento de" o "tratar" la psoriasis también puede significar lograr o mantener un resultado de calidad de vida relacionado con la salud (HRQOL). Los resultados de HRQOL incluyen el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), escala analógica visual para dolor relacionado con Ps (VAS-Ps) y dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), puntuaciones del sumario de componentes mentales (MCS) y físicos (PCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, puntuación de funcionamiento físico (PF) de la forma breve 36 del cuestionario de salud (PF), puntuación del rol físico (RP) de la forma breve 36 del cuestionarlo de salud (RP), puntuación de dolor corporal (BP) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, puntuación de salud general (GH) de la forma breve 36 del cuestionario de salud (GH), puntuación de vitalidad (VT) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, puntuación de funcionamiento social (SF) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, puntuación del rol emocional (RE) de la forma breve 35 del cuestionario de salud, puntuación de salud mental (MH) de la forma breve 36 del cuestionario de salud, y puntuación de deterioro de la actividad total (TAI). "Tratamiento de" o "tratar" la psoriasis también puede significar lograr o mantener una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para cualquiera de los resultados de HRQOL provistos en la presente, p. ej., cualquiera de DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, MCS, PCS, TAI, PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE y MH, o cualquier combinación de los mismos. "Tratamiento de" o "tratar" la psoriasis también puede significar lograr o mantener una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para cualquiera de los resultados de HRQOL provistos en la presente, p. ej., cualquiera de DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, MCS, PCS, TAI, PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE y MH, o una combinación de los mismos. "Tratamiento de" o "tratar" la psoriasis también puede significar lograr o mantener una diferencia clínicamente significativa en cualquiera de los resultados de HRQOL provistos en la presente, p. ej., cualquiera de DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, MCS, PCS, TAI, PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE y MH, o una combinación de los mismos (p. ej., una reducción clínicamente significativa de DLQI, VAS-Ps, y/o VAS-PsA, o un aumento clínicamente significativo de MCS, PCS, TAI, PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE, y/o MH). "Tratamiento de" o "tratar" la psoriasis también puede significar lograr o mantener una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI) por un periodo durante o después del tratamiento (p. ej., por lo menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58 o 60 semanas, o más largo). "Tratamiento de" o "tratar" la psoriasis también puede significar lograr o mantener cualquiera de los resultados provistos en la presente en un cierto porcentaje de una población de sujetos (p. ej., en por lo menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, o 100% de una población de sujetos).

El término "kit", como se usa aquí, se refiere a un producto empacado que comprende componentes con los cuales se administra el anticuerpo anti-IL-12, anti-IL-23 de la invención, para el tratamiento de un trastorno relacionado con IL-12. Preferiblemente, el kit comprende una caja o envase que sostiene los componentes del kit. A la caja o envase se le adhiere una etiqueta o un protocolo aprobado por la Food and Drug Administration. La caja o envase sostiene los componentes de la invención que, preferiblemente, están contenidos dentro de recipientes de plástico, polietileno, polipropileno, etileno o propileno. Los recipientes pueden ser tubos o botellas con tapa. El kit también puede incluir instrucciones para administrar un anticuerpo anti-IL-12, anti-IL-23.

La "forma breve 36 del cuestionario de salud" (SF-36) mide los siguientes ocho dominios de salud: salud mental, MH; funcionamiento físico, PF; rol emocional, RE; rol físico, RP; funcionamiento social, SF; vitalidad, VT; dolor corporal, BP; salud general, GH. Los valores de las escalas de los dominios varían de 0 a 100. Dos puntuaciones sumarias se derivan de las puntuaciones de dominio: puntuaciones del sumario de componentes mentales, MCS, y sumario de componentes físicos, PCS. Los valores de PCS y MCS varían de 0 a 100. Para todas las puntuaciones de la SF-36, los cambios positivos de las puntuaciones indican mejoría de la salud.

Varios aspectos de la invención se describen en mayor detalle en las siguientes subsecciones.

I. Anticuerpos humanos que se unen a la subunidad p40 de IL- 12 humana /IL-23 humana Esta invención provee métodos y composiciones para usar anticuerpos humanos, o porciones de unión de antígeno de los mismos, que se unen a IL-12 humana para el tratamiento de la psoriasis. La invención también incluye métodos y composiciones para usar un anticuerpo que se une tanto a IL-12 como a IL-23. Preferiblemente, los anticuerpos humanos usados en la invención son anticuerpos humanos recombinantes neutralizantes anti-hlL-12/IL-23.

Los anticuerpos que se pueden usar en los métodos de la invención incluyen anticuerpos policlonales, monoclonales, recombinantes, anticuerpos de una sola cadena, anticuerpos híbridos, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, o fragmentos de los mismos. También se pueden usar moléculas de tipo anticuerpo que contienen uno o dos sitios de unión para el antígeno y una parte Fe de una inmunoglobulina. Los anticuerpos preferidos usados en los métodos de la invención son los anticuerpos humanos. En una modalidad preferida, el anticuerpo es un anticuerpo humano recombinante aislado, o una porción de unión de antígeno del mismo.

En un aspecto, los métodos de la invención utilizan un anticuerpo humano que se une a un epítope de la subunidad p40 de IL-12/IL-23. En una modalidad, el anticuerpo se une a la subunidad p40 cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p35 de IL-12. En una modalidad, el anticuerpo se une a la subunidad p40 cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p19 de IL-23. En una modalidad, el anticuerpo se une a la subunidad p40 cuando la subunidad está unida a la subunidad p35 de IL-12, y también cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p19 de II-23. En una modalidad preferida, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo es un anticuerpo como los que se describen en la patente de EE. UU. No. 6,914,128, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia. Por ejemplo, en una modalidad preferida, el anticuerpo se une a un epítope de la subunidad p40 de IL-12 al que se une un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en Y61 y J695, que se describen en la patente de EE. UU. No. 6,914,128. Entre los anticuerpos humanos especialmente preferidos está J695, que se describe en la patente de EE. UU. No. 6,914,128 (también denominado aquí ABT-874 o Briakinumab). Otros anticuerpos que se unen a IL-12 y/o IL-23 y que se pueden usar en los métodos de la invención incluyen el anticuerpo humano anti-IL-12 C340, que se describe en la patente de EE. UU. No. 6,902,734, cuyo contenido completo se incorpora aquí como referencia.

En un aspecto, los métodos de la invención utilizan anticuerpos y porciones de anticuerpo J695, anticuerpos y porciones de anticuerpo relacionados con J695, y otros anticuerpos y porciones de anticuerpo humanos con propiedades equivalentes a J695, tales como alta afinidad de unión a hlL-12/IL-23 con cinética de disociación baja y capacidad neutralizante alta. Por ejemplo, en una modalidad de la invención, la formulación contiene un anticuerpo humano, o porción de unión de antígeno del mismo, que se disocia de la subunidad p40 de IL-12/IL-23 humana con una Kd de 1.34 x 10"10 M o menor, o con una constante de velocidad K0ff de 1 x 10"3 s"1 o menor, determinada por resonancia de plasmón de superficie. Preferiblemente, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se disocia de la subunidad p40 de IL-12/IL-23 humana con una constante de velocidad koff de 1 x 10"4 s"1 o menor, preferiblemente con una constante de velocidad koff de 1 x 10'5 s"1 o menor, o con una Kd de 1 x 10"10 M o menor, muy de preferencia con una Kd de 9.74 x 10~11 M o menor.

La constante de velocidad de disociación ( k0ff) de un anticuerpo de IL-12/IL-23 puede ser determinada por medio de resonancia de plasmón de superficie. Generalmente, el análisis de resonancia de plasmón de superficie mide las interacciones de unión en tiempo real entre el ligando (IL-12 humana recombinante inmovilizada en una matriz biosensora) y el analito (anticuerpos en solución), por medio de resonancia de plasmón de superficie (SPR), usando el sistema BIAcore (Pharmacia Biosensor, Piscataway, NJ). El análisis de plasmón de superficie también se puede efectuar inmovilizando el analito (anticuerpos en una matriz biosensora) y presentando el ligando (IL-12/IL-23 recombinante en solución) (véanse, por ejemplo, las pruebas descritas en el ejemplo 5 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia). La actividad neutralizante de los anticuerpos de IL-12/IL-23, o porciones de unión de antígeno de los mismos, puede ser evaluada usando una o más de varias pruebas in vitro adecuadas (véanse, por ejemplo, las pruebas descritas en el ejemplo 3 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia).

En otra modalidad de la invención, los métodos utilizan un anticuerpo humano, o porción de unión de antígeno del mismo, que neutraliza la actividad biológica de la subunidad p40 de IL-12/IL-23 humana. En una modalidad, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo neutraliza la actividad biológica de p40 libre, p. ej., el monómero p40 o un homodímero de p40, p. ej., un dímero que contiene dos subunidades p40 idénticas. En modalidades preferidas, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo neutraliza la actividad biológica de la subunidad p40 cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p35 de 11-12, y/o cuando la subunidad p40 está unida a la subunidad p19 de IL-23. En varias modalidades, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina inducida por IL-12 humana en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"7 M o menor, preferiblemente con una Cl50 de 1 x 10'8 M o menor, preferiblemente con una Cl50 de 1 x 10"9 M o menor, de preferencia con una Cl50 de 1 x 10"10 M o menor, muy de preferencia con una Cl50 de 1 x 10"11 M o menor. En otras modalidades, el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo inhibe la producción de I FN ? humano inducida por IL-12 humana, con una CI50 de 1 x 10"10 M o menor, preferiblemente con una CI5o de 1 x 10"11 M o menor, muy de preferencia con una Cl50 de 5 x 10'12 M o menor.

Los anticuerpos que se unen a la subunidad p40 de IL-12/IL-23 humana se pueden seleccionar, por ejemplo, mediante el cribado de una o más colecciones de ADNc humano de VL y VH con hlL-12, tal como por ejemplo mediante técnicas de despliegue de fago como se describe en el ejemplo 1 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128. El cribado de colecciones de ADNc humano de VL y VH identificó inicialmente una serie de anticuerpos anti-IL-12, de los cuales se seleccionó un anticuerpo, denominado aquí "Joe 9" (o "Joe 9 tipo silvestre"), para desarrollo ulterior. Joe 9 es un anticuerpo de IL-12 humana de afinidad relativamente baja (p. ej., una Kof( de aproximadamente 0.1 s"1), pero es útil para unirse específicamente y detectar hlL-12. La afinidad del anticuerpo Joe 9 se mejoró efectuando mutagénesis de las CDRs de cadena pesada y ligera, produciendo un panel de regiones variables de cadena ligera y pesada que fueron "mezcladas y emparejadas" y después mutadas, produciendo muchos anticuerpos anti-hlL-12 adicionales con mayor afinidad por hlL-12 (véase el ejemplo 1, tabla 2, de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, y las alineaciones de secuencia de las figuras 1A-1D de la patente de EE. UU. No. 6,914,128).

De estos anticuerpos, el anticuerpo anti-hlL-12 humano denominado aquí Y61, mostró una mejoría significativa en la afinidad de unión (p. ej., una Koff de aproximadamente 2 x 10'4 s"1). El anticuerpo anti-hlL-12 Y61 se seleccionó para maduración de afinidad ulterior mutando individualmente residuos de aminoácido específicos dentro de las CDRs de cadena pesada y ligera. Los residuos de aminoácido de Y61 se seleccionaron para mutación específica de sitio (enfoque de mutagénesis selectiva), basada en el residuo de aminoácido que ocupa una posición de mutagénesis selectiva preferida, posición de contacto y/o una posición de hipermutación. En las figuras 2A-2H de la patente de EE. UU. No. 6,914,128 se muestra un resumen de las sustituciones en posiciones seleccionadas de las CDRs de cadena pesada y ligera. Un anticuerpo neutralizante recombinante preferido de la invención, denominado aquí J695 (también referido como ABT-874 (Abbott Laboratories), resultó de una sustitución de Gly a Tyr en la posición 50 de la CDR2 de cadena ligera de Y61, y una sustitución de Gly a Tyr en la posición 94 de la CDR3 de cadena ligera de Y61.

En las figuras 1A-1D de la patente de EE. UU. No. 6,914,128 se muestran alineaciones de secuencias de aminoácidos de las regiones variables de cadena pesada y ligera de un panel de anticuerpos anti-IL-12 usados en la invención, sobre el linaje de Joe 9 de tipo silvestre a J695. Estas alineaciones de secuencias permitieron la identificación de secuencias de consenso para regiones variables de cadena pesada y ligera preferidas de los anticuerpos de la invención, que se unen a ML-12, y también secuencias de consenso para CDR3, CDR2 y CDR1, sobre el linaje de Joe 9 a J695. Además, el análisis de mutagénesis de Y61 resumido en las figuras 2A-2H de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, permitió la identificación de secuencias de consenso para regiones variables de cadena pesada y ligera que se unen a hlL- 2, y también secuencias de consenso para CDR3, CDR2 y CDR1 que se unen a hlL-12 sobre el linaje de Y61 a J695, que abarca secuencias con modificación de Y61 que todavía retienen buenas características de unión de hlL-12. Más abajo se resumen las secuencias de VH y VL de CDR preferidas de la invención (que incluyen secuencias de consenso), identificadas por identificadores de secuencia en el listado de secuencias anexo.

Los anticuerpos producidos de la maduración de afinidad de Joe 9 de tipo silvestre se caracterizaron funcionalmente por medio de análisis de resonancia de plasmón de superficie para determinar la velocidad Kd y K0ff. Se produjo una serie de anticuerpos que tienen una velocidad Koff dentro de la escala de aproximadamente 0.1 s"1 a aproximadamente 1 x 10"5 s"1, preferiblemente una Koff de aproximadamente 1 x 10"4 s" a 1 x 10"5 s*\ o menor. Los anticuerpos también se caracterizaron in vitro en cuanto a su capacidad de inhibir la proliferación de blastos de fitohemaglutinina (PHA), como se describe en el ejemplo 3 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128. Se produjo una serie de anticuerpos que tienen un valor de Cl50 en la escala de aproximadamente 1 x 10"6 M a aproximadamente 1 x 10~11 M, de preferencia de aproximadamente 1 x 10"10 M a 1 x 10"11 M o menor.

Por consiguiente, en un aspecto, la invención provee métodos y composiciones para usar un anticuerpo humano aislado, o porción de unión de antígeno del mismo, que se une a la IL-12 humana y se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad Koff de 0.1 s"1 o menor, determinada por resonancia de plasmón de superficie, o que inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba in vitro de proliferación de blastos de fitohemaglutinina (prueba PHA) con una Cl50 de 1 x 10'6 M o menor. En modalidades preferidas, el anticuerpo aislado de IL-12 humana, o una porción de unión de antígeno del mismo, se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad Koff de 1 x 10"2 s"1 o menor, o inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro con una Cl50 de 1 x 10"7 M o menor. En modalidades muy preferidas, el anticuerpo aislado de IL-12 humana, o porción de unión de antígeno del mismo, se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad Koff de 1 x 10"3 s"1 o menor, o inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro, con una Cl50 de 1 x 10"8 M o menor. En más modalidades preferidas, el anticuerpo aislado de IL-12 humana, o porción de unión de antígeno del mismo, se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad Koff de 1 x 10"4 s"1 o menor, o inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro con una Cl50 de 1 x 10~9 M o menor. En más modalidades preferidas, el anticuerpo de IL-12 humana, o porción de unión de antígeno del mismo, se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad Koff de 1 x 10'5 s"1 o menor, o inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro con una Cl50 de 1 x 10"10 M o menor. En modalidades muy preferidas, el anticuerpo aislado de IL-12 humana, o porción de unión de antígeno del mismo, se disocia de la IL-12 humana con una constante de velocidad Koff de 1 x 10"5 s"1 o menor, o inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro con una Cl50 de 1 x 10"11 M o menor.

Es muy conocido que las CDRs de cadena pesada y ligera de un anticuerpo tienen una función importante en la especificidad/afinidad de unión de un anticuerpo por un antígeno. Por consiguiente, la invención abarca anticuerpos humanos que tienen CDRs de cadena ligera y pesada de Joe 9, así como también otros anticuerpos que tienen CDRs que han sido modificadas para mejorar la especificidad/afinidad de unión del anticuerpo. Como se muestra en el ejemplo 1 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, una serie de modificaciones en las CDRs de cadena ligera y pesada resulta en maduración de afinidad de los anticuerpos anti-hlL-12 humanos. En las figuras 1A-1D de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, se muestran alineaciones de secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada y ligera de una serie de anticuerpos humanos que varían de Joe 9 de tipo silvestre a J695, que se unen a la IL-12 humana. Los motivos de secuencia de consenso para las CDRs de los anticuerpos pueden ser determinados de la alineación de la secuencia. Por ejemplo, un motivo de consenso para la CDR3 de VH del linaje de Joe 9 a J695 comprende la secuencia de aminoácidos: (H/S)-G-S-(H/Y)-D-(N/T/Y) (SEQ ID NO: 1), que abarca los aminoácidos de la posición 95 a la 102 de la HCVR de consenso mostrada en la SEQ ID NO: 7. Un motivo de consenso para la CDR3 de VL comprende la secuencia de aminoácidos: Q-(S/T)-Y-(D/E)-(S/R/K)-(S/G/Y)-(L/F/T/S)-(R/S/T/W/H)-(G/P)-(S/T/A/L)-(R/S/M/T/L-V/I/T/M/L) (SEQ ID NO: 2), que abarca los aminoácidos de la posición 89 a la 97 de la LCVR de consenso mostrada en la SEQ ID NO: 8.

Por consiguiente, en otro aspecto, la invención provee métodos y composiciones que comprenden un anticuerpo humano aislado, o porción de unión de antígeno del mismo, que tiene las siguientes características: a) inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro con una Cl50 de 1 x 10"6 M o menor; b) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1; y c) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.

En una modalidad preferida, el anticuerpo comprende, además, una CDR2 de VH que comprende la secuencia de aminoácidos: F-l-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V- -G (SEQ ID NO: 3) (que abarca los aminoácidos de la posición 50 a la 65 de la HCVR de consenso, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7), y además comprende una CDR2 de VL que comprende la secuencia de aminoácidos: (G/Y)-N-(D/S)-(Q/N)-R-P-S (SEQ ID NO: 4) (que abarca los aminoácidos de la posición 50 a la 56 de la LCVR de consenso, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8).

En otra modalidad preferida, el anticuerpo comprende, además, una CDR1 de VH que comprende la secuencia de aminoácidos: F-T-F-S-(S/E)-Y-G-M-H (SEQ ID NO: 5) (que abarca los aminoácidos de la posición 27 a la 35 de la HCVR de consenso, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7), y además comprende una CDR1 de VL que comprende la secuencia de aminoácidos: (S/T)-G-(G/S)-(R/S)-S-N-I-(G/V)-(S/A)-(N/G/Y)-(T/D)-V-( /H) (SEQ ID NO: 6) (que abarca los aminoácidos de la posición 24 a la 34 de la LCVR de consenso, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8)· En otra modalidad preferida, el anticuerpo usado en la invención comprende una HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8.

Se pueden determinar motivos de consenso adicionales basándose en el análisis mutacional sobre Y61, que llevó al anticuerpo J695 (resumido en las figuras 2A-2H de la patente de EE. UU. No. 6,914,128). Como se muestra con las gráficas de las figuras 2A-2H de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, algunos residuos de las CDRs de cadena pesada y ligera de Y61 fueron susceptibles de sustitución sin deteriorar significativamente las propiedades de unión de hlL-12 del anticuerpo. Por ejemplo, las sustituciones individuales en la posición 30 en CDR1 H1 con doce residuos de aminoácido diferentes, no redujeron significativamente la velocidad k0ff del anticuerpo, indicando que su posición es susceptible de sustitución con una variedad de residuos de aminoácido diferentes. Así, basándose en el análisis mutacional (es decir, posiciones dentro de Y61 que fueron susceptibles de sustitución con otros residuos de aminoácido), se determinaron los motivos de consenso. Los motivos de consenso para las CDR3s de cadena pesada y ligera se muestran en los SEQ ID NOs: 9 y 10, respectivamente; los motivos de consenso para las CDR2s de cadena pesada y ligera se muestran en los SEQ ID NOs: 11 y 12, respectivamente; y los motivos de consenso para las CDR1s de cadena pesada y ligera se muestran en los SEQ ID NOs: 13 y 14, respectivamente. Los motivos de consenso para las regiones VH y VL se muestran en los SEQ ID NOs: 15 y 16, respectivamente.

Por consiguiente, en otro aspecto, la invención incluye un anticuerpo aislado, o porción de unión de antígeno del mismo, que tiene las siguientes características: a) inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro con una Cl50 de 1 x 10"9 M o menor; b) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; y c) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.

En una modalidad preferida, el anticuerpo comprende, además, una CDR2 de VH que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11, y además comprende una CDR2 de VL que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12.

En otra modalidad preferida, el anticuerpo comprende, además, una CDR1 de VH que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, y además comprende una CDR1 de VL que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14.

En otra modalidad preferida, el anticuerpo usado en la invención comprende una HCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15, y una LCVR que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16.

Un anticuerpo preferido usado en la invención, el anticuerpo anti-hll_-12 humano Y61, puede ser producido mediante maduración de afinidad de Joe 9 de tipo silvestre por mutagénesis de PCR de la CDR3 (como se describe en el ejemplo 1 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128). Y61 tuvo una especificidad /afinidad de unión mejoradas, determinadas por resonancia de plasmón de superficie y por pruebas de neutralización in vitro. Las CDR3s de cadena pesada y ligera de Y61 se muestran en los SEQ ID NOs: 17 y 18, respectivamente; las CDR2s de cadena pesada y ligera de Y61 se muestran en los SEQ ID NOs: 19 y 20, respectivamente; y las CDR1s de cadena pesada y ligera de Y61 se muestran en los SEQ ID NOs: 21 y 22, respectivamente. La VH de Y61 tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, y la VL de Y61 tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24 (estas secuencias también se muestran en las figuras 1A-1D de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, alineadas con Joe9).

Por consiguiente, en otro aspecto, la invención presenta el uso de un anticuerpo humano aislado, o una porción de unión de antígeno del mismo, que: a) inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro con una Cl50 de 1 x 10'9 M o menor; b) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; y c) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18.

En una modalidad preferida, el anticuerpo humano aislado o porción de unión de antígeno del mismo usado en los métodos y composiciones de la invención, tiene una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19, y una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20.

En otra modalidad preferida, el anticuerpo humano aislado o porción de unión de antígeno del mismo usado en los métodos y composiciones de la invención, tiene una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21, y una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22.

En otra modalidad preferida, el anticuerpo humano aislado o porción de unión de antígeno del mismo usado en los métodos y composiciones de la invención, comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 23, y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24.

En algunas modalidades, el anticuerpo de longitud completa comprende una región constante de cadena pesada, tal como regiones constantes de lgG1, lgG2, lgG3, lgG4, IgM, IgA e IgE, y cualquier variante alotípica en las mismas, como se describe en Kabat (Kabat, E. A., et al. (1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest", quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, publicación NIH No. 91-3242). Preferiblemente, la región constante de cadena pesada del anticuerpo es una región constante de cadena pesada de Ig G 1. Alternativamente, la porción de anticuerpo puede ser un fragmento Fab, un fragmento F(ab'2) o un fragmento Fv de una sola cadena.

Un anticuerpo neutralizante recombinante particularmente preferido, J695, que puede ser usado en la invención, fue producido por medio de mutagénesis dirigida al sitio de residuos de aminoácido de contacto e hipermutación del anticuerpo Y61 (véase el ejemplo 2 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128). J695 difiere de Y61 por una sustitución de Gly a Tyr en Y61 en la posición 50 de la CDR2 de cadena ligera, y por una sustitución de Gly a Tyr en la posición 94 de la CDR3 de cadena ligera. Las CDR3 de cadena pesada y ligera de J695 se muestran en los SEQ ID NOs: 25 y 26, respectivamente; las CDR2s de cadena pesada y ligera de J695 se muestran en los SEQ ID NOs: 27 y 28, respectivamente; y las CDR1s de cadena pesada y ligera de J695 se muestran en los SEQ ID NOs: 29 y 30, respectivamente. La VH de J695 tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31, y la VL de H695 tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32 (estas secuencias también se muestran en las figuras 1A-1D de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, alineadas con Joe9).

Por consiguiente, en otro aspecto, la invención presenta un anticuerpo humano aislado o porción de unión de antígeno del mismo, que: a) inhibe la proliferación de blastos de fitohemaglutinina en una prueba de PHA in vitro con una Cl50 de 1 x 10 M o menor; b) tiene una CDR3 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; y c) tiene una CDR3 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26.

En una modalidad preferida, el anticuerpo humano aislado o porción de unión de antígeno del mismo usado en la invención tiene una CDR2 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27, y una CDR2 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28.

En otra modalidad preferida, el anticuerpo humano aislado o porción de unión de antígeno del mismo usado en la invención tiene una CDR1 de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29, y una CDR1 de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 30.

En otra modalidad preferida, el anticuerpo humano aislado o porción de unión de antígeno del mismo usado en la invención tiene una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31, y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32.

En algunas modalidades, el anticuerpo de longitud completa comprende una región constante de cadena pesada, tal como las regiones constantes de lgG1, lgG2, lgG3, lgG4, IgM, IgA e IgE, y cualquier variante alotípica de las mismas, como se describe en Kabat (Kabat, E. A., eí al. (1991) "Sequences of Proteins of Immunological Interest", quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, publicación NIH No. 91-3242). Preferiblemente, la región constante de cadena pesada del anticuerpo es una región constante de cadena pesada de IgG 1. Alternativamente, la porción de anticuerpo puede ser un fragmento Fab, un fragmento F(ab'2), o un fragmento Fv de una sola cadena.

Se pueden hacer mutaciones adicionales en las secuencias de consenso preferidas para CDR3, CDR2 y CDR1 de los anticuerpos, sobre el linaje de Joe 9 a J695, o del linaje Y61 a J695, para proveer anticuerpos anti-IL-12 adicionales de la invención. Tales métodos de modificación se pueden efectuar usando las técnicas estándares de biología molecular, tales como mutagénesis de PCR, haciendo blanco en residuos de aminoácido individuales de contacto o hipermutación en las CDRs de cadena ligera y/o cadena pesada, seguido por análisis cinético y funcional de los anticuerpos modificados, como se describe en la presente (p. ej., las pruebas de neutralización descritas en el ejemplo 3 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, y por análisis BIAcore, como se describe en el ejemplo 5 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128).

El experto en la materia también apreciará que se pueden hacer mutaciones adicionales a las regiones CDR de un anticuerpo, por ejemplo en Y61 o en J695, para proveer anticuerpos anti-IL-12 adicionales de la invención. Tales métodos de modificación se pueden efectuar usando las técnicas estándares de biología molecular, como se describe arriba. El análisis funcional y cinético de los anticuerpos modificados se puede efectuar como se describe en el ejemplo 3 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, y el ejemplo 5 de la patente de EE.

UU. No. 6,914,128, respectivamente. Modificaciones de residuos individuales de Y61 que resultan en la identificación de J695 se muestran en las figuras 2A-2H de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, y se describen en el ejemplo 2 de la patente de EE. UU. No. 6,914,128. Normalmente, la selección de anticuerpos con afinidades mejoradas se puede hacer usando métodos de despliegue de fago, como se describe en la sección II anterior, y en la patente de EE. UU. No. 6,914,128, que se incorpora aquí como referencia.

II. Expresión de los anticuerpos Un anticuerpo, o porción de anticuerpo de la invención, puede prepararse mediante la expresión recombinante de genes de la cadena ligera y pesada de inmunoglobulina en una célula hospedera. Para expresar un anticuerpo en forma recombinante, una célula hospedera es transfectada con uno o más vectores de expresión recombinantes que posean fragmentos de ADN que codifiquen para las cadenas ligera y pesada de inmunoglobulina del anticuerpo, de modo que las cadenas ligera y pesada sean expresadas en la célula hospedera y, de preferencia, secretadas en el medio en el cual las células hospederas son cultivadas, de cuyo medio los anticuerpos pueden recuperarse. Metodologías de ADN recombinante estándar se usan para obtener genes de la cadena ligera y pesada de anticuerpo, incorporar estos genes en vectores de expresión recombinante e introducir los vectores en células hospederas, tales como las descritas en Sambrook, Fritsch y Manlatis (eds.), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, segunda edición, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F. M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates, (1989), y en la patente de EE. UU. No.4,816,397 por Boss et al.

Para obtener un fragmento de ADN que codifique la región variable de la cadena pesada de Joe 9 wt o un anticuerpo relacionado con Joe 9 wt, se seleccionaron anticuerpos específicos para la IL-12 de humano a partir de colecciones de humano, y fueron mutados, como se describe en la sección II. Una vez que se obtienen fragmentos de ADN que codifican Joe 9 wt o segmentos de VH y VL relacionados con Joe 9 wt, se lleva a cabo la mutagénesis de estas secuencias mediante métodos estándar, tales como la mutagénesis dirigida al sitio mediada por la PCR (mutagénesis mediada por la PCR en la cual los nucleótidos mutados se incorporan en los iniciadores de PCR, de modo que el producto de. PCR contiene a las mutaciones) u otros métodos de mutagénesis dirigida al sitio. Los anticuerpos de IL-12 de humano que exhibieron un nivel de actividad y especificidad/afinidad de unión que fue deseable, por ejemplo J695, fueron manipulados adicionalmente mediante técnicas de ADN recombinante estándar, por ejemplo, para convertir los genes de la región variable para genes de la cadena de anticuerpo de longitud completa, a genes del fragmento Fab o a un gen de scFv. En estas manipulaciones, un fragmento de ADN que codifica para VL o VH es enlazado operativamente a otro fragmento de ADN que codifique otra proteína, tal como una región constante de anticuerpo o un enlazador flexible. Se pretende que el término "enlazado operativamente", como se usa en este contexto, signifique que los dos fragmentos de ADN son unidos de modo que las secuencias de aminoácidos codificadas por los dos fragmentos de ADN permanezcan en el marco de lectura.

El ADN aislado que codifica para la región VH puede ser convertido a un gen de la cadena pesada de longitud completa, enlazando operativamente el ADN que codifica para VH a otra molécula de ADN que codifica para las regiones constantes de la cadena pesada (CH1, CH2 y CH3). Las secuencias de los genes de la región constante de la cadena pesada de humano se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, Publicación de NIH No. 91-3242), y fragmentos de ADN que abarcan estas regiones pueden obtenerse mediante amplificación por PCR estándar. La región constante de la cadena pesada puede ser una región constante de IgG 1 , lgG2, lgG3, lgG4, IgA, IgE, IgM o IgD y cualquier variante alotípica en la misma, como se describe en Kabat (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, Publicación de NIH No. 91-3242), pero más preferiblemente es una región constante de IgG 1 o lgG4. Para un gen de la cadena pesada del fragmento Fab, el ADN que codifica VH puede ser enlazado operativamente a otra molécula de ADN que codifique sólo la región constante CH1 de la cadena pesada.

El ADN aislado que codifica para la región VL puede ser convertido a un gen de la cadena ligera de longitud completa (así como un gen de la cadena ligera de Fab), enlazando operativamente el ADN que codifica para VL a otra molécula de ADN que codifique la región constante de la cadena ligera, CL. Las secuencias de los genes de la región constante de la cadena ligera de humano se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, quinta edición, U.S. Department of Health and Human Services, Publicación de NIH No. 91-3242), y fragmentos de ADN que abarcan estas regiones pueden obtenerse mediante amplificación por PCR estándar. La región constante de la cadena ligera puede ser una región constante kappa o lambda, pero más preferiblemente es una región constante lambda.

Para crear un gen de scFv, los fragmentos de ADN que codifican VH y VL son enlazados operativamente a otro fragmento que codifique un enlazador flexible, por ejemplo, que codifique la secuencia de aminoácidos (Gly -Ser)3, de modo que las secuencias de VH y VL puedan ser expresadas como una proteína de cadena sencilla contigua, con las regiones de VL y VH unidas por el enlazador flexible (véase, por ejemplo, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; Huston et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; McCafferty et al., Nature (1990) 348: 552-554).

Para expresar los anticuerpos, o porciones de anticuerpo de la invención, moléculas de ADN que codifican las cadenas ligera y pesada de longitud parcial o completa, obtenidas como se describió anteriormente, son insertadas en vectores de expresión, de modo que los genes son enlazados operativamente a secuencias de control de la transcripción y traducción. En este contexto, se pretende que el término "enlazado operativamente" signifique que un gen de anticuerpo es ligado en un vector, de modo que las secuencias de control de la transcripción y traducción dentro del vector cumplan su función deseada de regular la transcripción y traducción del gen de anticuerpo. El vector de expresión y las secuencias de control de la expresión se eligen para que sean compatibles con la célula hospedera de expresión usada. El gen de la cadena ligera de anticuerpo y el gen de la cadena pesada de anticuerpo pueden ser insertados en vectores separados o, más típicamente, ambos genes son insertados en el mismo vector de expresión. Los genes de anticuerpo son insertados en el vector de expresión mediante métodos estándar (por ejemplo, ligación de sitios de restricción complementarios en el fragmento del gen de anticuerpo y vector, o ligación de extremos rasurados si no están presentes sitios de restricción). Antes de la inserción de las secuencias de la cadena ligera o pesada de J695 o las secuencias de la cadena ligera o pesada relacionadas con J695, el vector de expresión puede tener ya secuencias de la región constante de anticuerpo. Por ejemplo, un procedimiento para convertir las secuencias de VH y VL de J695 o las secuencias de VH y VL relacionadas con J695 a genes de anticuerpo de longitud completa, consiste en insertarlas en vectores de expresión que codifiquen ya para las regiones constantes de la cadena pesada y las regiones constantes de la cadena ligera, respectivamente, de modo que el segmento VH sea enlazado operativamente a los segmentos CH dentro del vector, y el segmento VL sea enlazado operativamente al segmento CL dentro del vector. Además o en forma alternativa, el vector de expresión recombinante puede codificar para un péptido de señal que facilite la secreción de la cadena de anticuerpo de una célula hospedera. El gen de la cadena de anticuerpo puede ser clonado en el vector, de modo que el péptido de señal sea enlazado en el marco de lectura al extremo amino del gen de la cadena de anticuerpo. El péptido de señal puede ser un péptido de señal de inmunoglobulina o un péptido de señal heterólogo (es decir, un péptido de señal de una proteína no inmunoglobulina).

Además de los genes de la cadena de anticuerpo, los vectores de expresión recombinantes de la invención poseen secuencias reguladoras que controlan la expresión de los genes de la cadena de anticuerpo en una célula hospedera. Se pretende que el término "secuencia reguladora" incluya promotores, intensificadores y otros elementos de control de la expresión (por ejemplo, señales de poliadenilación) que controlen la transcripción o traducción de los genes de la cadena de anticuerpo. Dichas secuencias reguladoras se describen, por ejemplo, en Goeddel: Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990). Los expertos en la técnica apreciarán que el diseño del vector de expresión, incluyendo la selección de secuencias reguladoras, puede depender de factores tales como la elección de la célula hospedera que va a ser transformada, el nivel de expresión deseado de la proteína, etc. Secuencias reguladoras preferidas para la expresión de células hospederas de mamífero, incluyen elementos virales que dirigen altos niveles de expresión de proteínas en células de mamífero, tales como promotores y/o ¡ntensificadores derivados de citomegalovirus (CMV) (tal como el promotor/intensificador del CMV), virus simiano 40 (SV40) (tal como el promotor/intensificador de SV40), adenovirus, (por ejemplo, el promotor tardío mayor de adenovirus (AdMLP)) y polioma. Para más descripción de elementos reguladores virales, y secuencias de los mismos véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. No. 5,168,062 por Stinski, patente de EE. UU. No. 4,510,245 por Bell et al., patente de EE. UU. No. 4,968,615 por Schaffner eí al., patente de EE. UU. No. 5,464,758 por Bujard et al., y patente de EE. UU. No. 5,654,168 por Bujard eí al.

Además de los genes de la cadena de anticuerpo y secuencias reguladoras, los vectores de expresión recombinantes de la invención pueden poseer secuencias adicionales, tales como secuencias que regulan la replicación del vector en células hospederas (por ejemplo, orígenes de replicación) y genes marcadores seleccionares. El gen marcador seleccionable facilita la selección de células hospederas en las cuales el vector ha sido introducido (véase, por ejemplo, las patentes de EE. UU. Nos. 4,399,216, 4,634,665 y 5,179,017, todas por Axel et al). Por ejemplo, típicamente, el gen marcador seleccionable confiere resistencia a fármacos, tales como G418, higromicina o metotrexato, en una célula hospedera en la cual el vector ha sido introducido. Genes marcadores seleccionares preferidos incluyen el gen de dihidrofolato reductasa (DHFR) (para su uso en células hospederas dhfr con selección/amplificación por metotrexato), y el gen neo (para selección por G418).

Para la expresión de las cadenas ligera y pesada, los vectores de expresión que codifican las cadenas ligera y pesada son transfectados en una célula hospedera mediante técnicas estándar. Se pretende que las varias formas del término "transfección" abarquen una amplia variedad de técnicas usadas comúnmente para la introducción de ADN exógeno en una célula hospedera procariótica o eucariótica, por ejemplo, electroporación, precipitación con fosfato de calcio, transfección con DEAE-dextrán, y similares. Aunque es teóricamente posible expresar los anticuerpos de la invención en células hospederas procarióticas o eucarióticas, la expresión de anticuerpos en células eucarióticas, y más preferiblemente células hospederas de mamífero, es la más preferida debido a que es más probable que dichas células eucarióticas, y en particular células de mamífero que las células procarióticas, se ensamblen y secreten un anticuerpo adecuadamente plegado e inmunológicamente activo. Células hospederas de mamífero preferidas para la expresión de los anticuerpos recombinantes de la invención, incluyen células de ovario de hámster chino (células CHO) (incluyendo las células CHO dhfr-, descritas en Urlaub y Chasin, (1980) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 77: 4216-4220, usadas con un marcador seleccionable de DHFR, por ejemplo, como se describe en R. J. Kaufman y P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159: 601-621), células de mieloma NSO, células COS y células SP2. Cuando se introducen vectores de expresión recombinantes que codifican genes de anticuerpo en células hospederas de mamífero, los anticuerpos se producen cultivando las células hospederas por un período suficiente que permita la expresión del anticuerpo en las células hospederas o, más preferiblemente, la secreción del anticuerpo en el medio de cultivo en el cual las células hospederas están creciendo. Pueden recuperarse anticuerpos del medio de cultivo usando métodos estándar de purificación de proteínas.

Pueden usarse también células hospederas para producir porciones de anticuerpos intactos, tales como fragmentos Fab o moléculas scFv. Se entenderá que variaciones en el procedimiento anterior, están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, puede ser deseable transfectar una célula hospedera con ADN que codifique la cadena ligera o la cadena pesada (pero no ambas) de un anticuerpo de esta invención. Puede usarse también tecnología de ADN recombinante para remover parte o la totalidad del ADN que codifica para cualquiera de las cadenas ligera y pesada, o ambas, que no sea necesario para la unión a la hlL-12. Las moléculas expresadas de dichas moléculas de ADN truncadas son también abarcadas por los anticuerpos de la invención. Además, pueden producirse anticuerpos bifuncíonales en los cuales una cadena ligera y una cadena pesada son un anticuerpo de la invención, y la otra cadena ligera y pesada son específicas para un antígeno diferente de la hlL-12, entrelazando un anticuerpo de la invención con un segundo anticuerpo mediante métodos estándar de entrelazamiento químico.

En un sistema preferido para la expresión recombinante de un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de la invención, un vector de expresión recombinante que codifica para la cadena pesada de anticuerpo y la cadena ligera de anticuerpo es introducido en células CHO dhfr- mediante transfección mediada con fosfato de calcio. Dentro del vector de expresión recombinante, los genes de la cadena ligera y pesada de anticuerpo son cada uno enlazado operativamente a elementos reguladores de promotor/intensificador (por ejemplo, derivados de SV40, CMV, adenovirus y similares, tales como un elemento regulador de promotor de AdMLP/intensificador del CMV o un elemento regulador de promotor de AdMLP/intensificador del SV40), que dirijan altos niveles de transcripción de los genes. El vector de expresión recombinante posee también un gen de DHFR, que permite la selección de células CHO que han sido transfectadas con el vector usando amplificación/selección por metotrexato. Las células hospederas transformantes seleccionadas se cultivan para permitir la expresión de las cadenas ligera y pesada de anticuerpo, y el anticuerpo intacto es recuperado del medio de cultivo. Se usan técnicas estándar de biología molecular para preparar el vector de expresión recombinante, transfectar las células hospederas, seleccionar para transformantes, cultivar las células hospederas y recuperar el anticuerpo del medio de cultivo. Los anticuerpos o porciones de unión a antígeno de los mismos de la invención, pueden ser expresados en un animal (por ejemplo, un ratón) que sea transgénico para los genes de ¡nmunoglobulina humana (véase, por ejemplo, Taylor, L. D. et al. (1992) Nucí. Acids Res. 20: 6287-6295). Células vegetales pueden ser modificadas también para crear plantas transgénicas que expresan el anticuerpo o porción de unión a antígeno del mismo, de la invención.

En vista de lo anterior, otro aspecto de la invención pertenece a composiciones de ácido nucleico, vector y célula hospedera, que pueden usarse para la expresión recombinante de los anticuerpos y porciones de anticuerpo de la invención. De preferencia, la invención describe ácidos nucleicos aislados que codifican CDRs de J695, o la región variable de cadena ligera y/o pesada completa de J695. Por consiguiente, en una modalidad, la invención describe un ácido nucleico aislado que codifica para una región variable de cadena pesada de anticuerpo que codifica para la CDR3 de la cadena pesada de J695, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25. De preferencia, el ácido nucleico que codifica para la región variable de cadena pesada de anticuerpo codifica además para una CDR2 de la cadena pesada de J695 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27. Más preferiblemente, el ácido nucleico que codifica para la región variable de cadena pesada de anticuerpo codifica además para una CDR1 de la cadena pesada de J695, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29. Aún más preferiblemente, el ácido nucleico aislado codifica para una región variable de cadena pesada de anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 (la región VH completa de J695).

En otras modalidades, la invención describe un ácido nucleico aislado que codifica para una región variable de cadena ligera de anticuerpo que codifica para la CDR3 de la cadena ligera de J695 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26. De preferencia, el ácido nucleico que codifica para la región variable de cadena ligera de anticuerpo codifica además para una CDR2 de la cadena ligera de J695 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28. Más preferiblemente, el ácido nucleico que codifica para la región variable de cadena ligera de anticuerpo codifica además para una CDR1 de la cadena ligera de J695 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 30. Aún más preferiblemente, el ácido nucleico aislado codifica para una región variable de cadena ligera de anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32 (la región VL completa de J695).

La invención provee también vectores de expresión recombinantes que codifican una cadena pesada de anticuerpo y una cadena ligera de anticuerpo. Por ejemplo, en una modalidad, la invención provee un vector de expresión recombinante que codifica para: a) una cadena pesada de anticuerpo que tiene una región variable que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31; y b) una cadena ligera de anticuerpo que tiene una región variable que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32.

La invención provee también células hospederas en las cuales uno o más de los vectores de expresión recombinantes de la invención han sido introducidos. De preferencia, la célula hospedera es una célula hospedera de mamífero, más preferiblemente la célula hospedera es una célula CHO, una célula NSO o una célula COS. Aún más, la invención provee un método para sintetizar un anticuerpo humano recombinante de la invención, cultivando una célula hospedera de la invención en un medio de cultivo adecuado hasta que se sintetice un anticuerpo humano recombinante de la invención. El método puede comprender además aislar el anticuerpo humano recombinante del medio de cultivo.

III. Composiciones farmacéuticas y administración farmacéutica Los anticuerpos y porciones de anticuerpo de la invención pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas adecuadas para administración a un sujeto. Típicamente, la composición farmacéutica comprende un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y agentes que retardan la absorción, y similares, que sean fisiológicamente compatibles. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de agua, solución salina, solución salina amortiguadora de fosfato, dextrosa, glicerol, etanol, y similares, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro de sodio, en la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden comprender además cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes mojantes o emulsificantes, conservadores o amortiguadores, los cuales mejoran la vida útil en depósito o la eficacia del anticuerpo o porción de anticuerpo.

Los anticuerpos y porciones de anticuerpo de la invención pueden incorporarse en una composición farmacéutica adecuada para administración parenteral. De preferencia, el anticuerpo o porciones de anticuerpo se prepararán como una solución inyectable que contenga 0.1-250 mg/ml de anticuerpo. La solución inyectable puede estar compuesta de un líquido o forma de dosificación liofilizada en un vial de cristal o ámbar, ampolleta o jeringa pre-llenada. El amortiguador puede ser L-histidina (1-50 mM), óptimamente 5-10 mM, a pH 5.0 a 7.0 (óptimamente pH 6.0). Otros amortiguadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, succinato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio o fosfato de potasio. Puede usarse cloruro de sodio para modificar la toxicidad de la solución a una concentración de 0-300 mM (óptimamente 150 mM para una forma de dosificación líquida). Pueden incluirse crioprotectores para una forma de dosificación liofilizada, principalmente sacarosa a 0-10% (óptimamente 0.5-1.0%). Otros crioprotectores adecuados incluyen trehalosa y lactosa. Pueden incluirse agentes de abultamiento para una forma de dosificación liofilizada, principalmente manitol a 1-10% (óptimamente 2-4%). Pueden usarse estabilizadores en formas de dosificación líquidas y liofilizadas, principalmente L-metionina 1-50 mM (óptimamente 5-10 mM). Otros agentes de abultamiento adecuados incluyen glicina o arginina, y pueden incluirse como polísorbato-80 a 0-0.05% (óptimamente 0.005-0.01%). Agentes tensoactivos adicionales incluyen, pero no están limitados a, los agentes tensoactivos BRIJ y polisorbato 20.

En una modalidad, la invención provee una formulación que comprende el anticuerpo en combinación con un poliol, un agente tensoactivo, un estabilizador y un sistema de amortiguador con un pH de aproximadamente 5 a 5. En una modalidad, dicha formulación está libre de metal. En una modalidad preferida, la formulación comprende el anticuerpo y manitol, histidina, metionina, polisorbato 80, ácido clorhídrico y agua.

En una modalidad, se prepara una formulación acuosa que comprende el anticuerpo en una solución amortiguadora. El amortiguador de esta invención tiene un pH que varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de preferencia de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 7.5, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, más preferiblemente de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 6.5, y muy preferiblemente tiene un pH de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 6.2. En una modalidad particularmente preferida, el amortiguador tiene un pH de aproximadamente 6. Se pretende también que escalas intermedias a los valores de pH citados anteriormente, sean parte de esta invención. Por ejemplo, se pretende que se incluyan escalas de valores usando una combinación de cualquiera de los valores citados anteriormente como los límites superior y/o inferior. Ejemplos de amortiguadores que controlarán el pH dentro de esta escala incluyen acetato (por ejemplo, acetato de sodio), succinato (tal como succinato de sodio), gluconato, histidina, citrato, fosfato y otros amortiguadores de ácido orgánico. En una modalidad preferida de la invención, la formulación contiene un sistema amortiguador que comprende histidina. En una modalidad preferida de la invención, el amortiguador es histidina, por ejemplo, L-histidina. En modalidades preferidas, la formulación de la invención comprende un sistema amortiguador que comprende histidina aproximadamente 1-100 mM, de preferencia histidina aproximadamente 5-50, y más preferiblemente histidina 10 mM. El experto en la técnica reconocerá que puede usarse cloruro de sodio para modificar la toxicidad de la solución, por ejemplo, a una concentración de 1-300 mM, y óptimamente 150 mM para una forma de dosificación líquida.

Un poliol, el cual actúa como un tonificador y puede estabilizar al anticuerpo, se incluye también en la formulación. El poliol se añade a la formulación en una cantidad que puede variar con respecto a la isotonicidad deseada de la formulación. De preferencia, la formulación acuosa es isotónica. La cantidad de poliol que se añade puede variar también con respecto al peso molecular del poliol. Por ejemplo, puede añadirse una menor cantidad de un monosacárido (por ejemplo, manitol), en comparación con un disacárido (tal como trehalosa). En una modalidad preferida de la invención, el poliol que se usa en la formulación como un agente de tonicidad es manitol. En una modalidad preferida, la composición comprende aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml, o aproximadamente 20 a aproximadamente 80, aproximadamente 20 a aproximadamente 70, aproximadamente 30 a aproximadamente 60, aproximadamente 30 a aproximadamente 50 mg/ml of manitol, por ejemplo, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90 y aproximadamente 100 mg/ml de manitol. En una modalidad preferida, la formulación comprende aproximadamente 40 mg/ml de manitol (que corresponden a aproximadamente 4% de manitol). En una modalidad preferida, la composición comprende entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% de manitol, más preferiblemente entre aproximadamente 2% y aproximadamente 6% de manitol, y muy preferiblemente aproximadamente 4% de manitol. En otra modalidad de la invención, el poliol sorbitol se incluye en la formulación.

Un estabilizador o antioxidante se añade también a la formulación de anticuerpo. Un estabilizador puede usarse en formas de dosificación líquida y liofilizada. Las formulaciones de la invención comprenden de preferencia el estabilizador metionina, por ejemplo, L-metionina. Otros estabilizadores usados en formulaciones de la invención son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, glicina y arginina. Pueden incluirse crioprotectores para una forma de dosificación liofilizada, principalmente sacarosa (por ejemplo, 1-10% de sacarosa, y óptimamente 0.5-1.0% de sacarosa). Otros crioprotectores adecuados incluyen trehalosa y lactosa.

Un detergente o agente tensoactivo se añade también a la formulación de anticuerpo. Ejemplos de detergentes incluyen detergentes no iónicos tales como polisorbatos (por ejemplo, polisorbatos 20, 80, etc.) o poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 188). La cantidad de detergente que se añade es tal que reduce la agregación del anticuerpo formulado y/o reduce al mínimo la formación de materia en partículas en la formulación y/o reduce la absorción. En una modalidad preferida de la invención, la formulación incluye un agente tensoactivo que es un polisorbato. En otra modalidad preferida de la invención, la formulación contiene al detergente polisorbato 80 o Tween 80. Tween 80 es un término usado para describir monooleato de polioxietileno (20) sorbitán (véase Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4a. ed., 1996). En una modalidad preferida, la formulación contiene entre 0.001 y aproximadamente 0.1% de polisorbato 80, o entre aproximadamente 0.005 y 0.05% de polisorbato 80, por ejemplo, aproximadamente 0.001, aproximadamente 0.005, aproximadamente 0.01, aproximadamente 0.05 o aproximadamente 0.1% de polisorbato 80. En una modalidad preferida, se encuentra aproximadamente 0.01% de polisorbato 80 en la formulación de la invención.

En una modalidad preferida de la invención, la formulación es una solución de 1.0 mi en un contenedor que contiene los ingredientes mostrados a continuación en la tabla 1. En otra modalidad, la formulación es una solución de 0.8 mi en un contenedor.

Tabla 1 Una solución de 1.0 ml1) de la formulación de J695 para invección ? Densidad de la solución: 1.0398 g/ml. 2) Se usa como concentrado.

En una modalidad, la formulación es una formulación descrita en la solicitud de EE. UU. No. de serie 12/625,057, la cual se publicó como documento U.S. 2010/0172862 A1, cuyo contenido entero se incorpora expresamente en la presente como referencia.

En una modalidad, la formulación contiene a los agentes identificados anteriormente (es decir, anticuerpo, poliol, agente tensoactivo, estabilizador y amortiguador), y está esencialmente libre de uno o más conservadores, tales como alcohol bencílico, fenol, m-cresol, clorobutanol y cloruro de bencetonio. En otra modalidad, un conservador puede incluirse en la formulación, en particular en donde la formulación es una formulación de dosis múltiples. Uno o más de otros vehículos, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables, tales como aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences decimosexta edición, Osol, A. ed. (1980) pueden incluirse en la formulación, siempre que no afecten en forma significativa adversamente las características deseadas de la formulación. Vehículos, excipientes o estabilizadores aceptables son no tóxicos para quienes los reciben a las dosificaciones y concentraciones usadas, e incluyen: agentes amortiguadores adicionales; co-disolventes; antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes quelantes tales como EDTA; complejos de metal (por ejemplo, complejos de Zn-proteínas); polímeros biodegradables tales como poliésteres; y/o contraiones formadores de sales tales como sodio.

En una modalidad, las formulaciones de la invención tienen propiedades mejoradas en comparación con las formulaciones reconocidas en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones de la invención tienen una vida útil en depósito y/o estabilidad mejorada, en comparación con las formulaciones reconocidas de la técnica. En una modalidad, las formulaciones de la invención tienen una vida útil en depósito de por lo menos 18 meses, por ejemplo, en un estado líquido o en un estado sólido. En otra modalidad, las formulaciones de la invención tienen una vida útil en depósito de por lo menos 24 meses, por ejemplo, en un estado líquido o en un estado sólido. En una modalidad preferida, las formulaciones de la invención tienen una vida útil en depósito de por lo menos 24 meses a una temperatura de 2 a 8°C. En una modalidad preferida, las formulaciones de la invención tienen una vida útil en depósito de por lo menos 18 meses o de por lo menos 24 meses, a una temperatura de entre aproximadamente -20 y -80°C. En otra modalidad, las formulaciones de la invención mantienen su estabilidad después de por lo menos 5 ciclos de congelación/descongelación de la formulación. En un aspecto preferido, las formulaciones de la invención comprenden, por ejemplo, un anticuerpo, que comprende por lo menos una porción de una cadena ligera lambda, por ejemplo, J695, en donde la formulación provee resistencia mejorada a la fragmentación de la cadena ligera lambda, por ejemplo, desdoblamiento reducido de la cadena ligera lambda, en comparación con las formulaciones reconocidas en la técnica.

En una modalidad, las formulaciones de la invención están sustancialmente libres de metal. En una modalidad, las formulaciones de la invención están sustancialmente libres de un metal seleccionado del grupo que consiste en Fe2+, Fe3+, Ca2+ y Cu1+. En una modalidad, las formulaciones de la invención comprenden una cantidad de metal que es suficientemente baja para reducir o prevenir el desdoblamiento de la cadena lambda en presencia de histidina, por ejemplo, el metal está presente a una concentración menor de aproximadamente 5,060 ppb, menos de aproximadamente 1,060 ppb, menos de aproximadamente 560 ppb, menos de aproximadamente 500 ppb, menos de aproximadamente 450 ppb, menos de aproximadamente 400 ppb, menos de aproximadamente 350 ppb, menos de aproximadamente 310 ppb, menos de aproximadamente 300 ppb, menos de aproximadamente 250 ppb, menos de aproximadamente 200 ppb, menos de aproximadamente 160 ppb, menos de aproximadamente 150 ppb, menos de aproximadamente 140 ppb, menos de aproximadamente 130 ppb, menos de aproximadamente 120 ppb, menos de aproximadamente 110 ppb, menos de aproximadamente 100 ppb, menos de aproximadamente 90 ppb, menos de aproximadamente 80 ppb, menos de aproximadamente 70 ppb, menos de aproximadamente 60 ppb, menos de aproximadamente 50 ppb, menos de aproximadamente 40 ppb, menos de aproximadamente 30 ppb, menos de aproximadamente 20 ppb, menos de aproximadamente 10 ppb o menos de aproximadamente 1 ppb. En una modalidad, el metal está presente a una concentración menor de aproximadamente 160 ppb. En una modalidad, el metal está presente a una concentración menor de aproximadamente 110 ppb. En una modalidad, el metal está presente a una concentración menor de aproximadamente 70 ppb, por ejemplo, una concentración de aproximadamente 60 ppb. Se pretende también que concentraciones máximas intermedias a las concentraciones citadas anteriormente, por ejemplo, menos de aproximadamente 65 ppb, sean parte de esta invención. Además, se pretende también que sean incluidas escalas de valores usando una combinación de cualquiera de los valores citados anteriormente como los límites superior y/o inferior, por ejemplo, concentraciones entre aproximadamente 50 ppb y aproximadamente 70 ppb.

En una modalidad, las formulaciones de la invención están sustancialmente libres de metal después de someterlas a por lo menos un procedimiento que remueva metal, tal como filtración, intercambio de amortiguador, cromatografía o intercambio de resina. Procedimientos útiles para remover el metal de las formulaciones de la invención son conocidos por los expertos en la técnica, y se describen adicionalmente en la presente. En una modalidad, las formulaciones de la invención comprenden un quelante de metal, por ejemplo, de modo que la molécula no sea desdoblada dentro de la región de gozne, o sea desdoblada dentro de la región de gozne a un nivel que sea menor que el nivel de desdoblamiento observado en ausencia del quelante de metal. En las formulaciones de la invención, el quelante de metal puede ser, por ejemplo, un sideróforo, calixerenos, un ácido aminopolicarboxílico, un ácido hidroxiaminocarboxílico, una glicina N-sustituida, un ácido 2-(2-amino-2-oxoetil)am¡noetan sulfónico (BES) , un quelante de hierro bidentado, tridentado o hexadentado, un quelante de cobre, y derivados, análogos y combinaciones de los mismos. Quelantes de metal útiles en las formulaciones de la invención son conocidos por los expertos en la técnica, y se describen adicionalmente a continuación.

Sideróforos particulares útiles en las formulaciones de la invención incluyen , pero no están limitados a, aerobactina , agrobactina, azotobactina, bacilibactina, ácido N-(5-C3-L(5 aminopentil)hidroxicarbamoil)-propionamido)pentil)-3(5-(N-hidroxiacetoamido)-pentil)carbamoil)-propionhidroxám ico (deferoxamina, desferrioxamina o DFO o DEF) , desferritiocina , enterobactina, eritrobactina, ferricromo, ferrioxamina B, ferrioxamina E, fluviabactina, fusarinina C, micobactina, parabactina, pseudobactina, vibriobactina, vulnibactina, yersiniabactina, ornibactina, y derivados, análogos, y combinaciones de los mismos. Ácidos aminopolicarboxílicos útiles en las formulaciones de la invención incluyen, pero no están limitados a , ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido nitriloacético (NTA) , ácido trans-diaminociclohexan tetraacético (DCTA), ácido dietilentriamino pentaacético (DTPA), ácido N-2-acetamido-2-iminodiacético (ADA), ácido aspártico, ácido bis(aminoetil)gl¡coléter ?,?,?'?'-tetraacético (EGTA), ácido glutámico y ácido N,N'-bis(2-hidroxibencil)etilendiamino-?,?'-diacético (HBED), y derivados, análogos, y combinaciones de los mismos. Ácidos hidroxiaminocarboxílicos útiles en las formulaciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, ácido N-hidroxietiliminodiacético (HIMDA), ?,?-bishidroxietilglicina (bicina) y N-(trishidroximetilmetil)glicina (tricina), y derivados, análogos, y combinaciones de los mismos. Las glicinas N-sustituidas, por ejemplo, la glicilglicina, así como derivados, análogos, o combinaciones de las mismas, son también útiles como quelantes de metal en las formulaciones de la invención. Puede usarse también el quelante de metal ácido 2-(2-amino-2-oxoetil)aminoetan sulfónico (BES), y derivados, análogos, y combinaciones del mismo.

Calixarenos particulares útiles en las formulaciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, un oligómero macrocíclico o cíclico basado en un producto de hidroxialquilación de un fenol y un aldehido, y derivados, análogos, y combinaciones del mismo. Quelantes de cobre particulares útiles en la invención incluyen trietilentetramina (trientina), tetraetilenpentamina, D-penicilamina, etilendiamina, bispiridina, fenantrolina, batofenantrolina, neocuproína, sulfonato de batocuproína, cuprizona, cis,cis-1 ,3,5,-triaminociclohexano (TACH), tachpir, y derivados, análogos, y combinaciones de los mismos.

Quelantes de metal adicionales que pueden usarse en las formulaciones de la invención incluyen un derivado de hidroxipiridina, un derivado de hidrazona y un derivado de hidroxifenilo, o un derivado de nicotinilo, tal como 1 ,2-dimetil-3-hidroxipiridin-4-ona (Deferiprona, DFP o Ferriprox); 2-desoxi-2-(N-carbamoilmetil-[N'-2'-metil-3'-hidroxipiridin-4'-ona])-D-glucopiranosa (Feralex-G), piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH); ácido 4,5-dihidro-2-(2,4-dihidroxifenil)-4-metiltiazol-4-carboxílico (GT56-252), ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1 ,2,4]triazol-1-il]benzoico (ICL-670); ácido N,N'-b¡s(o-hidrox¡bencil)etilendiam¡no-N,N'-diacético (HBED), 5-cloro-7-yodo-quinol¡n-8-ol (clioquinol), y derivados, análogos, y combinaciones de los mismos.

Se reconoce que las combinaciones de dos o más de cualquiera de los quelantes de metal anteriores, pueden usarse en combinación en las formulaciones de la invención. Por ejemplo, en una modalidad particular de la invención, la formulación comprende una combinación de DTPA y DEF. En otra modalidad, la formulación comprende una combinación de EDTA, EGTA y DEF.

La cantidad del anticuerpo presente en la formulación se determina, por ejemplo, tomando en cuenta los volúmenes de dosis y los modos de administración deseados. En una modalidad de la invención, la concentración del anticuerpo en la formulación está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 250 mg de anticuerpo por mi de formulación líquida. En una modalidad de la invención, la concentración del anticuerpo en la formulación está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 200 mg de anticuerpo por mi de formación líquida. En varias modalidades, la concentración del anticuerpo en la formulación está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 140 mg por mi, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 120 mg/ml, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 110 mg/ml, o entre aproximadamente 60 y aproximadamente 100 mg/ml. La formulación es especialmente adecuada para grandes dosificaciones de anticuerpo mayor de 15 mg/ml. En varias modalidades, la concentración del anticuerpo en la formulación es aproximadamente 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 o 250 mg/ml. En una modalidad preferida, la concentración del anticuerpo es 50 mg/ml. En otra modalidad preferida, la concentración del anticuerpo es 100 mg/ml. En una modalidad preferida, la concentración del anticuerpo es por lo menos aproximadamente 100 mg/ml, por lo menos aproximadamente 110 mg/ml o por lo menos aproximadamente 120 mg/ml.

En varias modalidades de la invención, la concentración del anticuerpo en la formulación es aproximadamente 0.1-250 mg/ml, 0.5- 220 mg/ml, 1 -210 mg/ml, aproximadamente 5-200 mg/ml, aproximadamente 10- 195 mg/ml, aproximadamente 15-•190 mg/ml, aproximadamente 20- 185 mg/ml, aproximadamente 25-•180 mg/ml, aproximadamente 30- 175 mg/ml, aproximadamente 35-¦170 mg/ml, aproximadamente 40- 165 mg/ml, aproximadamente 45-•160 mg/ml, aproximadamente 50- 155 mg/ml, aproximadamente 55-¦150 mg/ml, aproximadamente 60- 145 mg/ml, aproximadamente 65-¦140 mg/ml, aproximadamente 70-135 mg/ml, aproximadamente 75-130 mg/ml, aproximadamente 80-125 mg/ml, aproximadamente 85-120 mg/ml, aproximadamente 90-115 mg/ml, aproximadamente 95-110 mg/ml, aproximadamente 95-105 mg/ml, o aproximadamente 100 mg/ml. Se pretende también que las escalas intermedias a las concentraciones citadas anteriormente, por ejemplo, aproximadamente 31-174 mg/ml, sean parte de esta invención. Por ejemplo, se pretende que se incluyan escalas de valores usando una combinación de cualquiera de los valores citados anteriormente como límites superior y/o inferior.

En una modalidad, la formulación provee una dosis efectiva de 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg o 200 mg por inyección del ingrediente activo, el anticuerpo. En otra modalidad, la formulación provee. una dosis efectiva que varía de aproximadamente 0.1 a 250 mg de anticuerpo. Si se desea, la dosis diaria efectiva de la formulación farmacéutica puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas por separado a intervalos adecuados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. En una modalidad de la invención, la dosificación del anticuerpo en la formulación está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 200 mg. En una modalidad, la dosificación del anticuerpo en la formulación está entre aproximadamente 30 y aproximadamente 140 mg, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 120 mg, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 110 mg, entre aproximadamente 60 y aproximadamente 100 mg, o entre aproximadamente 70 y aproximadamente 90 mg. En una modalidad, la composición farmacéutica incluye el anticuerpo a una dosis de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg. En otra modalidad, la composición incluye el anticuerpo a aproximadamente 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 o 250 mg.

Se pretende también que las escalas intermedias a las dosificaciones citadas anteriormente, por ejemplo, aproximadamente 2-139 mg, sean parte de esta invención. Por ejemplo, se pretende que se incluyan las escalas de valores usando una combinación de cualquiera de los valores citados anteriormente como límites superior y/o inferior.

Las composiciones de esta invención pueden estar en una variedad de formas. Estas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semi-sólidas y sólidas, tales como soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infusibles), dispersiones o suspensiones, tabletas, pildoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo de administración deseado y la aplicación terapéutica. Composiciones preferidas típicas están en la forma de soluciones inyectables o infusibles, tales como composiciones similares a las usadas para la inmunización pasiva de humanos con otros anticuerpos. El modo de administración preferido es la vía parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular). En una modalidad preferida, el anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, se administra mediante inyección subcutánea.

Típicamente, las composiciones terapéuticas deben ser estériles y estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición puede formularse como una solución, microemulsión, dispersión, liposoma, u otra estructura ordenada adecuada para alta concentración del fármaco. Pueden prepararse soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo (es decir, anticuerpo o porción de anticuerpo) en la cantidad requerida en un disolvente adecuado con un ingrediente o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización filtrada. En general, se preparan dispersiones incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contenga un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos liofilizados estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secado al vacío y secado por aspersión que dan un polvo del ingrediente activo más algún ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente filtrada estéril del mismo. La fluidez adecuada de una solución puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión, y mediante el uso de agentes tensoactivos. Puede producirse la absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.

Los anticuerpos y porciones de anticuerpo de la presente invención pueden administrarse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica, aunque para muchas aplicaciones terapéuticas, el modo/vía de administración preferido es la inyección subcutánea, inyección intravenosa o infusión. Como los expertos en la técnica apreciarán, la vía y/o el modo de administración variarán, dependiendo de los resultados deseados. En algunas modalidades, el compuesto activo puede prepararse con un vehículo que proteja al compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes, parches transdérmicos y sistemas de suministro microencapsulados. Pueden usarse polímeros biocompatibles biodegradables, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágena, poliortoésteres y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de dichas formulaciones están patentados o son conocidos generalmente por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc, New York, 1978.

En algunas modalidades, un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención puede administrarse oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El compuesto (y otros ingredientes, si se desea) pueden ser incluidos también en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, comprimidos en tabletas o incorporados directamente en la dieta del sujeto. Para administración terapéutica oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes, y pueden usarse en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Para administrar un compuesto de la invención mediante una vía diferente de la administración parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con, o co-administrar el compuesto con, un material que prevenga su inactivación.

Pueden incorporarse también compuestos activos complementarios en las composiciones. En algunas modalidades, un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención es co-formulado con y/o co-administrado con uno o más agentes terapéuticos adicionales que sean útiles para tratar trastornos en los cuales la actividad de la IL-12 es perjudicial. Por ejemplo, un anticuerpo o porción de anticuerpo anti-hlL-12 de la invención, puede ser co-formulado y/o co-administrado con uno o más anticuerpos adicionales que se unen a otros objetivos (por ejemplo, anticuerpos que se unen a otras citocinas o que se unen a moléculas de la superficie de la célula). Además, uno o más anticuerpos de la invención pueden usarse en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos anteriores. Dichas terapias de combinación pueden usar en forma ventajosa menores dosificaciones de los agentes terapéuticos administrados, evitando de esta manera toxicidades o complicaciones posibles asociadas con las varias monoterapias. El médico general experto apreciará que cuando los anticuerpos de la invención se usan como parte de una terapia de combinación, una menor dosificación de anticuerpo puede ser deseable que cuando el anticuerpo solo se administra a un sujeto (por ejemplo, puede lograrse un efecto terapéutico sinérgico a través del uso de la terapia de combinación que, a su vez, permite el uso de una menor dosis del anticuerpo para lograr el efecto terapéutico deseado).

La interleucina 12 desempeña una función crítica en la patología asociada con una variedad de enfermedades que implican elementos inmunes e inflamatorios. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis de Lyme, artritis psoriática, artritis reactiva, espondiloartropatía, , lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus insulinodependiente, tiroiditis, asma, enfermedades alérgicas, psoriasis, dermatitis, esclerodermia, dermatitis atópica, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo de trasplante de órganos, enfermedad inmune aguda o crónica asociada con el trasplante de órganos, sarcoidosis, aterosclerosis, coagulación intravascular diseminada, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Grave, síndrome nefrótico, síndrome de fatiga crónica, granulomatosis de Wegener, púrpura de Henoch-Schoenlein, vasculitis microscópica de los ríñones, hepatitis activa crónica, uveítis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepsis, caquexia, enfermedades infecciosas, enfermedades parasitarias, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, mielitis transversa aguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica, malignidades, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio, enfermedad de Addison, deficiencia poliglandular esporádica tipo I y deficiencia poliglandular tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome de sufrimiento respiratorio (agudo) del adulto, alopecia, alopecia areata, artropatía seronegativa, artropatía, enfermedad de Reiter, artropatía psoriática, artropatía eolítica ulcerosa, sinovitis enteropática, artropatía asociada con clamídia, yersinia y salmonela, espondiloartropatía, arteriosclerosis/enfermedad ateromatosa, alergia atópica, enfermedad ampollar autoinmune, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, enfermedad de IgA lineal, anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, enfermedad directa de la familia real/encefalitis miálgica, candidiasis mucocutánea crónica, arteritis de células gigantes, hepatitis esclerosante primaria, hepatitis autoinmune criptogénica, síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, hepatitis C, inmunodeficiencia variada común (hipogammaglobulinemia variable común), cardiomiopatía dilatada, infertilidad femenina, insuficiencia ovárica, insuficiencia ovárica prematura, enfermedad pulmonar fibrótica, alveolitis fibrosante criptogénica, enfermedad pulmonar intersticial post-ínflamatoria, neumonitis intersticial, enfermedad pulmonar intersticial asociada con enfermedad del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad pulmonar intersticial asociada con esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada con artritis reumatoide, enfermedad pulmonar asociada con lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad de Sjógren, enfermedad pulmonar asociada con espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, fibrosis por radiación, bronquiolitis obliterante, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar infiltrante linfocítica, enfermedad pulmonar intersticial post-infecciosa, artritis gotosa, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo 1 (hepatitis lupoide o autoinmune clásica), hepatitis autoinmune tipo 2 (hepatitis por anticuerpos anti-LKM), hipoglucemia mediada por el sistema inmune, resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans, hipoparatiroidismo, enfermedad inmune aguda asociada con el trasplante de órganos, enfermedad inmune crónica asociada con el trasplante de órganos, osteoartrosis, colangitis esclerosante primaria, leucopenia idiopática, neutropenia autoinmune, enfermedad renal NOS, glomerulonefritis, vasculitis microscópica de los ríñones, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso discoide, infertilidad masculina idiopática o NOS, autoinmunidad seminal, esclerosis múltiple (todos los subtipos), diabetes mellitus insulinodependiente, oftalmía del simpático, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, síndrome de Goodpasture, manifestación pulmonar de poliarteritís nudosa, fiebre reumática aguda, espondilitis reumatoide, enfermedad de Still, esclerosis sistémica, arteritís/enfermedad de Takayasu, trombocitopenia autoinmune, trombocitopenia idiopática, enfermedad tiroidea autoinmune, hipertiroidismo, hipotiroidismo autoinmune bocioso (enfermedad de Hashimoto), hipotiroidismo autoinmune atrófico, mixedema primario, uveítis facogénica, vasculitis primaria y vitíligo. Los anticuerpos humanos, y porciones de anticuerpo de la invención, pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunes, en particular aquellas asociadas con inflamación que incluyen espondilitis reumatoide, alergia, diabetes autoínmune y uveítis autoinmune.

De preferencia, los anticuerpos de la invención o porciones de unión a antígeno de los mismos, se usan para tratar las siguientes enfermedades: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes mellitus insulinodependiente y psoriasis, como se describe en más detalle en la sección VII.

Un anticuerpo humano, o porción de anticuerpo, de la invención, puede administrarse también con uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

Los anticuerpos de la invención, o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden usarse solos o en combinación para tratar dichas enfermedades. Debe entenderse que los anticuerpos de la IL-12 de la invención, o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden usarse solos o en combinación con un agente adicional, por ejemplo, un agente terapéutico, dicho agente adicional siendo seleccionado por el experto en la técnica para su propósito deseado. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico reconocido en la técnica como útil para tratar la enfermedad o condición que está siendo tratada mediante el anticuerpo de la presente invención. El agente adicional puede ser también un agente que imparta un atributo benéfico a la composición terapéutica, por ejemplo, un agente que afecte la viscosidad de la composición.

Debe entenderse además que las combinaciones que se incluirán dentro de esta invención, son aquellas combinaciones útiles para su propósito deseado. Los agentes expuestos a continuación son ilustrativos para los propósitos, y no se pretende que sean limitados. Las combinaciones que son parte de esta invención pueden ser los anticuerpos de la presente invención y por lo menos un agente adicional seleccionado de las listas siguientes. La combinación puede incluir también más de un agente adicional, por ejemplo, dos o tres agentes adicionales, si la combinación es tal que la composición formada puede llevar a cabo su función deseada. Además, los agentes adicionales descritos en la presente y usados en combinación con un anticuerpo de la IL-12, no se limitan al trastorno al cual son atribuidos para el tratamiento.

Combinaciones preferidas son los fármacos antiinflamatorios no esteroidales referidos también como AINES, los cuales incluyen fármacos tales como el ibuprofeno. Otras combinaciones preferidas son los corticosteroides que incluyen a la prednisolona; los efectos secundarios bien conocidos del uso de esteroides pueden reducirse o incluso eliminarse disminuyendo la dosis de esferoide requerida cuando se trata a los pacientes en combinación con los anticuerpos anti-IL-12 de esta invención. Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos para artritis reumatoide con los cuales un anticuerpo, o porción de anticuerpo de la invención pueden combinarse, incluyen los siguientes: fármacos antünflamatorios supresores de citocinas (CSAIDs); anticuerpos para o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento de humano, por ejemplo, TNF (incluyendo adalimumab/HU IRA), LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL- 8, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF. Los anticuerpos de la invención, o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden combinarse con anticuerpos para moléculas de la superficie de la célula, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, o sus ligandos, que incluyen a CD154 (gp39 o CD40L).

Combinaciones preferidas de agentes terapéuticos pueden interferir en diferentes puntos en la cascada inflamatoria autoinmune y subsiguiente; ejemplos preferidos incluyen antagonistas del TNF tales como anticuerpos del TNF quiméricos, humanizados o humanos, D2E7 (véase la solicitud de EE. UU. No. de serie 08/599,226, presentada en Febrero 9 de 1996), cA2 (Remicade™), CDP 571, fragmentos de anticuerpo anti-TNF (por ejemplo, CDP870), y los receptores de TNF solubles p55 o p75, derivados de los mismos (p75TNFR1gG (Enbrel™) o p55TNFRIgG (Lenercept), receptor de IL-13 soluble (slL-13), y también inhibidores de la enzima convertidora del TNF-a (TACE); asimismo, inhibidores de IL-1 (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-1 , tales como Vx740 o IL-1RA etc.), pueden ser efectivos por la misma razón. Otras combinaciones preferidas incluyen interleucina-11 , anti-P7s y el ligando de glucoproteína de p-selectina (PSGL). Otra combinación preferida más, son otros miembros clave de la respuesta autoinmune, los cuales pueden actuar paralelos a, dependientes de, o en concierto con, la función de la IL-12; especialmente preferidos son los antagonistas de la IL-18 que incluyen anticuerpos de IL-18 o receptores de IL-18 solubles, o proteínas de unión a IL-18. Se ha mostrado que la IL-12 y la IL-18 tienen funciones traslapantes pero distintas, y una combinación de antagonistas para ambas puede ser más efectiva. Otra combinación preferida más, son los inhibidores anti-CD4 que no exhiben depleción. Otras combinaciones preferidas más, incluyen a los antagonistas de la vía co-estimuladora CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2), que incluyen anticuerpos, receptores solubles o ligandos antagonistas.

Los anticuerpos anti-IL-12, o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden combinarse también con agentes tales como metotrexato, 6-MP, azatioprina sulfasalazina, mesalazina, olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, penicilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, colchicina, corticosteroides (orales, inhalados y por inyección local), agonistas de adreno-receptores beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, ketotífeno, ipratropio y oxitropio, cíclosporina, FK506, rapamicina, mofetil micofenolato, leflunomida, AINEs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complementos, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citocinas pro-inflamatorias tales como el TNF-a o la IL-1 (por ejemplo, IRAK, NIK, IKK, p38 o inhibidores de la MAP cinasa), inhibidores de la enzima convertidora de IL-?ß (por ejemplo, Vx740), anti-P7s, ligando de glucoproteina de p-selectina (PSGL), inhibidores de la enzima convertidora del TNF-a (TACE), inhibidores de la señalización de células T tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citocinas solubles y derivados de los mismos (por ejemplo, los receptores del TNF solubles p55 o p75, y los derivados p75TNFRIgG (Enbrel™) y p55TNFRIgG (Lenercept), slL-1RI, slL-1RII, slL-6R, receptor de IL-13 soluble (sIL-13)), y citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGF ). Combinaciones preferidas incluyen metotrexato o leflunomida, y en casos moderados o severos de artritis reumatoide, ciclosporina.

Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos para enfermedad inflamatoria del intestino con los cuales un anticuerpo anti-IL-12, o porción de anticuerpo, pueden combinarse, incluyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticosteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inhibidores de lipoxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; antagonistas del receptor de IL-1; anticuerpos monoclonales anti-IL-?ß; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; anticuerpos para o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF (incluyendo adalimumab/HUMIRA), LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF. Los anticuerpos de la invención, o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden combinarse con anticuerpos para moléculas de la superficie de la célula, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90, o sus ligandos. Los anticuerpos de la invención, o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden combinarse también con agentes tales como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, mofetil micofenolato, leflunomida, AINEs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complementos, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como el TNF-a o la IL-1 (por ejemplo, IRAK, NIK, IKK, p38 o inhibidores de la MAP cinasa), inhibidores de la enzima convertidora de I L- 1 ß (por ejemplo, Vx740), anti-P7s, ligando de glucoproteína de p-selectina (PSGL), inhibidores de la enzima convertidora del TNF-a, inhibidores de la señalización de células T, tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citocinas solubles y derivados de los mismos (por ejemplo, los receptores del TNF solubles p55 o p75, slL-1 Rl, slL-1RII, slL-6R, receptor de IL-13 soluble (slL-13)), y citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, IL-10, IL-11 , IL-13 y TGFP).

Ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para enfermedad de Crohn en los cuales un anticuerpo o una porción de unión a antígeno pueden combinarse, incluyen los siguientes: antagonistas del TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, D2E7 (adalimumab/HUMIRA), cA2 (Remicade™), CDP 571, fragmentos de anticuerpo anti-TNF (por ejemplo, CDP870), construcciones de TNFR-lg (p75TNFRIgG (Enbrel™) y p55TNFRIgG (Lenercept)), anti-P7s, ligando de glucoproteína de p-selectina (PSGL), receptor de IL-13 soluble (slL-13), e inhibidores de PDE4. Los anticuerpos de la invención o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden combinarse con corticosteroides, por ejemplo, budenosida y dexametasona. Los anticuerpos pueden combinarse también con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico y olsalazina, y agentes que interfieren con la síntesis o acción de citocinas proinflamatorias tales como la IL-1, por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de IL-?ß fpor ejemplo, Vx740) e I L- ra . Los anticuerpos o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden usarse también con inhibidores de la señalización de células T, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa y 6-mercaptopurinas. Los anticuerpos o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden combinarse con IL-11.

Ejemplos no limitativos de agentes terapéuticos para esclerosis múltiple con los cuales un anticuerpo, o porción de anticuerpo pueden combinarse, incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferón-ß? a (Avonex; Biogen); interferón-ß1 b (Betaseron; Chiron/Berlex); copolímero 1 (Cop-1; Copaxone; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa; cladribina; anticuerpos para o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF. Los anticuerpos de la invención, o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden combinare con anticuerpos para moléculas de la superficie de la célula, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90, o sus ligandos. Los anticuerpos de la invención, o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden combinarse también con agentes tales como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, mofetil micofenolato, leflunomida, AINEs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complementos, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como el TNF-a o la IL-1 (por ejemplo, IRAK, NIK, IKK, p38 o inhibidores de la MAP cinasa), inhibidores de la enzima convertidora de IL-?ß fpor ejemplo, Vx740), anti-P7s, ligando de glucoproteína de p-selectina (PSGL), inhibidores de TACE, inhibidores de la señalización de células T tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citocinas solubles y derivados de los mismos (por ejemplo, los receptores del TNF solubles p55 o p75, slL-1RI, s I L- 1 R 11 , slL-6R, receptor de IL-13 soluble (slL-13)), y citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, IL-4, IL-10, IL-13 y TGF ).

Ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para esclerosis múltiple en los cuales el anticuerpo o porción de unión a antígeno del mismo pueden combinarse, incluyen interferón-ß, por ejemplo, IFNpia e IFN 1 b; copaxona, corticosteroides, inhibidores de IL-1, inhibidores del TNF y anticuerpos para el ligando CD40 y CD80.

Un anticuerpo, o porción de anticuerpo, puede usarse en combinación con otros agentes para tratar condiciones de la piel. Por ejemplo, un anticuerpo, porción de anticuerpo, u otro inhibidor de IL-12 de la invención, se combina con la terapia con PUVA. PUVA es una combinación de psoraleno (P) y radiación ultravioleta (UVA) de onda larga que se usa para tratar muchas condiciones de la piel diferentes. Los anticuerpos, porciones de anticuerpo, u otros inhibidores de IL-12 de la invención, pueden combinarse también con pimecrolimus. En otra modalidad, los anticuerpos de la invención se usan para tratar psoriasis, en donde los anticuerpos se administran en combinación con tacrolimus. En otra modalidad, tacrolimus e inhibidores de IL-12 se administran en combinación con metotrexato y/o ciclosporina. En otra modalidad, el inhibidor de IL-12 de la invención se administra con el tratamiento con láser excimer, para el tratamiento de la psoriasis.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir una "cantidad terapéuticamente efectiva" o una "cantidad profilácticamente efectiva" de un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a dosificaciones y por períodos necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo o porción de anticuerpo puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, sexo y peso del individuo, y la capacidad del anticuerpo o porción de anticuerpo para inducir una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente efectiva es también una en la cual cualquier efecto tóxico o perjudicial del anticuerpo o porción de anticuerpo, es excedido por los efectos terapéuticamente benéficos. Una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a dosificaciones y por períodos necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado. Típicamente, puesto que se usa una dosis profiláctica en sujetos antes de o en una etapa más temprana de la enfermedad, la cantidad profilácticamente efectiva será menor que la cantidad terapéuticamente efectiva.

Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proveer la respuesta deseada óptima (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, puede administrarse un bolo individual, varias dosis divididas pueden administrarse con el tiempo, o la dosis puede ser proporcionalmente reducida o incrementada, según sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. El término forma de dosificación unitaria, como se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que se van a tratar; cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitarias de la invención es determinada por, y depende directamente de, (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico o profiláctico particular que se va a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de combinación, tal como un compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en los individuos.

La presente invención provee varios métodos de tratamiento de la psoriasis, como se describe en la presente. Métodos relacionados de tratamiento de la psoriasis se describen en la solicitud de EE. UU. No. de serie 12/881902, presentada en Septiembre 14 de 2010, cuyo contenido entero se incorpora expresamente en la presente como referencia.

El tratamiento de la psoriasis puede lograrse mediante la administración de una cantidad de dosis individual (o más de una sub-dosis, sumando en total la cantidad de dosis) de una sustancia de acuerdo con una periodicidad singular.

En una modalidad, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto comprende administrar al sujeto un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23, de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando de esta manera la psoriasis en el sujeto.

En otra modalidad, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto comprende administrar al sujeto un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23, de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando de esta manera la psoriasis en el sujeto.

De esta manera, puede usarse una periodicidad singular en un régimen de tratamiento individual. En forma alternativa, pueden usarse periodicidades múltiples en un régimen de tratamiento individual. Por ejemplo, puede administrarse una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad, y entonces la primera cantidad de dosis o una segunda cantidad de dosis puede administrarse de acuerdo con una segunda periodicidad. Además, la primera cantidad de dosis o la segunda cantidad de dosis administrada de acuerdo con una segunda periodicidad puede ir seguida opcionalmente por una primera, segunda o tercera cantidad de dosis administrada de acuerdo con una tercera periodicidad.

En una modalidad, un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23, se administra a un sujeto como una primera cantidad de dosis de acuerdo con una periodicidad, y se administra adicionalmente al sujeto como una segunda cantidad de dosis a la misma periodicidad.

En otra modalidad, un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23, se administra a un sujeto como una primera cantidad de dosis de acuerdo con una periodicidad, y se administra adicionalmente al sujeto como una segunda cantidad de dosis de acuerdo con una segunda periodicidad.

En una modalidad, un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23, se administra a un sujeto como una primera cantidad de dosis de acuerdo con una periodicidad, y se administra adicionalmente al sujeto como una segunda cantidad de dosis de acuerdo con una segunda periodicidad, y se administra adicionalmente al sujeto como una primera, segunda o tercera cantidad de dosis de acuerdo con una tercera periodicidad.

La primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede ser por lo menos aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, es por lo menos aproximadamente 100 mg, o es por lo menos aproximadamente 200 mg. La primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede ser aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg o aproximadamente 200 mg. En una modalidad, la primera cantidad de dosis es aproximadamente 180-220 mg, 185-215 mg, 190-210 mg o 195-205 mg. En una modalidad, la primera cantidad de dosis es 200 mg. En una modalidad, la primera cantidad de dosis es aproximadamente 80-120 mg, 85-115 mg, 90-110 mg o 95-105 mg. En una modalidad, la primera cantidad de dosis es 100 mg. Debe notarse que las dosis intermedias a las dosis especificadas anteriormente, se incluyen también en la presente, por ejemplo, 105 mg, 127 mg, etc.

La segunda cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede ser igual que la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, o diferente de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo. La segunda cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede ser por lo menos aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, es por lo menos aproximadamente 200 mg, o es por lo menos aproximadamente 100 mg. En forma alternativa, la segunda cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, es aproximadamente 40-60% (por ejemplo, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 o 60%), por ejemplo, aproximadamente 50%, de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, o aproximadamente 190-210% (por ejemplo, 190, 191, 192, 193, 194, -195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210%), por ejemplo, aproximadamente 200%, de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo. La segunda cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede ser aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg o aproximadamente 200 mg. En una modalidad, la segunda cantidad de dosis es aproximadamente 80-120 mg, 85-115 mg, 90-110 mg o 95-105 mg. En una modalidad, la segunda cantidad de dosis es 100 mg. En otra modalidad, la segunda cantidad de dosis es aproximadamente 180-220 mg, 185-215 mg, 190-210 mg, o 195-205 mg. En una modalidad, la segunda cantidad de dosis es 200 mg. Debe notarse que las dosis intermedias a las dosis especificadas anteriormente, se incluyen también en la presente, por ejemplo, 105 mg, 127 mg, etc.

La primera y segunda periodicidades de administración del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, pueden ser aproximadamente una vez por semana, aproximadamente una vez cada tres semanas, o aproximadamente una vez cada cuatro semanas. La segunda periodicidad de administración del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede ser aproximadamente una vez cada 30-200 días.

La duración de la primera periodicidad puede ser aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 2 semanas, o aproximadamente 1 semana.

La duración de la segunda periodicidad puede ser aproximadamente 60 semanas, aproximadamente 44 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 2 semanas, o aproximadamente 1 semana.

La duración de la tercera periodicidad puede ser, por ejemplo, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 24 semanas, aproximadamente 36 semanas, aproximadamente 48 semanas, o aproximadamente 60 semanas.

De esta manera, en un aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto comprende administrar al sujeto una primera cantidad de dosis de un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23; y una segunda cantidad de dosis que sea aproximadamente 40-60% de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando de esta manera la psoriasis en el sujeto.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto comprende administrar al sujeto una primera cantidad de dosis de un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y administrar una segunda cantidad de dosis que sea aproximadamente 40-60% de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada semanas, tratando de esta manera la psoriasis en el sujeto.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto comprende administrar al sujeto una primera cantidad de dosis de un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y una segunda cantidad de dosis que sea aproximadamente 40-60% de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y la segunda cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando de esta manera la psoriasis en el sujeto.

En una modalidad, la segunda cantidad de dosis se administra al sujeto tras un arrebato de psoriasis. En otra modalidad, la segunda cantidad de dosis se administra al sujeto antes de un arrebato de psoriasis.

El arrebato de psoriasis puede monitorearse determinando el índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) de un sujeto, por ejemplo, respuesta de PASI 100, respuesta de PASI 90, respuesta de PASI 75, respuesta de PASI 50, la respuesta de PASI de una región del cuerpo individual, dos regiones del cuerpo, tres regiones del cuerpo o cuatro regiones del cuerpo, por ejemplo, tronco, extremidades inferiores, extremidades superiores, o cabeza y cuello. En forma alternativa, el arrebato de psoriasis puede monitorearse determinando la tasa de evaluación global del médico (PGA), del sujeto.

En una modalidad, el sujeto logra o mantiene una respuesta específica al tratamiento. En una modalidad, el sujeto logra o mantiene por lo menos una respuesta de PASI 50. En una modalidad, el sujeto logra o mantiene una respuesta de PASI de por lo menos 75. En una modalidad, el sujeto logra o mantiene una respuesta de PASI de por lo menos 90. En una modalidad, el sujeto logra o mantiene una respuesta de PASI de por lo menos 100. En una modalidad, la respuesta de PASI 50, 75, 90 o 100 se logra por aproximadamente (por ejemplo, por lo menos aproximadamente) la semana 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 o 52 después del tratamiento (por ejemplo, después del tratamiento inicial, por ejemplo, en la semana 0). En una modalidad, la respuesta de PASI 50, 75, 90 o 100 se mantiene por aproximadamente (por ejemplo, por lo menos aproximadamente) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 semanas, por ejemplo, después de la administración de una primera cantidad de dosis en una primera periodicidad, o después de la administración de una primera o segunda cantidad de dosis en una segunda periodicidad, o después de la administración de una primera, segunda o tercera cantidad de dosis de acuerdo con una tercera periodicidad. En una modalidad, la respuesta de PASI 50, 75, 90 o 100 se mantiene, una vez lograda, a lo largo de la duración del tratamiento.

En una modalidad, el sujeto logra una puntuación de PGA de 0 o 1. En una modalidad, la puntuación de PGA de 0 o 1 se logra por aproximadamente (por ejemplo, por lo menos aproximadamente) la semana 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 o 52 después del tratamiento (por ejemplo, después del tratamiento inicial, por ejemplo, en la semana 0). En una modalidad, la puntuación de PGA de 0 o 1 se mantiene por aproximadamente (por ejemplo, por lo menos aproximadamente) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 semanas, por ejemplo, después de la administración de una primera cantidad de dosis en una primera periodicidad, o después de la administración de una primera o segunda cantidad de dosis en una segunda periodicidad, o después de la administración de una primera, segunda o tercera cantidad de dosis de acuerdo con una tercera periodicidad. En una modalidad, la puntuación de PGA de 0 o 1 se mantiene, una vez lograda, a lo largo de la duración del tratamiento.

En una modalidad, el sujeto logra una puntuación de PGA de 0, es decir, realización total. En una modalidad, la puntuación de PGA de 0 se logra por aproximadamente (por ejemplo, por lo menos aproximadamente) la semana 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 o 52 después del tratamiento (por ejemplo, después del tratamiento inicial, por ejemplo, en la semana 0). En una modalidad, la puntuación de PGA de 0 se mantiene por aproximadamente (por ejemplo, por lo menos aproximadamente) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 semanas, por ejemplo, después de la administración de una primera cantidad de dosis en una primera periodicidad, o después de la administración de una primera o segunda cantidad de dosis en una segunda periodicidad, o después de la administración de una primera, segunda o tercera cantidad de dosis de acuerdo con una tercera periodicidad. En una modalidad, la puntuación de PGA de 0 se mantiene, una vez lograda, a lo largo de la duración del tratamiento.

Un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, puede comprender administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de la IL-12 y/o la IL-23, en donde por lo menos 60% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI 75, por ejemplo, por la semana 12 aproximadamente.

Un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, puede comprender administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 25% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI 90, por ejemplo, por la semana 12 aproximadamente.

Un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, puede comprender administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 10% de la población de sujetos logran una respuesta de PASI 100, por ejemplo, por la semana 12 aproximadamente.

Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, puede comprender administrar al sujeto o cada sujeto de la población, un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o un porcentaje de la población de sujetos (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o 100% de una población de sujetos) logra por lo menos una respuesta de PASI 50 por la semana 12 aproximadamente, 24, 36, 48, 52 o 60.

Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, puede comprender administrar al sujeto o cada sujeto de la población, un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o un porcentaje de la población de sujetos (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o 100% de una población de sujetos) logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, 24, 36, 48, 52 o 60.

Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, puede comprender administrar al sujeto o cada sujeto de la población, un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o un porcentaje de la población de sujetos (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o 100% de una población de sujetos) logra una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 12 aproximadamente, 24, 36, 48, 52 o 60.

Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, puede comprender administrar al sujeto o cada sujeto de la población, un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o un porcentaje de la población de sujetos (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o 100% de una población de sujetos) logra una respuesta de PASI de por lo menos 100 por la semana 12 aproximadamente, 24, 36, 48, 52 o 60.

Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, puede comprender administrar al sujeto o cada sujeto de la población, un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o un porcentaje de la población de sujetos (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o 100% de una población de sujetos) logra por lo menos una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, 24, 36, 48, 52 o 60.

En un aspecto, el sujeto o población de sujetos tratados logran una mejoría en una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) o puntuación media del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), de por lo menos aproximadamente -6.8, -6.9, -7.0, -8.0, -8.5, -9, -10, -10.5, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19, -20, o menor. Una mejoría en el DLQI, es una reducción en la puntuación del DLQI, por ejemplo, una reducción por lo menos aproximadamente 6.8, 6.9, 7.0, 8.0, 8.5, 9, 10, 10.5, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o más. El índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), es una medida reportada para el paciente del grado al cual la psoriasis influye sobre la calidad de vida relacionada con la salud. El DLQI da una puntuación que varía de 0 a 30, indicando una menor puntuación menor impacto.

En algunas modalidades, el sujeto logra una reducción clínicamente significativa en la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI). Una reducción clínicamente significativa en la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) puede ser, por ejemplo, una disminución mayor de 5, 6, 7 u 8 puntos en la puntuación del DLQI.

En otro aspecto, el sujeto o población de sujetos tratados logran una mejoría en una puntuación del sumario de componentes físicos (PCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud o puntuación media del sumario de componentes físicos (PCS), de por lo menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, o más. Una mejoría en el PCS, es un incremento en la puntuación del PCS, por ejemplo, un incremento por lo menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, o más.

En otro aspecto, el sujeto o población de sujetos tratados logran una mejoría en una puntuación del sumario de componentes mentales (MCS) de la forma breve 36 del cuestionario de salud o puntuación media del sumario de componentes mentales (MCS), de por lo menos aproximadamente 3.5, 4, 4.5, 6, 6.5, 7, o más. Una mejoría en el MCS, es un incremento en la puntuación del MCS, por ejemplo, un incremento por lo menos aproximadamente 3.5, 4, 4.5, 6, 6.5, 7, o más.

En otro aspecto, el sujeto o población de sujetos tratados logran una mejoría en una puntuación de la escala analógica visual o una puntuación media de la escala analógica visual para dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), de por lo menos aproximadamente -22, -23, -24, -25, -26, -27, -28, -29, -30, -31, -32, -33, -34, -35, -40, -45, -50, o menos. Una mejoría en la VAS-Ps, es una reducción en la puntuación de la VAS-Ps, por ejemplo, una reducción por lo menos aproximadamente 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 0 más.

En otro aspecto, el sujeto o población de sujetos tratados logran una mejoría en una puntuación de la escala analógica visual para dolor psoriático relacionado con la artritis (VAS-PsA) o una puntuación media de la escala analógica visual para dolor psoriático relacionado con la artritis (VAS-PsA), de por lo menos aproximadamente -16, -18, -20, -25, -26, -27, -28, -29, -30, -31, -32, -33, -34, -35, -40, -45, -50, o menos. Una mejoría en la VAS-PsA, es una reducción en la puntuación de la VAS-Ps, por ejemplo, una reducción por lo menos aproximadamente 16, 18, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, o más.

En otro aspecto, la población de sujetos tratados logran una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en cualquiera de uno o más resultados de la HRQOL incluyendo, por ejemplo, DLQI, TAI, VAS-Ps, Vas-PsA, MCS y PCS, de por lo menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90%.

En otro aspecto, la población de sujetos tratados logran una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para el dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), de por lo menos aproximadamente 55%, 57%, 60%, 65%, 70%, 75%, o más, por ejemplo, por la semana 12 aproximadamente o por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la población de sujetos tratados logran una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), de por lo menos aproximadamente 70%, 75%, 80%, 82% o más, por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la población de sujetos tratados logran una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), de por lo menos aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90% o más, por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, la población de sujetos tratados logran una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para deterioro total de la actividad (TAI), de por lo menos aproximadamente 45%, 50%, 55%, 60%, 70% o más, por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, la población de sujetos tratados logran una tasa de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para deterioro total de la actividad (TAI), de por lo menos aproximadamente 50%, 55%, 57%, 60%, 65% o más, por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, puede evaluarse la eficacia mediante las puntuaciones del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI), las cuales varían de 0 (sin psoriasis en las uñas) a 80 (psoriasis en las 10 uñas de los dedos). En algunas modalidades, el sujeto logra una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI), de aproximadamente 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 o menos. En algunas modalidades, el sujeto logra una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI), de aproximadamente 2.1 o menos. En algunas modalidades, el sujeto logra una puntuación de! índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI), de aproximadamente 2.1 o menos por la semana 24 aproximadamente. En algunas modalidades, el sujeto logra una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI), de aproximadamente 1.2 o menos. En algunas modalidades, el sujeto logra una puntuación del índice de severidad de la psoriasis en las uñas (NAPSI), de aproximadamente 1.2 o menos por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto, por lo menos 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70% o 75% de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 78%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 82% o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 78%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 79%, 80%, 82% o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 71%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tratado tiene una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 78%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tratado tiene una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 77%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tratados tiene una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 81%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tratados tiene una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 77%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tratado tiene una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 79%, o más de la población de sujetos tratados, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tratados tiene una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, por lo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 69%, o más de la población de sujetos, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 79%, o más de la población de sujetos, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un PASI de línea base menor o igual que 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 79%, o más de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, o más de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un PASI de línea base menor o igual que 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 67%, o más de la población de sujetos, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, o más de la población de sujetos, logran una respuesta de PGA de por lo menos 0/1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 72%, o más de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, o más de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, comprende administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o población de sujetos, después del tratamiento, logran una mejoría o mejoría media en una puntuación del dominio de la forma breve 36 del cuestionario de salud seleccionada del grupo que consiste en la puntuación de funcionamiento físico, la puntuación de rol físico, la puntuación de dolor corporal, la puntuación de salud general, la puntuación de vitalidad, la puntuación de funcionamiento social, la puntuación de rol emocional y la puntuación de salud mental. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de funcionamiento físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2, 2.5, 3, 3.5 o 4. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría medía en la puntuación de rol físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2, 2.5, 3 o 3.5. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor corporal de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 5, 5.5, 6, 6.5 o 7. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de salud general de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2, 2.5, 3, 3.5 o 4. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de vitalidad de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2, 2.5, 3 o 3.5. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de funcionamiento social de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5 o 6. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de rol emocional de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 4, 4.5, 5, 5.5 o 6. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de salud mental de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2, 2.5, 3 o 3.5.

En otra modalidad, por lo menos 20%, 25%, 30%, 34% o 35% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de funcionamiento físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 20%, 25%, 26% o 30% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de rol físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 42% o 45% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de dolor corporal de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 16%, 20%, 23% o 25% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de salud general de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 42% o 45% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de vitalidad de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 31% o 35% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de funcionamiento social de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 5%, 10%, 15%, 16% o 20% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de rol emocional de la forma breve 36 del cuestionario de salud. En otra modalidad, por lo menos 35%, 40% o 45% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de salud mental de la forma breve 36 del cuestionario de salud.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, comprende administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o población de sujetos, después del tratamiento, logran una mejoría o mejoría media en un resultado de la HRQOL seleccionado del grupo que consiste en índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), dolor psoriático relacionado con la artritis (VAS-PsA) y problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), por lo menos aproximadamente -8, -10, -11, -12, -13, -14 o -15. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), por lo menos aproximadamente -25, -30, -35 o -40. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor psoriático relacionado con la artritis (VAS-PsA) por lo menos aproximadamente -15, -20, -25 o -30. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis, por lo menos aproximadamente -2, -3 o -3.5 para el % de tiempo laboral perdido. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis, por lo menos aproximadamente -13, -14, -15, -16, -17, -18 o -19 para el % de deterioro mientras se trabaja. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría medía en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis, por lo menos aproximadamente -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19 o -20 para el % de deterioro laboral general. En otra modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis, por lo menos aproximadamente -18, -20, -22 o -25 para el % de deterioro de actividad general. En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 60%, 65%, 68% o 70% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), por la semana 12 o 52 aproximadamente. En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 50%, 55%, 59% o 60% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para dolor psoriático relacionado con la artritis (VAS-PsA), por la semana 12 o 52 aproximadamente. En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 6%, 7%, 8% u 8.4% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis, para el % de tiempo laboral perdido, por la semana 12 o 52 aproximadamente. En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 35%, 40%, 41%, 42% o 45% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis, para el % de deterioro mientras se trabaja. En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 35%, 40%, 41%, 42% o 45% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis, para el % de deterioro laboral general. En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 45%, 50%, 55%, 56% o 58% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral (WPAI-SHP) por la psoriasis, para el % de deterioro de actividad general.

En un aspecto, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o población de sujetos tras el tratamiento, logra una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D o en una puntuación de EQ-5D-VAS. En un aspecto relacionado, la invención provee métodos de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprenden seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en una puntuación de calidad de vida relacionada con la salud, por ejemplo, la puntuación de EQ-5D o puntuación de EQ-5D-VAS, y administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o población de sujetos tras el tratamiento, logra una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D o en una puntuación de EQ-5D-VAS.

Las puntuaciones de EQ-5D (referidas también en la presente como puntuaciones de EQ-5D¡nd¡ce) se basan en el cuestionario de salud del sistema descriptivo de EQ-5D (EQ-5Dínd¡ce), e incluyen cinco dimensiones de la HRQOL: ansiedad/depresión, movilidad, autocuidado, actividades usuales y dolor/molestia. El algoritmo de puntuación se basa en las preferencias sociales de la población del Reino Unido, y las puntuaciones varían de -0.594 a 1.0, siendo 1.0 la mejor puntuación posible.

En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D de por lo menos aproximadamente 0.15, por ejemplo, en la semana 12. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D de por lo menos aproximadamente 0.20, por ejemplo, en la semana 12.

En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D de por lo menos aproximadamente 0.16, por ejemplo, en la semana 24. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D de por lo menos aproximadamente 0.17, 0.18, 0.19 o 0.20, por ejemplo, en la semana 24. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D-VAS de por lo menos aproximadamente 12.0, por ejemplo, en la semana 24. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D-VAS de por lo menos aproximadamente 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 19.49, por ejemplo, en la semana 24.

En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D de por lo menos aproximadamente 0.16, por ejemplo, en la semana 52. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D de por lo menos aproximadamente 0.24, por ejemplo, en la semana 52. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría medía en una puntuación de EQ-5D-VAS de por lo menos aproximadamente 12.3, por ejemplo, en la semana 52. En una modalidad, el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de EQ-5D-VAS de por lo menos aproximadamente 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21, por ejemplo, en la semana 52.

En otra modalidad, por lo menos 44% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan (es decir, una tasa de respuesta de MCID) para una puntuación de EQ-5D, por ejemplo, en la semana 12. En una modalidad, por lo menos 50%, 55% o 57% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de EQ-5D, por ejemplo, en la semana 12.

En otra modalidad, por lo menos 50% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan (es decir, una tasa de respuesta de MCID) para una puntuación de EQ-5D, por ejemplo, en la semana 24. En una modalidad, por lo menos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 o 61.6% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de EQ-5D, por ejemplo, en la semana 24.

En otra modalidad, por lo menos 57% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan (es decir, una tasa de respuesta de MCID) para una puntuación de EQ-5D-VAS, por ejemplo, en la semana 24. En una modalidad, por lo menos 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 o 71.6% de la población de sujetos, logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de EQ-5D-VAS, por ejemplo, en la semana 24.

En otra modalidad, por lo menos 17.5% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan (es decir, una tasa de respuesta de MCID) para una puntuación de EQ-5D, por ejemplo, en la semana 52. En una modalidad, por lo menos 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 48% o 49% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para una puntuación de EQ-5D, por ejemplo, en la semana 52.

En una modalidad de los varios métodos de la invención, la mejoría descrita en la presente se logra por la semana 12 aproximadamente. En otra modalidad, la mejoría descrita en la presente se logra por la semana 52 aproximadamente.

En otro aspecto más de la invención, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto comprende administrar al sujeto un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, después del tratamiento, logra una puntuación de PGA de 0 o 1 en menos de aproximadamente 54, 55, 56, 57, 58, 59 o 60 días. En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos, comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de evaluación global del médico (PGA) de 0 o 1 en un tiempo medio menor de aproximadamente 54, 55, 56, 57, 58, 59 o 60 días.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto comprende administrar al sujeto un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, después del tratamiento, logra una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) 75 en menos de aproximadamente 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80 u 85 días. En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) 75 en un tiempo medio menor de aproximadamente 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80 u 85 días.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto comprende administrar al sujeto un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto, después del tratamiento, logra una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de 0 por la semana 12 aproximadamente. En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 49% o 50% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de 0 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 5%, 10%, 15% o 20% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran por lo menos una puntuación de PGA de 0 o 1 por aproximadamente la semana 4.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 18%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antigeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 5%, 10%, 15% o 20% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por aproximadamente la semana 4.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% o 60% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% u 80% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o 35% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% o 50% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI 100 por la semana 8 aproximadamente.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos aproximadamente 5%, 10%, 20%, 25% o 30% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI 100 por la semana 12 aproximadamente.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 80% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 80%, 82% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos fue tratado con un agente biológico antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 60%, 65% o 70% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y no mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 65%, 70%, 75% u 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 65%, 70%, 72%, 75% u 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y no mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 65%, 70%, 72%, 75%, 76% u 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70%, 73%, 75% u 80% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y no mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 79%, 80% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70%, 75%, 77% u 80% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y no mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 78%, 80% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto fue tratado con un agente biológico y mostró mejoría antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 78%, 80%, 82% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tiene una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 78%, 80%, 82% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tiene una historia previa de artritis psoriática.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 78%, 80%, 82% u 85% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70%, 73%, 75% o 78% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80%, 83%, 84% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 79%, 80% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 79%, 80%, 81% u 85% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una puntuación de PASI de línea base menor o igual que 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70%, 73% o 75% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una puntuación de PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método .de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80%, 84%, 85% o 90% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una puntuación de PASI de línea base menor o igual que 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antigeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 78% u 80% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una puntuación de PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 80% u 85% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20% del antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 65%, 70%, 75% u 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo más de 20% de área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80%, 85%, 87%, 90% o 95% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 65%, 70%, 75% u 80% de la población de sujetos logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo más de 20% de área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 80%, 83%, 85% o 90% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 75%, 77%, 80% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo más de 20% de área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 80%, 85%, 86% o 90% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20% antes de la administración del anticuerpo.

En otro aspecto, un método de tratamiento de la psoriasis en una población de sujetos comprende administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde por lo menos 70%, 75%, 76%, 80% u 85% de la población de sujetos logra una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo más de 20% de área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis antes de la administración del anticuerpo.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, el anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede administrarse de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando de esta manera la psoriasis en los sujetos.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, el anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede administrarse de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando de esta manera la psoriasis en el sujeto.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, el anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede administrarse en a) una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que sea aproximadamente 40-60% de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez 4 semanas, tratando de esta manera la psoriasis en el sujeto.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, el anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, puede administrarse en a) una primera cantidad de dosis de un anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) una segunda cantidad de dosis que sea aproximadamente 40-60% de la primera cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y c) la segunda cantidad de dosis del anticuerpo, o porción de unión a antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando de esta manera la psoriasis en el sujeto.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, la primera cantidad de dosis puede ser por lo menos aproximadamente 200 mg. A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, la segunda cantidad de dosis puede ser por lo menos aproximadamente 100 mg. A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humano. A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, el anticuerpo puede ser ABT-874.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, cualquier método de la invención puede comprender administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 una vez cada cuatro semanas por dos dosis; y b) aproximadamente 100 mg de ABT-874 cada cuatro semanas después.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, cualquier método de la invención puede comprender administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 en las semanas 0 y 4; y b) aproximadamente 100 mg de ABT-874 en la semana 8 y cada 4 semanas después.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, el anticuerpo puede administrarse subcutáneamente.

A menos que se indique de otra manera, en cualquier modalidad descrita en la presente, la psoriasis que se va a tratar puede ser psoriasis de moderada a severa, psoriasis crónica o psoriasis en placas.

Se observará que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la severidad de la condición que va a ser aliviada. Se entenderá además que para cualquier sujeto particular, . los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio profesional del experto que administra o que supervisa la administración de las composiciones, y que las escalas de dosificación expuestas en la presente son sólo un ejemplo, y no se pretende que limiten el alcance o la práctica de la composición reclamada.

III. Usos de la invención La invención provee métodos para inhibir la actividad de la IL-12 en un sujeto que sufre de un trastorno en el cual la actividad de la IL-12 es perjudicial.

Se ha implicado a la IL-12 en la fisiopatología de una amplia variedad de trastornos (Windhagen et al., (1995) J. Exp. Med. 182: 1985-1996; Morita et al. (1998) Arthritis and Rheumatism. 41: 306-314; Bucht et al., (1996) Clin. Exp. Immunol 103: 347-367; Fais er al. (1994) J. Interferon Res. 14: 235-238; Parronchi er al., (1997) Am. J. Path. 150: 823-832; Monteleone ef al., (1997) Gastroenterology. 112: 1169-1178, y Berrebi et al., (1998) Am. J. Path 152: 667-672; Parronchi et al (1997) Am. J. Path. 150: 823-832). La invención provee métodos para inhibir la actividad de la IL-12 en un sujeto que sufre de dicho trastorno, cuyo método comprende administrar al sujeto un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención, de modo que la actividad de la IL-12 en el sujeto sea inhibida. De preferencia, la IL-12 es IL-12 de humano, y el sujeto es un sujeto humano. En forma alternativa, el sujeto puede ser un mamífero que expresa una IL-12 con la cual un anticuerpo de la invención reacciona en forma cruzada. Aún más, el sujeto puede ser un mamífero en el cual se ha introducido hlL-12 (por ejemplo, mediante la administración de la hlL-12 o mediante la expresión de un transgen de hlL-12). Un anticuerpo de la invención puede administrarse a un sujeto humano para propósitos terapéuticos (discutidos más adelante). Además, un anticuerpo de la invención puede administrarse a un mamífero no humano que expresa una IL-12 con la cual el anticuerpo reacciona en forma cruzada para propósitos veterinarios o como un modelo animal de enfermedad en humanos. Respecto a lo último, dichos modelos animales pueden ser útiles para evaluar la eficacia terapéutica de los anticuerpos de la invención (por ejemplo, poniendo a prueba las dosificaciones y los cursos de tiempo de la administración).

Como se usa en la presente, se pretende que la frase "un trastorno en el cual la actividad de la IL-12 es perjudicial", incluya enfermedades y otros trastornos en los cuales se ha mostrado que la presencia de la IL-12 en un sujeto que sufre del trastorno es o se sospecha que es responsable de la fisiopatología del trastorno, o un factor que contribuye a un empeoramiento del trastorno. Por consiguiente, un trastorno en el cual la actividad de la IL-12 es perjudicial, es un trastorno en el cual se espera que la inhibición de la actividad de la IL-12 alivie los síntomas y/o la progresión del trastorno. Dichos trastornos pueden ponerse en evidencia, por ejemplo, mediante un incremento en la concentración de IL-12 en un fluido biológico de un sujeto que sufre del trastorno (por ejemplo, un incremento en la concentración de IL-12 en suero, plasma, fluido sinovial, etc., del sujeto), el cual puede detectarse, por ejemplo, usando un anticuerpo anti-IL-12 como se describió anteriormente. Existen numerosos ejemplos de trastornos en los cuales la actividad de la IL-12 es perjudicial. En una modalidad, los anticuerpos o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden usarse en terapia para tratar las enfermedades o los trastornos descritos en la presente. En otra modalidad, los anticuerpos o porciones de unión a antígeno de los mismos, pueden usarse en la fabricación de un medicamento para tratar las enfermedades o los trastornos descritos en la presente. El uso de los anticuerpos y porciones de anticuerpo de la invención en el tratamiento de algunos trastornos específicos no limitativos, se discute a continuación: A. Artritis reumatoide Se ha implicado a la interleucina 12 en la realización de una función en enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide. Se ha detectado el mensaje inducible de p40 de la IL-12 en los sinovios de los pacientes con artritis reumatoide, y se ha mostrado que la IL-12 está presente en los fluidos sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Morita et al., (1998) Arthritis and Rheumatism 41: 306-314). Se ha encontrado que células positivas para IL-12 están presentes en la capa de sub-revestimiento del sinovio en la artritis reumatoide. Los anticuerpos humanos, y porciones de anticuerpo de la invención, pueden usarse para tratar, por ejemplo, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis de Lyme, espondilitis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa. Típicamente, el anticuerpo, o porción de anticuerpo, se administra sistémicamente, aunque para ciertos trastornos, puede ser benéfica la administración local del anticuerpo o porción de anticuerpo. Un anticuerpo, o porción de anticuerpo, de la invención, puede administrarse también con uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

En el modelo de murino de artritis inducida por colágena (CIA) para artritis reumatoide, el tratamiento de ratones con un mAb anti-IL-12 (anticuerpo monoclonal de IL-12 anti-ratón de rata, C17.15) antes de la artritis, suprimió profundamente el inicio, y redujo la incidencia y severidad de la enfermedad. El tratamiento con el mAb anti-IL-12 tempranamente después del inicio de la artritis redujo la severidad, pero el tratamiento posterior de los ratones con el mAb anti-IL-12 después del inicio de la enfermedad, tuvo efecto mínimo sobre la severidad de la enfermedad.

B. Enfermedad de Crohn La interleucina 12 desempeña también una función en la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn. Ocurre expresión incrementada del IFN-? y la IL-12 en la mucosa intestinal de los pacientes con enfermedad de Crohn (véase, por ejemplo, Fais et al., (1994) J. Interferon Res. t4: 235-238; Parronchi ef al., (1997) Amer. J. Pathol. 150: 823-832; Monteleone ef al., (1997) Gastroenterology 112: 1169-1178; Berrebi ef al., (1998) Amer. J. Pathol. 152: 667-672). Se ha mostrado que los anticuerpos anti-IL-12 suprimen la enfermedad en los modelos de colitis en el ratón, por ejemplo, el compuesto TNBS indujo colitis en ratones con expresión bloqueada de IL-2, y recientemente en ratones con expresión bloqueada de IL-10. Por consiguiente, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, pueden usarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino.

C. Esclerosis múltiple La interleucina 12 ha sido implicada como un mediador clave de la esclerosis múltiple. Puede demostrarse la expresión del mensaje inducible de p40 de la IL-12 o la IL-12 misma, en las lesiones de pacientes con esclerosis múltiple (Windhagen ef al., (1995) J. Exp. Med. 182: 1985-1996, Drulovic ef al., (1997) J. Neurol Sci. 147: 145-150). Los pacientes progresivos crónicos con esclerosis múltiple tienen niveles circulantes elevados de IL-12. Las investigaciones con células T y células que presentan antígeno (APCs) de los pacientes con esclerosis múltiple, revelaron una serie auto-perpetuable de interacciones inmunes como la base de la esclerosis múltiple progresiva que lleva a una respuesta inmune tipo Th1. La secreción incrementada de IFN-? de las células T llevó a la producción incrementada de IL-12 por las APCs, lo cual perpetuó el ciclo que lleva a un estado crónico de una enfermedad y activación inmune tipo Th1 (Balashov et al., (1997) Proc. Nati. Acad. Sci 9_4: 599-603). Se ha investigado la función de la IL-12 en la esclerosis múltiple usando modelos de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) de esclerosis múltiple en el ratón y la rata. En un modelo de EAE recurrente-remitente de esclerosis múltiple en ratones, el pretratamiento con mAb anti-IL-12 retardó la parálisis y redujo las puntuaciones clínicas. El tratamiento con mAb anti-IL-12 en el pico de la parálisis o durante el período de remisión subsiguiente, redujo las puntuaciones clínicas. Por consiguiente, los anticuerpos o porciones de unión a antígeno de los mismos de la invención, pueden servir para aliviar los síntomas asociados con la esclerosis múltiple en humanos.

D. Diabetes mellitus insulinodependiente La interleucina 12 ha sido implicada como un mediador importante de la diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM). Se indujo IDDM en ratones NOD mediante la administración de IL-12, y los anticuerpos anti-IL-12 fueron protectores en un modelo de transferencia adoptiva de IDDM. Los pacientes con IDDM de inicio temprano experimentan con frecuencia el denominado "período de luna de miel", durante el cual se mantiene cierta función de las células de los islotes residuales. Estas células de los islotes residuales producen insulina, y regulan los niveles de glucosa en sangre mejor que la insulina administrada. El tratamiento de estos pacientes de inicio temprano con un anticuerpo anti-IL-12 puede prevenir la destrucción adicional de las células de los islotes, manteniendo de esta manera una fuente endógena de insulina.

E. Psoriasis La interleucina 12 (IL-12) y la citocina relacionada IL-23, han sido implicadas como mediadores clave en la psoriasis. La psoriasis implica lesiones agudas y crónicas de la piel que están asociadas con un perfil de expresión de citocinas tipo TH1 (Hamid et al. (1996) J. Allergy Clin. Immunol. 1: 225-231; Turka eí al. (1995) Mol. Med. 1: 690-699). Tanto la IL-12 como la IL-23 contribuyen al desarrollo de la respuesta inmune de células auxiliares T tipo 1 (Th1) en la psoriasis. Además, el ARN mensajero de p40 de la IL-12 y de p40 de la IL-23 es sobreexpresado en las lesiones psoriáticas de la piel. Por consiguiente, los anticuerpos o porciones de unión a antígeno de los mismos de la invención, pueden servir para aliviar trastornos crónicos de la piel tales como la psoriasis.

En una modalidad, la invención provee un método para tratar la psoriasis. El tratamiento para la psoriasis incluye con frecuencia un corticosteroide tópico, análogos de vitamina D y retinoides tópicos u orales, o combinaciones de los mismos. En una modalidad, un anticuerpo de IL-12 y/o IL-23 se administra en combinación con o la presencia de uno de estos tratamientos comunes. Agentes terapéuticos adicionales que pueden combinarse con el anticuerpo de IL-12 y/o IL-23 para el tratamiento de la psoriasis, se describen en más detalle más adelante.

El diagnóstico de la psoriasis se basa usualmente en la apariencia de la piel. Adicionalmente, una biopsia de piel, o raspadura y cultivo de parches de piel, pueden ser necesarios para excluir otros trastornos de la piel. Pueden usarse rayos X para verificar la artritis psoriática, si el dolor de las articulaciones está presente y es persistente.

Las mejorías en la psoriasis en un sujeto pueden monitorearse mediante la puntuación del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) del sujeto. El método para determinar el PASI se ha descrito en Fredriksson y Pettersson (1978) Dermatológica 157: 238, y en Marks et al. (1989) Arch Dermatol 125: 235. En resumen, el índice se basa en la evaluación de cuatro sitios anatómicos, que incluyen la cabeza, las extremidades superiores, el tronco y las extremidades inferiores, para eritema, induración y descamación usando una escala de 5 puntos (0 = sin síntomas; 1 = leve; 2 = moderado; 3 = marcado; 4 = muy marcado). Con base en el grado de las lesiones en un sitio anatómico dado, se le asigna al área afectada un valor numérico (0 = 0; 1 = <10%; 2 = 10-29%; 3 = 30-49%; 4 = 50-69%; 5 = 70-89%; 6 = 90-100%). Se calcula entonces la puntuación del PASI, en donde la escala posible de puntuación del PASI es 0.0 a 72.0, representando la puntuación más alta eritrodermia completa del grado más severo.

En una modalidad de la invención, un anticuerpo de IL-12 y/o IL-23 se usa para el tratamiento de la psoriasis, incluyendo psoriasis en placas, por ejemplo, psoriasis en placas crónica, psoriasis en placas moderada y psoriasis en placas severa, psoriasis guttata, psoriasis inversa, psoriasis pustulosa, pénfigo vulgar, psoriasis eritrodérmica, psoriasis asociada con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y psoriasis asociada con artritis reumatoide (RA). En otra modalidad, un anticuerpo de IL-12 y/o IL-23, tal como J695/ABT-874, se usa para tratar a sujetos que tienen psoriasis en combinación con PsA. En una modalidad de la invención, un anticuerpo de IL-12 y/o IL-23 se usa para el tratamiento de psoriasis de las uñas.

En un aspecto, la invención provee métodos para el tratamiento de la psoriasis en sujetos difíciles de tratar, administrando anticuerpos, y porciones de unión a antígeno de los mismos, de la invención, por ejemplo, ABT-874. Los sujetos difíciles de tratar pueden incluir, por ejemplo, sujetos a quienes se les han administrado previamente agentes biológicos para el tratamiento de la psoriasis, sujetos que han tenido una historia de artritis psoriática, sujetos que tienen psoriasis y un peso mayor de 100 kg, y sujetos que tienen un PASI de línea base mayor de 20. Por consiguiente, en un aspecto, la invención provee métodos para el tratamiento de sujetos a quienes se les han administrado previamente agentes biológicos para el tratamiento de la psoriasis, administrando anticuerpos, y porciones de unión a antígeno de los mismos, de la invención, por ejemplo, ABT-874. Específicamente, los métodos implican la selección de sujetos que han recibido tratamiento biológico previo, y administrando anticuerpos de la invención. Como se expone en el ejemplo 19, los datos demuestran la eficacia de ABT-874 en el tratamiento de la psoriasis en este subgrupo de sujetos. En otro aspecto, la invención provee métodos para el tratamiento de sujetos que han tenido una historia de artritis psoriática, administrando anticuerpos, y porciones de unión a antígeno de los mismos, de la invención, por ejemplo, ABT-874. Específicamente, los métodos implican la selección de sujetos que han tenido una historia de artritis psoriática, y administrando anticuerpos de la invención. En otro aspecto, la invención provee métodos para el tratamiento de sujetos que pesan más de 100 kg, administrando anticuerpos, y porciones de unión a antígeno de los mismos, de la invención, por ejemplo, ÁBT-874. Específicamente, los métodos implican la selección de sujetos que pasan más de 100 kg, y administrando anticuerpos de la invención. En otro aspecto, la invención provee métodos para el tratamiento de sujetos que tuvieron un PASI de línea base mayor de 20, administrando anticuerpos, y porciones de unión a antígeno de los mismos, de la invención, por ejemplo, ABT-874. Específicamente, los métodos implican la selección de sujetos que tienen un PASI de línea base mayor de 20 antes de la administración del anticuerpo, y administrando anticuerpos de la invención.

Tipos específicos de psoriasis incluidos en los métodos de tratamiento de la invención, se describen en detalle a continuación: a. Psoriasis en placas crónica La psoriasis en placas crónica (referida también como psoriasis vulgar), es la forma más común de psoriasis. La psoriasis en placas crónica se caracteriza por parches enrojecidos elevados de la piel, que van desde el tamaño de una moneda hasta mucho más grandes. En la psoriasis en placas crónica, las placas pueden ser individuales o múltiples, y pueden variar en tamaño de unos cuantos milímetros a varios centímetros. Las placas son usualmente rojas con una superficie escamosa, y reflejan la luz cuando son raspadas suavemente, creando un efecto -"plateado". Las lesiones (las cuales son con frecuencia simétricas) de la psoriasis en placas crónica ocurren sobre todo el cuerpo, pero con predilección por las superficies extensoras, que incluyen las rodillas, codos, regiones lumbosacras, cuero cabelludo y uñas. Ocasionalmente, la psoriasis en placas crónica puede ocurrir en el pene, la vulva y las flexuras, pero la escamación está usualmente ausente. El diagnóstico de los pacientes con psoriasis en placas crónica se basa usualmente en las características clínicas descritas anteriormente. En particular, la distribución, el color y la escamación plateada típica de la lesión en la psoriasis en placas crónica, son característicos de la psoriasis en placas crónica. b. Psoriasis guttata La psoriasis guttata se refiere a una forma de psoriasis con placas escamosas en forma de gota de agua características. Los arrebatos de la psoriasis guttata siguen generalmente a una infección, más notablemente una infección de la garganta por estreptococos. El diagnóstico de la psoriasis guttata se basa usualmente en la apariencia de la piel, y al hecho de que existe con frecuencia una historia de dolor de garganta reciente. c. Psoriasis inversa La psoriasis inversa es una forma de psoriasis en la cual el paciente tiene áreas de piel lisas, usualmente húmedas que son rojas y están inflamadas, lo cual es diferente de la escamación asociada con la psoriasis en placas. La psoriasis inversa es referida también como psoriasis intertiginosa o psoriasis flexural. La psoriasis inversa ocurre principalmente en las axilas, la ingle, bajo los pechos y en otros pliegues de la piel alrededor ,de los genitales y las nalgas y, como resultado de los sitios de presentación, la fricción y la sudoración pueden irritar las áreas afectadas. d. Psoriasis pustulosa La psoriasis pustulosa, referida también como psoriasis plantar palmar, es una forma de psoriasis que causa vejigas llenas de pus que varían en tamaño y localización, pero ocurren con frecuencia en las manos y pies. Las vejigas pueden estar localizadas, o pueden extenderse sobre grandes áreas del cuerpo. La psoriasis pustulosa puede ser difícil y dolorosa, y puede causar fiebre. e. Otros trastornos psoriáticos Otros ejemplos de trastornos psoriáticos que pueden tratarse con el anticuerpo de IL-12 y/o IL-23, incluyen psoriasis eritrodérmica, psoriasis vulgar asociada con IBD y psoriasis asociada con artritis, incluyendo artritis reumatoide.

La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, los cuales de ninguna manera deben considerarse como limitativos. El contenido de todas las referencias citadas, incluyendo referencias de la literatura, patentes expedidas y solicitudes de patente publicadas, como se citan a lo largo de esta solicitud, se incorporan expresamente en la presente como referencia. Debe entenderse además que el contenido de todas las tablas del apéndice A de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, así como todo el contenido de la patente de EE. UU. No. 6,914,128, se incorporan en la presente como referencia.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Efectos de ABT-874 contra etanercept o placebo, sobre la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con psoriasis de moderada a severa Métodos Se llevó a cabo un estudio de fase III con el diseño de prueba mostrado en la figura 1 para ABT-874 para psoriasis de moderada a severa (véase Revicki DA, et al. J Dermatolog Treat. 2007, 18: 341-50, y Shikiar R, ef al. Health Qual Life Outcomes. 2006, 4: 71, cuyo contenido entero se incorpora expresamente en la presente como referencia).

Se midieron DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA y SF-36 (subescalas y resúmenes). Se determinaron las tasas de respuesta de la CID, como el porcentaje de pacientes que tienen mejoría en o que rebasa la diferencia mínima clínicamente importante (MCID). Los criterios de la MCID se muestran en la tabla 1.

Tabla 1 Criterios de la MCID de la BL RP >10.51 puntos BP >9.05 puntos GH >4.97 puntos VT >6.54 puntos SF >13.62 puntos RE >24.71 puntos MH >4.90 puntos PF > /2 SD Las abreviaturas usadas en la presente, son las siguientes: MCID, diferencia mínima clínicamente importante; DLQI, índice de calidad de vida en dermatología; HRQOL, calidad de vida relacionada con la salud; PGA, evaluación global del médico; SF-36, forma breve 36 del cuestionario de salud; MCS, sumario de componentes mentales; MH, salud mental; PCS, sumario de componentes físicos; PF, funcionamiento físico; RE, rol emocional; RP, rol físico; SF, funcionamiento social; VT, vitalidad; BP, dolor corporal; GH, salud general; VAS-Ps, escala analógica visual para dolor por Ps; VAS-PsA, VAS para dolor por artritis psoriática.

Resultados No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones de la HRQOL en la línea base entre los 3 brazos de tratamiento, como se muestra en la tabla 2.

Tabla 2 Puntuaciones de la HRQOL en la línea base a Se usó el método de Bonferroni para pruebas múltiples. Se incluyeron los pacientes con valores no faltantes para el análisis de las características en la línea base.

ABT-874 estuvo asociado con una mejoría media significativamente mayor en todos los resultados de la HRQOL, en comparación con el placebo (p<0.05). ABT-874 estuvo asociado con una mejoría media significativamente mayor en DLQI, VAS-Ps, MCS, y varias puntuaciones de dominio de SF-36 (vitalidad, rol emocional, salud mental), en comparación con etanercept. un on o en Tabla 3 Cambio medio en la HRQOL por la semana 12 a Las puntuaciones incrementadas significan mejoría para todos los resultados de la HRQOL, salvo DLQI, VAS-Ps y VAS-PsA. Los valores faltantes en la semana 12 fueron imputados usando el método de la última observación proyectada. b Se reportaron medias de mínimos cuadrados para diferencias dentro del grupo y entre los grupos. Las celdas resaltadas indican 5% de significancia estadística con base en el análisis de covariancia, ajustando para puntuación y tratamiento en la línea base.

Los porcentajes de pacientes con mejoría en o que rebasa la MCID, fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con ABT-874 en la semana 12, que aquellos en el grupo tratado con placebo para los siguientes resultados de la HRQOL: DLQI, SF-36 PCS y MCS, VAS-Ps y puntuaciones del dominio de SF-36 (dolor corporal, vitalidad, funcionamiento social, rol emocional) (figura 2). Los porcentajes de pacientes con mejoría en o que rebasa la MCID, fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con ABT-874 en la semana 12 para funcionamiento físico, funcionamiento social y salud mental, en comparación con aquellos en el grupo tratado con etanercept (figura 2).

Conclusiones ABT-874 demostró mejorías significativamente mayores en todas las mediciones de resultados de la HRQOL contra placebo. ABT-874 demostró mejorías significativamente mayores en DLQI, VAS-Ps, MCS y varias puntuaciones del dominio de SF-36 contra etanercept. Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con ABT-874 logró mejoría clínicamente significativa en la semana 12, en comparación con el placebo en DLQI, SF-36 PCS y MCS, puntuación del dolor de la VAS para Ps y varias puntuaciones del dominio de SF-36, y en comparación con etanercept, en los dominios de SF-36 de funcionamiento social y salud mental. Estos resultados mejoran además los beneficios de tratamiento de ABT-874 sobre las vidas de los pacientes más allá de la eficacia clínica previamente descrita para reducir significativamente los síntomas de Ps contra placebo y etanercept.

Ejemplo 2 Tratamiento de la psoriasis con ABT-874: Efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la productividad laboral y el deterioro de la actividad Métodos Se llevó a cabo un estudio de fase III de pacientes con psoriasis de moderada a severa que fueron tratados con ABT-874, un anticuerpo monoclonal específico para IL-12 e IL-23, o placebo. El diseño de estudio se muestra en la figura 3 (véase Revicki DA, ef al. J Dermatolog Treat. 2007; 18: 341-50).

Las medidas incluyeron DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA y WPAI.SHP para psoriasis.

Se comparó la mejoría media en los resultados de la HRQOL y WPAI a partir de la línea base (BL) a las semanas 12 y 52. Se compararon los porcentajes de pacientes que logran mejoría > MCID en los resultados (tasas de respuesta de MCID) en las semanas 12 y 52 (DLQI, índice de calidad de vida en dermatología; HRQOL, calidad de vida relacionada con la salud; MCID, diferencia mínima clínicamente importante; PGA, evaluación global del médico; VAS-Ps, escala analógica visual para dolor por Ps; VAS-PsA, VAS para dolor por artritis psoriática; WPAI.SHP para Ps, cuestionario de deterioro de la actividad y productividad laboral: problema de salud específico para Ps).

Tabla 4 Criterios de la MCID >5 puntos >½ SD de la BL >½ SD de la BL Resultados Las características en la línea base fueron similares en ambos brazos, sin diferencias significativas observadas (tabla 5).

En comparación con el placebo, ABT-874 estuvo asociado con una mejoría media significativamente mayor en todos los resultados de la HRQOL en la semana 12 (p<0.008).

Después de la re-aleatorización en la semana 12, ambos grupos de tratamiento con ABT-874 lograron mejorías medias significativamente mayores en DLQI, VAS-Ps y deterioro relacionado con la Ps mientras se trabaja, y deterioro de actividad general, en comparación con el grupo tratado con placebo en la semana 52. En comparación con ABT-874 en cada grupo de dosificación de 12 semanas, ABT-874 en cada grupo de dosificación de 4 semanas logró mejorías medias significativamente mayores en DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA y todos los resultados del WPAI en la semana 52, salvo para el tiempo laboral perdido relacionado con la Ps (toda p<0.05) (tabla 6).

En comparación con el placebo, los porcentajes significativamente mayores de pacientes tratados con ABT-874 lograron mejoría clínicamente significativa en todos los resultados en la semana 12 (p<0.001) (tabla 7). Después de la re-aleatorización en la semana 12, ambos grupos de tratamiento con ABT-874 tuvieron porcentajes significativamente mayores de pacientes que lograron mejoría clínicamente significativa en DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA y deterioro relacionado con la Ps mientras se trabaja y deterioro de actividad general, en comparación con el grupo tratado con placebo en la semana 52. En comparación con ABT-874 en cada grupo de dosificación de 12 semanas, ABT-874 en cada grupo de dosificación de 4 semanas tuvo significativamente más pacientes que lograron mejoría clínicamente significativa en DLQI, VAS-Ps y deterioro de actividad general relacionado con la Ps (toda p<0.05) (tabla 7). o n Tabla 5 Características en la línea base a Se usó ANOVA unidireccional para comparar las variables continuas.

Se incluyeron los pacientes con valores no faltantes para el análisis de las características en la línea base.

Tabla 6 Cambio medio en la HRQOL a Se reportaron medias de mínimos cuadrados para análisis dentro del grupo y entre los grupos. Las celdas resaltadas indican una diferencia estadísticamente significativa al nivel de 5% con base en el análisis de covariancia, ajustando para tratamiento y puntuación en la línea base. Los datos faltantes en la semana 12 y la semana 52 fueron imputados mediante el método de la última observación proyectada.

Las puntuaciones disminuidas (es decir, valores menores de cero) significan mejoría. o en Ü1 Tabla 7 Tasas de respuesta de CID en la HRQOL la prueba de chi cuadrada usando el procedimiento de la última observación proyectada (datos de la semana 12) o imputación de los no respondedores (datos de la semana 52).

Conclusiones ABT-874 demostró mejorías significativamente mayores en casi todas las mediciones de resultados de la HRQOL contra placebo en la semana 12 y la semana 52, logrando un porcentaje significativamente mayor de pacientes mejorías clínicamente significativas. Después de la re-aleatorización en la semana 12, ABT-874 en cada grupo de dosificación de 4 semanas logró mejorías medias significativamente mayores en DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA y deterioro relacionado con la Ps mientras se trabaja, y deterioro de actividad general, logrando significativamente más pacientes una mejoría clínicamente significativa, en comparación con el grupo de dosificación de cada 12 semanas. Estos resultados se añadieron a los beneficios de tratamiento de ABT-874 sobre la vida de los pacientes más allá de la eficacia clínica ya mostrada para reducir significativamente los síntomas de la Ps contra placebo en las fases de inducción y mantenimiento.

Ejemplo 3 Resultados de eficacia y seguridad de una prueba controlada aleatorizada de fase III, que compara la seguridad y eficacia de briakinumab con etanercept y placebo en pacientes con psoriasis en placas crónica de moderada a severa Introducción La psoriasis en placas crónica es una enfermedad inmunológica común de la piel caracterizada por lesiones cutáneas gruesas, rojas y escamosas que pueden ser pruríticas y dolorosas, y causa efectos profundos sobre la calidad de vida (Rapp SR, Feldman SR, Exum ML ef al. Psoriasis Causes as Much Disability as Other Major Medical Diseases. J Am Acad Dermatol (1999) 41: 401-7). Para la psoriasis de moderada a severa, terapias sistémicas tales como metotrexato y ciclosporina han demostrado ser efectivas; sin embargo, el uso a largo plazo con estos agentes puede llevar a toxicidades acumulativas (Thaci D. Long-Term Data in the Treatment of Psoriasis. Br J Dermatol (2008) 159 Supl. 2: 18-240). Más recientemente, han surgido agentes biológicos como alternativas prometedoras para el tratamiento de la psoriasis. La citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) ha sido implicada en la patogénesis de la psoriasis, y pruebas clínicas han demostrado repetidamente la eficacia de los antagonistas del TNF-a como terapia de la psoriasis (Reich K, Nestle FO, Papp K et al. Infliximab Induction and Maintenance Therapy for Moderate-to-Severe Psoriasis: A Phase III, Multicentre, Double-Blind Trial. Lancet (2005) 366: 1367-74; Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N ef al. A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol (2003) 139: 1627-32, discusión 32; Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al. Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Menter A, Tyring SK, Gordon K ef al. Adalimumab Therapy for Modérate to Severe Psoriasis: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Am Acad Dermatol (2008) 58: 106-15; Papp KA, Tyring S, Lahfa M ef al. A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction.

Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12; Saurat JH, Stingl G, Dubertret L et al. Efficacy and Safety Results from the Randomized Controlled Comparative Study of Adalimumab vs. Methotrexate vs. Placebo in Patients with Psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol (2008) 158: 558-66). Etanercept es una proteína de fusión humana recombinante que consiste del dominio extracelular del receptor p75 del TNF-a y el fragmento constante de I g G 1. Antagoniza competitivamente al TNF-a, interfiriendo con su interacción con los receptores del TNF de la superficie de la célula. Estudios con 50 mg de etanercept dos veces por semana han demostrado eficacia, logrando 49% de los pacientes con psoriasis de moderada a severa un PASI 75 después de 12 semanas de tratamiento (Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al. Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Papp KA, Tyring S, Lahfa M et al. A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12).

A pesar de los resultados de eficacia vistos con el uso de etanercept, existe la necesidad de opciones de tratamiento adicionales. No todos los pacientes con psoriasis de moderada a severa tienen éxito con los antagonistas del TNF-a, y un subgrupo de pacientes que responden inicialmente a la terapia anti-TNF-a pierde respuesta con el uso a largo plazo (Tyring S, Gordon KB, Poulin Y et al. Long-Term Safety and Efficacy of 50 Mg of Etanercept Twice Weekly in Patients with Psoriasis. Arch Dermatol (2007) 143: 719-26). Se piensa que las interleucinas (IL) 12 y 23 desempeñan una función clave en la respuesta inmune que sustenta la psoriasis, y su subunidad p40 compartida ha llegado a ser un objetivo potencial en el tratamiento de la psoriasis (Koutruba N, Emer J, Lebwohl M. Review of Ustekinumab, an Interleukin-12 and lnterleukin-23 Inhibitor Used for the Treatment of Plaque Psoriasis. Ther Clin Risk Manag; 6: 123-41; Nestle FO, Conrad C. The IL-12 Family Member P40 Chain as a Master Switch and Novel Therapeutic Target in Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: xiv-xv; Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med (2009) 361: 496-509). El bloqueo de la IL-12 y la IL-23 resulta en la supresión de las células Th1 yTh17, y la cascada celular inflamatoria que resulta de la activación de estas células inmunes (Nestle FO, Conrad C. The IL-12 Family Member P40 Chain as a Master Switch and Novel Therapeutic Target in Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: xiv-xv). Se han desarrollado dos anticuerpos monoclonales completamente humanos dirigidos contra IL-12/23p40: ustekinumab y briakinumab. Varias pruebas clínicas han demostrado la eficacia de ustekinumab como terapia de la psoriasis, logrando más de 60% de los pacientes un PASI 75 después de 12 semanas de tratamiento (Kauffman CL, Aria N, Toichi E et al. A Phase I Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Clinical Response of a Human IL-12 p40 Antibody in Subjects with Plaque Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: 1037-44; Krueger GG, Langley RG, Leonardi C et al. A Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody for the Treatment of Psoriasis. N Engl J Med (2007) 356: 580-92; Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (PHOENIX 1). Lancet (2008) 371: 1665-74; Papp KA, Langley RG, Lebwohl M et al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 52-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (PHOENIX 2). Lancet (2008) 371: 1675-84). Además, se ha mostrado que esta eficacia se mantiene por hasta un año (Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (PHOENIX 1). Lancet (2008) 371: 1665-74). Se observaron resultados similares en una prueba de fase II de variación de la dosis de 12 semanas con briakinumab, en la cual más de 90% de los pacientes que recibieron dosis múltiples de briakinumab lograron un PASI 75 (Kimball AB, Gordon KB, Langley RG et al. Safety and Efficacy of Abt-874, a Fully Human Interleukin 12/23 Monoclonal Antibody, in the Treatment of Modérate to Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arch Dermatol (2008) 144: 200-7). Una extensión a largo plazo de esta prueba reveló que los pacientes fueron capaces de mantener buena eficacia por un período sostenido, incluso después del retiro de briakinumab (Kimball AB, Gordon K, Langley RG ef al. Efficacy and Safety of ABT-874, a Monoclonal Anti-lnterleukin 12/23, for the Treatment of Chronic Plaque Psoriasis: 36-Week Observation/Retreatment and 60-Week Open-Label Extensión Phases of a Randomized Phase 2 Trial. J Am Acad Dermatol; en prensa).

Aunque estos datos sugieren que los antagonistas de la IL-12/23 pueden ser una adición benéfica al armamentario de los dermatólogos, pruebas cabeza a cabeza que comparan la eficacia y seguridad de los inhibidores de la IL-12/23 contra los antagonistas del TNF-a, ayudarían en la consideración de esta nueva clase de fármaco como una alternativa viable a los antagonistas del TNF-a. Además de los datos de eficacia comparativos, es crítico desarrollar un perfil de seguridad más definitivo para los inhibidores de la IL-12/23. Para este fin, una prueba reciente de 12 semanas, ACCEPT, demostró eficacia superior de ustekinumab sobre etanercept; se observó seguridad similar para ambos tratamientos (Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P et al. Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med (2010) 362: 118-28).

Para aumentar el conocimiento respecto al uso de los antagonistas de la IL-12/23 como tratamiento de la psoriasis, la prueba de fase III descrita en este ejemplo se diseñó para comparar la eficacia y seguridad de briakinumab con etanercept y placebo, en pacientes con psoriasis en placas crónica de moderada a severa a las 12 semanas. Se llevó a cabo concurrentemente un estudio paralelo con diseño idéntico.

En resumen, 350 pacientes fueron enrolados en este estudio de 12 semanas de fase III (M10-315), y aleatorizados para una relación 2:2:1, como sigue: 139 pacientes recibieron 200 mg de briakinumab en las semanas 0 y 4 seguidos de 100 mg de briakinumab en la semana 8; 139 pacientes recibieron 50 mg de etanercept dos veces por semana 3 a 4 días separadamente en las semanas 0-11 (n=141); 72 pacientes recibieron inyecciones de placebo que igualan el tratamiento activo. Los puntos finales de eficacia co-primarios fueron la proporción de pacientes que logran una PGA de 0/1 en la semana 12, y la proporción de pacientes que logran una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) 75 en la semana 12.

Los resultados mostraron que 72.7% de los pacientes tratados con briakinumab lograron una PGA de 0/1 en la semana 12, en comparación con 29.5% de los pacientes tratados con etanercept y 4.2% de los pacientes tratados con placebo (P<0.001 para ambas comparaciones). 80.6% de los pacientes tratados con briakinumab lograron una respuesta de PASI 75 en la semana 12, en comparación con 39.6% de los pacientes tratados con etanercept y 6.9% de los pacientes tratados con placebo (P<0.001, para ambas comparaciones). Conclusiones: En los pacientes con psoriasis de moderada a severa, briakinumab tuvo eficacia superior respecto a placebo y etanercept a las 12 semanas como se administró en este estudio.

Métodos Pacientes Este estudio aleatorizado, de centros múltiples, de doble sustituto, de doble ciego, de doce semanas y de fase III, se llevó a cabo en 41 sitios en los Estados Unidos de América. Los pacientes elegibles, eran: >18 años de edad, con un diagnóstico clínico de psoriasis en placas crónica por lo menos 6 meses; tuvieron Ps en placas estable por lo menos 2 meses antes del examen y a las visitas en la línea base (semana 0); mostraron área de superficie corporal (BSA) afectada=10%; evaluación global del médico (PGA) de por lo menos moderada (=3); y puntuación del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) >12 a la visita en la línea base (semana 0). Los criterios de exclusión incluyeron: exposición previa a la terapia sistémica anti-IL-12/23p40, incluyendo briakinumab; exposición previa a etanercept o hipersensibilidad conocida a etanercept; o incapacidad para retirar las terapias tópicas, fototerapias o terapias sistémicas.

Un comité de ética independiente o consejo de revisión institucional en cada sitio de estudio, aprobó el protocolo; cada paciente proveyó consentimiento informado escrito.

Diseño de estudio Los pacientes fueron aleatorizados 2:2:1 a un brazo de tratamiento con briakinumab, etanercept o placebo en la semana 0 (figura 4). Los pacientes tratados con briakinumab recibieron 200 mg de briakinumab subcutáneamente (SC) en las semanas 0 y 4, seguidos de 100 mg de briakinumab SC en la semana 8. Los pacientes tratados con etanercept recibieron 50 mg de etanercept SC dos veces por semana 3 a 4 días separadamente en las semanas 0-11. Los pacientes enrolados en el brazo de placebo recibieron inyecciones SC que igualan el tratamiento activo. Para mantener el carácter ciego, todos los pacientes recibieron dos inyecciones SC en las semanas 0 y 4 y una inyección SC en la semana 8, consistiendo de briakinumab o placebo correspondiente, dependiendo del brazo de tratamiento. Además, cada paciente recibió también dos inyecciones SC quincenalmente, 3 días separadamente de la semana 0 a la semana 11, consistiendo de etanercept o placebo correspondiente, dependiendo del brazo de tratamiento.

Medidas de eficacia y seguridad Los puntos finales de eficacia co-primarios fueron: 1) la proporción de pacientes que logran una evaluación global del médico (PGA) de 0/1, la cual se define como una puntuación de PGA de "clara" o "mínima" en la semana 12; 2) la proporción de pacientes que logran una > respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) 75, definida como por lo menos una reducción de 75% en la puntuación del PASI en la semana 12 respecto a la puntuación del PASI de línea base.

Las medidas de eficacia secundarias incluyeron tiempo medio para lograr un PASI 75 y una PGA de 0/1, proporción de pacientes que logran respuestas de PASI 90 y 100 durante 12 semanas, y proporción de pacientes que logran una puntuación del DLQI de 0 en la semana 12.

Eventos adversos, parámetros de laboratorio y signos vitales, se monitorearon a lo largo del estudio. Los eventos adversos que ocurrieron hasta 45 días después de la administración del fármaco de estudio, se incluyeron en los análisis.

Métodos estadísticos Se planeó que 350 pacientes fueran aleatorizados para una relación 2:2:1 para recibir briakinumab (140 sujetos); etanercept (140 sujetos) y placebo (70 sujetos). Asumiendo que 70% de los pacientes tratados con briakinumab, 50% de los pacientes tratados con etanercept y 4% de los pacientes tratados con placebo lograron una PGA de 0/1 en la semana 12, este tamaño de muestra proveería 90% de potencia para determinar la superioridad de briakinumab respecto a etanercept usando una prueba de chi cuadrada, y más de 90% de potencia para mostrar que el tratamiento con briakinumab fue superior al placebo.

El análisis de eficacia primario consistió de cuatro comparaciones llevadas a cabo en la población de intento por tratar (ITT) (es decir, todos los sujetos aleatorizados), las cuales se pusieron a prueba en una secuencia fija al nivel de significancia alfa = 0.05 para consignar los problemas de multiplicidad, como sigue: 1) tasas de respuesta de PGA 0/1 para briakinumab contra placebo en la semana 12; 2) tasas de respuesta de PASI 75 para briakinumab contra placebo en la semana 12; 3) tasas de respuesta de PGA 0/1 para briakinumab contra etanercept en la semana 12; 4) tasas de respuesta de PASI 75 para briakinumab contra etanercept en la semana 12.

Los análisis de eficacia primarios se llevaron a cabo usando una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por centro agrupado. Se usó una prueba de chi cuadrada, o prueba exacta de Fisher, según fuese adecuado, para comparar las proporciones de pacientes en cada grupo de tratamiento que logran un PASI 75, 90 o 100 en las semanas 2, 4, 8 y 12, así como una puntuación del DLQI de O en la semana 12. Se usó la imputación por los no respondedores (NRI) para manejar los datos faltantes. El tiempo medio para lograr un PASI 75 y una PGA de 0/1 se calculó usando el método de Kaplan Meier para cada grupo de tratamiento, y se llevó a cabo comparación del tratamiento usando la prueba de rangos logarítmicos. Los pacientes que no lograron la respuesta en o antes de la semana 12, fueron censurados en la fecha de la última evaluación del PASI o la PGA. Se hicieron comparaciones estadísticas para briakinumab contra etanercept y briakinumab contra placebo. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales con el nivel de significancia de 0.05.

Los análisis de seguridad se llevaron a cabo para todos los sujetos que recibieron por lo menos una dosis del fármaco de estudio; se resumieron los puntos finales de seguridad por grupo de tratamiento.

Resultados Un total de 350 pacientes fueron enrolados en este estudio: placebo, N=72; etanercept, N=139; briakinumab, N = 139. Sesenta y seis (91.7%) pacientes que recibieron placebo, 127 (91.4%) pacientes que recibieron etanercept y 131 (94.2%) pacientes que recibieron briakinumab, completaron el estudio (figura 5). Las características clínicas y demográficas en la línea base fueron similares a través de los grupos de tratamiento y comparables a los vistos en una población típica de pacientes con psoriasis de moderada a severa (tabla 8). Un porcentaje similar de pacientes en cada grupo de tratamiento tuvo una PGA de moderada o severa en la línea base, y no hubo diferencia significativa a través de los grupos de tratamiento para la puntuación del PASI de línea base. En la línea base, un porcentaje similar de pacientes a través de los grupos de tratamiento tuvieron >1, =2 o =3 de los siguientes factores de riesgo cardiovasculares: =45 años de edad para hombres, o >55 años de edad para mujeres; BMI=30, el fumar cigarrillos; historia de diabetes o glucosa en la línea base =126 mg/dL; historia de hipertensión o SBP en la línea base =140 o DBP >90; historia de enfermedad cardiovascular (angina, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad vascular periférica-arterial) (placebo, 83.3%, 59.7%, 34.7%; etanercept, 90.6%, 64.0%, 30.9%; briakinumab, 88.5%, 53.2%, 26.6%; =1, >2 o 3 factores de riesgo, respectivamente). 28.8% de los pacientes en el brazo de briakinumab, 19.4% de los pacientes en el brazo de etanercept, y 16.7% de los pacientes en el brazo de placebo, recibieron fototerapia previa. 10.8% de los pacientes tratados con briakinumab, 7.9% de los pacientes tratados con etanercept y 4.2% de los pacientes tratados con placebo, recibieron terapia biológica sistémica previa. Específicamente, 5.8% de los pacientes tratados con etanercept y briakinumab recibieron terapia previa con adalimumab, en comparación con 1.4% de los pacientes tratados con placebo; no hubo diferencia a través de los grupos para alguna otra terapia previa con antagonistas del TNF-a (terapia previa con infliximab; grupo tratado con placebo, 1.4%; grupo tratado con etanercept, 0%; grupo tratado con briakinumab, 2.2%).

Estadísticamente, un porcentaje significativamente mayor de pacientes que reciben tratamiento con briakinumab (72.7%) lograron el punto final co-primario de PGA de 0/1 en la semana 12, en comparación con los pacientes que recibieron etanercept (29.5%) o placebo (4.2%; P<0.001, para ambas comparaciones; figura 6). Estadísticamente, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en el grupo de tratamiento con briakinumab (80.6%) logró también el punto final co-primario, una respuesta de PASI 75 en la semana 12, en comparación con los pacientes en los grupos de tratamiento con etanercept (39.6%) y placebo (6.9%; P<0.001, para ambas comparaciones; figura 7).

Estadísticamente, las tasas de respuesta de PASI 90 y PASI 100 fueron significativamente mayores para los pacientes que recibieron briakinumab, en comparación con los pacientes que recibieron etanercept o placebo en la semana 12 (PASI 90/PASI 100: placebo, 4.2%/0%; etanercept, 13.7%/5.8%; briakinumab, 55.4%/28.8% (P<0.001, para ambas comparaciones, para ambos puntos finales; figura 9).

El tiempo medio para lograr una PGA de 0/1 fue de 58 días para los pacientes tratados con briakinumab; muy pocos pacientes tratados con etanercept y placebo lograron una PGA de 0/1 durante la prueba para calcular un valor medio (P<0.001, para ambas comparaciones; tabla 9). El tiempo medio para lograr un PASI 75 fue de 57 días para los pacientes tratados con briakinumab, y de 86 días para los pacientes tratados con etanercept; de nuevo, muy pocos pacientes tratados con placebo lograron un PASI 75 durante la prueba para calcular un valor medio (P<0.001, para ambas comparaciones; tabla 9). Se demostró eficacia superior de briakinumab contra etanercept para las variables de eficacia secundarias antes de la semana 12, incluyendo la proporción de pacientes que logran las respuestas de PASI 75/90/100, y una puntuación de PGA de 0/1 en todos los puntos de tiempo medidos (figuras 8 y 9).

Además, 30.2% de los pacientes tratados con briakinumab lograron una puntuación del DLQI de 0, en comparación con 15.1% de los pacientes tratados con etanercept y 2.8% de los pacientes tratados con placebo (P <0.003, para ambas comparaciones; tabla 9).

No ocurrieron decesos durante este estudio (tabla 10). 50.4% de los pacientes tratados con briakinumab, 49.6% de los pacientes tratados con etanercept y 44.4% de los pacientes tratados con placebo, experimentaron eventos adversos. 2.9% de los pacientes en los brazos de briakinumab y etanercept y 2.8% de los pacientes tratados con placebo fueron retirados debido a eventos adversos. Se reportaron eventos adversos serios en 2 (1.4%) pacientes tratados con briakinumab (cáncer de colon, convulsión), 1 (0.7%) paciente tratado con etanercept (cáncer de mama in situ) y 2 (2.8%) pacientes tratados con placebo (enfermedad de arteria coronaria, psoriasis). No se reportaron infecciones serias. Un paciente en el brazo de briakinumab fue diagnosticado con cáncer de colon en el día 66 del estudio, y sufrió hemicolectomía, esplenectomía y pancreatectomía distal. Un paciente tratado con briakinumab fue diagnosticado con neoplasma labial, de etapa maligna no especificada, en el día de estudio 92, y sufrió excisión de la lesión. Un paciente que recibió briakinumab fue diagnosticado con un carcinoma de células básales en el día de estudio 41, y sufrió excisión de la lesión. Dos pacientes en el grupo tratado con etanercept fueron diagnosticados con carcinoma de células básales, en los días de estudio 29 y 60, respectivamente; ambos pacientes sufrieron excisión de la lesión. Un paciente tratado con etanercept fue diagnosticado con carcinoma escamocelular en el día de estudio 28, y sufrió biopsia. Un paciente tratado con etanercept fue diagnosticado con cáncer de mama in situ en el día de estudio 110, y sufrió biopsia. Un paciente tratado con placebo fue diagnosticado con melanoma maligno en el día de estudio 30; el fármaco de estudio se retiró, y se planeó que el paciente tuviera cirugía de Mohs. No se reportaron eventos adversos cardiacos mayores (MACE), definidos como infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte cardiovascular, en ninguno de los grupos de tratamiento. Dos pacientes en el grupo tratado con briakinumab, 4 pacientes en el grupo tratado con etanercept, y 2 pacientes en el grupo tratado con placebo, reportaron eventos adversos de enfermedad cardiaca isquémica. Hubo un evento de enfermedad de arteria coronaria en un paciente tratado con placebo; el resto de eventos tuvieron incrementada la creatina fosfocinasa (CPK). La CPK elevada fue uno de los términos de búsqueda amplios usados para la búsqueda de consulta de términos MedDRA estandarizada (SMQ) de "enfermedad cardiaca isquémica"; sin embargo, puesto que estos valores de CPK elevados no fueron fraccionados, no puede inferirse un enlace directo.

Los eventos adversos emergentes de tratamiento reportados con más frecuencia que ocurren en por lo menos 5% de los pacientes en los grupos de tratamiento con briakinumab y etanercept, fueron infección del tracto respiratorio superior (7.2% y 11.5%, respectivamente) y nasofaringitis (7.2% y 7.9%, respectivamente); estos se reportaron con más frecuencia para etanercept que para briakinumab. El evento adverso reportado con más frecuencia para los pacientes tratados con placebo fue la nasofaringitis (8.3%; tabla 11), que se reportó con más frecuencia que para etanercept o briakinumab. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio o signos vitales a través de los grupos de tratamiento.

Discusión Los resultados del estudio actual, junto con los de la prueba M10-114 paralela (Gottlieb A, Leonardi C, Kerdel F ef al. Efficacy and Safety Results of Briakinumab Versus Etanercept and Placebo in Patients with Modérate to Severe Chronic Plaque Psoriasis. Br J Dermatol. (2011) 165: 652-60), proveen apoyo para el beneficio de un antagonista de IL-12/23 para el tratamiento de la psoriasis de moderada a severa. Estadísticamente, porcentajes significativamente mayores de pacientes que reciben briakinumab en comparación con etanercept o placebo lograron los puntos finales co-primarios de una PGA de 0/1 y un PASI 75, así como otros puntos finales secundarios clasificados y no clasificados (incluyendo las respuestas de PASI 90 y 100, y puntuación del DLQI de 0) en la semana 12, demostrando la superioridad de briakinumab sobre etanercept y placebo. Tasas comparables de eventos adversos se vieron a través de los grupos de tratamiento; no se observaron problemas de seguridad importantes durante la prueba.

Aunque los resultados generales del estudio actual son muy similares a los obtenidos durante la prueba M10-114, la magnitud del efecto de eficacia de etanercept sobre el placebo fue menor en el estudio actual que en MIO-114 y las pruebas previas con etanercept (Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N ef al. A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol (2003) 139: 1627-32, discusión 32; Leonardi CL, Po ers JL, Matheson RT et al. Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Tyring S, Gordon KB, Poulin Y ef al. Long-Term Safety and Efficacy of 50 Mg of Etanercept Twice Weekly in Patients with Psoriasis. Arch Dermatol (2007) 143: 719-26). En la semana 12 de M10-114, 39.7% de los pacientes tratados con etanercept lograron una PGA de 0/1, y 56.0% lograron un PASI 75. En el estudio actual, 29.5% de los pacientes tratados con etanercept lograron una PGA de 0/1 en la semana 12; 39.6% lograron un PASI 75 en la semana 12. De modo interesante, proporciones comparables de pacientes tratados con briakinumab lograron ambos puntos finales primarios en ambos estudios. Es posible que el beneficio de eficacia diferencial de etanercept surgiera de una diferencia en la población de pacientes enrolados en cada estudio. El estudio actual comprendió pacientes con enfermedad más severa que los enrolados en M10-114; 47.1% y 5.4% de los pacientes en el estudio actual tuvieron una PGA de severa o muy severa, respectivamente, en comparación con 40.6% y 4.3% de los pacientes enrolados en M10-114. Se ha mostrado que entre los pacientes tratados con etanercept que logran aún una PGA de moderada, marcada o severa después de 12 semanas de terapia, más de 40% fueron capaces de lograr un PASI 75 y una PGA de clara o leve después del cambio a ustekinumab (Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P et al. Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med (2010) 362: 118-28). De esta manera, es posible que la mayor severidad promedio de la psoriasis en la población de pacientes actual resultara en efectos de eficacia menos robustos con la terapia con etanercept, pero efectos comparables con el tratamiento con briakinumab.

Estos datos contribuyen a un cuerpo de evidencia creciente, que indica la utilidad de los anticuerpos monoclonales anti-IL-12/23 como alternativas al tratamiento anti-TNF-a para la psoriasis de moderada a severa. Además de los estudios de fase II y fase III que demuestran la eficacia robusta de briakinumab y ustekinumab como tratamiento para la psoriasis, ACCEPT demostró la eficacia superior de ustekinumab sobre etanercept (Krueger GG, Langley RG, Leonardi C ef al. A Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody for the Treatment of Psoriasis. N Engl J Med (2007) 356: 580-92; Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (PHOENIX 1). Lancet (2008) 371: 1665-74; Kimball AB, Gordon KB, Langley RG ef al.

Safety and Efficacy of Abt-874, a Fully Human Interleukin 12/23 Monoclonal Antibody, in the Treatment of Modérate to Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arch Dermatol (2008) 144: 200-7; Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P ef al. Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med (2010) 362: 118-28). En el estudio actual, M10-114, y ACCEPT, el tratamiento anti-IL-12/23 resultó en respuestas de eficacia significativamente mayores sobre etanercept. Además, cuando se retiró la terapia en la prueba ACCEPT, el tiempo a la recidiva de la enfermedad fue mucho más largo para ustekinumab en comparación con etanercept. Otro hallazgo clave de ACCEPT, como se indicó anteriormente, fue la mejoría sustancial observada en los pacientes cambiados de etanercept a ustekinumab, sugiriendo que la terapia anti-IL-12/23 puede ser una opción de tratamiento alternativa viable para los pacientes que no tienen éxito con etanercept.

A pesar de estos resultados prometedores respecto a la eficacia de la terapia anti-IL-12/23 para la psoriasis, existe aún la necesidad de un perfil de seguridad a largo plazo claro. Existen datos sustanciales que apoyan la seguridad a largo plazo de los antagonistas del TNF-a, para el tratamiento de la psoriasis (Tyring S, Gordon KB, Poulin Y et al. Long-Term Safety and Efficacy of 50 Mg of Etanercept Twice Weekly in Patients with Psoriasis. Arch Dermatol (2007) 143: 719-26; Burmester GR, Mease P, Dijkmans BA eí al. Adalimumab Safety and Mortality Rates from Global Clinical Triáis of Six Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Ann Rheum Dis (2009) 68: 1863-9; Gordon KB, Langley RG, Leonardi C et al. Clinical Response to Adalimumab Treatment in Patients with Modérate to Severe Psoriasis: Double-Blind, Randomized Controlled Trial and Open-Label Extensión Study. J Am Acad Dermatol (2006) 55: 598-606). De interés particular con el uso de antagonistas del TNF-a, es el potencial para infecciones y trastornos cardiacos serios. Durante la prueba actual y M10-114, se observó un perfil de seguridad similar para briakinumab y etanercept. En general, las tasas de eventos adversos no fueron diferentes entre los pacientes tratados con briakinumab y etanercept enrolados en cualquier estudio. Durante la prueba actual, un mayor porcentaje de los pacientes tratados con briakinumab (1.4%) y tratados con placebo (2.8%) experimentó eventos adversos serios, en comparación con los pacientes tratados con etanercept (0.7%). Tasas similares de infecciones y cánceres de piel serios se reportaron para todos los grupos de tratamiento a través de ambas pruebas. No se reportaron MACE en la prueba actual o M10-114. De notar, se reportaron 3 MACE durante ACCEPT, todos en pacientes que recibieron ustekinumab en algún punto durante el estudio, y se reportaron 7 MACE durante una prueba con briakinumab de 52 semanas de fase 3 (Gordon K, Langley RG, Gottlieb AB et al. Efficacy and Safety Results from a Phase III, Randomized Controlled Trial Comparing Two Dosing Regimens of ABT-874 to Placebo in Patients with Modérate to Severe Psoriasis. Presentada en el tercer Congreso Internacional de Psoriasis: París, Francia; Julio 1-4, 2010. Resumen número 68). Aunque varios pacientes en M10-114 y la prueba actual experimentaron eventos de enfermedad cardiaca isquémica, todos los eventos en los grupos de tratamiento con etanercept y briakinumab se debieron a la creatina fosfocinasa incrementada; un caso de enfermedad de arteria coronaria se reportó para un paciente tratado con placebo en la prueba actual. Los resultados de un estudio de extensión de fase II con briakinumab y de ACCEPT, ofrecen cierta evidencia de la seguridad de los antagonistas de IL-12/23 más allá del corto plazo. Ambas pruebas recabaron datos de seguridad a través de por lo menos 60 semanas, y reportaron bajas tasas de eventos adversos durante este período de tratamiento extendido; no hubo MACE reportados durante la prueba de fase II con briakinumab (Kimball AB, Gordon K, Langley RG et al. Efficacy and Safety of ABT-874, a Monoclonal Anti-lnterleukin 12/23, for the Treatment of Chronic Plaque Psoriasis: 36-Week Observation/Retreatment and 60-Week Open-Label Extensión Phases of a Randomized Phase 2 Trial, J Am Acad Dermatol (2011) 64: 263-74).

Los resultados de este estudio, junto con los vistos durante M10- 114, sugieren fuertemente que briakinumab es una herramienta terapéutica valiosa para el manejo de la psoriasis de moderada a severa. Estos resultados proveen más confirmación del beneficio de elegir como objetivo la vía de la IL-12/23 durante la psoriasis, y ofrecen a los médicos una alternativa muy necesaria a la terapia con antagonistas del TNF-a. Estudios futuros consignarán los beneficios de briakinumab sobre el término a largo plazo, así como el desarrollo de un perfil de seguridad más completo de esta nueva clase de fármaco.

Tabla 8 Características clínicas y demográficas en la línea base Grupo de tratamiento Placebo Etanercept Briakinumab Total Característica (N =72) (N = 139) (N=139) (N=350) Edad (años)3 45.0 (13.9) 45.2 (14.8) 44.9 (12.9) 45.1 (13.8) Hombre, n (%) 46 (63.9) 85 (61.2) 93 (66.9) 224 (64.0) Caucásico, n (%) 67 (93.1) 127 (91.4) 122 (87.8) 316 (90.3) Duración de la psoriasis 15.5 (11.7) 15.2 (12.1) 16.3 (12.0) 15.7 (11.9) (años)3 Peso corporal (kg)a 92.9 (25.2) 96.9 (24.9) 96.1 (24.5) 95.8 (24.8) B I, n (%) <25 (normal) 11 (15.3) 20 (14.4) 24 (17.3) 55 (15.7) 25-<30 (sobrepeso) 22 (30.6) 41 (29.5) 42 (30.2) 105 (30.0) =30 (obeso) 39 (54.2) 78 (56.1) 73 (52.5) 190 (54.3) % de BSA afectada3 22.1 I (13.4) 24.7 (13.9) 24.9 (17.8) 24.2 (15.5) PGA, n (%) Moderada 34 (47.2) 69 (49.6) 63 (45.3) 166 (47.4) Severa 35 (48.6) 63 (45.3) 67 (48.2) 165 (47.1) Muy severa 3 (4.2) 7 (5.0) 9 (6.5) 19 (5.4) Puntuación del PASIa 18. 3 (6.4) 18.5 (6.0) 19.4 (7.9) 18.8 (6.9) Historia de PsA, n (%) 15 (20.8) 46 (33.1) 33 (23.7) 94 (26.9) Historia médica previa, n (%) Cualquier CVD 26 (36.1) 56 (40.3) 52 (37.4) 134 (38.3) Hiperlipidemia 6 (8.3) 8 (5.8) 15 (10.8) 29 (8.3) Diabetes mellitus 7 (9.7) 13 (9.4) 9 (6.5) 29 (8.3) Factores de riesgo cardiovasculares, n (%)° 0 12 (16.7) 13 (9.4) 16 (11.5) 41 (11.7) 1 + " 60 (83.3) 126 (90.6) 123 (88.5) 309 (88.3) 2 + 43 (59.7) 89 (64.0) 74 (53.2) 206 (58.9) 3 + 25 (34.7) 43 (30.9) 37 (26.6) 105 (30.0) Tratamiento previo de la psoriasis, n (%) Terapia tópica 70 (97.2) 132 (95.0) 128 (92.1) 330 (94.3) Fototerapia 12 (16.7) 27 (19.4) 40 (28.8) 79 (22.6) Agente no biológico 20 (27.8) 44 (31.7) 41 (29.5) 105 (30.0) sistémico Agente biológico 3 (4.2) 11 (7.9) 15 (10.8) 29 (8.3) sistémico BMI, índice de masa corporal; BSA, área de superficie corporal; PGA, evaluación global del médico; PASI, índice del área y severidad de la psoriasis; PsA, artritis psoriática; CV, sistema cardiovascular del cuerpo. aMedia (SD). b Un paciente que reportara 2 o más diagnósticos en el sistema cardiovascular del cuerpo, sólo era contado una vez para "cualquier CV". °f actores de riesgo definidos como: >45 años de edad para hombres, o =55 años de edad para mujeres; BMI=30, el fumar cigarrillos; historia de diabetes o glucosa en la línea base >126 mg/dL; historia de hipertensión o SBP en la línea base >140 o DBP =90; historia de enfermedad cardiovascular (angina, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad vascular periférica-arterial).

Tabla 9 Medidas clínicas secundarias en la semana 12 Grupo de tratamiento Placebo Etanercept Briakinumab (N=72) (N=139) (N = 139) Tiempo para lograr la PGA 0/1, - - 58 valor medio (días) Tiempo para lograr el PASI 75, - 86 57 valor medio (días) Pacientes con puntuación del DLQI de 0 en la semana 12, n 2 (2.8) 21 (15.1) 42 (30.2) (%) PGA, evaluación global del médico; PASI, índice del área y severidad de la psoriasis; DLQI, índice de calidad de vida en dermatología; -indica que no puede estimarse el valor medio debido a muy pocos pacientes que logran la PGA 0/1 o el PASI 75 durante la prueba.

Tabla 10 Vista general de eventos adversos Grupo de tratamiento, n (%] Placebo Etanercept Briakinumab (N=72) (N = 139) (N = 139) Cualquier AE 32 (44.4) 69 (49.6) 70 (50.4) Cualquier AE severo 2 (2.8) 1 (0.7) 2 (1.4) Cualquier AE serio 2 (2.8) 1 (0.7) 2 (1.4) Cualquier AE que lleve a retiro 2 (2.8) 4 (2.9) 4 (2.9) del fármaco de estudio Decesos 0 0 0 Cualquier infección 10 (13.9) 39 (28.1) 34 (24.5) Cualquier infección seria 0 0 0 Cualquier malignidad 1 (1.4)a 4 (2.9)b 3 (2.2)° Carcinoma escamocelular 0 1 (0.7) 0 Carcinoma de células 0 2 (1.4) 1 (0.7) básales Otro 1 (1.4) 1 (0.7) 2 (1.4) MACEd 0 0 0 aEI paciente fue diagnosticado con melanoma maligno en el día de estudio 30. bDos pacientes diagnosticados con carcinoma de células básales en los días de estudio 29 y 60; cada paciente fue diagnosticado con carcinoma escamocelular en el día dé estudio 28 y cáncer de mama in situ en el día de estudio 110.

°Cada paciente fue diagnosticado con cáncer de colon (día de estudio 66), neoplasma labial, etapa maligna no especificada (día de estudio 92) y carcinoma de células básales (día de estudio 41). dLos eventos de MACE se definieron como infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte cardiovascular.

Tabla 11 Eventos adversos que ocurren en=5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento Grupo de tratamiento, n (%) Placebo Etanercept Briakinumab (N = 72) (N = 139) (N = 139) Infección del tracto respiratorio Q 16 (11 5) 10 (72V superior Nasofaringitis 6 (8.3) 11 (7.9) 10 (7.2) *P=0.017, briakinumab contra placebo.

Ejemplo 4 Resultados de eficacia v seguridad de briakinumab contra etanercept y placebo en pacientes con psoriasis en placas crónica de moderada a severa Introducción La psoriasis es una enfermedad inmunológica crónica de la piel que afecta a 1% a 3% de la población general (Greaves MW, Weinstein GD. Treatment of Psoriasis. N Engl J Med (1995) 332: 581-8). Se ha logrado mucho progreso en la dilucidación de la patogénesis de la psoriasis, y se reconoce ahora como uno de los trastornos más comunes mediados por las células T. Después de la activación inducida por el antígeno, se inicia una cascada celular que resulta en la proliferación y diferenciación de las células T cutáneas, produciendo alteraciones de los queratinocitos y placas psoriáticas subsiguientes (Krueger JG. The Immunologic Basis for the Treatment of Psoriasis with New Biologic Agents. J Am Acad Dermatol (2002) 46: 1-23; examen 6). Como parte de esta cascada celular, muchas citocinas proinflamatorias son liberadas, incluyendo el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) (Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med (2009) 361: 496-509). El TNF-a es altamente expresado en las placas psoriáticas, y existe evidencia que apoya una función para el TNF-a como una citocina maestra que regula la psoriasis (Boyman O, Hefti HP, Conrad C et al. Spontaneous Development of Psoriasis in a New Animal Model Shows an Essential Role for Resident T Cells and Tumor Necrosis Factor-Alpha. J Exp Med (2004) 199: 731-6; Nestle FO, Conrad C. The IL-12 Family Member P40 Chain as a Master Switch and Novel Therapeutic Target in Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: xiv-xv). Las concentraciones del TNF-a lesiónales y en suero se correlacionan con la severidad de la enfermedad, y disminuyen después de la terapia efectiva (Ameglio F, Bonifati C, Pietravalle M et al. lnterleukin-6 and Tumour Necrosis Factor Levéis Decrease in the Suction Blister Fluids of Psoriatic Patients During Effective Therapy. Dermatology (1994) 189: 359-63; Mussi A, Bonifati C, Carducci M et al. Serum TNF-Alpha Levéis Correlate with Disease Severity and Are Reduced by Effective Therapy in Plaque-Type Psoriasis. J Biol Regul Homeost Agents (1997) 11: 115-8; Olaniran AK, Baker BS, Paige DG et al. Cytokine Expression in Psoriatic Skin Lesions During PUVA Therapy. Arch Dermatol Res (1996) 288: 421-5). Además, un estudio reciente mostró que el bloqueo del TNF interfiere potenciaimente con los aspectos múltiples de la respuesta inflamatoria que sustenta la psoriasis (Gottlieb AB, Chamian F, Masud S et al. TNF Inhibition Rapidly Down-Regulates Múltiple Proinflammatory Pathways in Psoriasis Plaques. J Immunol (2005) 175: 2721-9). La función crítica del TNF-a en la patogénesis de la psoriasis, se subraya además por el uso de terapias biológicas dirigidas contra esta citocina; varias pruebas clínicas han demostrado la eficacia de los antagonistas del TNF-a como tratamiento de la psoriasis (Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N et al. A Randomized Tríal of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol (2003) 139: 1627-32; Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT er al. Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Menter A, Tyring SK, Gordon K er al. Adalimumab Therapy for Modérate to Severe Psoriasis: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Am Acad Dermatol (2008) 58: 106-15; Papp KA, Tyring S, Lahfa M ef al. A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12; Saurat JH, Stingl G, Dubertret L er al. Efficacy and Safety Results from the Randomized Controlled Comparative Study of Adalimumab Vs. Methotrexate Vs. Placebo in Patients with Psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol (2008) 158: 558-66). Etanercept es una proteína de fusión dimérica que consiste de la porción extracelular de unión al ligando del receptor del TNF de 75 kilodaltons (p75) de humano enlazado a la porción Fe de la lgG1 de humano que inhibe al TNF, interfiriendo con su interacción con los receptores de la superficie de la célula. Estudios administrando etanercept a una dosis de 50 mg subcutáneamente (SC) dos veces por semana han demostrado eficacia, logrando 49% de los pacientes un PASI 75 después de 12 semanas de tratamiento (Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al. Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Papp KA, Tyring S, Lahfa M ef al. A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12).

Más recientemente, las citocinas estructuralmente relacionadas interleucina (IL) 12 y 23, han emergido como objetivos atractivos para la terapia de la psoriasis (Nestle FO, Conrad C. The IL-12 Family Member P40 Chain as a Master Switch and Novel Therapeutic Target in Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: xiv-xv). La IL-12 y la IL-23 comparten la subunidad común IL-12p40, y se piensa que están implicadas integralmente en el control de la diferenciación de las células Th1 y Th17, respectivamente, durante la respuesta inmune de la psoriasis (Torti DC, Feldman SR. lnterleukin-12, lnterleukin-23, and Psoriasis: Current Prospects. J Am Acad Dermatol (2007) 57: 1059-68). Después de la diferenciación, las células Th1 producen interferón-?; las células Th17 producen los mediadores proinflamatorios IL-17 e IL-22. La I L-12p40 es sobrerregulada en las placas psoriáticas de humano, y su bloqueo suprime las lesiones en un modelo de psoriasis en el ratón (Hong K, Chu A, Ludviksson BR et al. IL-12, Independently of IFN-Gamma, Plays a Crucial Role in the Pathogenesis of a Murine Psoriasis-Like Skin Disorder. J Immunol (1999) 162: 7480-91; Lee E, Trepicchio WL, Oestreicher JL et al. Increased Expression of Interleukin 23 P19 and P40 in Lesional Skin of Patients with Psoriasis Vulgaris. J Exp Med (2004) 199: 125-30). Además, la expresión de la IL-12/23 es reducida después del tratamiento de la psoriasis (Gottlieb AB, Chamian F, Masud S et al. TNF Inhibition Rapidly Down-Regulates Múltiple Proinflammatory Pathways in Psoriasis Plaques. J Immunol (2005) 175. 2721-9; Piskin G, Tursen U, Sylva-Steenland RM et al. Clinical Improvement in Chronic Plaque-Type Psoriasis Lesions after Narrow-Band UVB Therapy Is Accompanied by a Decrease in the Expression of IFN-Gamma Inducers— IL-12, IL-18 and IL-23. Exp Dermatol (2004) 13: 764-72; Chamian F, Lowes MA, Lin SL et al. Alefacept Reduces I nfi Itrati ng T Cells, Activated Dendritic Cells, and Inflammatory Genes in Psoriasis Vulgaris. Proc Nati Acad Sci USA (2005) 102: 2075-80). Más apoyo para la función crítica de la IL-12/23 en la patogénesis de la psoriasis, proviene de pruebas clínicas que demuestran la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti-IL-12/23p40 como terapia de la psoriasis (Gottlieb AB, Cooper KD, McCormick TS eí al. A Phase 1, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating Single Subcutaneous Administrations of a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody in Subjects with Plaque Psoriasis. Curr Med Res Opin (2007) 23: 1081-92; Kauffman CL, Aria N, Toichi E et al. A Phase I Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Clinical Response of a Human 11-12 P40 Antibody in Subjects with Plaque Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: 1037-44; Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 1). Lancet (2008) 371: 1665-74; Papp KA, Langley RG, Lebwohl M ef al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 52-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 2). Lancet (2008) 371: 1675-84). Se mostró que briakinumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-12/23p40 completamente humano, es altamente efectivo y bien tolerado en el tratamiento de la psoriasis en una prueba de fase II de 12 semanas (Kimball AB, Gordon KB, Langley RG ef al. Safety and Efficacy of ABT-874, a Fully Human Interleukin 12/23 Monoclonal Antibody, in the Treatment of Modérate to Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arch Dermatol (2008) 144: 200-7).

A la luz de la eficacia demostrada de las clases de fármacos antagonistas del TNF-a y la IL-12/23 como terapia de la psoriasis, el estudio descrito en este ejemplo buscó determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de briakinumab en comparación con etanercept y placebo, para el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a severa a 12 semanas. Se llevó a cabo concurrentemente un estudio acompañante con diseño idéntico (Strober BE, Crowley JJ, Yamauchi PS et al. Efficacy and Safety Results from a Phase III, Randomized Controlled Trial Comparing the Safety and Efficacy of Briakinumab to Etanercept and Placebo in Patients with Modérate to Severe Chronic Plaque Psoriasis. Br J Dermatol (2011) 165: 661-8).

En resumen, en este estudio de fase III de 12 semanas, 347 pacientes fueron aleatorizados para una relación 2:2:1 para recibir 200 mg de briakinumab en las semanas 0 y 4 seguidos de 100 mg de briakinumab en la semana 8 (n=138); 50 mg de etanercept dos veces por semana 3 a 4 días separadamente en las semanas 0-11 (n=141); o inyecciones de placebo que igualan el tratamiento activo (n=68). Los puntos finales de eficacia co-primarios fueron la proporción de pacientes que logran una PGA de 0/1 en la semana 12, y la proporción de pacientes que logran una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) 75 en la semana 12.

Los resultados mostraron que 71.0% de los pacientes tratados con briakinumab lograron una PGA de 0/1 en la semana 12, en comparación con 39.7% de los pacientes tratados con etanercept y 2.9% de los pacientes tratados con placebo (P<0.001, para ambas comparaciones). 81.9% de los pacientes tratados con briakinumab lograron una respuesta de PASI 75 en la semana 12, en comparación con 56.0% de los pacientes tratados con etanercept y 7.4% de los pacientes tratados con placebo (P<0.001, para ambas comparaciones). Se reportaron tasas de eventos adversos serios en 4 (2.9%) pacientes que recibieron briakinumab, 1 (0.7%) paciente que recibió etanercept, y 1 (1.5%) paciente tratado con placebo. En resumen, en los pacientes con psoriasis de moderada a severa, briakinumab tuvo eficacia superior que el placebo y etanercept a las 12 semanas como se administró en este estudio.

Métodos Pacientes Este estudio aleatorizado, de centros múltiples, de doble sustituto, de doble ciego, de 12 semanas y de fase III, se llevó a cabo en 33 sitios en los Estados Unidos de América (M10-114). Los pacientes eran elegibles para enrolamiento si, eran: =18 años de edad, con un diagnóstico clínico de psoriasis en placas crónica por lo menos 6 meses; tuvieron Ps en placas estable por lo menos 2 meses antes del examen y a las visitas en la línea base (semana 0); mostraban área de superficie corporal (BSA) afectada =10%; evaluación global del médico (PGA) de por lo menos moderada (=3); y puntuación del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) >12 a la visita en la línea base (semana 0). Los pacientes eran inelegibles para esta prueba, si tenían exposición previa a la terapia anti-IL-12/23p40 sistémica, incluyendo briakinumab; exposición previa a etanercept o hipersensibilidad conocida a etanercept; o incapacidad para retirar las terapias tópicas, fototerapias o terapias sistémicas.

El protocolo de estudio fue aprobado por un comité de ética independiente o consejo de revisión institucional en cada sitio de estudio, y cada paciente proveyó consentimiento informado escrito.

Diseño de estudio En la semana 0, los pacientes fueron aleatorizados 2:2:1 a un brazo de tratamiento con briakinumab, etanercept o placebo (figura 4). Los pacientes en el brazo de briakinumab recibieron 200 mg de briakinumab subcutáneamente (SC) en las semanas 0 y 4, seguidos de 100 mg de briakinumab SC en la semana 8. Los pacientes tratados con etanercept recibieron 50 mg de etanercept SC dos veces por semana 3 a 4 días separadamente en las semanas 0-11. Los pacientes enrolados en el brazo de placebo recibieron inyecciones SC que igualan el tratamiento activo para mantener el carácter ciego. Todos los pacientes recibieron dos inyecciones SC en las semanas 0 y 4 y una inyección SC en la semana 8, consistiendo de briakinumab o placebo correspondiente, dependiendo del brazo de tratamiento. Además, cada paciente recibió también dos inyecciones SC quincenalmente, 3 días separadamente de la semana 0 a la semana 11, consistiendo de etanercept o placebo correspondiente, dependiendo del brazo de tratamiento.

Medidas de eficacia y seguridad Los puntos finales de eficacia co-primaríos fueron la proporción de pacientes que logran una evaluación global del médico (PGA) de 0/1, definida como una puntuación de PGA de "clara" o "mínima" en la semana 12, y la proporción de pacientes que logran una= respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) 75, definida como por lo menos una reducción de 75% en la puntuación del PASI en la semana 12 respecto a la puntuación del PASI de línea base.

Las medidas de eficacia secundarias incluyeron tiempo medio para lograr un PASI 75 y una PGA de 0/1, proporción de pacientes que logran respuestas de PASI 90 y 100 durante 12 semanas, y proporción de pacientes con una puntuación del DLQI de 0 en la semana 12.

Eventos adversos, parámetros de laboratorio y signos vitales, se evaluaron durante la prueba entera. Los eventos adversos que ocurren hasta 45 días después de la administración del fármaco de estudio, se incluyeron en los análisis.

Métodos estadísticos Aproximadamente 350 sujetos tuvieron que ser aleatorizados para una relación 2:2:1 para recibir briakinumab (140 sujetos); etanercept (140 sujetos) y placebo (70 sujetos). Asumiendo que las tasas de respuesta cínica (PGA 0/1) en la semana 12 fueron de 70% en el grupo tratado con briakinumab, 50% en el grupo tratado con etanercept y 4% en el grupo tratado con placebo, este tamaño de muestra habría provisto 90% de poder para determinar la superioridad de briakinumab respecto a etanercept usando una prueba de chi cuadrada, y más de 90% de poder para mostrar que el tratamiento con briakinumab fue superior al placebo.

Los análisis primarios se llevaron a cabo usando una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por centro agrupado. Se usó una prueba de chi cuadrada, o prueba exacta de Fisher, según fuese adecuado, para comparar las proporciones de pacientes en cada grupo de tratamiento que logran un PASI 75, 90 o 100 en las semanas 2, 4, 8 y 12, así como una puntuación del DLQI de 0 en la semana 12. Se usó la imputación por los no respondedores (NRI) para manejar los datos faltantes. El tiempo medio para lograr un PASI 75 y una PGA de 0/1 se calculó usando el método de aplan Meier para cada grupo de tratamiento, y se llevó a cabo comparación del tratamiento usando la prueba de rangos logarítmicos. Los pacientes que no lograron la respuesta en o antes de la semana 12, fueron censurados en la fecha de la última evaluación del PASI o la PGA. Se hicieron comparaciones estadísticas para briakinumab contra etanercept y briakinumab contra placebo. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales con el nivel de significancia de 0.05.

Resultados Un total de 347 pacientes fueron enrolados en el estudio (placebo, n=68; etanercept, n = 141; briakinumab, n=138). Sesenta y tres (92.6%) pacientes tratados con placebo, 134 (95.0%) pacientes tratados con etanercept y 128 (92.8%) pacientes tratados con briakinumab, completaron el estudio (figura 10). Cuatro pacientes (2.8%) en los brazos de tratamiento con briakinumab y etanercept se retiraron del estudio debido a eventos adversos; ningún paciente en el brazo tratado con placebo se retiró debido a los eventos adversos. Las características clínicas y demográficas en la línea base fueron similares a través de los grupos de tratamiento, y reflexivas de una población de pacientes con psoriasis de moderada a severa (tabla 12). La mayoría de los pacientes a través de todos los grupos de tratamiento tuvieron una PGA de moderada en la línea base, y puntuaciones medias del PASI que variaron de 18.4 a 19.4. En la línea base, 85.3% de los pacientes tratados con placebo, 88.7% de los pacientes tratados con etanercept y 88.4% de los pacientes tratados con briakinumab tuvieron 1 o más de los siguientes factores de riesgo cardiovasculares: =45 años de edad para hombres o =55 años de edad para mujeres; BMI=30, el fumar cigarrillos; historia de diabetes o glucosa en la línea base =126 mg/dL; historia de hipertensión o SBP en la línea base=140 o DBP >90; historia de enfermedad cardiovascular (angina, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad vascular periférica-arterial). Un mayor porcentaje de los pacientes en el grupo de tratamiento con placebo tuvo =2 o =3 de estos factores de riesgo cardiovasculares, que los pacientes en los otros grupos de tratamiento (placebo, 67.6% y 33.8%; etanercept, 57.4% y 24.8%; briakinumab, 58.0% y 26.8%; >2 y >3 factores, respectivamente). Porcentajes similares de pacientes a través de los grupos de tratamiento recibieron fototerapia previa o terapia no biológica sistémica, como tratamiento de la psoriasis. Además, no hubo diferencia en la proporción de pacientes a través de los grupos de tratamiento que reportaran algún tratamiento biológico sistémico previo de la psoriasis, incluyendo terapia con antagonistas del TNF-a.

En la semana 12, estadísticamente un porcentaje significativamente mayor de pacientes en el grupo de tratamiento con briakinumab (71.0%) lograron el primer punto final co-primar¡o, una PGA de 0/1, en comparación con los pacientes que recibieron etanercept (39.7%) o placebo (2.9%; P<0.001, para ambas comparaciones; figura 11). Estadísticamente, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en el grupo de tratamiento con briakinumab (81.9%) lograron también el segundo punto final co-primario, una respuesta de PASI 75 en la semana 12, en comparación con los pacientes que recibieron etanercept (56.0%) o placebo (7.4%; P<0.001, para ambas comparaciones; figura 12).

En la semana 12, estadísticamente un porcentaje significativamente mayor de los pacientes tratados con briakinumab lograron un PASI 90 o PASI 100, en comparación con los pacientes tratados con placebo o etanercept (P<0.002, para ambas comparaciones, para ambos puntos finales; figura 14). El tiempo medio para lograr una PGA 0/1 fue de 57 días para los pacientes en el grupo de tratamiento con briakinumab, en comparación con 87 días para los pacientes tratados con etanercept; muy pocos pacientes tratados con placebo lograron un PGA 0/1 para calcular un valor medio (P<0.001, para ambas comparaciones; tabla 13). Además, estadísticamente, el tiempo medio para lograr el PASI 75 fue significativamente más corto para los pacientes tratados con briakinumab (57 días), en comparación con los pacientes tratados con etanercept o placebo (85 y 96 días, respectivamente) (P<0.001, para ambas comparaciones; tabla 13). El análisis de las variables de eficacia secundarias, incluyendo la proporción de pacientes que lograron respuestas de PASI 75/90/100 y una puntuación de PGA de 0/1 en todos los puntos de tiempo medidos, demostró eficacia superior de briakinumab contra etanercept antes de la semana 12 (figuras 5 y 6).

Estadísticamente, una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de tratamiento con briakinumab (35.5%) lograron una puntuación del DLQI de 0 en la semana 12, en comparación con los pacientes en los grupos de tratamiento con etanercept (21.3%) o placebo (2.9%) (P=0.008, para ambas comparaciones; tabla 13).

No ocurrieron decesos durante este estudio (tabla 14). Un mayor porcentaje de pacientes que recibieron etanercept (53.9.%) o briakinumab (49.3%) experimentaron eventos adversos, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (45.6%); sin embargo, el perfil de seguridad para los 2 tratamientos activos fue similar. Se reportaron eventos adversos serios en 4 (2.9%) pacientes que recibieron briakinumab (infección viral que requería hospitalización por deshidratación, melanoma maligno in situ, ansiedad/dolor, y fractura vertebral lumbar), 1 (0.7%) paciente que recibió etanercept (infección de la piel que implicaba el hombro derecho), y 1 (1.5%) paciente tratado con placebo (fractura de la cadera). El porcentaje de pacientes con infecciones serias fue comparable entre etanercept y briakinumab (placebo, 0%; etanercept, 0.7%; briakinumab, 0.7%). Se reportó una malignidad en los grupos tratados con etanercept y briakinumab. Un paciente que recibió etanercept fue diagnosticado con un carcinoma de células básales en el día de estudio 84; el paciente sufrió remoción quirúrgica de la lesión. Un paciente tratado con briakinumab fue diagnosticado con melanoma maligno in situ en el día de estudio 29; se retiró el fármaco de estudio. No se reportaron eventos adversos cardiacos mayores (MACE), definidos como infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte cardiovascular, en ninguno de los grupos de tratamiento. Tres pacientes del grupo tratado con etanercept y 4 pacientes del grupo tratado con briakinumab reportaron un AE de enfermedad cardiaca isquémica; los 7 eventos estuvieron asociados con la creatina fosfocinasa (CPK) incrementada. La CPK elevada fue uno de los términos de búsqueda amplios usados para la búsqueda de consulta de términos MedDRA estandarizada (SMQ) de "enfermedad cardiaca isquémica"; sin embargo, puesto que estos valores de CPK elevados no fueron fraccionados, no puede inferirse un enlace directo. Los eventos adversos más comunes que ocurrieron en =5% de los pacientes que recibieron briakinumab o etanercept, fueron nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, reacción en el sitio de inyección y cefalea; los eventos adversos reportados con más frecuencia para los pacientes tratados con etanercept respecto a los pacientes tratados con briakinumab, fueron nasofaringitis y reacciones en el sitio de inyección. El evento adverso reportado con más frecuencia para los pacientes tratados con placebo, fue infección del tracto respiratorio superior (tabla 15). No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio o los signos vitales a través de los grupos de tratamiento.

Discusión Esta prueba aleatorizada de doble sustituto, de doble ciego y de 12 semanas, demostró la superioridad de briakinumab sobre etanercept y placebo para el tratamiento de la psoriasis de moderada a severa. Estadísticamente, se demostró la superioridad mediante un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con briakinumab, en comparación con los pacientes tratados con etanercept o placebo, que logran los puntos finales co-primarios de una PGA 0/1 y un PASI 75 en la semana 12, así como un PASI 90 y 100, y los demás puntos finales secundarios clasificados y no clasificados, incluyendo una puntuación del DLQI de 0 en la semana 12. Además, los pacientes que recibieron briakinumab lograron estos puntos finales significativamente más rápido que sus contrapartes tratadas con etanercept y placebo, y un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con briakinumab reportaron una puntuación del DLQI de 0 en la semana 12, en comparación con los pacientes en los grupos de tratamiento con etanercept y placebo. Aunque un mayor porcentaje de los pacientes tratados con briakinumab y etanercept experimentaron eventos adversos en comparación con los pacientes que recibieron placebo, no hubo diferencia entre los grupos de tratamiento activo, y no se identificaron tendencias de seguridad clínicamente importantes durante la prueba.

Los resultados de eficacia y seguridad obtenidos con el tratamiento con etanercept durante esta prueba, fueron generalmente consistentes con los vistos en pruebas clínicas previas con etanercept usando el mismo régimen de dosificación (Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N eí al. A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol (2003) 139: 1627-32; Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al. Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Papp KA, Tyring S, Lahfa M eí al. A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12; Tyring S, Gordon KB, Poulin Y et al. Long-Term Safety and Efficacy of 50 Mg of Etanercept Twice Weekly in Patients with Psoriasis. Arch Dermatol (2007) 143: 719-26). Además, los resultados del estudio actual apoyan hallazgos previos que demuestran los beneficios terapéuticos de elegir como objetivo la vía de la I L- 12/23 como terapia de la psoriasis. Una prueba reciente de fase II en la cual se administró briakinumab, encontró que la mayoría de los pacientes tratados con briakinumab fueron capaces de lograr un PASI 75 en 12 semanas (Kimball AB, Gordon KB, Langley RG et al. Safety and Efficacy of ABT-874, a Fully Human Interleukin 12/23 Monoclonal Antibody, in the Treatment of Modérate to Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arch Dermatol (2008) 144: 200-7). Además, varias pruebas han mostrado que otro inhibidor de la IL-12/23, ustekinumab, es eficaz para el tratamiento de la psoriasis de moderada a severa. En forma similar a los resultados vistos con el tratamiento con briakinumab, la mayoría de los pacientes tratados con ustekinumab lograron un PASI 75 dentro de 12 semanas (Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 1). Lancet (2008) 371: 1665-74; Papp KA, Langley RG, Lebwohl M et al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 52-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 2).

Lancet (2008) 371: 1675-84). Además, los pacientes tratados con ustekinumab fueron capaces de mantener su PASI 75 por hasta 40 semanas (Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al. Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human lnterleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 1). Lancet (2008) 371: 1665-74).

Más recientemente, la seguridad y eficacia de ustekinumab se compararon directamente con las de etanercept en una prueba de 12 semanas, ACCEPT (Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P et al. Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med (2010) 362: 118-28). Los resultados de eficacia para briakinumab del estudio actual, reflejan los observados durante ACCEPT, así como durante una prueba paralela que compara la eficacia y seguridad de briakinumab y etanercept, M10-315 (Strober BE, Crowley JJ, Yamauchi PS et al. Efficacy and Safety Results from a Phase III, Randomized Controlled Trial Comparing the Safety and Efficacy of Briakinumab to Etanercept and Placebo in Patients with Modérate to Severe Chronic Plaque Psoriasis. Br J Dermatol (2011) 165: 661-8). Aunque la interpretación de los datos de seguridad de ACCEPT, M10-315 y la prueba actual es limitada, dado que las pruebas fueron de una duración demasiado corta y estadísticamente sub-potenciada para detectar diferencias de seguridad entre etanercept y briakinumab o ustekinumab, se observó un perfil de seguridad generalmente similar para briakinumab, ustekinumab y etanercept. En general, las tasas de eventos adversos observadas no fueron diferentes entre los pacientes tratados con briakinumab y etanercept enrolados en el estudio actual. Durante la prueba actual, un mayor porcentaje de pacientes tratados con briakinumab (2.9%) experimentaron eventos adversos serios, en comparación con los pacientes tratados con etanercept (0.7%) o los pacientes tratados son placebo (1.5%). Se reportaron tasas similares de infecciones serias y cánceres de piel en la prueba actual y M10-315. No se reportaron eventos adversos cardiacos mayores (MACE) en la prueba actual o M10-315. Se reportó un MACE en los pacientes que recibieron 45 mg y 90 mg de ustekinumab durante ACCEPT; sin embargo, los investigadores de ACCEPT no reportaron cuándo ocurrieron estos eventos; de esta manera, es posible que estos eventos ocurrieran después de la fase inicial de 12 semanas de la prueba. De notar, durante las primeras 12 semanas de una prueba de fase III de 52 semanas que compara la eficacia y seguridad de briakinumab contra placebo, se reportaron 5 MACE, todos en el brazo de tratamiento con briakinumab.

Aunque se ha mostrado que las vías de la IL-12/23 y el TNF-a están críticamente implicadas en la patogénesis de la psoriasis, los resultados de la prueba actual, M10-315, y ACCEPT, sugieren que los antagonistas de la IL-12/23 son más eficaces que etanercept para el tratamiento de la psoriasis. IL12B, el gen que codifica para IL-12p40, e IL23R, el gen que codifica para el receptor de la IL-23, se han identificado como genes de susceptibilidad a la psoriasis, proveyendo apoyo adicional para una función integral de estas citocinas en la psoriasis (Cargill M, Schrodi SJ, Chang M et al. A Large-Scale Genetic Association Study Confirms 1112b and Leads to the Identification of IL23r as Psoriasis-Risk Genes. Am J Hum Genet (2007) 80: 273-90). De modo interesante, después del tratamiento exitoso de la psoriasis con ustekinumab o etanercept en los pacientes con psoriasis de moderada a severa, se observó una subregulación en los productos de la célula necesarios para la activación de las células Th1 y Th17 (Toichi E, Torres G, McCormick TS et al. An Anti-IL-12p40 Antibody Down-Regulates Type 1 Cytokines, Chemokines, and IL-12/IL-23 in Psoriasis. J Immunol (2006) 177: 4917-26; Zaba LC, Cardinale I, Gilleaudeau P ef al. Amelioration of Epidermal Hyperplasia by TNF Inhibition Is Associated with Reduced Thl7 Responses. J Exp Med (2007) 204: 3183-94). Más recientemente, se evaluó la respuesta genómica al tratamiento con ustekinumab y etanercept durante ACCEPT, y se mostró que un juego similar de genes fue subregulado en los pacientes tratados con etanercept y ustekinumab logrando un PASI 75 en la semana 12 (Krueger J, Brodmerkel C, Li K ef al. The Molecular Profile of Psoriatic Skin in Responders to Ustekinumab or Etanercept after 12 Weeks of Treatment: Results from the ACCEPT Trial. J Am Acad Dermatol (2010) 62: AB13). Una dilucidación más completa del mecanismo de acción que sustenta los efectos de etanercept, briakinumab y ustekinumab, proveerá un mayor entendimiento de las diferencias de eficacia vistas con el tratamiento con los antagonistas de etanercept y la I L- 12/23 en la psoriasis.

Considerados en conj unto, los resultados de esta prueba cabeza a cabeza de 1 2 semanas, demuestran la eficacia su perior de briakinumab sobre etanercept y placebo para el tratam iento de la psoriasis de moderada a severa. Estos resultados resalta n la ventaja potencial del uso de briakinumab como terapia alternativa a etanercept, ofreciendo a los dermatólogos una gama de opciones más am plia cuando se trata a la población de pacientes con psoriasis de moderada a severa.

Tabla 12 Características clínicas y demográficas eh la línea base Grupo de tratamiento Placebo Etanercept Briakinumab Total Característica (N=68) (N=141) (N=138) (N=347) Edad (años)3 44.0 (13.6) 43.1 (12.5) 43.6 (14.3) 43.4 (13.4) Hombre, n (%) 47 (69.1) 98 (69.5) 89 (64.5) 234 (67.4) Caucásico, n (%) 65 (95.6) 127 (90.1) 126 (91.3) 318 (91.6) Duración de la psoriasis 19.1 (13.2) 17.0 (12.7) 16.1 (12.5) 17.0 (12.7) (años)3 Peso corporal (kg)a 96.5 (27.2) 94.5 (20.4) 93.2 (22.9) 94.3 (22.8) BMI, n (%) <25 (normal) 25-<30 (sobrepeso) =30 (obeso) % de BSA afectada3 23.8 (15.5) 24.1 (15.0) 23.6 (16.6) 23.8 (15.7) PGA, n (%) Moderada 42 (61.8) 72 (51.1) 77 (55.8) 191 (55.0) Severa 24 (35.3) 60 (42.6) 57 (41.3) 141 (40.6) Muy severa 2 (2.9) 9 (6.4) 4 (2.9) 15 (4.3) Puntuación del PASIa 18.5 (6.9) 19.4 (8.0) 18.4 (7.2) 18.8 (7.5) Historia de PsA, n (%) 14 (20.6) 32 (22.7) 27 (19.6) 73 (21.0) Historia médica previa, n (%) Cualquier CVD 28 (41.2) 37 (26.2) 49 (35.5) 114 (32.9) Hiperlipidemia 5 (7.4) 11 (7.8) 15 (10.9) 31 (8.9) Diabetes mellitus 4 (5.9) 6 (4.3) 6 (4.3) 16 (4.6) Factores de riesgo cardiacos, n (%)c 0 10 (14.7) 16 (11.3) 16 (11.6) 42 (12.1) 1 + 58 (85.3) 125 (88.7) 122 (88.4) 305 (87.9) 2 + 46 (67.6) 81 (57.4) 80 (58.0) 207 (59.7) 3 + 23 (33.8) 35 (24.8) 37 (26.8) 95 (27.4) Tratamiento previo de la psoriasis, n (%) Terapia tópica 62 (91.2) 130 (92.2) 123 (89.1) 315 (90.8) Fototerapia 20 (29.4) 33 (23.4) 35 (25.4) 88 (25.4) Agente no biológico 19 (27.9) 37 (26.2) 39 (28.3) 95 (27.4) sistémico Agente biológico 10 (14.7) 20 (14.2) 15 (10.9) 45 (13.0) sistémico BMI, índice de masa corporal; BSA, área de superficie corporal; PGA, evaluación global del médico; PASI, índice del área y severidad de la psoriasis; PsA, artritis psoriática; CV, sistema cardiovascular del cuerpo. aMedia (SD). b Un paciente que reportara 2 o más diagnósticos en el sistema cardiovascular del cuerpo, sólo era contado una vez para "cualquier CV". cFactores de riego cardiovasculares: =45 años de edad para hombres, o =55 años de edad para mujeres; BMI>30, el fumar cigarrillos, historia de diabetes o glucosa en la línea base >126 mg/dL; historia de hipertensión o SBP en la linea base =140 o DBP >90; historia de enfermedad cardiovascular (angina, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia cerebral, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad vascular periférica-arterial).

Tabla 13 Medidas clínicas secundarias en la semana Grupo de tratamiento Placebo Etanercept Briakinumab (N=68) (N=141) (N = 138) Tiempo para lograr la PGA 0/1, - 87 57 valor medio (días) Tiempo para lograr el PASI 75, 96 85 57 valor medio (días) Pacientes con puntuación del DLQI de 0 en la semana 12, n 2 (2.9) 30 (21.3) 49 (35.5) (%) PGA, evaluación global del médico; PASI, índice del área y severidad de la psoriasis; DLQI, índice de calidad de vida en dermatología; - indica que no puede estimarse el valor medio debido a muy pocos pacientes que logran una PGA 0/1 durante la prueba.

Tabla 14 Vista general de eventos adversos Grupo de tratamiento, n Placebo Etanercept Briakinumab (N=68) (N=141) (N = 138) Cualquier AE 31 (45.6) 76 (53.9) 68 (49.3) Cualquier AE severo 1 (1.5) 3 (2.1) 6 (4.3) Cualquier AE serio 1 (1.5) 1 (0.7) 4 (2.9) Cualquier AE que lleve a retiro 0 4 (2.8) 4 (2.9) del fármaco de estudio Decesos 0 0 0 Cualquier infección 13 (19.1) 34 (24.1) 31 (22.5) Cualquier infección seria 0 1 (0.7)a 1 (0.7)b Cualquier malignidad 0 1 (0.7)c 1 (0.7)d Carcinoma escamocelular 0 1 (0.7) 0 Carcinoma de células 0 0 n U básales Otro 0 0 1 (0.7) MACEe 0 0 0 infección de la piel, infección viral.

CEI paciente fue diagnosticado con carcinoma de células básales en el día de estudio 84. dEI paciente fue diagnosticado con melanoma maligno in situ en el día de estudio 29. eLos eventos de MACE se definieron como infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte cardiovascular.

Tabla 15 Eventos adversos que ocurren en >5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento Grupo de tratamiento, n (%) Placebo Etanercept Briakinumab (N=68) (N=141) (N = 138) Nasofaringitis 2 (2.9) 11 (7.8) 10 (7.2) Infección del tracto respiratorio 6 (8.8) 8 (5.7) 9 (6.5) superior Reacción en el sitio de inyección 3 (4.4) 13 (9.2) 8 (5.8) Cefalea 2 (2.9) 7 (5.0) 2 (1.4) Ejemplo 5 Respuestas a briakinumab a través de los sub rupos de pacientes con psoriasis de moderada a severa Briakinumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que elige como objetivo a las ¡nterleucinas 12 y 23. Se han identificado previamente que los pacientes con artritis psoriática, psoriasis más severa, mayor peso y falla previa de las terapias sistémicas de la psoriasis, tienen respuesta subóptima al tratamiento anti-IL-12/13. M06-890 fue una prueba controlada con placebo aleatorizada de fase 3 que evaluó la eficacia y seguridad de briakinumab en la psoriasis de moderada a severa. Se llevó a cabo un subanálisis de M06-890 para determinar las respuestas de eficacia a través de los subgrupos de pacientes descritos en este ejemplo. El diseño de estudio se muestra en la figura 15. Las características de la línea base para el estudio, se muestran en la tabla 16. oí o CJl n Tabla 16 Características en la línea base Los datos son la media (SD) o n (%). Ps = psoriasis; PsA = artritis psoriática; BSA = área de superficie corporal afectada por la Ps; PASI = índice del área y severidad de la psoriasis; P3A = evaluación global del médico. *Pacientes aleatorizados para briakinumab durante la fase de inducción. †Un paciente re-aleatorizado para briakinumab cada 4 semanas no recibió fármaco de estudio alguno durante la fase de mantenimiento. ÍFaltante para varios pacientes en los grupos de tratamiento con briakinumab y placebo durante la fase de inducción (N = 977 y N = 482, respectivamente); y en el grupo de tratamiento con briakinumab cada 12 semanas durante la fase de mantenimiento (N = 296).

Los resultados primarios del estudio se muestran en la figura 16. La figura 17 muestra los resultados de los pacientes tratados con agentes biológicos o no tratados con agentes biológicos antes de la administración de briakinumab. La figura 18 muestra los resultados de los pacientes tratados con agentes biológicos antes de la administración de briakinumab, y quienes mostraron falta de respuesta y ninguna falta de respuesta a partir del tratamiento previo con el agente biológico. La figura 19 muestra los resultados del tratamiento de los pacientes con una historia de artritis psoriática. La figura 20 muestra los resultados del tratamiento de los pacientes que tuvieron un peso de línea base menor de 100 kg o mayor o igual que 100 kg. La figura 21 muestra los resultados del tratamiento de los pacientes que tuvieron una puntuación del PASI de severidad de la enfermedad en la línea base menor o igual que 20, o que tuvieron una puntuación del PASI de severidad de la enfermedad en la línea base mayor de "20. La figura 22 muestra los resultados del tratamiento de los pacientes que tuvieron una severidad de la enfermedad en la línea base menor o igual que 20% del área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis, o que tuvieron una severidad de la enfermedad en la línea base mayor de 20% del área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis. Los datos de seguridad se muestran en la tabla 17.

Tabla 17 Seguridad Los datos son el número de pacientes (%). *Pacientes aleatorizados para briakinumab durante la fase de inducción (un paciente en el grupo de dosificación cada 4 semanas no recibió una dosis del fármaco de estudio durante la fase de mantenimiento). †Un paciente con paro cardiaco que resultó en muerte. † Una muerte ocurrió más de 45 días después de la última dosis del fármaco de estudio, en un paciente que sufrió un infarto al miocardio antes del retiro del estudio. Se adjudicó el evento a infarto al miocardio no fatal.

Conclusiones Los pacientes con tratamiento biológico previo, incluyendo aquellos con falla biológica previa, tuvieron altas respuestas de eficacia, según se midió mediante la PGA y el PASI. Grandes números de pacientes lograron una PGA 0/1 y un PASI 75 en las semanas 12 y 52, sin tener en cuenta la historia de PsA, mayor peso o enfermedad más severa en la línea base. Más infecciones, malignidades y MACE ocurrieron en los pacientes tratados con briakinumab contra placebo, indicando la importancia de la vigilancia estrecha para estos eventos.

Ejemplo 6 ABT-874 contra el tratamiento con etanercept o placebo para la psoriasis de moderada a severa: Resultados de la calidad de vida relacionada con la salud Los resultados mostrados en este ejemplo y, en particular, mostrados en la tabla 18 y la figura 23, se obtuvieron en una prueba clínica llevada a cabo concurrentemente con y usando el mismo protocolo como la prueba descrita en el ejemplo 1 anterior.

O oí Tabla 18 Cambio medio en la HRQOL por la semana 12 a Las puntuaciones incrementadas significan mejoría para todos los resultados de la HRQOL, salvo DLQI, VAS-Ps y VAS-PsA. Los valores faltantes en la semana 12 fueron imputados usando el método de la última observación proyectada. b Se reportaron medias de mínimos cuadrados para las diferencias dentro del grupo y entre los grupos. Las celdas resaltadas indican 5% de significancia estadística con base en el análisis de covariancia, ajustando para puntuación y tratamiento en la línea base.

ABT-874 estuvo asociado con una mejoría media significativamente mayor en todos los resultados de la HRQOL, en comparación con el placebo (p<0.05). ABT-874 estuvo asociado con una mejoría media significativamente mayor en DLQI, VAS-Ps, MCS y varias puntuaciones del dominio de SF-36 (rol físico, dolor corporal, vitalidad, funcionamiento social, rol emocional y salud mental), en comparación con etanercept (tabla 18).

Como se muestra en la figura 23, porcentajes significativamente mayores de los pacientes tratados con ABT-874 lograron una mejoría clínicamente significativa en comparación con el placebo para los siguientes resultados: DLQI, puntuaciones del resumen de SF-36 y puntuaciones del dominio de SF-36 (salvo para rol emocional y rol físico), puntuaciones de la VAS para dolor por Ps y para dolor por PsA. Los pacientes tratados con ABT-874 tuvieron una puntuación de componentes mentales de SF-36 significativamente mayor, en comparación con etanercept.

Conclusiones: ABT-874 demostró mejorías significativamente mayores en todas las mediciones de la HRQOL contra placebo y en DLQI, VAS-Ps, puntuación de componentes mentales (MCS) de SF-36 y la mayoría de las puntuaciones de dominio contra etanercept. Porcentajes significativamente mayores de pacientes lograron mejorías que fueron clínicamente significativas con el tratamiento con ABT-874 en todas las mediciones de la HRQOL contra placebo en el MCS de SF-36 contra etanercept. Estos resultados mejoraron además los beneficios del tratamiento de ABT-874 sobre las vidas de los pacientes más allá de la eficacia clínica previamente descrita para reducir significativamente los síntomas de la Ps contra placebo y etanercept.

Ejemplo 7 Eficacia de briakinumab a corto y largo plazo en los pacientes con psoriasis de moderada a severa con exposición previa al antagonista del TNF: Sub-análisis de una prueba de fase III de 52 semanas y extensión de etiqueta abierta Los resultados de un subgrupo de sujetos enrolados en una prueba de doble ciego de 52 semanas que continuaron en una prueba de extensión de etiqueta abierta, se evaluaron para determinar el impacto del uso previo anti-TNF sobre la eficacia a corto y largo plazo de briakinumab en los pacientes con psoriasis de moderada a severa.

En la prueba de doble ciego de fase III de 52 semanas, los pacientes fueron aleatorizados para briakinumab (200 mg, semanas 0 y 4; 100 mg, semana 8) o placebo. Si en la semana 12 se lograba una PGA de 0 o 1, los pacientes eran re-aleatorizados para briakinumab 100 mg cada 4 semanas, cada 12 semanas, o placebo hasta la semana 52. Se permitió el enrolamiento en la OLE (dosificación cada 4 semanas) tras la pérdida de respuesta o la conclusión de la prueba.

Para los pacientes que completaron la prueba y recibieron briakinumab cada 4 semanas durante los 3 períodos (semana 0-12, semana 13-52, y a través del período de extensión de 48 semanas de la OLE, semanas 53-100), se analizaron las tasas de respuesta de PASI 75 y la proporción de los pacientes que logran una PGA de 0 o 1 , mediante exposición previa anti-TNF. Se usó la NRI para los datos faltantes.

Se analizaron doscientos cincuenta y dos (252) pacientes que logran una PGA de 0 o 1 en la semana 12 (sin anti-TNF previo, n=190; exposición previa anti-TNF, n=62). Para los pacientes sin anti-TNF previo contra los pacientes con exposición previa anti-TNF, respectivamente, las tasas de respuesta de PASI 75 en la semana 8/semana 52 fueron de 77.4%/96.8% contra 83.9%/95.2%; se logró una PGA de 0 o 1 por 73.2%/93.2% contra 66.1%/90.3%. En la semana 48 en la OLE, para los pacientes sin anti-TNF previo contra los pacientes con exposición previa anti-TNF, las tasas de respuesta de PASI 75 fueron de 93.7% contra 93.5%; 87.9% contra 85.5% lograron una PGA de 0 o 1. Las tasas de eventos adversos serios a través de la semana 48 en la OLE fueron de 4.2% contra 3.2% para los pacientes sin anti-TNF previo contra los pacientes con exposición previa anti-TNF.

Estos datos demuestran que sin tener en cuenta la exposición previa anti-TNF, un alto porcentaje de los pacientes tratados con briakinumab lograron un PASI 75 y una PGA de 0 o 1 en las semanas 8 y 52; este nivel de respuesta se mantuvo a través de la semana 48 en la OLE. Las tasas de eventos adversos serios fueron bajas y similares a través de los grupos.

Ejemplo 8 Resultados preliminares de un estudio de extensión de etiqueta abierta de briakinumab para el tratamiento de la psoriasis de moderada a severa Se determinaron los resultados de seguridad y eficacia preliminares de un estudio de extensión de etiqueta abierta (OLE) en curso del agente anti-l L- 12/23 , briakinumab, en la psoriasis de moderada a severa (NCT00626002). Los pacientes de pruebas de psoriasis de fase 2/3 con briakinumab pudieron elegir enrolarse en una OLE tras la pérdida de respuesta o conclusión del estudio, y recibieron 100 mg de briakinumab cada 4 semanas. Las pruebas de fase 2 y fase 3 fueron de 12 o 52 semanas de duración. Se recabaron los eventos adversos (AEs) de la primera dosis de briakinumab en algún estudio y hasta 45 días después de la última dosis en la OLE (malignidades colectadas en algún momento después de la última dosis). Se determina el mantenimiento de la eficacia en los pacientes con >1 dosis en el estudio anterior y la OLE, y PGA "clara/mínima" antes de la primera dosis de la OLE (análisis mediante la LOCF). Se ajustó arbitrariamente el límite preliminar.

Dos mil quinientos veinte (2520) pacientes (4703.8 PYs de exposición al fármaco) recibieron >1 dosis de briakinumab durante el período preliminar. En la semana 72 de la OLE, 98.7% (623/627) de los pacientes evaluables tuvieron un PASI 75. 5.6% de los pacientes de la OLE se retiraron debido a AEs. AEs infecciosos ocurrieron en 54.8% (infecciones serias 1.3%; infecciones oportunistas 0.6%), y malignidades en 2.6% (NMSCs, 1.7% [BCC, N=25; SCC, N=21]). Veinte (20) eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) se observaron durante la OLE, además de 7 de un estudio en curso (27 eventos en total [incidencia=0.57 eventos/100 PY]; 19 Mis no fatales, 3 accidentes cerebrovasculares no fatales y 5 decesos cardiovasculares). Usando una combinación de 4 factores de riesgo cardiovasculares definidos, el análisis retrospectivo reveló que ocurrieron MACE a una tasa de 0.27 eventos/100 PY en los pacientes con <1 factor de riesgo, en comparación con 1.61 eventos/100 PY en los pacientes con =2 factores de riesgo.

Estos resultados muestran la respuesta sostenida de los sujetos con psoriasis tratada con briakinumab a través de por lo menos 84 semanas, y hasta 124 semanas o más.

Ejemplo 9 Eficacia de briakinumab a corto y largo plazo en los pacientes con psoriasis de moderada a severa con exposición previa a antagonistas del TNF: Sub-análisis de una prueba de fase III de 52 semanas y extensión de etigueta abierta Introducción La psoriasis es una enfermedad autoinmune crónica mediada por células inflamatorias, que puede ser físicamente y socialmente incapacitante para los pacientes. Se ha demostrado eficacia terapéutica con las terapias anti-factor de necrosis tumoral (TNF) (tales como adalimumab, infliximab y etanercept). Briakinumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que elige como objetivo a la subunidad p40 compartida de la IL-12 y la IL-23, y se ha mostrado recientemente que es eficaz en el tratamiento de la psoriasis de moderada a severa (véase Gottlieb et al., Br. J. Dermatol., DOI 10.1111/j.1365-2133.2011.10418.x; Kimball et al., Arch. Dermatol., 2008, 144: 200-207; Kimball et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2011; 64: 263-274; y Strober et al., Br. J. Dermatol, DOI: 10.1111/j.1365-2133.2011.10419.x). El propósito de este estudio fue evaluar el impacto del uso previo anti-TNF sobre la eficacia de briakinumab a corto y largo plazo, en los pacientes con psoriasis de moderada a severa.

Diseño de estudio Se determinó la eficacia de briakinumab a corto y largo plazo en adultos quienes habían concluido un estudio de fase III, y fueron enrolados entonces en un estudio de extensión de etiqueta abierta (figura 24); se analizó a los pacientes post hoc mediante exposición previa a la terapia anti-TNF en la línea base - prueba clínica de centros múltiples, controlada con placebo, de doble de ciego, de 52 semanas y de fase III con 2 fases (inducción y mantenimiento) (NCT00570986).

Fase de inducción: Los pacientes fueron aleatorizados 2:1, y recibieron 1 de 2 tratamientos: • Briakinumab, 200 mg en las semanas 0 y 4, seguidos de 100 mg en la semana 8 · Placebo Fase de mantenimiento: Los pacientes que lograron una puntuación de la evaluación global del médico (PGA) de "clara" o "mínima" (PGA 0 o 1) en la semana 12 en la fase de inducción, fueron re-aleatorizados 2:2:1 (estratificados mediante tratamiento recibido en la fase de inducción) a 1 de 3 brazos de tratamiento: • Briakinumab, 100 mg cada 4 semanas • Briakinumab, 100 mg cada 12 semanas · Placebo cada 4 semanas Extensión de etiqueta abierta: Enrolamiento en la OLE (cada 4 semanas) permitido tras la pérdida de respuesta o conclusión de la prueba (en el estudio de fase III anterior) Duración planeada de 160 semanas • Por cada 4 semanas, se analizaron el índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) (los 3 períodos) y las tasas de respuesta de la PGA de los pacientes, mediante exposición previa anti-TNF en la línea base.

Pacientes • Criterios de inclusión clave: - Pacientes adultos con psoriasis en placas crónica por lo menos 6 meses (y estable por lo menos 2 meses) antes de la línea base - Psoriasis de moderada a severa definida por lo siguiente en la línea base: Área de superficie corporal (BSA) afectada=10% PGA por lo menos "moderada" (definida como >3) PASI >12 • Criterios de exclusión clave: - Exposición previa a la terapia anti-interleucina 12, incluyendo briakinumab - Otras formas de psoriasis (diferente de la psoriasis en placas) - Tratamiento con cualquiera de lo siguiente: Tratamientos tópicos (es decir, corticosteroides, análogos de vitamina D o retinoides) o fototerapia UVB dentro de 2 semanas de la línea base Fototerapia PUVA o tratamientos sistémicos para la psoriasis dentro de 4 semanas de la línea base Tratamientos biológicos dentro de 12 semanas de la línea base.

Medidas de seguridad y eficacia Se midió la eficacia usando una escala de PGA de 6 puntos y PASI en las semanas 0, 1, 4 y 8 en la fase de inducción, y cada mes durante la fase de mantenimiento (semanas 12 a 52) y cada 12 semanas en la OLE. Se evaluó a los pacientes para eventos adversos a lo largo del estudio, y hasta 45 días después de la última dosis de medicación del estudio.

Métodos estadísticos Pacientes que logran una PGA de 0 o 1 en la semana 12 y que reciben briakinumab cada 4 semanas durante los 3 períodos (inducción, mantenimiento y etiqueta abierta), se incluyeron en los análisis de eficacia. Se abordaron los valores faltantes con el uso de la imputación por los no respondedores (NRI).

Resultados Se analizó a 252 pacientes que lograron una PGA de 0 o 1 en la semana 12 (sin anti-TNF previo, n=190; exposición previa anti-TNF, n=62). Las características clínicas y demográficas en la línea base fueron generalmente similares entre los dos grupos salvo la severidad de la enfermedad; una mayor proporción de los pacientes con exposición previa anti-TNF tuvieron enfermedad severa o muy severa en la línea base, en comparación con los pacientes sin anti-TNF previo (tabla 19).

Tabla 19 Características clínicas y demográficas en la línea base Pacientes sin anti- Antes del uso Variable TNF previo anti-TNF N = 190 N=62 ^^a^^a^os), n (% 40 a <60 Los datos son la media ± SD, salvo en donde se indica como n (%). N = 40 para los pacientes sin anti-TNF previo; N = 23 para pacientes con uso previo anti-TNF.

PASI = índice del área y severidad de la psoriasis; BSA = área de superficie corporal; PsA = artritis psoriática.

Las tasas de respuesta de PASI 75, PASI 90 y PASI 100 fueron similares para los pacientes sin anti-TNF previo contra los pacientes con exposición previa anti-TNF en la semana 8 (fase de inducción), semana 52 (fase de mantenimiento) y semana 48 (OLE), como se muestra en las figuras 25A-25C. Las tasas de respuesta de PASI 75 con el tiempo fueron similares para los pacientes sin anti-TNF previo contra los pacientes con exposición previa anti-TNF, como se muestra en la figura 26. Las tasas de respuesta para lograr PGA 1, PGA 0 o 1 y PGA 0, 1 o 2, fueron similares para los pacientes sin anti-TNF previo contra los pacientes con exposición previa anti-TNF para la semana 8 (fase de inducción), semana 52 (fase de mantenimiento) y semana 48 (OLE), como se muestra en las figuras 27A-27C. El porcentaje de los pacientes que logran una respuesta de PGA 0 o 1, con el tiempo, fue similar para los pacientes sin anti-TNF previo contra los pacientes con exposición previa anti-TNF, como se muestra en la figura 28.

Las tasas de eventos adversos serios y eventos adversos de interés especial, fueron similares a lo largo de la semana 48 en la OLE para los pacientes sin anti-TNF previo contra los pacientes con exposición previa anti-TNF (véase la tabla 20).

Tabla 20 Compendio de eventos adversos emergentes-tratamiento Pacientes sin anti- Uso previo Evento TNF previo anti-TNF N=190 N=62 Cualquier evento adverso 8 (4.2) 2 (3.2) serio Carcinoma escamocelular 1 (1.6) Evento cardiovascular 2 (1.1) adverso mayor (MACE)3 Los valores son n (%). aEventos adversos que ocurren hasta 45 días después de la última dosis del fármaco de estudio. bUna muerte relacionada con evento cardiovascular; una muerte emergente sin tratamiento. cUn paciente con neumonía. dUn paciente tuvo síndrome del nevo displásico y carcinoma de células básales elncluido cualquier MACE que ocurre hasta 45 días después de la última dosis del fármaco de estudio; hasta 101 días después de la última dosis del fármaco de estudio cuando el paciente se retiró prematuramente y no tuvo una visita de terminación temprana.

Conclusiones Sin tener en cuenta la exposición previa anti-TNF, un alto porcentaje de los pacientes tratados con briakinumab logró un PASI 75 y una PGA de 0 o 1 en las semanas 8 y 52. Este nivel de respuesta se mantuvo a través de la semana 48 de la OLE. Estos resultados muestran que la exposición previa a la terapia anti-TNF no excluyó los beneficios potenciales de la terapia subsiguiente anti-IL-12/23 para los pacientes con psoriasis. Las tasas de eventos adversos serios fueron bajas y similares a través de los grupos.

Ejemplo 10 Seguridad y eficacia a largo plazo de briakínumab para el tratamiento de la psoriasis de moderada a severa - análisis preliminar de un estudio de extensión de etiqueta abierta Introducción La psoriasis es una enfermedad inmunológica crónica, que se piensa es mediada por las células T. La IL-12 y la IL-23 desempeñan funciones prominentes en la activación de las células T. Sus productos citocinas (IFN-?, TNF e IL-17) parecen ser clave para los mecanismos de la enfermedad en la psoriasis. Briakinumab es un anticuerpo anti-IL-12 p40 completamente humano, selectivo por la IL-12 y la IL-23. Se han reportado altas respuestas de eficacia en estudios clínicos de fase II y III de briakinumab en la psoriasis de moderada a severa. El propósito de este estudio fue determinar los resultados de eficacia y seguridad preliminares de un estudio de extensión de etiqueta abierta (OLE) en curso del agente anti-IL-12/23, briakinumab, en la psoriasis de moderada a severa.

Diseño de estudio Estudio de extensión de etiqueta abierta (OLE) multinacional, de centros múltiples, para la evaluación a largo plazo de la seguridad y eficacia de briakinumab en la psoriasis. Pacientes elegibles para enrolamiento después del término o pérdida de la respuesta en un estudio previo de fase II o III (enlistados en la tabla 21). Duración planeada: 160 semanas. Tratamiento recibido: 100 mg de briakinumab cada 4 semanas, comenzando en la semana 0 de la OLE.

Tabla 21 Análisis estadísticos Eficacia - Evaluada para el mantenimiento de la eficacia (ME) de la población, todos los pacientes. Recibida la dosis de carga de 200 mg en las semanas 0 y 4, y 100 mg en la semana 8 durante el estudio anterior (los pacientes enrolados del estudio M06-890 deben haber recibido =1 dosis de briakinumab durante la fase de inducción).

Con una evaluación global del médico (PGA) de "clara" o "mínima" (0 o 1) en la última evaluación en o antes de la primera dosis en la OLE.

- PGA e índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) evaluados cada 12 semanas.

Seguridad • Evaluada en todos los pacientes con >1 dosis de briakinumab en el estudio anterior u OLE.

• Todos los AEs registrados de la primera dosis de briakinumab (recibida en el estudio anterior u OLE).

• AEs recabados a lo largo de los estudios anteriores y hasta 45 días a partir de la última dosis del fármaco de estudio.

Eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) • Evaluados en todos los pacientes con =1 dosis de briakinumab en el estudio anterior u OLE.

Características clínicas y demográficas en la línea base 2520 pacientes (4703.8 PYs de exposición al fármaco) recibieron =1 dosis de briakinumab en la OLE en la fecha de octubre de 2010 (tabla 22).

Tabla 22 bDe la línea base antes de la primera dosis de briakinumab (ya sea en el estudio previo o la OLE).

Resultados Las respuestas de PASI 75, PASI 90 y PASI 100 con el tiempo para el mantenimiento de la eficacia de la población, se exponen en las figuras 29-31. Las respuestas de PGA 0 o 1 con el tiempo para el mantenimiento de la eficacia de la población, se exponen en la figura 32. Un resumen de eventos adversos se describe en la tabla 23 siguiente.

Tabla 23 *AEs que ocurren en >5% de los pacientes.

Datos preliminares a través de octubre de 2010.

Se observó un total de 27 MACE. Ocurrieron 7 MACE en 1 prueba clínica controlada aleatorizada: 5 MACE durante el período de tratamiento controlado con placebo de 12 semanas inicial, y 2 MACE entre la semana 12 y la semana 52. Ocurrió MACE a una tasa de incidencia de 0.57 E/100 PY (Cl de 95%: 0.38, 0.84).

Tabla 24 La tasa de MACE fue mayor en los pacientes con =2 factores de riesgo cardiovasculares, en comparación con los pacientes que tienen 0 o 1 factores de riesgo (tabla 25).

Tabla 25 Total 2520 26 (1.0) 4703.8 27 (0.57) Factores de riesgo: Historia de diabetes; BMI =30; presión sanguínea no controlada (>140/90) en la línea base; historia de CVD.

Se analizaron los factores de riesgo cardiovasculares (CV) para todos los pacientes con =1 dosis de briakinumab en un estudio de fase II o fase III previo, o en la OLE (N=2520). Se llevó a cabo un análisis univariable, e incluyó los siguientes factores de riesgo CV estándar: índice de masa corporal, triglicéridos, HDL/LDL-colesterol, presión sanguínea sistólica/diastólica, historia de hipertensión, historia de diabetes, historia de enfermedad cardiovascular, el fumar cigarrillos y edad. Se identificaron cuatro factores de riesgo CV específicos que son proféticos para MACE: historia de diabetes mellitus, BMI =30, control inadecuado de la presión sanguínea (BP >140/90) e historia de enfermedad CV (definida como=1 de los siguientes: infarto al miocardio, angina que requiere hospitalización, accidente cerebrovascular o TIA, enfermedad de arteria periférica, enfermedad de arteria coronaria que requiere revascularización o insuficiencia cardiaca congestiva que requiere hospitalización).

Conclusión Los resultados preliminares de este estudio de la OLE muestran que altos niveles del PASI y respuesta de la PGA se mantienen generalmente con el tratamiento en curso con 100 mg de briakinumab (cada 4 semanas). Los resultados apoyan la necesidad de más evaluación de infección, NMSC y eventos cardiovasculares. Ocurrieron MACE con más frecuencia en los pacientes con un mayor número de factores de riesgo CV. Durante los estudios previos, se excluyó a los pacientes con >2 factores de riesgo CV, a menos que fallaran previamente otras terapias sistémicas, incluyendo inhibidores del TNF.

Ejemplo 11 Eficacia y seguridad de briakinumab para el tratamiento de la psoriasis de moderada a severa en pacientes que reciben previamente etanercept - resultados de una extensión de etiqueta abierta Introducción La psoriasis es una enfermedad inmunológica crónica caracterizada por engrosamiento e inflamación notables de la epidermis, que afecta actualmente a 1% a 3% de la población general (Greaves y Weinstein, New England J. Med., 1995, 332(9): 581-588). Han surgido agentes biológicos como tratamientos prometedores para la psoriasis; sin embargo, algunos pacientes demuestran pérdida de respuesta con el tratamiento a largo plazo, y se necesita más información que demuestre cómo estos pacientes responden a su terapia biológica siguiente. Se ha mostrado que briakinumab, un anticuerpo monocíonal anti-IL-12/23p40 completamente humano, es efectivo y bien tolerado para el tratamiento de la psoriasis en una prueba de fase II (Kimball et al., Arch. Dermatol., 2008, 2: 200-207). El propósito de este estudio fue determinar la eficacia y seguridad de briakinumab en pacientes con psoriasis de moderada a severa quienes recibieron previamente etanercept a partir de 2 pruebas de la psoriasis de fase III con briakinumab, y tras la conclusión del estudio o la pérdida de respuesta a etanercept, enrolados en esta extensión de etiqueta abierta (OLE) en curso.

El diseño de estudio se muestra en la figura 33, y las características clínicas y demográficas en la línea base se muestran en la tabla 26 siguiente.

Tabla 26 Etanercept recibido en estudios previos PGA 0/1 no PGA 0/1 lograda Característica lograda N = 94 N = 159 Clara, mínima o leve Moderada 59 (62.8) 70 (44.0) Severa 33 (35.1) 79 (49.7) Muy severa 2 (2.1) 10 (6.3) Actualmente con articulaciones hinchadas, 15 (16.0) 42 (26.4) débiles y rígidas Los valores son n (%), a menos que se indique de otra manera. aPacientes aleatorizados para etanercept en M10-114 y M10-315 y lograron o no lograron la PGA 0/1 en la semana 12, enrolados entonces en la OLE. bN = 20 para los pacientes que lograron la PGA 0/1; N = 51 para los pacientes que no lograron la PGA 0/1; BSA = área de superficie corporal; PASI = índice del área y severidad de la psoriasis; PGA = evaluación global del médico.

Resultados Las tasas de respuesta de PASI 75, PASI 90 y PASI 100 en la OLE, se muestran en las figuras 34-36. Las tasas de respuesta de PGA 0 o 1 (clara o mínima) en la OLE, se muestran en la figura 37. Las tasas de respuesta de PGA 0 (clara) en la OLE, se muestran en la figura 38. Los datos de seguridad se muestran en la tabla 27 siguiente.

Tabla 27 Etanercept recibido en estudios previos PGA 0/1 no PGA 0/1 lograda Evento adverso lograda N = 94 N = 159 Cualquier evento adverso 70 (74.5) 124 (78.0) (AE) Enfermedad cardiaca 1 (1.1) 5 (3.1) isquémica Insuficiencia cardiaca congestiva aPacientes aleatorizados para etanercept en M10-114 y M10-315 y lograron o no lograron la PGA 0/1 en la semana 12, enrolados entonces en la OLE.

Los valores son n (%).

Análisis preliminar hasta el 22 de octubre de 2010 de la OLE.

Conclusiones En este estudio, los pacientes con psoriasis de moderada a severa que no tuvieron éxito con la terapia con etanercept, fueron capaces de lograr una respuesta clínica adecuada al tratamiento con briakinumab, aunque los pacientes que fueron menos sensibles a etanercept tendieron a mostrar también respuestas disminuidas a briakinumab. A diferencia del MACE (1.3%) y la enfermedad cardiaca isquémica (1.1%-3.1%), no se reportaron otros problemas de seguridad clínicamente importantes durante el estudio. Esta prueba se añade al conocimiento de la eficacia de briakinumab, proveyendo datos de seguridad y eficacia hasta 72 semanas.

Ejemplo 12 ABT-874 contra metotrexato en la psoriasis de moderada a severa: Efectos sobre los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud Introducción La psoriasis es una enfermedad sistémica crónica caracterizada por exacerbaciones y remisiones de las placas eritematosas sobre la superficie del cuerpo (Menter ef al., J. Am. Acad Dermatol., 2008, 58: 826-50 y Emer JJ ef al., J. Clin. Aesthet. Dermatol., 2010, 3: 20-6) y deterioro sustancial de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL) (de Korte J et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc, 2004, 9: 140-147; Krueger G et al., Aren. Dermatol., 2001, 137: 280-284; y finalmente AY et al., Br. J. Dermatol., 1995, 132: 236-244). ABT-874 es un anticuerpo monoclonal anti-IL-12/23 que se ha mostrado es superior a metotrexato (MTX), un agente sistémico convencional, por la reducción de los síntomas de la piel en la psoriasis de moderada a severa. No se han reportado previamente los efectos de ABT-874 en comparación con MTX sobre la HRQOL.

Propósito: Evaluar y comparar la calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL) a corto y largo plazo en los pacientes con psoriasis tratados con ABT-874 contra metotrexato (MTX), en el tratamiento de la psoriasis de moderada a severa.

Métodos: En esta prueba de 52 semanas, los pacientes fueron aleatorizados para ABT-874 (200 mg en las semanas 0/4, entonces 100 mg cada 4 semanas) o MTX (5-25 mg a la semana). El diseño de estudio se muestra en la figura 39.

Datos del estudio M10-255, una prueba controlada activa de centros múltiples, aleatorizada, de doble ciego, de 52 semanas, de fase III, de pacientes con Ps de moderada a severa (pruebas clínicas. identificador gubernamental: NCT00679731 ). En la línea base, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a tratamiento de doble ciego con ABT-874 o MTX. El punto final primario fue el logro de =75% de mejoría en el índice del área y severidad de la psoriasis (PASI 75) y una puntuación de la evaluación global del médico (PGA) de 0 o 1 en la semana 24. En la semana 24, y después de la misma, pacientes no respondedores fueron elegibles para enrolarse en un estudio de extensión de etiqueta abierta (pruebas clínicas. identificador gubernamental: NCT00626002) y recibir tratamiento con ABT-874 a una dosificación de 100 mg cada 4 semanas. Se siguió el curso de los pacientes por un máximo de 52 semanas.

La falta de respuesta se definió como menos de 75% de mejoría en el índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) y una evaluación global del médico (PGA) de "leve" o peor en la semana 24 o mejoría de PASI <50 y una PGA de "severa" o peor después de la semana 24. Los resultados de la HRQOL incluyeron índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), escala analógica visual para dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps) y puntuaciones de EuroQOL-5D-índice (EQ-5D). Se usó el DLQI para evaluar el impacto de la enfermedad de la piel sobre la HRQOL, y varió de 0 (sin impacto) a 30 (peor impacto). Mayores puntuaciones del DLQI indican mayor deterioro de la HRQOL. Las puntuaciones de la VAS-Ps varían de 0 (sin dolor) a 100 (dolor muy severo). Las puntuaciones de EQ-5D se basan en el cuestionario de salud del sistema descriptivo EQ-5D (EQ-5Díndice), e incluyen cinco dimensiones de la HRQOL: ansiedad/depresión, movilidad, autocuidado, actividades usuales y dolor/molestia. El algoritmo de puntuación se basa en las preferencias sociales de la población del Reino Unido, y las puntuaciones varían de -0.594 a 1.0, siendo 1.0 la mejor puntuación posible.

Se compararon las mejorías medias de la línea base en las semanas 12 y 52, usando análisis de covariancia. Se compararon los porcentajes de pacientes con mejoría = la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) y logrando DLQI <1, usando pruebas de chi cuadrada. Para la evaluación de la mejoría de la puntuación media, para cada resultado de la HRQOL, los cambios medios en la puntuación de la línea base en la semana 24 y la semana 52 se estimaron y se compararon entre los grupos de tratamiento mediante el análisis de covariancia (ANCOVA), ajustando para puntuación en la línea base. Para la evaluación de la tasa de respuesta al tratamiento, para cada resultado de la HRQOL, se compararon las tasas de respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) (definidas como el porcentaje de pacientes con mejoría de la puntuación =MCID) entre los grupos de tratamiento, de acuerdo con los siguientes criterios (tabla 28): Tabla 28 Revicki DA, eí al, J Dermatolog Treat. 2007; 18: 341-50. 2 Shikiar R, et al. Health Qual Life Outcomes. 2006; 4: 71.

Los valores faltantes fueron imputados por la última observación proyectada (LOCF) por análisis en la semana 24 y la semana 52.

Resultados: La demografía, historia médica y HRQOL en la línea base fueron similares entre los grupos, salvo por una mayor proporción con PGA muy severa en el grupo tratado con ABT-874. Véase la tabla 29.

Tabla 29 Características en la línea base 3 Calculado usando la prueba de chi cuadrada para variables categóricas y prueba de Kruskal-Wailis para variables continuas.

ABT-874 (N=154) contra MTX (N=163) estuvo asociado con tasas respuesta de MCID significativamente mayores (p<0.05) en las semanas 12 (DLQI: 70.1% contra 50.9%; VAS-Ps: 49.4% contra 35.0%; EuroQOL-5D-índice: 57.1% contra 43.6%) y 52 (DLQI: 56.5% contra 18.4%; VAS-Ps: 38.3% contra 11.0%; EuroQOL-5D-índice: 48.7% contra 17.2%), y con mejorías medias significativamente mayores en las semanas 12 (DLQI: -8.88 contra -6.00; VAS-Ps: -23.38 contra -17.84; EuroQOL-5D-fndice: 0.20 contra 0.14) y 52 (DLQI: -9.62 contra -6.54; VAS-Ps: -24.30 contra -17.81; EuroQOL-5D-índice: 0.24 contra 0.15).

Significativamente más pacientes tratados con ABT-874 lograron un DLQI <1 en las semanas 24 (70.8% contra 34.4%) y 52 (61.7% contra 17.8%). En la semana 24, el grupo tratado con ABT-874 experimentó mejoría significativamente mayor, en comparación con el grupo tratado con MTX en DLQI, EQ-5Dmdice, EQ-5D-VAS y VAS-Ps (tabla 30). - en o en Tabla 30 Cambio medio en las medidas de resultados de la HRQOL en la semana 24 Cl, intervalo de confianza. a Media de mínimos cuadrados. b Las celdas resaltadas indican una diferencia estadísticamente significativa al nivel de 5%.

En la semana 24, más de 50% de los pacientes en el grupo tratado con ABT-874 lograron mejorías de puntuación >MCID para DLQI, EQ-5Dínd¡ce, EQ-5D-VAS y VAS-Ps. Los pacientes tratados con ABT-874 experimentaron tasas de respuesta de MCID significativamente mayores, en comparación con los pacientes tratados con MTX para DLQI, EQ-5Dínd¡ce, EQ-5D-VAS y VAS-Ps (tabla 31).

Tabla 31 Tasas de respuesta de MCID en la semana 24 a Definido como el porcentaje de pacientes con mejora de puntuación >MCID. b Las celdas resaltadas indican una diferencia estadísticamente significativa al nivel de 5%.

En la semana 52, el grupo tratado con ABT-874 experimentó una mejoría significativamente mayor, en comparación con el grupo tratado con MTX para DLQI, EQ-5Dindice, EQ-5D-VAS y VAS-Ps (tabla 32). en o en Tabla 32 Cambio medio en las medidas de resultados de la HRQL por la semana 52 a Media de mínimos cuadrados.

Las celdas resaltadas indican una diferencia estadísticamente significativa al nivel de 5%.

Las tasas de respuesta de MCID para los pacientes tratados con ABT-874 en la semana 52 fueron significativamente mayores, en comparación con las tasas para los pacientes tratados con MTX para DLQI, EQ-5Dind¡ce, EQ-5D-VAS y VAS-Ps (tabla 33).

Tabla 33 Tasas de respuesta de MCID en la semana 52 a Definido como el porcentaje de pacientes con mejora de puntuación > MCID. b Las celdas resaltadas indican una diferencia estadísticamente significativa al nivel de 5%.

Conclusiones: El tratamiento con ABT-874 para la psoriasis de moderada a severa estuvo asociado con mejorías significativamente mayores y clínicamente significativas en los resultados de la HRQOL, en comparación con MTX a las 24 y 52 semanas de tratamiento. En comparación con MTX, ABT-874 demostró mejorías medias significativamente mayores y porcentajes de pacientes con mejorías clínicamente significativas en DLQI, EQ-5D¡nd¡ce. EQ-5D-VAS y VAS-Ps. Estos datos demuestran los beneficios de tratamiento de ABT-874 para los pacientes con psoriasis más allá de la eficacia clínica previamente descrita para reducir significativamente los síntomas de la psoriasis contra MTX.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en una puntuación de dominio de la forma breve 36 del cuestionario de salud, seleccionada del grupo que consiste en la puntuación de funcionamiento físico, la puntuación de rol físico, la puntuación de dolor corporal, la puntuación de salud general, la puntuación de vitalidad, la puntuación de funcionamiento social, la puntuación de rol emocional, y la puntuación de salud mental; y administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto o población de sujetos, después del tratamiento, logran una mejoría o mejoría media en una puntuación de dominio de la forma breve 36 del cuestionario de salud, seleccionada del grupo que consiste en la puntuación de funcionamiento físico, la puntuación de rol físico, la puntuación de dolor corporal, la puntuación de salud general, la puntuación de vitalidad, la puntuación de funcionamiento social, la puntuación de rol emocional, y la puntuación de salud mental.

2. - El método que se reclama en la reivindicación 1, en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de funcionamiento físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 3; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de rol físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2.5; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de dolor corporal en la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 6; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de salud general en la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2.5; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de vitalidad en la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2.5; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de funcionamiento social en la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 5; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de rol emocional en la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 4.5; o en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación de salud mental en la forma breve 36 del cuestionario de salud, de por lo menos aproximadamente 2.5.

3.- El método que se reclama en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde por lo menos 30% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de funcionamiento físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud; en donde por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de rol físico de la forma breve 36 del cuestionario de salud; en donde por lo menos 40% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de dolor corporal en la forma breve 36 del cuestionario de salud, en donde por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de salud general en la forma breve 36 del cuestionario de salud; en donde por lo menos 35% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de vitalidad en la forma breve 36 del cuestionario de salud; en donde por lo menos 20% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de funcionamiento social en la forma breve 36 del cuestionario de salud; en donde por lo menos 5% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de rol emocional en la forma breve 36 del cuestionario de salud; o en donde por lo menos 40% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para la puntuación de salud mental en la forma breve 36 del cuestionario de salud.

4. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría o mejoría media en un resultado de HRQOL seleccionado del grupo que consiste en el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), y problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP); y administrar al sujeto o población de sujetos un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto o población de sujetos, después del tratamiento, logran una mejoría o mejoría media en un resultado de HRQOL seleccionado del grupo que consiste en el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), y problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP).

5. - El método que se reclama en la reivindicación 4, en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de por lo menos aproximadamente -8; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps) de por lo menos aproximadamente -25; o en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA) de por lo menos aproximadamente -15.

6.- El método que se reclama en la reivindicación 4, en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -2 para el % de tiempo laboral perdido; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud especifico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -13, para el % de deterioro mientras se trabaja; en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -13, para el % de deterioro laboral general; o en donde el sujeto o población de sujetos logran una mejoría o mejoría media en la puntuación del problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP) de por lo menos aproximadamente -18, para el % de deterioro de la actividad general.

7.- El método que se reclama en la reivindicación 4, en donde por lo menos aproximadamente 60% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el dolor relacionado con la psoriasis (VAS-Ps), por la semana 12 o 52, aproximadamente; en donde por lo menos 50% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el dolor relacionado con la artritis psoriática (VAS-PsA), por la semana 12 o 52, aproximadamente; en donde por lo menos 6% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP), para el % de tiempo laboral perdido, por la semana 12 o 52, aproximadamente; en donde por lo menos 35% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP), para el % de deterioro mientras se trabaja; en donde por lo menos 35% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP), para el % de deterioro laboral general; o en donde por lo menos 45% de la población de sujetos logran una mejoría en una respuesta de diferencia mínima clínicamente importante (MCID), o la rebasan, para el problema de salud específico de deterioro de la actividad y la productividad laboral para la psoriasis (WPAI-SHP), para el % deterioro de la actividad general.

8. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la mejoría se logra por la semana 12 aproximadamente, o por la semana 52 aproximadamente.

9. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población de sujetos, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, en donde el sujeto o la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 a un tiempo, o a un tiempo medio, menor de 60 días aproximadamente.

10. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población de sujetos, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto o la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta del índice del área y severidad de la psoriasis (PASI) de 75 en un tiempo, o en un tiempo medio, menor de 70 días aproximadamente.

11.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población de sujetos, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 20% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) de 0 por la semana 12 aproximadamente.

12.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 15% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 por la semana 4 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 20% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 4 aproximadamente.

13.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 18% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 25% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI 75 por la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 35% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI 90 por la semana 8 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 10% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI 100 por la semana 8 aproximadamente.

14.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 40% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 15% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI de por lo menos 90 por la semana 12 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos aproximadamente 5% de la población de sujetos, después del tratamiento, logran una respuesta de PASI 100 por la semana 12 aproximadamente.

15.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

16. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI, en donde ni el sujeto ni ningún sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

17. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico y no mostró respuesta; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 65% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

18.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico y mostró una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

19. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico y no mostró una respuesta; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; . en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

20. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos fue tratado previamente con un agente biológico y mostró una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

21. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde cada sujeto tuvo una historia previa de artritis psoriática; o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente, en donde ninguno de los sujetos tuvo una historia previa de artritis psoriática.

22. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos tuvo un peso de línea base menor de 100 kilogramos; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

23. Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto de la población de sujetos tuvo un peso de línea base mayor o igual que 100 kilogramos; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

24. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo una puntuación de PASI de linea base menor o igual que 20; y administrar a cada sujeto de la población un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

25. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo una puntuación de PASI de línea base mayor de 20; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

26.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20%; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

27. - Un método de tratamiento dé la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis mayor de 20%; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 12 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 12 aproximadamente.

28. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis menor o igual que 20%; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 85% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

29. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA o la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos tuvo un área de superficie corporal (BSA) afectada por la psoriasis mayor de 20%; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 por la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 por la semana 52 aproximadamente.

30. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI o la puntuación de PGA, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos fue expuesto previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antigeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 8 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 8 aproximadamente.

31.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI o la puntuación de PGA, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos fue expuesto previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antigeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 52 aproximadamente.

32.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI o la puntuación de PGA, en donde el sujeto o cada sujeto dentro de la población de sujetos fue expuesto previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 100 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 100 aproximadamente.

33.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, en donde el sujeto o cada sujeto de la población no responde al tratamiento con el antagonista de TNF.

34.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, en donde el antagonista de TNF se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNF, fragmentos de anticuerpo anti-TNF, receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos, receptor de IL-13 soluble (slL-13), e inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE).

35.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 90% de los sujetos de la población, mantienen un PASI de por lo menos 75 hasta la semana 84 aproximadamente.

36. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 90% de los sujetos de la población, mantienen un PASI de por lo menos 75 hasta la semana 124 aproximadamente.

37. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 35 o 36, en donde el sujeto o sujetos de la población no sufren un evento adverso durante el tratamiento con el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

38. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI, en donde el sujeto o todos los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 40% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 8 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 10% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 8 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 15% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 8 aproximadamente.

39.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI, en donde el sujeto o todos los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 52 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 60% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 52 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 65% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 52 aproximadamente.

40. - Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI, en donde el sujeto o todos los sujetos de la población estuvieron expuestos previamente a un antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF); y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL- 2 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 100 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 100 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 55% de la población de sujetos, logran una puntuación de PGA de 0 en la semana 100 aproximadamente.

41. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población no respondió al tratamiento con el antagonista de TNF.

42.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, en donde el antagonista de TNF se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNF, fragmentos de anticuerpo anti-TNF, receptores de TNF p55 o p75 solubles y derivados de los mismos, receptor de IL-13 soluble (slL-13), e inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE).

43.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto o cada sujeto de la población mantiene una puntuación de PGA de 0 o 1 hasta la semana 12 aproximadamente.

44.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI o la puntuación de PGA; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 90% de la población de sujetos, mantienen un PASI de por lo menos 75 hasta la semana 96 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 80% de la población de sujetos, mantienen un PASI de por lo menos 90 hasta la semana 96 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 65% de la población de sujetos, mantienen un PASI de por lo menos 100 hasta la semana 96 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 90% de la población de sujetos, mantienen una puntuación de PGA de por lo menos 0 o 1 hasta la semana 96 aproximadamente.

45. El método que se reclama en la reivindicación 43 o 44, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población no sufren un evento adverso durante el tratamiento con el anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23.

46.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población estuvo expuesto previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una respuesta de PASI de por lo menos 75 en la semana 28 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 50% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 28 aproximadamente.

47.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población estuvo expuesto previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 75% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 75 en la semana 88 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 90 en la semana 88 aproximadamente.

48.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI o la puntuación de PGA, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población estuvo expuesto previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 20% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 28 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 20% de la población de sujetos, logran una PGA de por lo menos 0 en la semana 28 aproximadamente.

49.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PASI o la puntuación de PGA, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población estuvo expuesto previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 45% de la población de sujetos, logran un PASI de por lo menos 100 en la semana 88 aproximadamente; en donde el sujeto, o por lo menos 70% de la población de sujetos, logran una PGA de por lo menos 0 o 1 en la semana 88 aproximadamente; o en donde el sujeto, o por lo menos 45% de la población de sujetos, logran una PGA de por lo menos 0 en la semana 88 aproximadamente.

50.- Un método de tratamiento de la psoriasis en un sujeto o una población de sujetos, que comprende: seleccionar un sujeto o una población de sujetos que se beneficiarían de una mejoría en la puntuación de PGA, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población fueron expuestos previamente al etanercept; y administrar al sujeto, o a cada sujeto de la población, un anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23; en donde el sujeto, o por lo menos 55% de la población de sujetos, logran una PGA de por lo menos 0 o 1 en la semana 28 aproximadamente.

51.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 46 a 50, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población no lograron previamente una respuesta de PGA de 0 o 1.

52.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 46 a 50, en donde el sujeto o cada uno de los sujetos de la población lograron previamente una respuesta de PGA de 0 o 1.

53. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto o la población de sujetos.

54. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra de acuerdo con una periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas, tratando con ello la psoriasis en el sujeto o la población de sujetos.

55 - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra: a) en una primera cantidad de dosis de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) en una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; tratando con ello la psoriasis en el sujeto o la población de sujetos.

56. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde el anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo se administra: a) en una primera cantidad de dosis de un anticuerpo, o porción de unión de antígeno del mismo, que es capaz de unirse a la subunidad p40 de IL-12 y/o IL-23, de acuerdo con una primera periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y b) en una segunda cantidad de dosis que es aproximadamente 40-60 % de la primera cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una segunda periodicidad de aproximadamente una vez cada 4 semanas; y c) en la segunda cantidad de dosis del anticuerpo o porción de unión de antígeno del mismo, de acuerdo con una tercera periodicidad de aproximadamente una vez cada 12 semanas; tratando con ello la psoriasis en el sujeto o la población de sujetos.

57. - El método que se reclama en la reivindicación 55 o 56, en donde la primera cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 200 mg.

58.- El método que se reclama en la reivindicación 55 o 56, en donde la segunda cantidad de dosis es de por lo menos aproximadamente 100 mg.

59.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humano.

60.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el anticuerpo es ABT-874.

61. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde el método comprende administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 una vez cada cuatro semanas por dos dosis; y b) a partir de entonces, aproximadamente 100 mg de ABT-874 cada cuatro semanas.

62. - El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-52, en donde el método comprende administrar al sujeto o a cada sujeto de la población: a) aproximadamente 200 mg de ABT-874 en las semanas 0 y 4; y b) aproximadamente 100 mg de ABT-874 en la semana 8, y a partir de entonces cada 4 semanas.

63.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el anticuerpo se administra por vía subcutánea.

64.- El método que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la psoriasis es la psoriasis crónica de moderada a severa, o en donde la psoriasis es la psoriasis en placas.