KR20130130713A - 건선의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체를 피검체에게 투여함에 의해 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2010년 10월 6일자로 출원된 발명의 명칭이 "건선의 치료 방법(Methods For Treating Psoriasis)"인 미국 가특허 출원 번호 제61/390,590호, 및 2011년 3월 16일자로 출원된 발명의 명칭이 "건선의 치료 방법(Methods for Treating Psoriasis)"인 미국 가특허 출원번호 제61/453,541호에 대한 우선권을 주장하고, 상기 우선권 각각의 전체 내용은 전부 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 배경
건선은 세계적인 유병률이 매우 다양하지만 성인의 약 2% 내지 3%에 영향을 미치는 가장 일반적인 자가면역 질환 중 하나인 것으로 생각되고 있는 T 세포-매개 염증성 질환이다(Stern R.S., et al., J Investig Dermatol Symp Proc 2004, 9: 136-39; Davidson A and Diamond B. N Engl J Med 2001, 345: 340-50; Langley R.G.B., et al., Ann Rheum Dis 2005, 64(Suppl II): ii18-23). 건선은 삶의 질에 주요한 영향을 미치고(de Korte J, et al., J Investig Dermatol Symp Proc 2004, 9: 140-7; Krueger G, et al., Arch Dermatol 2001, 137: 280-4; Finlay AY and Coles EC, Br J Dermatol 1995, 132: 236-44), 많은 정신적 및 정신사회적 문제와 관련이 있다(Kimball AB, et al., Am J Clin Dermatol 2005, 6: 383-92; Russo PA, et al., Australas J Dermatol 2004, 45: 155-9). 많은 전통적 건선 치료요법은 독성의 부작용이 있고; 따라서 이의 장기 사용은 제한된다(Lebwohl M. and Ali S., J Am Acad Dermatol 2001, 45: 487-98; Lebwohl M. and Ali S., J Am Acad Dermatol 2001, 45: 649-61). 또한, 많은 건선 환자들은 전통적 치료요법에 불만족하고(Stern RS, et al., J Investig Dermatol Symp Proc 2004, 9: 136-39; Finlay AY and Ortonne JP, J Cutan Med Surg 2004, 8: 310-20); 따라서, 사용하기에 보다 쉽고 안전하며 장기간 처방이 가능한 치료요법에 대한 분명한 요구가 존재한다.
인터류킨-12(IL-12) 및 관련 사이토카인 IL-23은 공통된 p40 서브유닛을 공유하는 사이토카인의 IL-12 상과(superfamily)의 구성원이다(Anderson EJR, et al., Springer Semin Immunopathol 2006, 27: 425-42). 이 두 사이토카인은 건선에서 1T형 보조 세포(Th1) 면역 반응의 발달에 기여하지만, 각각은 독특한 역할을 갖는다(Rosmarin D and Strober BE, J Drugs Dermatol 2005, 4: 318-25; Hong K, et al., J Immunol 1999, 162: 7480-91; Yawalkar N, et al., J Invest Dermatol 1998, 111: 1053-57). IL-12는 1차적으로 Th1 세포의 분화 및 후속적인 인터페론-감마의 분비를 자극하고, 한편, IL-23은 우선적으로 염증촉진성 매개인자인 IL-17을 분비하는 효과기 T 보조 세포(Th17)로의 순수 T 세포의 분화를 자극한다(Rosmarin D and Strober BE, J Drugs Dermatol 2005, 4: 318-25; Harrington Le, et al., Nature Immunol 2005, 6: 1123-32; Park H, et al. Nature Immunol 2005, 6: 1132-41). 건선 피부 병변에서 IL-12 p40 및 IL-23 p40 전령 RNA의 과발현은 IL-12/23 p40 서브유닛 단백질에 대한 중화 항체를 이용한 IL-12 및 IL-23의 억제가 건선 치료에 효과적인 치료학적 접근법을 제공할 수 있음을 시사한다(Yawalkar N, et al., J Invest Dermatol 1998, 111: 1053-57; Lee E, et al., J Exp Med 2004, 199: 125-30; Shaker OG, et al., Clin Biochem 2006, 39: 119-25; Piskin G, et al., J Immunol 2006, 176: 1908-15). 이러한 건선 치료의 치료학적 접근법은 당업계에서 분명하게 필요한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용하여 건선, 예를 들어, 만성 건선을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
하나의 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체 또는 피검체 집단에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 신체적 기능 스코어, 역할-신체적 스코어, 신체적 통증 스코어, 일반적 건강 스코어, 활력 스코어, 사회적 기능 스코어, 역할-감정적 스코어 및 정신적 건강 스코어로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단축형 36 항목 건강 조사 영역 스코어(Short Form 36 Health Survey domain score)에 있어서 개선되거나 평균적으로 개선되는, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어가 약 3 이상 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 역할-신체적 스코어가 약 2.5 이상 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증 스코어가 약 6 이상 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 스코어가 약 2.5 이상 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 활력 스코어가 약 2.5 이상 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 스코어가 약 5 이상 개선되거나 평균적으로 개선된다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 역할-감정적 스코어가 약 4.5 이상 개선되거나 평균적으로 개선된다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강 스코어가 약 2.5 이상 개선되거나 평균적으로 개선된다.
다른 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 30% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID: minimum clinically important difference) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 역할-신체적 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 40% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 35% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 활력 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 5% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 역할 감정 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 40% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체 또는 피검체 집단에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 건선-관련 통증(VAS-Ps), 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA), 및 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HRQOL 점수(outcome)가 개선되거나 평균적으로 개선되는, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 지수가 적어도 약 -8까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선-관련 통증(VAS-Ps) 스코어가 적어도 약 -25까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA) 스코어가 적어도 약 -15까지 개선되거나 평균적으로 개선된다.
다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어가 손실된 작업 시간 %에 대해 적어도 약 -2까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어가 작업 동안의 손상 %에 대해 적어도 약 -13까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어가 총 작업 손상 %에 대해 적어도 약 -13까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어가 총 활동 손상 %에 대해 적어도 약 -18까지 개선되거나 평균적으로 개선된다.
또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 약 60% 이상은 건선-관련 통증(VAS-Ps)이 약 12주 또는 52주까지, 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 약 50% 이상은 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA)이 약 12주 또는 52주까지, 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 약 6% 이상은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)가 손실된 작업 시간 %에 대해 약 12주 또는 52주까지, 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 약 35% 이상은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)가 작업 동안의 손상%에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 약 35% 이상은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)가 총 작업 손상 %에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 약 45% 이상은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)가 총 활동 손상 %에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
다른 실시형태에서, 상기 개선은 약 12주까지 달성된다. 하나의 실시형태에서, 상기 개선은 약 52주까지 달성된다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 치료시 약 60일 미만에서 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단은 치료시 약 60일 미만의 중앙 시간(median time)에서 0 또는 1의 의사의 종합 평가(PGA: Physician's Global Assessment) 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 치료시 약 70일 미만에서 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 75 반응을 달성하는, 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단의 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단은 치료시 약 70일 미만의 중앙 시간에서 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 75 반응을 달성하는, 피검체 집단의 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체의 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 치료시 약 12주까지 0의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성하는, 피검체의 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 20% 이상은 치료시 약 12주까지 0의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 15% 이상은 치료시 약 4주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 18% 이상은 치료시 약 8주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 약 50% 이상은 치료시 약 8주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 20% 이상은 치료시 약 4주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 25% 이상은 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 약 60% 이상은 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 40% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 피검체 집단의 약 80% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 35% 이상은 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 15% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 피검체 집단의 약 50% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 10% 이상은 치료시 약 8주까지 PASI 100 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 5% 이상은 치료시 약 12주까지 PASI 100 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 피검체 집단의 약 25% 이상은 치료시 약 12주까지 PASI 100 반응을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 약 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되지 않았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 어떠한 개선도 나타내지 않았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내었다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내지 않았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내었다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내지 않았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내었다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내지 않았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내었다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 이전의 건선 관절염 병력을 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 피검체 중 이전의 건선 관절염 병력을 가진 피검체는 없었다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 미만의 기준선 체중을 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 이상의 기준선 체중을 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 미만의 기준선 체중을 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 이상의 기준선 체중을 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 이하의 기준선 PASI 스코어를 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI 스코어를 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 이하의 기준선 PASI 스코어를 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI 스코어를 가졌다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 이하의 체표면적(BSA: Body Surface Area)이 건선에 의해 영향을 받았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 모든 피검체는 이전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 80% 이상은 PASI 75를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 모든 피검체는 이전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출되었다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 모든 피검체는 이전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 90% 이상은 PASI 75를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 8주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 모든 피검체는 이전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 60% 이상은 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 모든 피검체는 이전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 85% 이상은 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 100주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 모든 피검체는 이전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 80% 이상은 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
하나의 실시형태에서, 피검체 집단은 TNF-길항제를 사용한 치료에 반응하는데 실패하였다. 다른 실시형태에서, 상기 TNF 길항제는 항-TNF 항체(예를 들어, 키메라 항체, 사람화된 항체, 또는 사람 항체), 항-TNF 항체 단편, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 TNF-α 전환 효소(TACE) 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 약 84째에 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 약 124주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 84주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 124주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 집단의 피검체는 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한 치료 동안에 유해 사례(adverse event)를 겪지 않는다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 40% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 90을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 50% 이상은 PASI 90을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 10% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 100을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 20% 이상은 PASI 100을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주째에 적어도 PASI 90을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 80% 이상은 PASI 90을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 60% 이상은 약 52주째에 적어도 PASI 100을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 70% 이상은 PASI 100을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 90을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 80% 이상은 PASI 90을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 100주째에 적어도 PASI 100을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 60% 이상은 PASI 100을 달성한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 15% 이상은 약 8주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 25% 이상은 0의 PGA 스코어를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 52주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 75% 이상은 0의 PGA 스코어를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 55% 이상은 약 100주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 65% 이상은 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단은 TNF-길항제를 사용한 치료에 반응하는데 실패하였다. 다른 실시형태에서, 상기 TNF 길항제는 항-TNF 항체(예를 들어, 키메라 항체, 사람화된 항체, 또는 사람 항체), 항-TNF 항체 단편, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체는 약 12주일 때 0 또는 1의 PGA 반응을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 96주일 때 적어도 PASI 75를 유지한다.
다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 96주에 걸쳐 적어도 PASI 90을 유지한다.
다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 96주에 걸쳐 적어도 PASI 100을 유지한다.
다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 96주에 걸쳐 적어도 0 또는 1의 PGA 반응을 유지한다.
하나의 실시형태에서, 상기 집단의 피검체는 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한 치료 동안에 유해 사례를 겪지 않는다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 75를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 75를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 28주째에 적어도 PASI 90을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 90을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 90을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 90을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 20% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 100을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 100을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 45% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 100을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 55% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 100을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 55% 이상은 약 28주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 28주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 88주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 88주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 20% 이상은 약 28주일 때 적어도 0의 PGA를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 28주째에 적어도 0의 PGA를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 집단의 45% 이상은 약 88주일 때 적어도 0의 PGA를 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 피검체 모두는 이전에 에타너셉트에 노출되었다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 60% 이상은 약 88주일 때 적어도 0의 PGA를 달성한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 이전에 0 또는 1의 PGA 반응을 달성하지 않았다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 이전에 0 또는 1의 PGA 반응을 달성하였다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 4주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 이로써 상기 피검체에서 건선을 치료한다. 다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 12주마다 약 1회인 주기에 따라 투여되어 이로써 상기 피검체에서 건선을 치료한다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 a) 4주마다 대략 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량; 및 b) 4주마다 대략 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량으로 투여되어 이로써 상기 피검체에서 건선을 치료한다.
다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 a) 4주마다 대략 1회인 제1 주기에 따른, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량; 및 b) 4주마다 대략 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량; 및 c) 12주마다 약 1회인 제3 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량으로 투여되어 이로써 상기 피검체에서 건선을 치료한다.
다른 실시형태에서, 제1 용량은 약 200mg 이상이다. 다른 실시형태에서, 상기 제2 용량은 약 100mg 이상이다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체는 사람 항체이다. 다른 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874이다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 a) 2개의 용량으로서 4주마다 1회로 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후 4주마다 1회 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 a) 0주 및 4주에 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후 8주에 및 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체는 피하 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 건선은 중간 내지 중증 또는 만성 건선이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 건선은 플라크 건선이다.
하나의 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 신체적 기능 스코어, 역할-신체적 스코어, 신체적 통증 스코어, 일반적 건강 스코어, 활력 스코어, 사회적 기능 스코어, 역할-감정적 스코어, 및 정신적 건강 스코어로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단축형 36 항목 건강 조사 영역 스코어의 개선(예를 들어, 적어도 약 2.5, 3, 4, 5, 6까지의 개선, 또는 예를 들어, 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어에 대한 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응에서 또는 이를 초과하는 개선)이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 피검체 집단에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 신체적 기능 스코어, 역할-신체적 스코어, 신체적 통증 스코어, 일반적 건강 스코어, 활력 스코어, 사회적 기능 스코어, 역할-감정 스코어 및 정신적 건강 스코어로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단축형 36 항목 건강 조사 영역 스코어에서의 개선 또는 평균 개선을 달성하는, 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어에서 약 3 이상의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 역할-신체적 스코어에서 약 2.5 이상의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증 스코어에서 약 6 이상의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 스코어에서 약 2.5 이상의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 활력 스코어에서 약 2.5 이상의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 스코어에서 약 5 이상의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 역할-감정적 스코어에서 약 4.5 이상의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강 스코어에서 약 2.5 이상의 개선 또는 평균 개선을 달성한다.
다른 실시형태에서, 피검체 집단의 30% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 역할-신체적 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 40% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 35% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 활력 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 5% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 역할 감정 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 40% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 건선-관련 통증(VAS-Ps), 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA), 및 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HRQOL 점수에서의 개선 또는 평균 개선(예를 들어, 적어도 약 -2, -5, -10, -15, -18, -20, -25 이상의 개선 또는 평균 개선; 또는 예를 들어, 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선)이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 피검체 집단에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 건선-관련 통증(VAS-Ps), 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA), 및 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HRQOL 점수에서의 개선 또는 평균 개선을 달성하는, 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 피부학적 삶의 질 지수(DLQI)에서 적어도 약 -8까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선-관련 통증(VAS-Ps) 스코어에서 적어도 약 -25까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA) 스코어에서 적어도 약 -15까지의 개선 또는 평균 개선을 달성한다.
다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어에서 손실된 작업 시간 %에 대해 적어도 약 -2까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제에서 작업 동안의 손상 %에 대해 적어도 약 -13까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어에서 전체 작업 손상 %에 대해 적어도 약 -13까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어에서 전체 활동 손상 %에 대해 적어도 약 -18까지의 개선 또는 평균 개선을 달성한다.
또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 약 60% 이상은 약 12주 또는 52주까지, 건선-관련 통증(VAS-Ps)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 50% 이상은 약 12주 또는 52주까지, 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 6% 이상은 약 12주 또는 52주까지, 손실된 작업 시간 %에 대해 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 35% 이상은 작업 동안의 손상 %에 대해 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 35% 이상은 전체 작업 손상 %에 대해 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하고/하거나, 피검체 집단의 45% 이상은 전체 활동 손상 %에 대해 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
하나의 실시형태에서, 상기 개선은 약 12주까지 달성된다. 다른 실시형태에서, 상기 개선은 약 52주까지 달성된다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어)이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 약 60일 미만의 시간 또는 중앙 시간에서 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 건선 영역 중증도 지수(PASI) 스코어에서의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 피검체 집단이 치료시 약 70일 미만의 시간 또는 중앙 시간에서 건선 영역 및 중증도 지수(PASI) 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어에서의 개선(예를 들어, 0의 DLQI 스코어)이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 20% 이상은 치료시 약 12주까지 0의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 상기 피검체 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 15% 이상은 치료시 약 4주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 20% 이상은 치료시 약 4주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응, PASI 90 반응 또는 PASI 100 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 18% 이상은 치료시 약 8주까지 0 또는 1의 PAG 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 50% 이상은 치료시 약 8주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 25% 이상은 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 60% 이상은 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 35% 이상은 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 10% 이상은 치료시 약 8주까지 PASI 100 반응을 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 이상은 치료시 약 8주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 이상은 치료시 약 8주까지 PAS 75 반응을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응, PASI 90 반응 또는 PASI 100 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 40% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 80% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 15% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 50% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 5% 이상은 치료시 약 12주까지 PASI 100 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 25% 이상은 치료시 약 12주까지 PASI 100 반응을 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 또는 60% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 35% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 100 반응을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 임의의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료되지 않았다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료되었지만 어떠한 반응도 나타내지 않았다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료되었고 PGA 스코어 또는 PASI 75 반응에서 개선을 나타냈다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료되었지만 어떠한 반응도 나타내지 않았다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료되었고 PGA 스코어 또는 PASI 75 반응에서 개선을 나타냈다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서 상기 각각의 피검체가 이전의 건선 관절염 병력을 갖고/갖거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서 상기 피검체가 이전의 건선 관절염 병력을 갖지 않는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 100kg 미만의 기준선 체중을 가졌다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 100kg 이상의 기준선 체중을 가졌다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 20 이하의 기준선 PASI 스코어를 가졌다), 및 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 20 초과의 기준선 PASI 스코어를 가졌다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체의 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체의 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체의 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체의 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) PGA 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 집단의 50% 이상은 약 8주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 집단의 60% 이상은 약 8주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 75를 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 이상은 약 8주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) PGA 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 집단의 85% 이상은 약 52주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) PGA 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고/하거나, 상기 피검체 또는 집단의 75% 이상은 약 100주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 100주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 75를 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상은 약 100주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체는 TNF-길항제를 사용한 치료에 반응하는데 실패하였다. 다른 실시형태에서, 상기 TNF 길항제는 항-TNF 항체(예를 들어, 키메라 항체, 사람화된 항체, 또는 사람 항체), 항-TNF 항체 단편, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 피검체의 90% 이상은 약 84주간에 걸쳐 적어도 PASI 75 반응을 유지하는, 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 피검체의 90% 이상은 약 124주간에 걸쳐 적어도 PASI 75 반응을 유지하는, 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 피검체는 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한 치료 동안에 유해 사례를 겪지 않는다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 90 반응 또는 PASI 100 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 피검체 모두는 종양 괴사 인자(TNF) 길항제에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 40% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 90 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 90 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 10% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 100 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 20% 이상이 약 8주일 때 적어도 PASI 100 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 15% 이상은 약 8주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 25% 이상은 약 8주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 90 반응을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 10%, 15%, 20%, 25%, 또는 30% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 100 반응을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 15%, 20%, 25%, 30% 또는 35% 이상은 약 8주일 때 0의 PGA 스코어를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 90 반응 또는 PASI 100 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 90을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 90을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 60% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 100을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 100을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 52주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70%, 75%, 80% 또는 85% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 90을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 60%, 65%, 70%, 또는 75% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 100 반응을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 65%, 70%, 75% 또는 80% 이상은 약 52주일 때 0의 PGA 스코어를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 90 반응 또는 PASI 100 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 피검체 모두는 종양 괴사 인자(TNF) 길항제에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 90을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 90을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 100을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 60% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 100을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 55% 이상은 약 100주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 100주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70%, 75%, 80% 또는 85% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 90을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50%, 55%, 60% 또는 65% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 100을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 55%, 60%, 65% 또는 70% 이상은 약 100주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체는 TNF-길항제를 사용한 치료에 반응하는데 실패하였다. 다른 실시형태에서, 상기 TNF 길항제는 항-TNF 항체(예를 들어, 키메라 항체, 사람화된 항체, 또는 사람 항체), 항-TNF 항체 단편, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체가 약 12주간에 걸쳐 0 또는 1의 PGA 스코어를 유지하는, 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, PASI 75 반응, PASI 90 반응 또는 PASI 100 반응이 이득이 되는) PGA 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 96주간에 걸쳐 적어도 PASI 75를 유지하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 96주간에 걸쳐 적어도 PASI 90을 유지하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 96주간에 걸쳐 적어도 PASI 100을 유지하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 96주간에 걸쳐 적어도 0 또는 1의 PGA를 유지하는, 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 집단 내의 피검체 각각은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한 치료 동안에 유해 사례를 겪지 않는다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응 또는 PASI 90 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 에타너셉트에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 90을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 90을 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 75 반응을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 90을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, PASI 75 반응 또는 PASI 90 반응이 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체는 에타너셉트에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 90을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 90을 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 75 반응을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 90을 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, PASI 100 반응이 이득이 되는) PGA 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, 0의 PGA 스코어가 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체는 에타너셉트에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 20% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 100을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 100을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 20% 이상은 약 28주일 때 적어도 0의 PGA를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 28주일 때 적어도 0의 PGA를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 55% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 100 스코어를 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 55% 이상은 약 28주일 때 적어도 0의 PGA를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PASI 스코어의 개선이 이득이 되거나(예를 들어, PASI 100 반응이 이득이 되는) PGA 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) 피검체 또는 상기 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 에타너셉트에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 45% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 100을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 55% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 100 반응을 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 88주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 88주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 45% 이상은 약 88주일 때 적어도 0의 PGA를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 60% 이상은 약 88주일 때 적어도 0의 PGA를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 45%, 50%, 55% 또는 60% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 100을 달성한다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70%, 75%, 80% 또는 85% 이상은 약 88주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 45%, 50%, 55%, 60% 또는 65% 이상은 약 88주일 때 적어도 0의 PGA를 달성한다.
다른 양상에서, 본 발명은, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, PGA 스코어의 개선이 이득이 되는(예를 들어, 0 또는 1의 PGA 스코어가 이득이 되는) 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체는 에타너셉트에 사전에 노출되었다), 및 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 55% 이상은 약 28주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성하고/하거나, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 28주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성하는, 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%는 약 28주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체는 사전에 0 또는 1의 PGA 반응을 달성하지 않았다. 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 집단 내의 피검체 각각은 0 또는 1의 PGA 반응을 달성하였다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 4주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 상기 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료한다. 다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 12주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 상기 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료한다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량으로 투여되어 상기 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료한다.
다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량; 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량; 및 c) 약 12주마다 1회인 제3 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량으로 투여되어 상기 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료한다.
하나의 실시형태에서, 제1 용량은 적어도 약 200mg이다. 다른 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 100mg이다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체는 사람 항체이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874이다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 a) 2개의 용량으로서 4주마다 1회로 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 a) 0주 및 4주째에 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 8주째에 그리고 이후에는 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 항체는 피하 투여된다.
하나의 실시형태에서, 상기 건선은 중간 내지 중증 또는 만성 건선이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 건선은 플라크 건선이다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 투여함에 의해 피검체를 치료하기 어려운 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 치료하기 어려운 피검체로는 예를 들어, 다른 전신성 치료요법 또는 치료제가 사전에 투여되고, 예를 들어, 다른 전신성 치료요법 또는 치료제에 반응하는데 실패하거나 이에 불내성(intolerant)인 피검체가 포함된다. 치료하기 어려운 피검체는 또한 예를 들어, 다른 전신성 치료요법 또는 치료제에 금기(contraindication: 반적응)를 갖는 피검체를 포함할 수 있다. 다른 전신성 치료요법 또는 치료제는 예를 들어, 건선의 치료를 위한 비생물학적 제제 또는 생물학적 제제를 포함할 수 있다.
따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 피검체에게 투여함에 의해 다른 전신성 치료요법 또는 치료제, 예를 들어, 비생물학적 제제 또는 생물학적 제제에 금기를 갖는 피검체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 다른 전신성 치료요법 또는 치료제, 예를 들어, 비생물학적 제제 또는 생물학적 제제에 금기를 갖는 피검체를 선택하는 단계, 및 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 상기 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 전신성 치료요법 또는 치료제, 예를 들어, 비생물학적 제제 또는 생물학적 제제가 사전에 투여된 피검체에 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 투여함에 의해 상기 피검체의 건선을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 피검체는 사전에 전신성 치료요법 또는 치료제에 반응하는데 실패했었던 피검체일 수 있거나, 사전의 전신성 치료요법 또는 치료제에 불내성인 피검체일 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 사전에 전신성 치료요법 또는 치료제, 예를 들어, 비생물학적 제제 또는 생물학적 제제를 투여받은 피검체를 선택하는 단계, 및 본 발명의 항체 또는 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 상기 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전에 전신성 치료요법 또는 치료제에 반응하는데 실패하였다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전의 전신성 치료요법 또는 치료제에 불내성이다.
다른 실시형태에서, 치료하기 어려운 피검체로는 비생물학적 제제에 사전에 노출된 피검체가 포함된다. 비생물학적 제제는 예를 들어, 사이클로스포린, 메토트렉세이트 및 PUVA를 포함할 수 있다. 건선을 치료하기 위해 사용될 수 있고 본 발명의 상기 방법에 의해 포함되는 것으로 의도되는 다른 비생물학적 제제는 당업계에 통상적으로 공지된 것들뿐만 아니라 본원에 기재된 것들도 포함한다. 상기 피검체는 상기 비생물학적 제제에 반응하는데 실패할 수 있거나, 상기 피검체는 상기 비생물학적 제제에 불내성일 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 사전에 비생물학적 치료제를 투여받은 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 상기 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전에 비생물학적 제제에 반응하는데 실패하였다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전의 비생물학적 제제에 불내성이다.
다른 실시형태에서, 치료하기 어려운 피검체로는 사전에 생물학적 제제에 노출된 피검체가 포함된다. 상기 피검체는 생물학적 제제에 반응하는데 실패하거나 상기 피검체는 상기 생물학적 제제에 과민성일 수 있다. 건선을 치료하기 위해 사용될 수 있고 본 발명의 상기 방법에 의해 포함되는 것으로 의도된 생물학적 제제는 당업계에 통상적으로 공지된 것들뿐만 아니라 본원에 기재된 것들도 포함한다. 구체적으로, 상기 방법은 사전에 생물학적 치료제를 투여받은 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 상기 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전에 생물학적 제제에 반응하는데 실패하였다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전의 생물학적 제제에 불내성이다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전의 생물학적 제제에 반응하였다.
하나의 실시형태에서, 치료하기 어려운 피검체는 사전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출된 피검체를 포함한다. 실시예 7에 제시된 바와 같이, 상기 데이터는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 사전에 노출된 피검체의 서브그룹에서 건선을 치료하는데 있어서 ABT-874의 효능을 입증한다. 따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명은 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 사전에 노출된 피검체에게 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 투여함에 의해 상기 피검체의 건선을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 피검체는 TNF-길항제에 반응하는데 실패할 수 있거나, 상기 피검체는 TNF-길항제에 불내성일 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 사전에 TNF-길항제 치료제를 투여받은 피검체를 선택하고, 상기 피검체에게 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 투여함을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전의 TNF-길항제에 반응하는데 실패하였다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 사전의 TNF-길항제에 불내성이다.
다양한 실시형태에서, 상기 TNF 길항제는 예를 들어, 항-TNF 항체(예를 들어, 키메라 항체, 사람화된 항체, 또는 사람 항체), 항-TNF 항체 단편, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제를 포함한다. 항-TNF 항체의 예로는 아달리무마브(HumiraTM 또는 D2E7, 미국 특허 제6,090,382호에 기재됨), 세르톨리주마브(CimziaTM), 골리무마브(SimponiTM), 인플릭시마브(cA2 또는 RemicadeTM), 나탈리주마브(TysabriTM) 및 CDP 571, 및 항-TNF 항체 단편 CDP870이 포함된다. 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체(예를 들어, 융합 단백질)의 예로는 제한 없이 에타너셉트(p75TNFR1gG 또는 EnbrelTM), 페그수너셉트, 및 p55TNFR1gG(LenerceptTM)가 포함된다.
다른 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고, 여기서 상기 피검체 모두가 사전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출된, 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 50%, 55%, 60%, 또는 65% 이상은 PASI 75를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 75%, 80%, 또는 85% 이상은 PASI 75를 달성한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고, 여기서 상기 피검체 모두가 사전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출된, 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 60%, 65%, 70%, 또는 75% 이상은 약 52주일 때 PASI 75를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 85%, 90%, 또는 95% 이상은 약 52주에서 PASI 75를 달성한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 75를 달성하고, 여기서 상기 피검체 모두가 사전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출된, 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 60%, 65%, 70%, 또는 75% 이상은 약 100주일 때 PASI 75를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 85%, 90%, 93%, 또는 95% 이상은 약 100주일 때 PASI 75를 달성한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 8주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고, 여기서 상기 피검체 모두가 사전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출된, 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 55%, 60%, 또는 65% 이상은 약 8주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 35%, 40%, 또는 45% 이상은 약 8주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고, 여기서 상기 피검체 모두가 사전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출된, 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 60%, 65%, 또는 70% 이상은 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 80%, 85%, 또는 90% 이상은 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 100주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고, 여기서 상기 피검체 모두가 사전에 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 노출된, 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 60%, 65%, 또는 70% 이상은 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 집단의 80%, 85%, 또는 90% 이상은 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
하나의 실시형태에서, 상기 집단의 피검체는 TNF-길항제를 사용한 치료에 반응하는데 실패하였다. 하나의 실시형태에서, 상기 집단의 피검체는 TNF-효능제를 사용한 치료에 반응하였다.
이전 양상의 특정 실시형태에서, TNF 길항제는 예를 들어, 항-TNF 항체(예를 들어, 키메라 항체, 사람화된 항체, 또는 사람 항체), 항-TNF 항체 단편, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제를 포함한다. 항-TNF 항체의 예로는 아달리무마브(HumiraTM 또는 D2E7, 미국 특허 제6,090,382호에 기재됨), 세르톨리주마브(CimziaTM), 골리무마브(SimponiTM), 인플릭시마브(cA2 또는 RemicadeTM), 나탈리주마브(TysabriTM) 및 CDP 571, 및 항-TNF 항체 단편 CDP870이 포함된다. 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체(예를 들어, 융합 단백질)의 예로는 제한 없이, 에타너셉트(p75TNFR1gG 또는 EnbrelTM), 페그수너셉트, 및 p55TNFR1gG(LenerceptTM)가 포함된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체가 약 84주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 방법을 제공한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체가 약 124주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 방법을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 상기 피검체는 치료시 약 84주, 86주, 88주, 90주, 92주, 94주, 96주, 98주, 100주, 102주, 104주, 106주, 108주, 110주, 112주, 114주, 116주, 118주, 120주, 122주, 또는 124주에서 적어도 PASI 75를 달성한다. 다양한 실시형태에서, 상기 피검체는 치료시 약 84주, 86주, 88주, 90주, 92주, 94주, 96주, 98주, 100주, 102주, 104주, 106주, 108주, 110주, 112주, 114주, 116주, 118주, 120주, 122주, 또는 124주에 걸쳐 PASI 75를 달성하고, 이어서 이를 유지한다.
특정 실시형태에서, 상기 피검체는 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한 치료 동안에 유해 사례를 겪지 않는다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 84주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 방법을 제공한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 124주일 때 적어도 PASI 75를 달성하는, 방법을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 피검체 집단의 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 이상은 약 84주일 때 적어도 PASI 75를 달성한다. 몇몇 실시형태에서, 피검체 ㅈ집단의 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 이상은 약 124주일 때 적어도 PASI 75를 달성한다. 다양한 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 90%, 95% 또는 98% 이상은 치료시 약 84주, 86주, 88주, 90주, 92주, 94주, 96주, 98주, 100주, 102주, 104주, 106주, 108주, 110주, 112주, 114주, 116주, 118주, 120주, 122주, 또는 124주일 때 적어도 PASI 75를 달성한다. 다양한 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 90%, 95% 또는 98% 이상은 치료시 약 84주, 86주, 88주, 90주, 92주, 94주, 96주, 98주, 100주, 102주, 104주, 106주, 108주, 110주, 112주, 114주, 116주, 118주, 120주, 122주, 또는 124주에 걸쳐 적어도 PASI 75를 달성하고, 이어서 이를 유지한다.
특정 실시형태에서, 상기 피검체 집단은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한 치료 동안에 유해 사례를 겪지 않는다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 4주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 상기 피검체에서 건선을 치료한다. 다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 12주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 상기 피검체에서 건선을 치료한다.
다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량; 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량으로 투여되어 상기 피검체에서 건선을 치료한다.
다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, IL-12 및/또는 23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량; 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량; 및 c) 약 12주마다 1회인 제3 주기에 따라, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량으로 투여되어 상기 피검체에서 건선을 치료한다. 다른 실시형태에서, 제1 용량은 적어도 약 200mg이다.
다른 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 100mg이다.
다른 실시형태에서, 상기 항체는 사람 항체이다.
다른 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874이다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 a) 2개의 용량으로서 4주마다 1회로 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후에 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 a) 0주 및 4주에 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후에 8주에 및 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 항체는 피하 투여된다.
다른 실시형태에서, 상기 건선은 중간 내지 중증 또는 만성 건선이다.
추가의 실시형태에서, 상기 건선은 플라크 건선이다.
하나의 양상에서, 본 발명은 주기에 따라 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 제1 용량 투여하는 단계, 상기 동일한 주기에 따라 상기 항체 또는 이의 항원-결합부를 제2 용량 투여하여 피검체에서 건선을 치료하는 것을 포함하는, 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 제1 주기에 따라 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 상기 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여하고 제2 주기에 따른, 제2 용량의 상기 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하여 피검체내 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부는 적어도 약 100mg 내지 약 200mg, 적어도 약 100mg, 또는 적어도 약 200mg이다. 다른 실시형태에서, 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부는 약 100mg, 110mg, 약 120mg, 약 130mg, 약 140mg, 약 150mg, 약 160mg, 약 170mg, 약 180mg, 약 190mg, 또는 200mg이다.
제2 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부는 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부와 동일한 양일 수 있거나 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부와 상이할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 제2 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부는 적어도 약 100mg 내지 약 200mg, 적어도 약 200mg, 또는 적어도 약 100mg이다. 다른 실시형태에서, 제2 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부는 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 40 내지 60%, 또는 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 190 내지 210%이다. 다른 실시형태에서, 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부는 약 100 mg, 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 200 mg이다.
상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 및 제2 투여 주기은 약 1주 1회, 약 격주 1회 또는 약 4주마다 1회일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 투여 주기은 약 30일 내지 200일 마다 1회이다.
제1 주기의 지속기간은 약 12주, 약 8주, 약 4주, 약 2주, 또는 약 1주일 수 있다. 제1 주기의 지속기간은 적어도 약 12주, 적어도 약 8주, 적어도 약 4주, 적어도 약 2주 또는 적어도 약 1주일 수 있다.
제2 주기의 지속기간은 약 60주, 약 44주, 약 12주, 약 4주, 약 2주, 또는 약 1주일 수 있다. 제2 주기의 지속기간은 적어도 약 60주, 적어도 약 44주, 적어도 약 12주, 적어도 약 4주, 적어도 약 2주, 또는 적어도 약 1주일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 제2 용량은 건선의 플레어(flare)시 피검체에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 제2 용량은 건선의 플레어 전에 피검체에게 투여된다.
건선의 플레어는 건선 면적 및 중증 지수(PASI) 90 반응의 상실, 건선 면적 및 중증 지수(PASI) 75 반응의 상실, 건선 면적 및 중증 지수(PASI) 50 반응의 상실 또는 클리어하거나 최소의 의사의 종합 평가(PGA) 등급의 상실에 의해 나타낼 수 있다.
PASI 반응 상실은 단일 신체 영역의 PASI 반응 상실, 2개의 신체 영역의 PASI 반응 상실, 3개 신체 영역의 PASI 반응 상실 또는 4개의 신체 영역의 PASI 반응 상실일 수 있다.
상기 신체 영역은 몸통, 하지, 상지 또는 두경부일 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 4주마다 대략 1회인 주기에 따라 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에 투여하여 피검체내 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 12주마다 대략 1회인 주기에 따라 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에 투여하여 피검체내 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
관련 양상에서, 본 발명은 a) IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부; 및 b) 12주마다 대략 1회인 주기에 따른, 상기 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 40 내지 60%인 제2 용량을 피검체에 투여하여 피검체내 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 적어도 PASI 75 반응을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 적어도 PASI 90 반응을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 본 발명은 적어도 PASI 100 반응을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 치료 동안에 0 또는 1의 PGA 스코어를 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 치료 동안에 PASI 75 반응을 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 치료 동안에 PASI 90 반응을 유지한다.
하나의 실시형태에서, 제1 용량은 적어도 약 200 mg이다.
하나의 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 100mg이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 상기 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 40 내지 60%인 제2 용량을 투여하여 피검체내 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 제1 용량은 적어도 약 200mg이다.
하나의 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 100mg이다.
하나의 실시형태에서, 제1 주기의 지속기간은 적어도 약 8주이다.
하나의 실시형태에서, 제2 주기의 지속기간은 적어도 약 4주, 적어도 약 16주, 또는 적어도 약 44주이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량, 및 c) 12주마다 대략 1회인 주기에 따른, 제2 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여하여 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 제1 용량은 적어도 약 200 mg이다.
하나의 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 100 mg이다.
하나의 실시형태에서, 제1 주기의 지속기간은 적어도 약 8주이다.
하나의 실시형태에서, 제2 주기의 지속기간은 적어도 약 4주이다.
하나의 실시형태에서, 제3 주기의 지속기간은 적어도 약 12주 또는 적어도 약 36주이다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 예를 들어, 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 예를 들어, 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 예를 들어, 약 12주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 예를 들어, 약 12주까지 적어도 PASI 100 반응을 달성한다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 치료 기간에 걸쳐 0 또는 1의 PGA 스코어를 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 치료 기간에 걸쳐 PASI 75 반응을 유지한다. 하나의 실시형태에서, 치료 기간에 걸쳐 PASI 90 반응을 유지한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 60% 이상은 약 12주까지 PASI 75 반응을 달성하는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 25% 이상은 약 12주까지 PASI 90 반응을 달성하는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 10% 이상은 약 12주까지 PASI 100 반응을 달성하는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여하고, b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량을 투여함을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부; 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 상기 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 40 내지 60%인 제2 용량; 및 c) 약 12주마다 1회인 제3 주기에 따른, 제2 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체는 피하 투여된다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체는 사람 항체이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874이다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 약 24주까지 적어도 PASI 75 반응 또는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 약 24주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어 또는 약 52주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 41% 이상은 약 24주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 35% 이상은 약 24주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 25% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 21% 이상은 약 52주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다.
이전의 양상의 특정 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 (i) 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어 또는 평균 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어가 약 -9 이상으로 개선되고/되거나; (ii) 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 요소 요약(PCS) 스코어 또는 평균 신체적 요소 요약(PCS) 스코어가 약 2 이상으로 개선되고/되거나; (iii) 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 요소 요약(MCS) 스코어 또는 평균 단축형 36 항목 건강 조사 정신 성분 요약(MCS) 스코어가 약 4 이상 개선되고/되거나; (iv) 건선-관련 통증에 대해 가시적 아날로그 스케일 스코어 또는 평균 가시적 아날로그 스케일 스코어(VAS-Ps)가 약 -25 이상 개선되고/되거나; (v) 건선 관절염 관련된 통증에 대해 가시적 아날로그 스케일 스코어(VAS-PsA) 또는 건선 관절염 관련된 통증에 대해 평균 가시적 아날로그 스케일 스코어(VAS-PsA)가 약 -32 이상 개선되고/되거나; (vi) 건선-관련 통증에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율이 약 60% 이상이다.
다양한 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단은 (i) 피부학적 삶의 질 지수(DLQI)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율이 약 12주까지 약 70% 이상이고/이거나; (ii) 피부학적 삶의 질 지수(DLQI)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율이 약 52주까지 약 81% 이상이고/이거나; (iii) 총 활동 손상(TAI)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율이 약 12주까지 약 45% 이상이고/이거나; (iv) 총 활동 손상(TAI)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율이 약 52주까지 약 57% 이상인, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 4주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 12주마다 1회 투여된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여하고, 여기서, (i) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료받은 피검체 집단의 65% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (ii) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료받은 피검체 집단의 74% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나; (iii) 어떠한 피검체도 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료받지 않은 피검체 집단의 78% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (iv) 어떠한 피검체도 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료받지 않은 피검체 집단의 82% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나; (v) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료받은 피검체 집단의 78% 이상은 약 52주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (vi) 어떠한 피검체도 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료받지 않은 피검체 집단의 79% 이상은 약 52주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (vii) 각각의 피검체가 이전의 건선 관절염 병력을 갖고 있는 피검체 집단의 71% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (viii) 각각의 피검체가 이전의 건선 관절염 병력을 갖고 있는 피검체 집단의 78% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나; (ix) 어떠한 피검체도 이전의 건선 관절염 병력을 갖지 않은 피검체 집단의 77% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (x) 어떠한 피검체도 이전의 건선 관절염 병력을 갖지 않은 피검체 집단의 81% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나; (xi) 각각의 피검체가 사전에 건선 관절염의 병력을 갖는 피검체 집단의 77% 이상은 약 52주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (xii) 어떠한 피검체도 사전에 건선 관절염의 병력을 갖지 않는 피검체 집단의 79% 이상은 약 52주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부로 치료된 환자가 주요 유해 심혈관 사례(MACE)를 나타낼 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 (a) (i) 30 초과의 체질량 지수(BMI), (ii) 진성 당뇨병 병력, (iii) 140/90 초과의 혈압, (iv) 심근 경색 병력, (v) 입원을 요하는 협심증의 병력, (vi) 재혈관화를 요하는 관상 동맥 질환의 병력, (vii) 말초 동맥 질환의 병력, (viii) 입원을 요하는 울혈성 심부전증의 병력, (ix) 졸증 또는 일과성 허혈 발작 병력으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2 미만의 위험 인자를 갖는 피검체를 선택하고; (b) 상기 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 선택된 피검체에게 투여함으로써 주요 유해 심혈관 사례를 발병할 위험을 감소시킴을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874 또는 우스텍키누맙이다.
특정 실시형태에서, 상기 피검체는 0 또는 1의 위험 인자를 갖는다. 특정 실시형태에서, 상기 MACE는 심근 경색 및/또는 심혈관 졸중이다.
다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 적어도 약 100mg 내지 약 200mg의 제1 용량으로 상기 선택된 피검체에게 투여된다. 추가의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 적어도 약 100mg 내지 약 200mg의 제2 용량으로 상기 선택된 피검체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 상기 위험 인자는 상기 선택된 피검체에게 제2 용량을 투여하기 전에 재평가된다.
본 발명의 다양한 양상의 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 PASI 스코어가 50% 이상 감소된다. 하나의 양상에서, 상기 피검체는 약 4주까지 PASI 스코어가 50% 이상 감소된다.
본 발명의 다양한 양상의 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 PASI 스코어가 80% 이상 감소된다. 하나의 양상에서, 상기 피검체는 약 12주까지 PASI 스코어가 80% 이상 감소된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, (i) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI를 갖는 피검체 집단의 69% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (ii) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 20 이하의 기준선 PASI를 갖는 피검체 집단의 79% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (iii) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI를 갖는 피검체 집단의 79% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 반응을 달성하고/하거나; (iv) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 20 이하의 기준선 PASI를 갖는 피검체 집단의 81% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나; (v) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 100kg 이상의 기준선 중량을 갖는 피검체 집단의 67% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (vi) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 100kg 미만의 기준선 중량을 갖는 피검체 집단의 80% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고/하거나; (vii) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 100kg 미만의 기준선 중량을 갖는 피검체 집단의 72% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 반응을 달성하고/하거나; (viii) 각각의 피검체가 항체의 투여 전에 100kg 미만의 기준선 중량을 갖는 피검체 집단의 85% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 추가의 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, (i) 상기 피검체 집단의 41% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PGA 0/1 반응을 유지하고/하거나; (ii) 상기 피검체 집단의 79% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PGA 0/1 반응을 유지하고/하거나; (iii) 피검체 집단의 45% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PASI 75 반응을 유지하고/하거나; (iv) 피검체 집단의 82% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PASI 75 반응을 유지하고/하거나; (v) 피검체 집단의 23% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PASI 75 반응을 유지하고/하거나; (vi) 피검체 집단의 63% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PASI 75 반응을 유지하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 양상의 특정 실시형태에서, 건선을 치료하는 상기 방법은 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따라 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부; 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따라 상기 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 40 내지 60%인 제2 용량을 집단에서 각각의 피험체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 다양한 양상의 다른 실시형태에서, 건선을 치료하는 상기 방법은 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부; 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 상기 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 40 내지 60%인 제2 용량; 및 c) 약 12주마다 1회인 제3 주기에 따른, 제2 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 다양한 양상의 특정 실시형태에서, 건선에 대해 치료받는 피검체는 약 171일 미만에서 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 몇몇 실시형태에서, 건선에 대해 치료받는 피검체는 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 166, 167, 168, 169 또는 170일 미만에서 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 환자는 약 69일까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
본 발명의 다양한 양상의 관련 양상에서, 상기 환자는 약 140일 미만에서 PASI 75 반응을 달성한다. 몇몇 실시형태에서, 건선에 대해 치료받은 환자는 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 136, 137, 138 또는 139일 미만에서 PASI 75를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 환자는 약 56일까지 PASI 75 반응을 달성한다.
본 발명의 관련 양상의 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 예를 들어, 적어도 52주의 치료에 걸쳐 PASI 스코어가 60% 이상 개선되고 PASI 스코어에서 60% 이상의 개선을 유지한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, (i) 피검체 집단의 10% 이상은 치료의 24주까지 0의 PGA 스코어를 달성하고/하거나; (ii) 피검체 집단의 5% 이상은 약 2주까지 적어도 PASI 70 반응을 달성하고/하거나; (iii) 피검체 집단의 70% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PASI 50 반응을 달성하고 적어도 PASI 50 반응을 유지하고/하거나; (iv) 피검체 집단의 5% 이상은 약 4주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고/하거나; (v) 피검체 집단의 40% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 적어도 PASI 75 반응을 유지하고/하거나; (vi) 피검체 집단의 10% 이상은 약 8주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성하고/하거나; (vii) 피검체 집단의 25% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PASI 90 반응을 달성하고 적어도 PASI 90 반응을 유지하고/하거나; (viii) 피검체 집단의 5% 이상은 약 8주까지 적어도 PASI 100 반응을 달성하고/하거나; (ix) 피검체 집단의 10% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 PASI 100 반응을 달성하고 적어도 PASI 100 반응을 유지하고/하거나; (x) 피검체 집단의 5% 이상은 약 4주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고/하거나; (xi) 피검체 집단의 35% 이상은 적어도 52주의 치료에 걸쳐 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 유지하는, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 양상의 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 2.1 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 24주까지 약 2.1 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다. 본 발명의 다양한 양상의 관련 실시형태에서, 상기 피검체는 약 1.2 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 52주까지 약 1.2 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다.
본 발명의 다양한 양상의 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 약 0 또는 1의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 24주 또는 약 52주까지 약 0 또는 1의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성한다.
특정 실시형태에서, 상기 피검체는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어에 있어서 임상적으로 중요한 감소를 달성한다. 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어에서 임상적으로 중요한 감소는 예를 들어, DLQI 스코어에 있어서 5 포인트 초과의 감소일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 약 24주까지 DLQI 스코어에 있어서 임상적으로 중요한 감소를 달성한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 약 52주까지 DLQI 스코어에 있어서 임상적으로 중요한 감소를 달성한다.
특정 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 12주까지 적어도 약 -7의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어에서 개선을 달성한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, (i) 상기 피검체 집단의 35% 이상은 약 24주까지 0 또는 1의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성하고/하거나; (ii) 상기 피검체 집단의 18% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성하고/하거나; (iii) 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 24주까지 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어에 있어서 임의적으로 유의적인 감소를 달성하고/하거나; (iv) 상기 피검체 집단의 20% 이상은 약 52주까지 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어에 있어서 임상적으로 중요한 감소를 달성하는, 상기 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 양상의 여러 실시형태에서, 상기 피검체는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 총 활동 손상(TAI), Ps-관련(VAS-Ps) 통증, 건선 관절염 관련(VAS-PsA) 통증, 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 요소 요약 스코어(MCS) 및 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 요소 요약 스코어(PCS)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 건강-관련 삶의 질 점수에 있어서 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)를 달성한다. 다양한 실시형태에서, 상기 피검체는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 총 활동 손상(TAI), Ps-관련(VAS-Ps) 통증, 건선 관절염 관련(VAS-PsA) 통증, 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 요소 요약 스코어(MCS) 및 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 요소 요약 스코어(PCS) 중 2개, 3개, 4개, 5개 또는 모두 6개에 있어서 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)를 달성한다.
관련 실시형태에서, 상기 피검체 집단은 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 총 활동 손상(TAI), Ps-관련(VAS-Ps) 통증, 건선 관절염 관련(VAS-PsA) 통증, 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 요소 요약 스코어(MCS) 및 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 요소 요약 스코어(PCS)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 건강-관련 삶의 질 점수에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성한다. 다양한 실시형태에서, 상기 피검체 집단은 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 총 활동 손상(TAI), Ps-관련(VAS-Ps) 통증, 건선 관절염 관련(VAS-PsA) 통증, 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 요소 요약 스코어(MCS) 및 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 요소 요약 스코어(PCS)중 2개, 3개, 4개, 5개 또는 모두 6개에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성한다.
본 발명의 이전의 모든 양상의 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 집단에서 각각의 피검체에게 투여하고; b) 약 4주마다 제1회인 제2 주기에 따른, 제1 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 40 내지 60%인 제2 용량을 투여함을 포함한다.
본 발명의 모든 이전의 양상의 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 a) 2개의 용량으로서 4주마다 1회로 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후부터 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체 또는 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 모든 이전의 양상의 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 a) 0 및 4주째에 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 8주째에 그리고 이후에는 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체 또는 집단에서 각각의 피검체에게 투여함을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874 (즉, briakinumabTM)이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 a) 2개의 용량으로서 4주마다 1회로 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 약 200mg의 항체 또는 이의 항원-결합부; 및 b) 이후부터 4주마다 약 100mg의 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체에게 투여함을 포함하여 상기 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874이다. 하나의 실시형태에서, 상기 건선은 플라크 건선, 예를 들어, 만성 플라크 건선, 예를 들어, 경증 내지 중증 만성 플라크 건선이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 a) 0주 및 4주째에, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 약 200mg의 항체 또는 이의 항원-결합부; 및 b) 8주째에 그리고 이후에는 4주마다 약 100mg의 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여함을 포함하여 상기 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874이다. 하나의 실시형태에서, 상기 건선은 플라크 건선, 예를 들어, 만성 플라크 건선, 예를 들어, 경증 내지 중증 만성 플라크 건선이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 a) 2개의 용량으로서 4주마다 1회로 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후부터 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체에게 투여함을 포함하여 상기 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874이다. 하나의 실시형태에서, 상기 건선은 플라크 건선, 예를 들어, 만성 플라크 건선, 예를 들어, 경증 내지 중증 만성 플라크 건선이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 a) 0주 및 4주째에 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 8주째에 그리고 이후에는 4주마다 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체에게 투여함을 포함하여 상기 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874이다. 하나의 실시형태에서, 상기 건선은 플라크 건선, 예를 들어, 만성 플라크 건선, 예를 들어, 경증 내지 중증 만성 플라크 건선이다.
하나의 실시형태에서, 상기 건선은 만성 건선이다. 하나의 실시형태에서, 상기 건선은 플라크 건선, 예를 들어, 만성 플라크 건선이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 건선은 만성 건선, 예를 들어, 만성 플라크 건선이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 건선은 경증 내지 중증 건선, 예를 들어, 경증 내지 중증 플라크 건선, 경증 내지 중증 만성 건선 또는 경증 내지 중증 만성 플라크 건선이다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 6개월 이상 동안 임상적으로 건선 진단을 받았다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체는 2개월 이상 동안 안정한 플라크 건선을 가졌다.
하나의 실시형태에서, 상기 항체는 피하 주사를 통해 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛의 에피토프에 결합할 수 있다.
다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 p40 서브유닛이 IL-12의 p35 서브유닛에 결합할 때 p40 서브유닛의 에피토프에 결합할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 p40 서브유닛이 p19 서브유닛, 즉, IL-23의 p19 서브유닛에 결합할 때 p40 서브유닛의 에피토프에 결합할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 p40 서브유닛이 IL-12의 p35 서브유닛에 결합할 때, 그리고 p40 서브유닛이 p19 서브유닛에 결합할 때 p40 서브유닛의 에피토프에 결합할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 Y61 및 J695 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항체가 결합하는, IL-12의 p40 서브유닛의 에피토프에 결합한다.
또 다른 실시형태에서, 항체는 또한 제1 이종이량체에 결합할 수 있고, 또한 제2 이종이량체에 결합할 수 있으며, 상기 제1 이종이량체는 IL-12의 p40 서브유닛 및 IL-12의 p35 서브유닛을 포함하고, 제2 이종이량체는 IL-12의 p40 서브유닛 및 p19 서브유닛, 즉, IL-23의 p19 서브유닛을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 항체는 제1 이종이량체의 활성을 중화한다. 다른 실시형태에서, 항체는 제2 이종이량체의 활성을 중화한다. 또 다른 실시형태에서, 항체는 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체의 활성을 중화한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 1 x 10-9M 이하의 IC50으로 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 저해하거나, 또는 1 x 10-10 M 이하의 IC50으로 사람 IFNγ 생산을 저해한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 표면 플라즈몬 공명법으로 측정시, IL-12의 p40 서브유닛으로부터 1 x 10-10M 이하의 Kd 또는 1 x 10-3 s-1 이하의 koff 속도 상수로 해리한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합부는 키메라 항체, 사람화된 항체 또는 사람 항체이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 25의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 CDR3 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 CDR3을 보유한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 27의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 CDR2 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 CDR2를 보유한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 29의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 CDR1 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 CDR1을 보유한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 p40 서브유닛을 함유하는 인터류킨과 결합할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 인터류킨은 p40 서브유닛 및 p35 서브유닛을 포함하고, 예를 들어 인터류킨은 IL-12이다. 다른 실시형태에서, 인터류킨은 p40 서브유닛 및 p19 서브유닛을 포함하고, 예를 들어 인터류킨은 IL-23이다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 인터류킨의 활성을 중화한다.
하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 p40 서브유닛의 에피토프에 결합한다.
하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 항체 또는 이의 항원-결합부 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물로 피검체에게 투여한다. 약제학적 조성물은 또한 추가 제제, 예를 들어 치료제, 예를 들면 부데노사이드, 상피성장인자, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 설파살라진, 아미노살리실레이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메트로니다졸, 리폭시게나제 억제제, 메살라민, 올살라진, 발살라자이드, 항산화제, 트롬복산 억제제, IL-1 수용체 길항물질, 항-IL-1β 모노클로날 항체, 항-IL-6 모노클로날 항체, 성장인자, 엘라스타제 억제제, 피리디닐-이미다졸 화합물, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF의 항체 또는 작용제(agonist), CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90의 항체 또는 이들의 리간드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, IRAK, NIK, IKK, p38, MAP 키나제 억제제, IL-1β 전환효소 억제제, TNFα 전환효소 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환효소 억제제, 가용성 사이토카인 수용체, 가용성 p55 TNF 수용체, 가용성 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 항염증성 사이토카인, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 피검체에게 투여되는 약제학적 조성물 중의 치료제는 항-TNF 항체 및 이의 항체 단편, TNFR-Ig 작제물, TACE 억제제, PDE4 억제제, 코르티코스테로이드, 부데노사이드, 덱사메타손, 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, IL-1β 전환효소 억제제, IL-1ra, 티로신 키나제 억제제, 6-머캅토퓨린 및 IL-11로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 치료제는 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 4-아미노피리딘, 티자니딘, 인터페론-β1a, 인터페론-β1b, 공중합체 1, 고압산소, 정맥내 면역글로불린, 클라브리빈, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF의 항체 또는 작용제(agonist), CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90에 대한 항체 또는 이들의 리간드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린제, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제, IL-1β 전환효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환효소 억제제, 가용성 사이토카인 수용체, 가용성 p55 TNF 수용체, 가용성 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, sIL-13R, 항-P7, p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL), 항염증성 사이토카인, IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23에 결합하고, 표면 플라즈몬 공명법으로 측정했을 때, Kd 1 x 10-10 M 이하 및 koff 속도 상수 1 x 10-3 s-1 이하로 각각 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 koff 속도 상수 1 x 10-4s-1 이하로 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 koff 속도 상수 1 x 10-5s-1 이하로 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다.
또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23에 결합하고, 표면 플라즈몬 공명법으로 측정했을 때, koff 속도 상수 1 x 10-2s-1 이하로 각각 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 koff 속도 상수 1 x 10-3s-1 이하로 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 koff 속도 상수 1 x 10-4 s-1 이하로 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 koff 속도 상수 1 x 10-5 s-1 이하로 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다.
또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23에 결합하고 Kd 1.34 x 10-10 M 이하로 각각 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23에 결합하고 kd 9.74 x 10-11 M 이하로 각각 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 재조합 항체 또는 이의 항원-결합부이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합부는 중화 항체로서, 예를 들어 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23의 활성을 중화시킨다. 한 실시형태에서, 중화 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-9M 이하의 IC50으로 저해한다. 또 다른 실시형태에서, 중화 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-10 M 이하의 IC50으로 저해한다. 또 다른 실시형태에서, 중화 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-11M 이하의 IC50으로 저해한다. 또 다른 실시형태에서, 중화 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 피토헤마글루티닌 모세포 증식 분석(PHA 분석)에서 1 x 10-7M 이하의 IC50으로 피토헤마글루타닌 모세포 증식을 저해한다. 또 다른 실시형태에서, 중화 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-8M 이하의 IC50으로 저해한다. 하나의 실시형태에서, 중화 항체 또는 이의 항원-결합부는 1 x 10-10M 이하의 IC50으로 사람 IFNγ 생산을 저해한다. 또 다른 실시형태에서, 중화 항체 또는 이의 항원-결합부는 1 x 10-11M 이하의 IC50으로 사람 IFNγ 생산을 저해한다. 추가의 실시형태에서, 중화 항체 또는 이의 항원-결합부는 5 x 10-12M 이하의 IC50으로 사람 IFNγ 생산을 저해한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는
a) 시험관내 PHA 분석에서 1 x 10-9M 이하의 IC50으로 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 저해하고;
b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 보유하며;
c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 보유한다.
하나의 실시형태에서, 항체는 추가로 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2를 보유한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 추가로 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1을 보유한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 또한 시험관내 PHA 분석에서 1x10-10 M 이하의 IC50으로 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 저해한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 추가로 시험관내 PHA 분석에서 1x10-11 M 이하의 IC50으로 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 저해한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 보유한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA 및 IgE 불변 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 항체 중쇄 불변 영역은 IgG1이다. 또 다른 실시형태에서, 항체는 Fab 단편, F(ab')2 단편, 또는 단일쇄 Fv 단편이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합부는 1x10-10M 이하의 Kd로 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리하고 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23의 p40 서브유닛에 있는 에피토프에 결합한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용된 항체 또는 이의 항원-결합부는
a) 표면 플라즈몬 공명법으로 측정했을 때 koff 속도 상수 1 x 10-3 s-1 이하로 사람 IL-12로부터 해리하고;
b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 보유하고;
c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 보유하는, 사람 항체 또는 이의 항원-결합부이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법들에 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합부는 koff 속도 상수 1 x 10-4 s-1 이하로 사람 IL-12로부터 해리한다. 추가의 실시형태에서, 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 koff 속도 상수 1 x 10-5 s-1 이하로 사람 IL-12로부터 해리한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법들에 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IL-12에 결합하고, 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인; 및 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 포함하는 사람 항체 또는 이의 항원-결합부이다.
하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 보유하는 경쇄 가변영역(LCVR), 및 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 보유하는 중쇄 가변영역(HCVR)을 보유한다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 추가로 서열번호 28의 아미노산 서열을 함유하는 CDR2 도메인을 보유하는 LCVR 및 추가로 서열번호 27의 아미노산 서열을 함유하는 CDR2 도메인을 함유하는 HCVR을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, LCVR은 추가로 서열번호 30의 아미노산 서열을 함유하는 CDR1 도메인을 보유하고, HCVR은 서열번호 29의 아미노산 서열을 함유하는 CDR1 도메인을 보유한다.
하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23에 결합하고, 항체 J695(또한, ABT-874라고도 불림) 또는 이의 항원-결합부이다.
하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23에 결합하고, 1.34 x 10-10 M 이하의 Kd로 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 해리하고, 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23을 중화시킨다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IL-12 및/또는 사람 IL-23으로부터 9.74 x 10-11 M 이하의 Kd로 해리한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-8 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-9 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-10 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-11 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IFNγ 생산을 1 x 10-10 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IFNγ 생산을 1 x 10-11 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 IFNγ 생산을 5 x 10-12 M 이하의 IC50으로 억제한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법들에 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합부는 IL-12 또는 IL-23 수용체 결합 분석(RBA)에서 IL-12 및/또는 IL-23의 이의 수용체에 대한 결합을 각각 1 x 10-9 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 IL-12 또는 IL-23 수용체 결합 분석(RBA)에서 IL-12 및/또는 IL-23의 이의 수용체에 대한 결합을 각각 1 x 10-10 M 이하의 IC50으로 억제한다. 하나의 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 IL-12 또는 IL-23 수용체 결합 분석(RBA)에서 IL-12 및/또는 IL-23의 이의 수용체에 대한 결합을 각각 1 x 10-11 M 이하의 IC50으로 억제한다.
도 1은 실시예 1에 예시된 바와 같이 경증 내지 중증 건선에 대한 ABT-874에 대해 수행된 단계 III 연구에 대한 시험 디자인을 보여준다.
도 2는 실시예 1에 예시된 바와 같이 12주에 각각의 HRQOL 점수에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)에서 또는 이를 초과하는 차이에서 기준선으로부터 개선된 환자의 %를 보여준다. 카이-자승(chi-square) 시험을 사용한 치료 아암(arm)에 걸친 12주에 MCID 반응율 비교의 유의성 시험에 대한 P-값은 하기와 같이 나타난다: a. 위약에 대해 p<0.05. b. 에타너셉트에 대해 p<0.05.
도 3은 실시예 2에 예시된 연구 디자인을 보여준다. IL-12 및 IL-23, 또는 위약에 특이적인 모노클로날 항체인 ABT-874로 치료받은 경증 내지 중증의 건선을 앓는 환자의 단계 III 연구. PGA, 의사의 종합 평가. 12주째에 비-반응자(2 이상의 PGA) 또는 12주 후에 비-반응자(3 이상의 PGA)를 개방-표지 연구 M10-016에 입회시킬 수 있다.
도 4는 실시예 3 및 4에 예시된 연구 디자인을 보여준다. 환자는 0주째에 브리아키누마브, 에타너셉트 또는 위약 처리 아암에 대해 2:2:1로 무작위로 할당하였다. 0/1의 PGA는 클리어하거나 최소의 PGA를 나타낸다. PASI 75는 기준선으로부터 PASI 스코어가 75% 감소한 것을 나타낸다. PGA, 의사의 종합 평가. PASI, 건선 면적 중증 지수.
도 5는 실시예 3에 예시된 바와 같은 환자 성향을 나타낸다. 350명의 환자들을 본 연구에 입회하였다: 위약, N=72; 에타너셉트, N=139; 브리아키누마브, N=139. 위약 아암에서 환자 91.7%, 에타너셉트 아암에서 환자 91.4%, 및 브리아키누마브 아암에서 환자 94.2%는 상기 연구를 종료했다. AE, 유해 사례.
도 6은 실시예 3에 예시된 바와 같이 12주째에 PGA 0/1을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 에타너셉트를 투여받은 환자의 29.5% 및 위약을 투여받은 환자의 4.2%에 비해 브리아키누마브를 투여받은 환자의 72.7%는 12주째에 0/1의 PGA를 달성했다. *P < 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. 에타너셉트에 대해 브리아키누마브＋ P < 0.001. NRI는 손실된 데이터를 취급하기 위해 사용된다. NRI, 비-반응자 공제.
도 7은 실시예 3에 예시된 바와 같이 12주째에 PASI 75 반응율을 보여준다. 에타너셉트 치료된 환자의 39.6% 및 위약-치료된 환자의 6.9%에 비해, 브리아키누마브-처리된 환자의 80.6%는 12주째에 PASI 75 반응을 달성했다. *P < 0.001, 위약에 대한 브리아키누마브. ＋ P< 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. NRI는 손실 데이터를 취급하기 위해 사용된다. NRI, 비-반응자 공제.
도 8은 실시예 3에 예시된 바와 같이 2주, 4주, 8주 및 12주째에 PGA 0/1을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 4주째에, 에타너셉트 치료된 환자의 4.3% 및 위약 치료된 환자의 1.4%에 비해 브리아키누마브 치료된 환자의 18.0%는 0/1의 PGA를 달성했고, 상기 유의적인 차이는 시험 잔여 기간동안 유지되었다(8주: 51.8% 브리아키누마브, 15.8% 에타너셉트, 2.8% 위약; 12주: 72.7% 브리아키누마브, 29.5% 에타너셉트, 4.2% 위약). *P<0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. ＋ P<0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브.
도 9는 실시예 3에 예시된 바와 같이 2주, 4주, 8주 및 12주째에 PASI 75/90/100 반응율을 나타낸다. 4주, 8주 및 12주째에, 에타너셉트 또는 위약을 투여받은 환자와 비교하여 브리아키누마브 치료된 환자의 통계학적으로 유의적인 초과의 %가 PASI 75(도 9a)를 달성했다. 8주 및 12주째에, 위약- 또는 에타너셉트와 비교하여 브리아키누마브 치료된 환자의 통계학적으로 유의적인 초과 %는 PASI 90(도 9b) 또는 PASI 100(도 9c)을 달성했다. ‡P=0.005, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. *P = 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. † P< 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. §P<0.001, 위약에 대해 브리아키누마브.
도 10은 실시예 4에 예시된 바와 같은 환자 성향을 보여준다. 총 347명의 환자들을 본 연구에 입회하였다. 위약 치료된 환자의 92.6%, 에타너셉트 치료된 환자의 95.0%, 및 브리아키누마브 치료된 환자의 92.8%는 상기 연구를 종료했다. 브리아키누마브 치료 및 에타너셉트 치료 그룹에서 유사한 비율의 환자들이 AE로 인해 중단하였다. AE, 유해 사례.
도 11은 실시예 4에 예시된 바와 같이 12주째에 PGA 0/1을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 브리아키누마브 치료된 환자의 71.0%는 에타너셉트 치료된 환자 39.7% 및 위약 치료된 환자의 2.9%에 비해 12주째에 0/1의 PGA를 달성했다. *P < 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. ＋ P < 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. NRI는 손실 데이터를 취급하기 위해 사용된다. NRI, 비-반응자 공제.
도 12는 실시예 4에 예시된 바와 같이 12주째에 PASI 75를 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 브리아키누마브 치료된 환자의 81.9%는 에타너셉트 치료된 환자의 56.0% 및 위약 치료된 환자의 7.4%에 비해 12주째에 PASI 75 반응을 달성했다. *P < 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. ＋ P < 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. NRI는 손실 데이터를 취급하기 위해 사용된다. NRI, 비-반응자 공제.
도 13은 실시예 4에 예시된 바와 같이 2주, 4주, 8주 및 12주째에 PGA 0/1을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 4주까지, 브리아키누마브 치료된 환자의 23.2%는 에타너셉트를 투여받은 환자의 9.2% 및 위약 치료된 환자의 1.5%에 비해 0/1의 PGA를 달성했고, 유의적인 차이는 시험 잔여 기간동안에 유지되었다(8주: 60.1% 브리아키누마브, 22.7% 에타너셉트, 1.5% 위약; 12주: 71.0% 브리아키누마브, 39.7% 에타너셉트, 2.9% 위약). ‡P=0.002, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. *P<0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. † P<0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브.
도 14는 실시예 4에 예시된 바와 같이 2주, 4주, 8주 및 12주째에 PASI 75/90/100을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 4주, 8주 및 12주째에, 브리아키누마브 치료된 환자의 통계학적으로 유의적인 초과의 %는 에타너셉트 또는 위약을 투여받은 환자와 비교하여 PASI 75(도 14a)를 달성했다. 8주 및 12주째에, 브리아키누마브 치료된 환자의 통계학적으로 유의적인 초과의 %는 위약- 또는 에타너셉트와 비교하여 PASI 90(도 14b) 또는 PASI 100(도 14c)를 달성했다. ‡P=0.002, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. *P < 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. † P< 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브.
도 15는 실시예 5에 예시된 바와 같은 연구 디자인을 보여준다. 비-반응자(12주째에 2 이상의 PGA 또는 12주 후에 3 이상의 PGA)는 개방-표지 연장 연구를 위해 적합하다. PGA = 의사의 종합 평가; PASI 75 = 건선 면적 및 중증도 지수에서 기준선으로부터 75% 개선; q4 wk = 4주마다; q12 wk = 12주마다. *유도 단계에서 투여 받은 치료에 의해 계층화된 무작위화. †q4 wk 그룹에서 하나의 피검체는 다시 무작위화하였지만 유지 단계에서 임의의 연구 약물을 투여받지 않았다.
도 16은 실시예 5 기원의 주요 결과를 보여준다. (도 16a) 12주째에 PGA 0/1을 달성한 환자의 %; (도 16b) 12주째에 PASI 75/90/100을 달성한 환자의 %; (도 16c) 52주째에 PGA 0/1을 유지하는 환자의 %. 의도- 대 치료 분석: 손실 스코어를 갖는 환자는 비-반응자로서 고려되었다. 모든 측정치에 대해 P<0.001. Bria = 브리아키누마브.
도 17은 실시예 5에 예시된 바와 같이, 브리아키누마브의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되고/치료되지 않은 환자로부터의 결과를 보여준다. 브리아키누마브의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되거나 치료되지 않은 환자들의 데이터를 나타낸다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자들은 비-반응자로서 계수하였다. 연구 입회 전에 12개월 내에 사전 생물학적 제제에 대한 노출을 나타낸다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q 4주 투여 그룹에 대한 52주 결과를 나타낸다. (도 17a) 브리아키누마브 치료의 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %. (도 17b) 브리아키누마브 치료의 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %.
도 18은 실시예 5에 예시된 바와 같이 브리아키누마브의 투여 전에 생물학적 제제로 치료된 환자로부터의 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 연구 입회 12개월 훨씬 사전에 생물학적 제제를 사용한 적이 있는 환자들이 2개 그룹에 포함되었다; "반응 부재 없음"인 환자들은 반응 부재 이외의 다른 이유 때문에 사전의 생물학적 제제의 치료를 중단하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 18a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 18b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 19는 실시예 5에 예시된 바와 같이 건선 관절염의 병력을 갖는 환자들을 치료하는 것에 대한 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 19a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 19b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 20은 실시예 5에 예시된 바와 같이 100kg의 미만의 기준선 중량 또는 100kg 이상의 중량을 갖는 환자들을 치료하는 것에 대한 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 20a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 20b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 21은 실시예 5에 예시된 바와 같이 20 이하의 기준선 질환 중증 PASI 스코어를 갖거나 20 초과의 기준선 질환 중증 PASI 스코어를 가진 환자들을 치료하는 것에 대한 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 21a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 21b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 22는 실시예 5에 예시된 바와 같이, 체표면적 20% 이하가 건선에 의해 영향받은 (BSA) 기준선 질환 중증도를 갖거나 20% 초과의 체표면적이 건선에 의해 영향받은(BSA) 기준선 질환 중증도를 갖는 환자들을 치료하는 것에 대한 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 22a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 22b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 23은 실시예 6에 예시된 바와 같이, 12주째에 또는 각각의 HRQOL 점수에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)를 초과하는 시점에서 개선된 환자의 %를 보여준다. a. ABT-874를 사용한 치료는 위약 단독과 비교하여 유의적으로 상당히 큰 반응율을 나타냈다. b. ABT-874를 사용한 치료는 에타너셉트 및 위약과 비교하여 유의적으로 상당히 큰 반응율을 나타내었다.
도 24는 실시예 9에 대한 연구 디자인을 보여준다.
도 25a는 8주의 유도 단계에서 PASI 반응율을 보여준다. 도 25b는 52주 유지 단계에서 PASI 반응율을 보여준다. 도 25C는 48주 OLE에서 PASI 반응율을 보여준다.
도 26은 시간 경과에 따른 PASI 75 반응율을 보여준다.
도 27a는 8주 유도 단계에서 PGA 반응율을 보여준다. 도 27b는 52주 유지 단계에서 PGA 반응율을 보여준다. 도 27c는 48주 OLE에서 PGA 반응율을 보여준다.
도 28은 시간 경과에 따른 PGA 0 또는 1의 반응율을 보여준다.
도 29는 효능 집단의 유지를 위한 시간 경과에 따른 PASI 75 반응을 보여준다.
도 30은 효능 집단의 유지를 위한 시간 경과에 따른 PASI 90 반응을 보여준다.
도 31은 효능 집단의 유지를 위한 시간 경과에 따른 PASI 100 반응을 보여준다.
도 32는 효능 집단의 유지를 위한 시간 경과에 따른 PGA 0 또는 1의 반응을 보여준다.
도 33은 실시예 11에 대한 단계 III 연구를 위한 연구 디자인을 보여준다.
도 34는 OLE에서 PASI 75의 반응율을 보여준다.
도 35는 OLE에서 PASI 90의 반응율을 보여준다.
도 36은 OLE에서 PASI 100의 반응율을 보여준다.
도 37은 OLE에서 PGA 0 또는 1(클리어하거나 최소)의 반응율을 보여준다.
도 38은 OLE에서 PGA 0(클리어한)의 반응율을 보여준다.
도 39는 실시예 12에 대한 연구 디자인을 보여준다.
도 2는 실시예 1에 예시된 바와 같이 12주에 각각의 HRQOL 점수에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)에서 또는 이를 초과하는 차이에서 기준선으로부터 개선된 환자의 %를 보여준다. 카이-자승(chi-square) 시험을 사용한 치료 아암(arm)에 걸친 12주에 MCID 반응율 비교의 유의성 시험에 대한 P-값은 하기와 같이 나타난다: a. 위약에 대해 p<0.05. b. 에타너셉트에 대해 p<0.05.
도 3은 실시예 2에 예시된 연구 디자인을 보여준다. IL-12 및 IL-23, 또는 위약에 특이적인 모노클로날 항체인 ABT-874로 치료받은 경증 내지 중증의 건선을 앓는 환자의 단계 III 연구. PGA, 의사의 종합 평가. 12주째에 비-반응자(2 이상의 PGA) 또는 12주 후에 비-반응자(3 이상의 PGA)를 개방-표지 연구 M10-016에 입회시킬 수 있다.
도 4는 실시예 3 및 4에 예시된 연구 디자인을 보여준다. 환자는 0주째에 브리아키누마브, 에타너셉트 또는 위약 처리 아암에 대해 2:2:1로 무작위로 할당하였다. 0/1의 PGA는 클리어하거나 최소의 PGA를 나타낸다. PASI 75는 기준선으로부터 PASI 스코어가 75% 감소한 것을 나타낸다. PGA, 의사의 종합 평가. PASI, 건선 면적 중증 지수.
도 5는 실시예 3에 예시된 바와 같은 환자 성향을 나타낸다. 350명의 환자들을 본 연구에 입회하였다: 위약, N=72; 에타너셉트, N=139; 브리아키누마브, N=139. 위약 아암에서 환자 91.7%, 에타너셉트 아암에서 환자 91.4%, 및 브리아키누마브 아암에서 환자 94.2%는 상기 연구를 종료했다. AE, 유해 사례.
도 6은 실시예 3에 예시된 바와 같이 12주째에 PGA 0/1을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 에타너셉트를 투여받은 환자의 29.5% 및 위약을 투여받은 환자의 4.2%에 비해 브리아키누마브를 투여받은 환자의 72.7%는 12주째에 0/1의 PGA를 달성했다. *P < 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. 에타너셉트에 대해 브리아키누마브＋ P < 0.001. NRI는 손실된 데이터를 취급하기 위해 사용된다. NRI, 비-반응자 공제.
도 7은 실시예 3에 예시된 바와 같이 12주째에 PASI 75 반응율을 보여준다. 에타너셉트 치료된 환자의 39.6% 및 위약-치료된 환자의 6.9%에 비해, 브리아키누마브-처리된 환자의 80.6%는 12주째에 PASI 75 반응을 달성했다. *P < 0.001, 위약에 대한 브리아키누마브. ＋ P< 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. NRI는 손실 데이터를 취급하기 위해 사용된다. NRI, 비-반응자 공제.
도 8은 실시예 3에 예시된 바와 같이 2주, 4주, 8주 및 12주째에 PGA 0/1을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 4주째에, 에타너셉트 치료된 환자의 4.3% 및 위약 치료된 환자의 1.4%에 비해 브리아키누마브 치료된 환자의 18.0%는 0/1의 PGA를 달성했고, 상기 유의적인 차이는 시험 잔여 기간동안 유지되었다(8주: 51.8% 브리아키누마브, 15.8% 에타너셉트, 2.8% 위약; 12주: 72.7% 브리아키누마브, 29.5% 에타너셉트, 4.2% 위약). *P<0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. ＋ P<0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브.
도 9는 실시예 3에 예시된 바와 같이 2주, 4주, 8주 및 12주째에 PASI 75/90/100 반응율을 나타낸다. 4주, 8주 및 12주째에, 에타너셉트 또는 위약을 투여받은 환자와 비교하여 브리아키누마브 치료된 환자의 통계학적으로 유의적인 초과의 %가 PASI 75(도 9a)를 달성했다. 8주 및 12주째에, 위약- 또는 에타너셉트와 비교하여 브리아키누마브 치료된 환자의 통계학적으로 유의적인 초과 %는 PASI 90(도 9b) 또는 PASI 100(도 9c)을 달성했다. ‡P=0.005, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. *P = 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. † P< 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. §P<0.001, 위약에 대해 브리아키누마브.
도 10은 실시예 4에 예시된 바와 같은 환자 성향을 보여준다. 총 347명의 환자들을 본 연구에 입회하였다. 위약 치료된 환자의 92.6%, 에타너셉트 치료된 환자의 95.0%, 및 브리아키누마브 치료된 환자의 92.8%는 상기 연구를 종료했다. 브리아키누마브 치료 및 에타너셉트 치료 그룹에서 유사한 비율의 환자들이 AE로 인해 중단하였다. AE, 유해 사례.
도 11은 실시예 4에 예시된 바와 같이 12주째에 PGA 0/1을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 브리아키누마브 치료된 환자의 71.0%는 에타너셉트 치료된 환자 39.7% 및 위약 치료된 환자의 2.9%에 비해 12주째에 0/1의 PGA를 달성했다. *P < 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. ＋ P < 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. NRI는 손실 데이터를 취급하기 위해 사용된다. NRI, 비-반응자 공제.
도 12는 실시예 4에 예시된 바와 같이 12주째에 PASI 75를 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 브리아키누마브 치료된 환자의 81.9%는 에타너셉트 치료된 환자의 56.0% 및 위약 치료된 환자의 7.4%에 비해 12주째에 PASI 75 반응을 달성했다. *P < 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. ＋ P < 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. NRI는 손실 데이터를 취급하기 위해 사용된다. NRI, 비-반응자 공제.
도 13은 실시예 4에 예시된 바와 같이 2주, 4주, 8주 및 12주째에 PGA 0/1을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 4주까지, 브리아키누마브 치료된 환자의 23.2%는 에타너셉트를 투여받은 환자의 9.2% 및 위약 치료된 환자의 1.5%에 비해 0/1의 PGA를 달성했고, 유의적인 차이는 시험 잔여 기간동안에 유지되었다(8주: 60.1% 브리아키누마브, 22.7% 에타너셉트, 1.5% 위약; 12주: 71.0% 브리아키누마브, 39.7% 에타너셉트, 2.9% 위약). ‡P=0.002, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. *P<0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. † P<0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브.
도 14는 실시예 4에 예시된 바와 같이 2주, 4주, 8주 및 12주째에 PASI 75/90/100을 달성하는 환자의 비율을 보여준다. 4주, 8주 및 12주째에, 브리아키누마브 치료된 환자의 통계학적으로 유의적인 초과의 %는 에타너셉트 또는 위약을 투여받은 환자와 비교하여 PASI 75(도 14a)를 달성했다. 8주 및 12주째에, 브리아키누마브 치료된 환자의 통계학적으로 유의적인 초과의 %는 위약- 또는 에타너셉트와 비교하여 PASI 90(도 14b) 또는 PASI 100(도 14c)를 달성했다. ‡P=0.002, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브. *P < 0.001, 위약에 대해 브리아키누마브. † P< 0.001, 에타너셉트에 대해 브리아키누마브.
도 15는 실시예 5에 예시된 바와 같은 연구 디자인을 보여준다. 비-반응자(12주째에 2 이상의 PGA 또는 12주 후에 3 이상의 PGA)는 개방-표지 연장 연구를 위해 적합하다. PGA = 의사의 종합 평가; PASI 75 = 건선 면적 및 중증도 지수에서 기준선으로부터 75% 개선; q4 wk = 4주마다; q12 wk = 12주마다. *유도 단계에서 투여 받은 치료에 의해 계층화된 무작위화. †q4 wk 그룹에서 하나의 피검체는 다시 무작위화하였지만 유지 단계에서 임의의 연구 약물을 투여받지 않았다.
도 16은 실시예 5 기원의 주요 결과를 보여준다. (도 16a) 12주째에 PGA 0/1을 달성한 환자의 %; (도 16b) 12주째에 PASI 75/90/100을 달성한 환자의 %; (도 16c) 52주째에 PGA 0/1을 유지하는 환자의 %. 의도- 대 치료 분석: 손실 스코어를 갖는 환자는 비-반응자로서 고려되었다. 모든 측정치에 대해 P<0.001. Bria = 브리아키누마브.
도 17은 실시예 5에 예시된 바와 같이, 브리아키누마브의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되고/치료되지 않은 환자로부터의 결과를 보여준다. 브리아키누마브의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되거나 치료되지 않은 환자들의 데이터를 나타낸다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자들은 비-반응자로서 계수하였다. 연구 입회 전에 12개월 내에 사전 생물학적 제제에 대한 노출을 나타낸다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q 4주 투여 그룹에 대한 52주 결과를 나타낸다. (도 17a) 브리아키누마브 치료의 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %. (도 17b) 브리아키누마브 치료의 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %.
도 18은 실시예 5에 예시된 바와 같이 브리아키누마브의 투여 전에 생물학적 제제로 치료된 환자로부터의 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 연구 입회 12개월 훨씬 사전에 생물학적 제제를 사용한 적이 있는 환자들이 2개 그룹에 포함되었다; "반응 부재 없음"인 환자들은 반응 부재 이외의 다른 이유 때문에 사전의 생물학적 제제의 치료를 중단하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 18a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 18b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 19는 실시예 5에 예시된 바와 같이 건선 관절염의 병력을 갖는 환자들을 치료하는 것에 대한 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 19a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 19b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 20은 실시예 5에 예시된 바와 같이 100kg의 미만의 기준선 중량 또는 100kg 이상의 중량을 갖는 환자들을 치료하는 것에 대한 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 20a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 20b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 21은 실시예 5에 예시된 바와 같이 20 이하의 기준선 질환 중증 PASI 스코어를 갖거나 20 초과의 기준선 질환 중증 PASI 스코어를 가진 환자들을 치료하는 것에 대한 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 21a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 21b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 22는 실시예 5에 예시된 바와 같이, 체표면적 20% 이하가 건선에 의해 영향받은 (BSA) 기준선 질환 중증도를 갖거나 20% 초과의 체표면적이 건선에 의해 영향받은(BSA) 기준선 질환 중증도를 갖는 환자들을 치료하는 것에 대한 결과를 보여준다. 의도 대 치료 분석; 손실 데이터를 갖는 환자는 비반응자로서 계수하였다. 위약에 대한 브리아키누마브 100mg q4 주 투여 그룹에 대한 52주 결과가 제공된다. (도 22a) 12주 및 52주째에 PGA 0/1을 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타내고; (도 22b) 12주 및 52주째에 PASI 75를 갖는 환자의 %는 브리아키누마브 및 위약 그룹에 대해 나타낸다.
도 23은 실시예 6에 예시된 바와 같이, 12주째에 또는 각각의 HRQOL 점수에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)를 초과하는 시점에서 개선된 환자의 %를 보여준다. a. ABT-874를 사용한 치료는 위약 단독과 비교하여 유의적으로 상당히 큰 반응율을 나타냈다. b. ABT-874를 사용한 치료는 에타너셉트 및 위약과 비교하여 유의적으로 상당히 큰 반응율을 나타내었다.
도 24는 실시예 9에 대한 연구 디자인을 보여준다.
도 25a는 8주의 유도 단계에서 PASI 반응율을 보여준다. 도 25b는 52주 유지 단계에서 PASI 반응율을 보여준다. 도 25C는 48주 OLE에서 PASI 반응율을 보여준다.
도 26은 시간 경과에 따른 PASI 75 반응율을 보여준다.
도 27a는 8주 유도 단계에서 PGA 반응율을 보여준다. 도 27b는 52주 유지 단계에서 PGA 반응율을 보여준다. 도 27c는 48주 OLE에서 PGA 반응율을 보여준다.
도 28은 시간 경과에 따른 PGA 0 또는 1의 반응율을 보여준다.
도 29는 효능 집단의 유지를 위한 시간 경과에 따른 PASI 75 반응을 보여준다.
도 30은 효능 집단의 유지를 위한 시간 경과에 따른 PASI 90 반응을 보여준다.
도 31은 효능 집단의 유지를 위한 시간 경과에 따른 PASI 100 반응을 보여준다.
도 32는 효능 집단의 유지를 위한 시간 경과에 따른 PGA 0 또는 1의 반응을 보여준다.
도 33은 실시예 11에 대한 단계 III 연구를 위한 연구 디자인을 보여준다.
도 34는 OLE에서 PASI 75의 반응율을 보여준다.
도 35는 OLE에서 PASI 90의 반응율을 보여준다.
도 36은 OLE에서 PASI 100의 반응율을 보여준다.
도 37은 OLE에서 PGA 0 또는 1(클리어하거나 최소)의 반응율을 보여준다.
도 38은 OLE에서 PGA 0(클리어한)의 반응율을 보여준다.
도 39는 실시예 12에 대한 연구 디자인을 보여준다.
본 발명이 더욱 쉽게 이해될 수 있도록 하기 위해, 먼저 특정 용어에 대해 정의한다.
용어 "활성 증강성 아미노산 잔기"는 항체의 활성을 향상시키는 아미노산 잔기를 포함한다. 물론, 활성 증강성 아미노산 잔기는 접촉, 초돌연변이(hypermutation) 또는 바람직한 선택적 돌연변이유발 위치의 아미노산 잔기를 대체할 수 있고, 또한 1개 초과의 활성 증강성 아미노산 잔기는 하나 이상의 CDR 내에 존재할 수 있음이 이해되어야 한다. 활성 증강성 아미노산 잔기는 항체, 예를 들어 사람 IL-12에 결합하는 항사람 IL-12 항체의 결합 특이성/친화성을 향상시키는 아미노산 잔기를 포함한다. 또한, 활성 증강성 아미노산 잔기는 항체, 예를 들어 사람 IL-12를 억제하는 사람 IL-12 항체의 중화 효력을 향상시키는 아미노산 잔기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호-연결된 2개의 중(H)쇄와 2개의 경(L)쇄인 4개의 폴리펩타이드 쇄로 구성된 면역글로불린 분자를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(여기서 HCVR 또는 VH로 약기함)과 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(여기서 LCVR 또는 VL로 약기함)과 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 골격 영역(FR)이라고 칭하는 더욱 보존적인 영역이 산재해 있는 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭하는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 다음과 같은 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 한 실시형태에서, 본 발명의 조성물과 방법에서 사용되는 항체는 본 발명에 참조로 인용되는 미국 특허 제6,914,128호에 기술된 항체이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물과 방법에서 사용되는 항체는 항체 ABT-874(J695라고도 칭함; Abbott Laboratories).
용어 항체의 "항원-결합부"(또는 "항체부")는 항원(예: hIL-12)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장(full-length) 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 용어 항체의 "항원-결합부"에 포함되는 결합 단편의 예로는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가의 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지(hinge) 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가의 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546); 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다. 또한, Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가의 분자(단일쇄 Fv(scFv)로 알려진 것; 예를 들어 Bird et al. (1998) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc.Natl.Acad.Sci. USA 85:5879-5883 참조)를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 재조합법을 이용하여 결합될 수 있다. 이러한 단일쇄 항체는 용어 항체의 "항원-결합부"에도 포함되는 것으로도 의도된다. 단일쇄 항체의 다른 형태, 예를 들어 디아바디(diabody)도 포함된다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩타이드 쇄 상에서 발현되지만, 동일 쇄 상의 두 도메인 사이에 쌍 형성을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용하여 상기 도메인들이 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루어 2개의 항원 결합 부위를 생성하는 2가의 이특이적 항체이다(예를 들어, Holliger, P., et al.(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R.J., et al.(1994) Structure 2: 1121-1123). 또한, 항체 또는 이의 항원-결합부는 이 항체 또는 항체 일부와 하나 이상의 다른 단백질 또는 펩타이드와의 공유 결합 또는 비공유 결합에 의해 형성된 거대 면역부착 분자의 일부분일 수 있다. 이러한 면역부착 분자의 예는 사량체 scFv 분자를 제조하기 위한 스트렙트아비딘 코어 영역의 사용(Kipriyanov, S.M., et al.(1995) Human Antibodies and Hybridomas 6: 93-101) 및 2가 및 비오틴화된 scFv 분자를 제조하기 위한 시스테인 잔기, 마커 펩타이드 및 C-말단 폴리히스티딘 태그의 사용(Kipriyanov, S.M., et al.(1994) Mol. Immunol. 31: 1047-1058)을 포함한다. 항체 일부, 예를 들어 Fab 및 F(ab')2 단편은 통상의 기술, 예를 들어 각각 전체 항체의 파파인 또는 펩신 분해 등을 이용하여 전체 항체로부터 제조할 수 있다. 또한, 항체, 항체 일부 및 면역부착 분자는 본 명세서에 기술된 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직한 항원-결합부는 완전 도메인 또는 완전 도메인의 쌍이다.
용어 "역돌연변이"는 사람 항체의 체세포 변이된 아미노산 중 일부 또는 전부가 동종 생식계열(germline) 항체 서열 유래의 대응하는 생식계열 잔기로 대체되는 방법을 말한다. 본 발명의 사람 항체의 중쇄 및 경쇄 서열은 최고의 상동성을 갖는 서열을 확인하기 위해 VBASE 데이터베이스의 생식계열 서열들과 별도로 정렬된다. 본 발명의 사람 항체에 있어서의 차이는 이러한 상이한 아미노산을 암호화하는 소정의 뉴클레오타이드 위치를 돌연변이시킴으로써 생식계열 서열로 복원된다. 역돌연변이의 후보로서 이와 같이 확인된 각 아미노산의 역할은 항원 결합에서 직접적 또는 간접적인 역할에 대해 조사되어야 하고, 돌연변이 이후 사람 항체의 임의의 요구되는 특징에 영향을 미치는 것으로 발견된 임의의 아미노산은 최종 사람 항체에 포함되지 않아야 하고; 일례로서 선택적 돌연변이 접근법에 의해 확인된 활성 증강성 아미노산은 역돌연변이되지 않을 것이다. 역돌연변이되는 아미노산의 수를 최소화하기 위해, 가장 유사한 생식계열 서열과 상이하지만 제2 생식계열 서열의 대응 아미노산과는 동일한 것으로 발견된 아미노산 위치는 잔존할 수 있고, 단 제2 생식계열 서열은 당해 아미노산의 양방향으로 적어도 10개, 바람직하게는 12개 아미노산에 대해 본 발명의 사람 항체의 서열과 동일하고 동일선상(colinear)이다. 역돌연변이는 항체 최적화를 위해 모든 단계에서 일어날 수 있지만, 역돌연변이는 선택적 돌연변이유발 시도 직전이나 직후에 일어나는 것이 바람직하다. 역돌연변이는 선택적 돌연변이유발 시도 직전에 일어나는 것이 보다 바람직하다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 어구 "사람 인터류킨 12"(여기서, hIL-12 또는 IL-12라고 약기함)는 1차적으로 대식세포 및 수지상 세포에 의해 분비되는 사람 사이토카인을 포함한다. 이 용어는 이황화 브릿지에 의해 함께 둘 다 연결된 35kD 서브유닛(p35)과 40kD 서브유닛(p40)을 포함하는 이종이량체성 단백질을 포함한다. 이종이량체성 단백질은 "p70 서브유닛"으로서 나타낸다. 사람 IL-12의 구조는, 예를 들어, 문헌[Kobayashi, et al . (1989) J. Exp Med . 170:827-845; Seder, et al . (1993) Proc. Natl . Acad . Sci . 90:10188-10192; Ling, et al . (1995) J. Exp Med . 154:116-127; Podlaski, et al . (1992) Arch . Biochem . Biophys . 294:230-237]에 추가로 설명되어 있다. 용어 사람 IL-12는 표준 재조합 발현 방법으로 제조될 수 있는 재조합 사람 IL-12(rh IL-12)를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "Kabat 넘버링", "Kabat 정의" 및 "Kabat 라벨링"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 당업계에서 인지되고 있는 이 용어들은 항체 또는 이의 항원-결합부의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 다른 아미노산 잔기들보다 더욱 가변성(즉, 초가변성)인 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 의미한다(Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad , Sci . 190:382-391 및 Kabat, E.A., et al . (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest , Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). 중쇄 가변 영역에서, 초가변성 영역은 CDR1에 대해 아미노산 위치 31 내지 35, CDR2에 대해 아미노산 위치 50 내지 65, CDR3에 대해 아미노산 위치 95 내지 102의 범위이다. 경쇄 가변 영역에서, 초가변성 영역은 CDR1에 대해 아미노산 위치 24 내지 34, CDR2에 대해 아미노산 위치 50 내지 56, CDR3에 대해 아미노산 위치 89 내지 97의 범위이다.
Kabat 넘버링은 본 발명의 항체에 형성된 아미노산 변형의 위치를 나타내는데 사용된다. 예를 들어, Y61 항-IL-12 항체는 중쇄 CDR1의 위치 31에서 세린(S)이 글루탐산(E)으로 돌연변이되거나(H31S→E), 경쇄 CDR3의 위치 94에서 글리신(G)이 타이로신(Y)으로 돌연변이될 수 있다(L94G→Y).
용어 "사람 항체"는 캐뱃 등(Kabat, et al . (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)에 의해 기술된 바와 같이 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 대응하는 가변 및 불변 영역을 보유하는 항체를 포함한다. 본 발명의 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예: 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 예를 들어 CDR 내에, 특히 CDR3 내에 포함할 수 있다. 돌연변이는 본 명세서에 기술된 "선택적 돌연변이유발 접근법"을 사용하여 도입하는 것이 바람직하다. 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 활성 증강성 아미노산 잔기와 같은 아미노산 잔기로 교체된 위치를 하나 이상 보유할 수 있다. 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열의 일부가 아닌 아미노산 잔기로 교체된 위치를 20개까지 보유할 수 있다. 다른 실시형태에 따르면, 10개 이하, 5개 이하, 3개 이하 또는 2개 이하의 위치가 교체된다. 바람직한 실시형태에 따르면, 이러한 교체는 이하에 상세히 기술되듯이 CDR 영역 내에서 이루어진다. 하지만, 본 명세서에 사용된 용어 "사람 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열에서 유래된 CDR 서열이 사람 골격 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 간주되지는 않아야 한다.
어구 "재조합 사람 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 사람 항체로서, 예를 들어 숙주 세포를 형질감염시킨 재조합 발현 벡터에 의해 발현된 항체(이하, 섹션 II에 자세히 설명됨), 재조합성 조합 사람 항체 라이브러리로부터 분리된 항체(이하 섹션 III에서 자세하게 설명됨), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 돌연변이성인 동물(예: 마우스)로부터 분리된 항체(예: Taylor, L.D., et al . (1992) Nucl . Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 연결시키는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 생식계열 면역글로불린 서열 유래의 가변 및 불변 영역을 보유한다(Kabat, E.A., et al . (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest , Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참조). 하지만, 특정 실시형태에서 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는 사람 Ig 서열에 대해 돌연변이성인 동물이 사용될 때에는 생체내 체세포 돌연변이유발)로 처리되고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 VH 및 VL 서열에서 유래되고 이 서열과 관련이 있지만, 생체내 사람 항체 생식계열 목록 내에는 당연히 존재할 수 없는 서열이다. 하지만, 특정 실시형태에서, 이러한 재조합 항체는 선택적 돌연변이유발 접근법 또는 역돌연변이 또는 이 둘 모두의 결과이다.
"분리된 항체"는 다른 항원 특이성을 가진 다른 항체가 실질적으로 없는 항체(예를 들어, hIL-12 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없는, hIL-12에 특이적으로 결합하는 분리된 항체)를 포함한다. hIL-12에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종 유래의 IL-12 분자에 결합할 수 있다(이하에 더 자세하게 논의된다). 더욱이, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 것일 수 있다.
"중화 항체"(또는 "hIL-12 활성을 중화시키는 항체")는 hIL-12에 결합하여 hIL-12의 생물학적 활성을 억제시키는 항체를 포함한다. hIL-12의 생물학적 활성의 억제는 hIL-12 생물학적 활성의 하나 이상의 지표인자, 예를 들어 피토헤마글루티닌 모세포 증식 분석(PHA)에서 사람 피토헤마글루티닌 모세포 증식의 억제, 또는 사람 IL-12 수용체 결합 분석에서 수용체 결합의 억제(미국 특허 6,914,128의 실시예 3-인터페론-감마 유도 분석 참조)를 측정하여 평가할 수 있다. 이러한 hIL-12 생물학적 활성의 지표인자들은 당업계에 공지된 몇몇 표준 시험관내 또는 생체 분석 중 하나 이상으로 평가할 수 있다(미국 특허 6,914,128의 실시예 3 참조).
용어 "활성"은 항원에 대한 항체, 예를 들어 IL-12 항원에 결합하는 항-hIL-12 항체의 결합 특이성/친화성, 및/또는 항체, 예를 들어 hIL-12에 결합하여 hIL-12의 생물학적 활성을 억제하는 항-hIL-12 항체의 중화 효능과 같은 활성, 예를 들어 사람 IL-12 수용체 결합 분석에서 수용체 결합의 억제 또는 PHA 모세포 증식의 억제를 포함한다(미국 특허 6,914,128의 실시예 3 참조).
어구 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어, BIAcore 시스템(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ) 등을 이용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변경을 검출하여 생체특이적 상호작용을 실시간 분석할 수 있는 광학 현상을 포함한다. 이에 대한 상세한 설명은 미국 특허 6,914,128의 실시예 5 및 문헌[Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51: 19-26; Jonsson, U., et al. (1991) Biotechniques 11: 620-627; Johnsson, B., et al.(1995) J. Mol. Recognit. 8: 125-131; 및 Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198: 268-277]을 참조한다.
본 명세서에 사용된 용어 "Koff"는 항체/항원 복합체로부터 항체의 해리를 나타내는 해리 속도 상수(off rate constant)를 의미하는 것으로 간주한다.
본 명세서에 사용된 용어 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수(dissociation constant)를 의미하는 것으로 간주한다.
어구 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함한다. 핵산 분자는 일본쇄 또는 이본쇄일 수 있으나, 이본쇄 DNA인 것이 바람직하다.
"분리된 항체"를 비롯하여 hIL-12에 결합하는 항체 또는 항체 일부(예: VH, VL, CDR3)를 암호화하는 핵산과 관련하여 본 명세서에 사용된 어구 "분리된 핵산 분자"는 항체 또는 항체 일부를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에, 사람 게놈 DNA에서 상기 핵산과 자연스럽게 인접해 있을 수 있는, hIL-12 외에 다른 항원에 결합하는 항체 또는 항체 일부를 암호화하는 다른 뉴클레오타이드 서열이 없는 핵산 분자를 포함한다. 따라서, 예를 들어 항-IL-12 항체의 VH 영역을 암호화하는 본 발명의 분리된 핵산은 IL-12 외에 다른 항원에 결합하는 다른 VH 영역을 암호화하는 다른 서열은 전혀 함유하지 않는다. 또한, 어구 "분리된 핵산 분자"는 2가의 이특이적 항체, 예를 들어 VH 및 VL 영역이 디아바디의 서열 외에 다른 서열을 전혀 함유하지 않는 디아바디를 암호화하는 서열을 포함하는 것으로 간주한다.
용어 "벡터"는 결합된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 포함한다. 벡터의 한가지 형태는 추가 DNA 분절이 연결될 수 있는 원형의 이본쇄 DNA 루프를 의미하는 "플라스미드"이다. 또 다른 형태의 벡터는 추가 DNA 분절이 바이러스 게놈에 연결될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정 벡터는 도입된 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있다(예를 들어, 세균 복제 오리진을 보유한 세균 벡터 및 에피좀성 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비에피좀성 포유동물 벡터)는 숙주 세포에 도입시 숙주 세포의 게놈으로 통합될 수 있고, 이로써 숙주 게놈을 따라 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 작동가능하게 결합된 유전자의 발현을 유도할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히 "발현 벡터")라 한다. 일반적으로 재조합 DNA법에 유용한 발현 벡터는 흔히 플라스미드 형태이다. 따라서, 본 명세서에 사용된 "플라스미드" 및 "벡터"는 플라스미드가 벡터의 가장 일반적으로 사용되는 형태이기 때문에 호환 사용될 수 있다. 하지만, 본 발명은 등가 기능을 하는 바이러스 벡터와 같은 다른 형태의 발현 벡터(예: 복제 결손성 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)도 포함하는 것으로 간주한다.
어구 "재조합 숙주 세포"(또는 간단히 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 포함한다. 물론 이러한 용어는 특정 피검체 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손도 의미하는 것으로 간주해야 한다. 후속 세대에서는 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 특정 변형이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손이 사실상 모세포와 동일하지 않을 수 있지만, 본 명세서에 사용된 용어 "숙주 세포"의 범위에는 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "변형"은 항체 또는 이의 항원-결합부에 존재하는 하나 이상의 아미노산의 변화를 의미하는 것으로 간주한다. 이러한 변화는 하나 이상의 위치에서 아미노산의 부가, 치환 또는 결실에 의해 생길 수 있다. 이러한 변화는 PCR 돌연변이유발법과 같은 공지의 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
어구 "접촉 위치"는 공지된 26개의 항체-항원 구조 중 하나로 항원과 접촉하는 아미노산이 차지하고 있는 항체의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 또는 CDR3의 아미노산 위치를 포함한다. 26개의 공지된 항체-항원 복합체의 해명된 구조 중 어느 하나로 CDR 아미노산이 항원과 접촉하면, 그 아미노산은 접촉 위치를 차지하고 있는 것으로 간주할 수 있다. 접촉 위치는 비접촉 위치보다 항원과 접촉하는 아미노산이 차지할 확률이 훨씬 높다. 접촉 위치는 26개 구조 중 3개보다 많은 구조로 항원과 접촉하는 아미노산을 함유하는 CDR 위치인 것이 바람직하다(>11.5%). 가장 바람직하게는, 접촉 위치는 25개 구조 중 8개보다 많은 구조로 항원과 접촉하는 아미노산을 함유하는 CDR 위치이다(>32%).
용어 "초돌연변이 위치"는 항체의 생체내 친화성 성숙 동안 체세포 초돌연변이의 높은 빈도나 확률을 보유하는 것으로 생각되는 항체의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역에 위치를 차지하는 아미노산 잔기를 포함한다. "체세포 초돌연변이의 높은 빈도나 확률"은 잔기가 항체의 생체내 친화성 성숙 동안 체세포 초돌연변이를 일으킬 기회가 5 내지 약 40%인 빈도 또는 확률을 포함한다. 물론, 언급한 범위에 속하는 모든 범위, 예를 들어 5 내지 약 30%, 5 내지 약 15%, 15 내지 약 30%도 역시 본 발명의 일부인 것으로 간주한다.
용어 "바람직한 선택적 돌연변이유발 위치"는 접촉 위치 및 초돌연변이 위치 둘 다일 것으로 생각될 수 있는 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역에 위치를 차지하는 아미노산 잔기를 포함한다.
어구 "선택적 돌연변이유발 접근법"은 적어도 하나의 바람직한 선택적 돌연변이유발 위치, 초돌연변이 위치 및/또는 접촉 위치에서 CDR 아미노산을 선택하여 개별적으로 돌연변이시킴으로써 항체의 활성을 향상시키는 방법을 포함한다. "선택적으로 돌연변이된" 사람 항체는 선택적 돌연변이유발 접근법을 사용하여 선택한 위치에 돌연변이를 함유하는 항체이다. 또 다른 실시형태에 따르면, 선택적 돌연변이유발 접근법은 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 또는 CDR3(이하, 각각 H1, H2 및 H3이라 함) 또는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 또는 CDR3(이하, 각각 L1, L2 및 L3이라 함)에 있는 선택된 개별 아미노산 잔기를 우선적으로 돌연변이시키는 방법을 제공하고자 한다. 아미노산 잔기는 바람직한 선택적 돌연변이유발 위치, 접촉 위치 또는 초돌연변이 위치 중에서 선택될 수 있다. 개별 아미노산은 경쇄 또는 중쇄 가변 영역에서의 위치를 기초로 하여 선택한다. 물론, 초돌연변이 위치도 접촉 위치일 수 있다. 한 실시형태에 따르면, 선택적 돌연변이유발 접근법은 "표적화된 접근법"이다. 어구 "표적화된 접근법"은 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 또는 CDR3이나 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 또는 CDR3에 있는 선택된 개별 아미노산 잔기를 표적화된 방식으로, 예를 들어 "그룹별 표적화된 접근법" 또는 "CDR별 표적화된 접근법"으로 우선적으로 돌연변이시키는 방법을 포함하는 것으로 간주한다. "그룹별 표적화된 접근법"에서는 특정 그룹의 개별 아미노산 잔기가, 예를 들어 그룹 I(L3 및 H3 포함), II(H2 및 L1 포함) 및 III(L2 및 H1 포함)(이 순서는 표적화에 바람직한 그룹 순서이다)이 선택적 돌연변이의 표적이 된다. "CDR별 표적화된 접근법"에서는 특정 CDR의 개별 아미노산 잔기가, 다음과 같은 표적화의 바람직한 순서로 선택적 돌연변이의 표적이 된다: H3, L3, H2, L1, H1 및 L2. 선택된 아미노산 잔기는 예를 들어 적어도 2개의 다른 아미노산 잔기로 돌연변이되고, 이 돌연변이가 항체의 활성에 미치는 효과를 측정한다. 활성은 항체의 결합 특이성/친화성의 변화 및/또는 항체의 중화 효능의 변화로서 측정한다. 물론, 선택적 돌연변이유발 접근법은 파지 디스플레이, 사람 IgG 생식계열 유전자를 보유한 돌연변이 동물, 사람 B-세포에서 분리된 사람 항체를 비롯한 임의의 급원에서 유래되는 임의의 항체의 최적화를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 선택적인 돌연변이유발 접근법은 파지 디스플레이 기술을 사용하여 추가로 최적화될 수 없는 항체에 사용한다. 물론, 파지 디스플레이, 사람 IgG 생식계열 유전자를 보유하는 돌연변이 동물, 사람 B-세포로부터 분리된 사람 항체를 비롯한 임의의 공급원 유래의 항체는 선택적인 돌연변이유발 접근법 전이나 후에 역돌연변이될 수 있다.
용어 "활성 증강성 아미노산 잔기"는 항체의 활성을 향상시키는 아미노산 잔기를 포함한다. 물론, 활성 증강성 아미노산 잔기는 바람직한 선택적 돌연변이유발 위치, 접촉 위치 또는 초돌연변이 위치의 아미노산 잔기를 대체할 수 있고, 하나 이상의 활성 증강성 아미노산 잔기는 하나 이상의 CDR 내에 존재할 수 있다. 활성 증강성 아미노산 잔기는 사람 IL-12에 대한 항사람 IL-12 항체 결합과 같은 항체의 결합 특이성/친화성을 향상시키는 아미노산 잔기를 포함한다. 또한, 활성 증강성 아미노산 잔기는 사람 IL-12를 억제하는 사람 IL-12 항체와 같은 항체의 중화 효능을 향상시키는 아미노산 잔기를 포함하는 것으로 간주한다.
용어 "Cmax"는 투여 후 피검체에서 관찰되는 제제의 최대 또는 최고 혈청 또는 혈장 농도를 의미한다.
용어 "Tmax"는 Cmax가 나타내는 시간을 의미한다.
용어 "생체이용율" 또는 "F%"는 주어진 투약 형태를 투여한 후 흡수되어 전신 혈행으로 유입된 용량의 분율 또는 퍼센트를 의미한다. 제제의 용량은 임의의 경로를 통해, 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사를 통해 투여할 수 있다.
어구 "제2 약제와 병용된 제1 약제"에서 용어 "병용"은 예를 들어 동일한 약제학적으로 허용되는 담체 중에 용해되거나 상호혼합될 수 있는 제1 약제와 제2 약제의 공동투여, 또는 제1 약제 이후 제2 약제의 투여 또는 제2 약제에 이어 제1 약제의 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명은 병용 치료요법적 치료 방법 및 병용 약제학적 조성물을 포함한다.
어구 "동반 치료요법적 치료"에서 용어 "동반"은 제2 약제의 존재 하에 하나의 약제를 투여하는 단계를 포함한다. 동반 치료요법적 치료 방법은 제1, 제2, 제3 또는 추가 약제가 공동투여되는 방법을 포함한다. 또한, 동반 치료요법적 치료 방법은 예를 들어 이전에 투여되었을 수 있는 제2 약제 또는 추가 약제의 존재 하에 제1 또는 추가 약제가 투여되는 방법을 포함한다. 동반 치료요법적 치료 방법은 다른 행위자에 의해 단계적으로 실시될 수 있다. 예를 들어, 한 행위자는 제1 약제를 피검체에게 투여할 수 있고, 제2 행위자는 제2 약제를 피검체에게 투여할 수 있으며, 투여 단계는 동시에 실행되거나, 또는 거의 동시에, 또는 시간을 두고 실행할 수 있지만, 제1 약제(및 추가 약제)는 제2 약제(및 추가 약제)의 존재 하에 후투여이기만 하면 된다. 행위자 및 피검체는 동일한 존재(예: 사람)일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "병용 치료법"은 2 이상의 치료 약물, 예를 들어 항-IL-12, 항-IL-23 항체 및 또 다른 약물의 투여를 의미한다. 다른 약물(들)은 항-IL-12 및 항-IL-23 항체의 투여와 동반하여, 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "용량 요법"는 치료적 목적(예: 건선의 치료)을 달성하기 위한 물질(예: 항-IL-12 및 항-IL-23 항체)의 투여를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "용량"은 피검체에게 투여되는 물질의 양, 예를 들어, 밀리그램(mg)을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 상기 용량은 고정된 양이고, 예를 들어, 물질이 투여되는 피검체의 체중에 의존하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 상기 용량은 고정된 양이 아니고, 예를 들어, 물질이 투여되는 피검체의 체중에 의존한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 예시적인 용량, 예를 들어, 고정된 용량은 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 또는 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 또는 약 300 mg을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 용량은 약 100 내지 약 300mg이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 용량은 약 100 내지 약 200mg이다. 상기 열거된 범위의 중간 범위가 또한 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 상한치 또는 하한치로서 상기 값 중 어느 하나를 갖는 범위는 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도되고, 예를 들어, 약 110 mg 내지 약 170 mg, 약 150 mg 내지 약 220 mg 등이다.
본원에 사용된 바와 같이 물질(예를 들어, -IL-12 및/또는 -IL23의 p40 서브유닛에 결합하는 항체)의 투여와 관련된 용어 "주기"은 물질을 피검체에게 투여하는 (규칙적인) 반복되는 사이클을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 반복되는 사이클로 상기 피검체에게 물질 투여는 치료적 목적을 달성한다. 물질 투여 주기은 약 1주 1회, 격주 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 약 12주마다 1회, 약 13주마다 1회, 약 14주마다 1회, 약 15주마다 1회, 약 16주마다 1회, 약 17주마다 1회, 약 18주마다 1회, 약 19주마다 1회, 약 20주마다 1회, 약 21주마다 1회, 약 22주마다 1회, 약 23주마다 1회, 약 24주마다 1회, 약 5일 내지 10일마다 1회, 약 10일 내지 20일마다 1회, 약 10일 내지 50일마다 1회, 약 10일 내지 100일마다 1회, 약 10일 내지 200일마다 1회, 약 25일 내지 35일마다 1회, 약 20일 내지 50일마다 1회, 약 20일 내지 100일마다 1회, 약 20일 내지 200일마다 1회, 약 30일 내지 50일마다 1회, 약 30일 내지 90일마다 1회, 약 30일 내지 100일마다 1회, 약 30일 내지 200일마다 1회, 약 50일 내지 150일마다 1회, 약 50일 내지 200일마다 1회, 약 60일 내지 180일마다 1회, 또는 약 80일 내지 100일마다 1회일 수 있다. 상기 열거된 횟수의 중간 주기이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 상기 열거된 범위의 중간 범위가 또한 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 상한치 또는 하한치로서 상기 값중 어느 하나를 갖는 범위는 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도되고, 예를 들어, 약 110일 내지 약 170일, 약 160일 내지 약 220일 등이다.
본원에 사용된 물질(예를 들어, -IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합하는 항체)의 투여와 관련된 어구 4주마다 대략 1회인 주기은 약 4주마다 1회, 약 28일마다 1회 또는 1개월마다 1회로 물질을 피검체에게 투여하는 (규칙적인) 반복 사이클을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 반복 사이클로 물질의 피검체로의 투여는 단독으로 또는 다른 반복 사이클(예를 들어, 제1 주기에 이어서 제2 및/또는 제3 주기과 연계되는 경우, 제2 주기에 이어서 제1 및/또는 제3 주기과 연계되는 경우, 제3 주기에 이어서 제1 및 제2 주기과 연계되는 경우)로 물질을 투여하여 치료적 목적(예를 들어, 건선의 치료)을 달성하거나 유지한다. 바람직하게, 상기 물질은 22일 내지 34일마다 1회, 24일 내지 32일마다 1회, 보다 더 바람직하게는 26일 내지 30일마다 1회(예를 들어, 26일, 27일, 28일, 29일 또는 30일마다) 및 가장 바람직하게는 28일마다 1회로 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이 물질(예를 들어, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합하는 항체)의 투여와 관련하여 어구 "12주마다 대략 1회인 주기"은 약 12주마다 1회, 약 84일마다 1회 또는 약 3개월마다 1회로 물질을 피검체에게 투여하는 (규칙적인) 반복 사이클을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 반복 사이클로 피검체로의 물질의 투여는 단독으로 또는 다른 반복 사이클(예를 들어, 제1 주기에 이어서 제2 및/또는 제3 주기과 연계되는 경우, 제2 주기에 이어서 제1 및/또는 제3 주기과 연계되는 경우, 제3 주기에 이어서 제1 및 제2 주기과 연계되는 경우)로 물질을 투여하여 치료적 목적(예를 들어, 건선의 치료)을 달성하거나 유지한다. 바람직하게는 상기 물질은 78일 내지 90일마다 1회, 80일 내지 88일마다 1회, 보다 더 바람직하게는 82일 내지 86일마다 1회(예를 들어, 82일, 83일, 84일, 85일 또는 86일마다) 및 가장 바람직하게는 84일마다 1회 투여된다.
"주기의 지속"은 투여 사이클이 반복되는 시간을 의미한다.
예를 들어, 물질의 투여 주기 지속은 투여 주기이 약 1주마다 1회인 약 12주일 수 있다. 예를 들어, 주기 지속은 투여 주기이 약 4주마다 1회인, 예를 들어, 물질이 0주 및 4주에 투여되는 약 6주일 수 있다.
주기 지속은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 15주, 약 20주, 약 25주, 약 30주, 약 35주, 약 40주, 약 45주, 약 50주, 약 52주, 약 55주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 또는 약 100주 또는 그 이상일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 주기 지속은 치료적 목적을 달성하는, 예를 들어, 치료하거나 치료를 유지하는, 예를 들어, PASI 50, PASI 75, PASI 90, PASI 100 스코어 또는 0 또는 1의 PGA 스코어를 유지하는데 필요하거나 요구되는 시간 길이에 대한 것이다. 상기 열거된 시간의 중간인 주기 지속이 또한 본 발명에 의해 고려된다.
주기 지속은 약 4주, 약 8주, 약 12주, 약 16주, 약 20주, 약 24주, 약 28주, 약 32주, 약 36주, 약 40주, 약 44주, 약 48주, 약 52주 이상일 수 있다. 주기 지속은 적어도 약 4주, 적어도 약 8주, 적어도 약 12주, 적어도 약 16주, 적어도 약 20주, 적어도 약 24주, 적어도 약 28주, 적어도 약 32주, 적어도 약 36주, 적어도 약 40주, 적어도 약 44주, 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 52주일 수 있다.
추가로, 주기 지속은 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 적어도 약 12주, 적어도 약 15주, 적어도 약 20주, 적어도 약 25주, 적어도 약 30주, 적어도 약 35주, 적어도 약 40주, 적어도 약 45주, 적어도 약 50주, 적어도 약 55주, 적어도 약 60주, 적어도 약 70주, 적어도 약 80주, 적어도 약 90주, 또는 적어도 약 100주일 수 있다.
용어 "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련되거나 이에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 감소시키거나 완화시킴을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 이상의 증상의 감소 또는 장애의 완전한 퇴치일 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"(예를 들어, 건선을 치료하는)은 치료적 목적을 달성하거나 유지함을 의미한다. "치료" 또는 "치료하는"은 이전의 치료에 대한 반응(예를 들어, 제1 주기에 따라 제1 용량의 투여 후 달성된 이전의 반응; 또는 제1 주기에 따른 제1 용량 및 제2 주기에 따른 제2 용량의 투여 후 달성된 반응; 또는 제1 주기에 따른 제1 용량 및 제2 주기에 따른 제1 용량 또는 제2 용량, 및 제3 주기에 따른 제1, 제2 또는 제3 용량의 투여 후 달성된 반응)을 유지시킴을 의미할 수 있다. 건선"의 치료" 또는 건선을 "치료하는"은 치료 동안에 또는 치료 후 기간 동안 (예를 들어, 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58 또는 60주 이상 동안) 0/1의 PGA 스코어 또는 PASI 50, PASI 75, PASI 90, 또는 PASI 100 반응 스코어를 달성하거나 유지시킴을 의미할 수 있다. 건선 "의 치료" 또는 건선을 "치료하는"은 또한 건강-관련 삶의 질(HRQOL) 점수를 달성하거나 유지시킴을 의미할 수 있다. HRQOL 점수는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), Ps-관련된(VAS-Ps) 통증 및 건선 관절염 관련된(VAS-PsA) 통증에 대한 가시적 아날로그 스케일, 단축형 36 항목 건강 조사 정신적(MCS) 및 신체적(PCS) 성분 요약 스코어, 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 (PF) 스코어, 단축형 36 항목 건강 조사 역할-신체적(RP) 스코어, 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증(BP) 스코어, 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 (GH) 스코어, 단축형 36 항목 건강 조사 생활력 (VT) 스코어, 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 (SF) 스코어, 단축형 36 항목 건강 조사 역할-감정적(RE) 스코어, 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강(MH) 스코어, 및 총 활동 손상 (TAI) 스코어를 포함한다. 건선 "의 치료" 또는 건선을 "치료하는"은 또한 본원에서 제공된 임의의 HRQOL 점수, 예를 들어, DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, MCS, PCS, TAI, PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE, 및 MH 중 임의의 하나 또는 이의 조합에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)를 달성하거나 유지시킴을 의미할 수 있다. 건선"의 치료" 또는 건선을 "치료하는"은 또한 본원에 제공된 임의의 HRQOL 점수, 예를 들어, DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, MCS, PCS, TAI, PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE, 및 MH 중 임의의 하나 또는 이의 조합에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성하거나 유지시킴을 의미할 수 있다. 건선 "의 치료" 또는 건선을 "치료하는"은 또한 본원에 제공된 임의의 HRQOL 점수, 예를 들어, DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, MCS, PCS, TAI, PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE, 및 MH 중 임의의 하나 또는 이의 조합에 대해 임상적으로 의미있는 차이(예를 들어, DLQI, VAS-Ps, 및/또는 VAS-PsA에서 임상적으로 의미있는 감소, 또는 MCS, PCS, TAI, PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE, 및/또는 MH에서 임상적으로 의미하는 증가)를 달성하거나 유지시킴을 의미할 수 있다. 건선 "의 치료" 또는 건선을 "치료하는"은 또한 치료 동안에 또는 치료 후 기간동안(예를 들어, 적어도 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58 또는 60주 이상 동안) 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성하거나 유지시킴을 의미할 수 있다. 건선 "의 치료" 또는 건선을 "치료하는"은 또한 피검체 집단중 특정 %(예를 들어, 피검체 집단의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%)로 본원에 제공된 임의의 점수를 달성하거나 유지시킴을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "키트"는 IL-12 관련 장애를 치료하기 위해 본 발명의 항-IL-12, 항-IL-23 항체를 투여하는데 함께 이용되는 구성성분을 포함하는 포장된 제품을 의미한다. 키트는 키트의 구성성분을 담고 있는 박스 또는 용기를 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 박스 또는 용기에는 식약청의 승인을 받은 프로토콜 또는 라벨이 부착되어 있다. 이 박스 또는 용기는 바람직하게는 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 용기 내에 함유된 본 발명의 구성성분을 담고 있다. 용기는 캡이 있는 튜브 또는 병일 수 있다. 또한, 키트는 항-IL-12, 항-IL-23 항체를 투여하는 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
"단축형 36 항목 건강 조사"(SF-36)은 하기 8개의 건강 영역을 측정한다: MH, 정신적 건강; PF, 신체적 기능; RE, 역할 감정; RP, 역할 신체; SF, 사회적 기능; VT, 생활력; BP, 신체적 통증; GH, 일반적 건강. 영역 스케일 값은 0 내지 100의 범위이다. 2개의 요약 스코어는 하기 영역 스코어로부터 유래한다: MCS, 정신적 요소 요약 및 PCS, 신체적 요소 요약 스코어. PCS 및 MCS 값은 0 내지 100의 범위이다. 모든 SF-36 스코어에 대해, 스코어의 양성 변화는 건강의 개선을 지적한다.
본 발명의 다양한 양상이 하기의 서브섹션에서 추가로 상세히 기재된다.
I. 사람 IL-12/사람 IL-23의 p40 서브유닛에 결합하는 사람 항체
본 발명은 건선을 치료하기 위해 사람 IL-12에 결합하는 사람 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 IL-12 및 IL-23 둘 다에 결합하는 항체를 사용하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 사용되는 사람 항체는 재조합 중화 사람 항-hIL-12/IL-23 항체이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항체는 폴리클로날, 모노클로날, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 사람화된 항체, 또는 이의 단편을 포함한다. 항원에 대해 1개 또는 2개의 결합부위를 함유하는 항체형 분자 또는 면역글로불린의 Fc-부분이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 바람직한 항체는 사람 항체이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 분리된 사람 재조합 항체 또는 이의 항원-결합부이다.
하나의 양상에서, 본 발명의 방법은 IL-12/IL-23의 p40 서브유닛의 에피토프에 결합하는 사람 항체를 사용한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 p40 서브유닛이 IL-12의 p35 서브유닛에 결합되는 경우 p40 서브유닛에 결합한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 p40 서브유닛이 IL-23의 p19 서브유닛에 결합되는 경우 p40 서브유닛에 결합한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 서브유닛이 IL-12의 p35 서브유닛에 결합되는 경우 및 또한 p40 서브유닛이 IL-23의 p19 서브유닛에 결합되는 경우 p40 서브유닛에 결합한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 이의 전체 내용이 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,914,128호에 기재된 것들과 같은 항체이다. 예를 들어, 바람직한 실시형태에서, 상기 항체는 미국 특허 제6,914,128호에 기재된 바와 같은 Y61 및 J695로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체가 결합하는 IL-12의 p40 서브유닛의 에피토프에 결합한다. 사람 항체중에서 특히 바람직한 것은 미국 특허 제6,914,128호에 기재된 J695(또한 본원에서 ABT-874 또는 브리아키누마브로 언급됨)이다. IL-12 및/또는 IL-23에 결합하고 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 항체는 이의 전체 내용이 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,902,734호에 기재된 바와 같은 사람 항-IL-12 항체 C340을 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명의 방법은 J695 항체 및 항체부, J695 관련 항체 및 항체부 및 낮은 해리 역학 및 높은 중화 능력과 함께 hIL-12/IL-23으로의 고친화성 결합과 같이 J695와 동등한 성질을 갖는 다른 사람 항체 및 항체부를 사용한다. 예를 들어, 본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 제형은 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 1.34 x 10-10 M 이하의 Kd 또는 1 x 10-3 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 IL-12/IL-23의 p40 서브유닛으로부터 해리하는 사람 항체 또는 이의 항원-결합부를 함유한다. 바람직하게, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 1 x 10-4 s-1 이하의 Koff 속도 상수 및 보다 바람직하게는 1 x 10-5s-1 이하의 Koff 속도 상수로 또는 1 x 10-10 M 이하 및 보다 바람직하게는 9.74 x 10-11 M 이하의 Kd로 사람 IL-12/IL-23의 p40 서브유닛으로부터 해리한다.
IL-12/IL-23 항체의 해리 속도 상수(Koff)는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정할 수 있다. 일반적으로, 표면 플라스몬 공명 분석은 BIAcore 시스템((Pharmacia Biosensor, Piscataway, NJ)을 사용하는 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 리간드(바이오센서 매트릭스상에 고정화된 재조합 사람 IL-12)와 분석물질(용액중 항체)간의 실시간 결합 상호작용을 측정한다. 표면 플라스몬 분석은 또한 분석물질(바이오센서 매트릭스상의 항체)을 고정화하고 리간드(용액중 재조합 IL-12/IL-23)를 제공함에 의해 수행될 수 있다(참조: 예를 들어, 이의 내용이 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,914,128호의 실시예 5에 기재된 분석). IL-12/IL-23 항체 또는 이의 항원-결합부의 중화 활성은 하나 이상의 여러 적합한 시험관내 분석(참조: 예를 들어, 이의 내용이 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제6,914,128호의 실시예 3에 기재된 분석)을 사용하여 평가할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 사람 IL-12/IL-23의 p40 서브유닛의 생물학적 활성을 중화시키는 사람 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한다. 하나의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 유리된 p40, 예를 들어, 단량체 p40 또는 p40 동종이량체, 예를 들어, 2개의 동일한 p40 서브유닛을 함유하는 이량체의 생물학적 활성을 중화시킨다. 바람직한 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 p40 서브유닛이 IL-12의 p35 서브유닛에 결합되고/되거나 p40 서브유닛이 IL-23의 p19 서브유닛에 결합되는 경우 p40 서브유닛의 생물학적 활성을 중화시킨다. 다양한 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 PHA 분석에서 1 x 10-7 M 이하의 IC50, 바람직하게는 1 x 10-8 M 이하의 IC50, 보다 바람직하게는 1 x 10-9 M 이하의 IC50, 보다 더 바람직하게는 1 x 10-10M 이하의 IC50 및 가장 바람직하게는 1 x 10-11M 이하의 IC50으로 사람 IL-12-유도된 식물성 혈구응집소 섬유아세포 증식을 억제한다. 다른 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 1 x 10-10 M 이하의 IC50, 바람직하게는 1 x 10-11 M이하의 IC50 및 보다 바람직하게는 5 x 10-12 M이하의 IC50으로 사람 IL-12-유도된 사람 IFNγ 생산을 억제한다.
사람 IL-12/IL-23의 p40 서브유닛에 결합하는 항체는 예를 들어, 미국 특허 6,914,128의 실시예 1에 기술된 바와 같은 파지 디스플레이 기술 등으로, 하나 이상의 사람 VL 및 VH cDNA 라이브러리를 hIL-12로 선별함으로써 선택할 수 있다. 사람 VL 및 VH cDNA 라이브러리의 선별은 처음으로 일련의 항-IL-12 항체를 확인했고, 이 항체 중 하나의 항체(본 명세서에서 "Joe 9" 또는 "Joe 9 야생형"으로 언급함)는 추가 개발을 위해 선택했다. Joe 9는 비교적 낮은 친화도의 사람 IL-12 항체(예: 약 0.1sec-1의 Koff)이지만, hIL-12를 특이적으로 결합 및 검출하는데 유용하다. Joe 9 항체의 친화성은 중쇄 및 경쇄 CDR의 돌연변이유발을 수행하고, "혼합 및 매칭"되고 추가 돌연변이된 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 패널을 생산하여 hIL-12에 대한 친화성이 증가된 다수의 추가 항-hIL-12 항체를 수득함으로써 향상되었다(미국 특허 6,914,128의 실시예 1, 표 2 및 미국 특허 6,914,128의 도 1A 내지 D의 서열 정렬을 참조한다).
이러한 항체 중에서, Y61로 언급되는 사람 항-hIL-12 항체는 결합 친화성의 유의적인 개선을 입증했다(예를 들어 약 2 x 10-4 sec-1의 Koff). Y61 항-hIL-12 항체는 중쇄 및 경쇄 CDR 내에 특정 아미노산 잔기를 개별적으로 돌연변이시켜 추가 친화성 성숙을 위해 선택했다. Y61의 아미노산 잔기는 바람직한 선택적 돌연변이유발 위치, 접촉 및/또는 초돌연변이 위치를 차지하고 있는 아미노산 잔기를 기초로 하여 부위 특이적 돌연변이(선택적 돌연변이유발 접근법)를 위해 선택했다. 중쇄 및 경쇄 CDR 중 선택된 위치에서의 치환은 미국 특허 6,914,128의 도 2A 내지 2H에 도시되어 있다. 본원에서 J695라고 지칭(ABT-874(Abbott Laboratories)라고도 지칭되고 있다)되는 바람직한 본 발명의 재조합 중화 항체는 Y61의 경쇄 CDR2 중 위치 50에서 Gly이 Tyr으로 치환되고 Y61의 경쇄 CDR3 중 위치 94에서 Gly이 Tyr으로 치환된 것이다.
Joe 9 야생형부터 J695의 계통에 존재하는, 본 발명에 사용된 항-IL-12 항체의 패널 중 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 정렬은 미국 특허 6,914,128의 도 1A 내지 1D에 제시했다. 이 서열 정렬은 Joe 9부터 J695의 계통에 존재하는, hIL-12에 결합하는 본 발명의 항체의 바람직한 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서의 컨센서스 서열뿐만 아니라 CDR3, CDR2 및 CDR1의 컨센서스 서열의 확인도 가능하게 했다. 또한, US 6,914,128의 도 2A 내지 2H에 정리된 Y61 돌연변이유발 분석은 Y61로부터 변형이 있지만 양호한 hIL-12 결합 특징을 보유하는 서열을 포함하는, Y61부터 J695의 계통에 존재하는, hIL-12에 결합하는 CDR3, CDR2 및 CDR1의 컨센서스 서열뿐만 아니라 hIL-12에 결합하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 컨센서스 서열의 확인도 가능하게 했다. 첨부된 서열목록의 서열번호로 식별되는 본 발명의 바람직한 CDR, VH 및 VL 서열(컨센서스 서열 포함)은 이하에 정리했다.
Joe 9 야생형의 친화성 성숙으로부터 생성된 항체는 Kd 및 Koff 속도를 측정하기 위해 표면 플라즈몬 분석으로 기능상의 특성을 규명했다. Koff 속도가 약 0.1s-1 내지 약 1 x 105s-1 범위, 더욱 바람직하게는 Koff가 약 1 x 10-4 s-1 내지 1 x 10-5 s-1 이하인 일련의 항체가 생산되었다. 또한, 항체는 미국 특허 6,914,128의 실시예 3에 기술된 바와 같은 피토헤마글루티닌(PHA) 모세포 증식을 억제하는 능력에 대해 시험관내에서 특성 규명했다. IC50 값이 약 1 x 10-6 M 내지 약 1 x 10-11 M, 더욱 바람직하게는 약 1 x 10-10 M 내지 약 1 x 10-11 M 이하 범위인 일련의 항체가 생산되었다.
따라서, 한 양상에서 본 발명은 사람 IL-12에 결합하고, 표면 플라즈몬 공명으로 측정할 때, Koff 속도 상수 0.1s-1 이하로 사람 IL-12로부터 해리하거나, 또는 시험관내 피토헤마글루티닌 모세포 증식 분석(PHA 분석)에서 IC50 1x10-6 M 이하로 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 억제하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 분리된 사람 IL-12 항체 또는 이의 항원-결합부는 1x10-2 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 IL-12로부터 해리하거나, 또는 1x10-7 M 이하의 IC50으로 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 억제한다. 더욱 바람직한 실시형태에 따르면, 분리된 사람 IL-12 항체 또는 이의 항원-결합부는 1x10-3 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 IL-12로부터 해리하거나, 또는 1x10-8 M 이하의 IC50으로 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 억제한다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 분리된 사람 IL-12 항체 또는 이의 항원-결합부는 1x10-4s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 IL-12로부터 해리하거나, 또는 1x10-9M 이하의 IC50으로 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 억제한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 분리된 사람 IL-12 항체 또는 이의 항원-결합부는 1x10-5 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 IL-12로부터 해리하거나, 또는 1x10-10 M 이하의 IC50으로 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 억제한다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 분리된 사람 IL-12 항체 또는 이의 항원-결합부는 1x10-5 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 사람 IL-12로부터 해리하거나, 또는 1x10-11 M 이하의 IC50으로 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 억제한다.
항체 중쇄 및 경쇄 CDR은 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화성에 중요한 역할을 한다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 Joe 9의 경쇄 및 중쇄 CDR을 보유하는 사람 항체뿐만 아니라 항체의 결합 특이성/친화성을 향상시키기 위해 변형된 CDR을 보유하는 다른 항체를 포함한다. 미국 특허 6,914,128의 실시예 1에 입증된 바와 같이, 경쇄 및 중쇄 CDR에 대한 일련의 변형은 사람 항-hIL-12 항체를 친화성 성숙시킨다. 사람 IL-12에 결합하는 Joe 9 야생형부터 J695에 이르는 일련의 사람 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 정렬은 미국 특허 6,914,128의 도 1A 내지 1D에 제시했다. 이러한 서열 정렬로부터 항체의 CDR에 대한 컨센서스 서열 모티프를 측정할 수 있다. 예를 들어, Joe 9부터 J695 계통의 VH CDR3에 존재하는 컨센서스 모티프는 서열번호 7에 제시된 컨센서스 HCVR의 위치 95 내지 102의 아미노산을 포함하는, 아미노산 서열 (H/S)-G-S-(H/Y)-D-(N/T/Y)(서열번호 1)를 함유한다. VL CDR3의 컨센서스 모티프는 서열번호 8에 제시된 컨센서스 LCVR의 위치 89 내지 97의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열: Q-(S/T)-Y-(D/E)-(S/R/K)-(S/G/Y)-(L/F/T/S)-(R/S/T/W/H)-(G/P)-(S/T/A/L)-(R/S/M/T/L-V/I/T/M/L) (서열번호 2)을 함유한다.
따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은 다음과 같은 특징이 있는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부를 함유하는 방법 및 조성물을 제공한다:
a) 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1x 10-6 M 이하의 IC50으로 억제하고;
b) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 보유하며;
c) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 보유한다.
바람직한 실시형태에서, 항체는 추가로 아미노산 서열 F-I-R-Y-D-G-S-N-K-Y-Y-A-D-S-V-K-G (서열번호 3)(서열번호 7의 아미노산 서열을 함유하는 컨센서스 HCVR의 위치 50 내지 65의 아미노산을 포함한다)을 함유하는 VH CDR2를 포함하고, 또한 아미노산 서열 (G/Y)-N-(D/S)-(Q/N)-R-P-S(서열번호 4)(서열번호 8의 아미노산 서열을 함유하는 컨센서스 LCVR의 위치 50 내지 56의 아미노산을 포함한다)을 함유하는 VH CDR2를 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에 따르면, 항체는 추가로 아미노산 서열 F-T-F-S-(S/E)-Y-G-M-H (서열번호 5) (서열번호 7의 아미노산 서열을 함유하는 컨센서스 HCVR의 위치 27 내지 35의 아미노산을 포함한다)을 함유하는 VH CDR1을 포함하고, 또한 아미노산 서열 (S/T)-G-(G/S)-(R/S)-S-N-I-(G/V)-(S/A)-(N/G/Y)-(T/D)-V-(K/H) (서열번호 6)(서열번호 8의 아미노산 서열을 함유하는 컨센서스 LCVR의 위치 24 내지 34의 아미노산을 포함한다)을 함유하는 VH CDR1을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 함유하는 HCVR 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 함유하는 LCVR을 포함한다.
추가의 컨센서스 모티프는 J695 항체로 이어지는 Y61에 수행된 돌연변이 분석을 기초로 하여 측정할 수 있다(미국 특허 6,914,128의 도 2A 내지 도 2H에 정리됨). 미국 특허 6,914,128의 도 2A 내지 2H에 제시된 그래프에 의해 입증되듯이, Y61의 중쇄 및 경쇄 CDR의 특정 잔기는 항체의 hIL-12 결합 성질을 유의적으로 손상시킴이 없이 쉽게 치환할 수 있었다. 예를 들어, CDR H1의 위치 30에서 12개의 다른 아미노산 잔기로의 각 치환은 항체의 Koff 속도를 유의적으로 감소시켰고, 이것은 이 위치가 다양한 여러 아미노산 잔기로 쉽게 치환될 수 있다는 것을 시사한다. 따라서, 돌연변이 분석을 기초로 하여(즉, 다른 아미노산 잔기로 쉽게 치환할 수 있는 Y61 내의 위치), 컨센서스 모티프가 측정되었다. 중쇄 및 경쇄 CDR3의 컨센서스 모티프는 각각 서열번호 9 및 10에 제시했고, 중쇄 및 경쇄 CDR2의 컨센서스 모티프는 각각 서열번호 11 및 12에 제시했으며, 중쇄 및 경쇄 CDR1의 컨센서스 모티프는 각각 서열번호 13 및 14에 제시했다. VH 및 VL 영역의 컨센서스 모티프는 각각 서열번호 15 및 16에 제시했다.
따라서, 한 양상에서, 본 발명은 다음과 같은 특징이 있는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다:
a) 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-9 M 이하의 IC50으로 억제하고; b) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 보유하며; c) 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 보유한다.
바람직한 실시형태에서, 항체는 추가로 서열번호 11의 아미노산 서열을 함유하는 VH CDR2 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 함유하는 VL CDR2를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 항체는 추가로 서열번호 13의 아미노산 서열을 함유하는 VH CDR1 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 함유하는 VL CDR1을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 항체는 서열번호 15의 아미노산 서열을 함유하는 HCVR 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 함유하는 LCVR을 포함한다.
본 발명에 사용된 바람직한 항체, 사람 항-hIL-12 항체 Y61은 CDR3의 PCR 돌연변이유발에 의한 Joe 9 야생형의 친화성 성숙에 의해서 생산될 수 있다(미국 특허 6,914,128의 실시예 1에 기재됨). Y61은 표면 플라즈몬 공명 및 시험관내 중화 분석으로 측정되는 향상된 특이성/결합 친화성을 나타냈다. Y61의 중쇄 및 경쇄 CDR3은 각각 서열번호 17 및 18에 제시하고, Y61의 중쇄 및 경쇄 CDR2는 각각 서열번호 19 및 20에 제시하며, Y61의 중쇄 및 경쇄 CDR1은 각각 서열번호 21과 22에 제시한다. Y61의 VH는 서열번호 23의 아미노산 서열을 보유하고, Y61의 VL은 서열번호 24의 아미노산 서열을 보유한다(이 서열들은 또한 미국 특허 6,914,128의 도 1A 내지 1D에 Joe9와 정렬하여 제시되어 있다).
따라서, 다른 양상에서 본 발명은
a) 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1 x 10-9 M 이하의 IC50으로 억제하고; b) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 보유하며; c) 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 보유하는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부의 사용을 특징으로 한다.
바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법과 조성물에 사용되는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 19의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 CDR2 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 CDR2를 보유한다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법과 조성물에 사용되는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 21의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 CDR1 및 서열번호 22의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 CDR1을 보유한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법과 조성물에 사용되는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 23의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 전장(full length)의 항체는 중쇄 불변 영역, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA 및 IgE 불변 영역 및 문헌[Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]에 기술된 바와 같은 모든 알로타입(allotype) 변형체를 포함한다. 항체 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역인 것이 바람직하다. 대안적으로, 항체부는 Fab 단편, F(ab'2) 단편 또는 단일쇄 Fv 단편일 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 특히 바람직한 재조합 중화 항체 J695는 항체 Y61의 접촉 및 초돌연변이 아미노산 잔기의 부위 지시된 돌연변이유발에 의해 제조했다(미국 특허 6,914,128의 실시예 2 참조). J695는 경쇄 CDR2의 위치 50에서 Y61의 Gly이 Tyr으로 치환되고, 경쇄 CDR3의 위치 94에서 Gly이 Tyr으로 치환되어 Y61과 상이하다. J695의 중쇄 및 경쇄 CDR3은 각각 서열번호 25 및 26에 제시되어 있고, J695의 중쇄 및 경쇄 CDR2는 각각 서열번호 27과 28에 제시되어 있고, J695의 중쇄 및 경쇄 CDR1은 각각 서열번호 29 및 30에 제시되어 있다. J695의 VH는 서열번호 31의 아미노산 서열을 보유하고, J695의 VL은 서열번호 32의 아미노산 서열을 보유한다(이 서열들은 미국 특허 6,914,128의 도 1A 내지 1D에도 Joe9와 정렬시켜 제시되고 있다).
따라서, 또 다른 양상에서 본 발명은 a) 시험관내 PHA 분석에서 피토헤마글루티닌 모세포 증식을 1x 10-9 M 이하의 IC50으로 억제하고; b) 서열번호 25의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 CDR3을 보유하며; c) 서열번호 26의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 CDR3을 보유하는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부를 특징으로 한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 27의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 CDR2 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 CDR2를 보유한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 29의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 CDR1 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 CDR1을 보유한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 31의 아미노산 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 보유한다.
특정 실시형태에서, 전장의 항체는 중쇄 불변 영역, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA 및 IgE 불변 영역, 및 문헌[Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]에 기술된 바와 같은 모든 알로타입(allotype) 변형체를 포함한다. 항체 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역인 것이 바람직하다. 대안적으로, 항체 부는 Fab 단편, F(ab'2) 단편 또는 단일쇄 Fv 단편일 수 있다.
Joe 9 내지 J695 계통, 또는 Y61 내지 J695 계통에 있는 항체의 CDR3, CDR2 및 CDR1의 바람직한 컨센서스 서열에서 추가 돌연변이는 본 발명의 또 다른 항-IL-12 항체를 제공하기 위해 이루어질 수 있다. 이러한 변형 방법은 PCR 돌연변이유발, 경쇄 및/또는 중쇄 CDR 중에 각각의 접촉 또는 초돌연변이 아미노산 잔기의 표적화 후, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형 항체의 속도론적 분석 및 기능적 분석(예를 들어, 미국 특허 6,914,128의 실시예 3에 기술된 중화 분석 및 미국 특허 6,914,128의 실시예 5에 기술된 BIAcore 분석) 등과 같은 표준 분자생물학 기술을 이용하여 수행할 수 있다.
또한, 당업자는 본 발명의 추가 항-IL-12 항체를 제공하기 위해, Y61 또는 J695에서처럼 항체의 CDR 영역에 추가 돌연변이를 만들 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 변형 방법은 전술한 바와 같은 표준 분자생물학 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 변형된 항체의 기능적 및 속도론적 분석은 각각 미국 특허 6,914,128의 실시예 3 및 미국 특허 6,914,128의 실시예 5에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. J695의 확인으로 이어지는 Y61의 개별 잔기들의 변형은 미국 특허 6,914,128의 도 2A 내지 2H에 제시되어 있고 미국 특허 6,914,128의 실시예 2에 기술되어 있다. 전형적으로 개선된 친화성을 갖는 항체의 선택은 섹션 II 및 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제6,914,128호에 기재된 바와 같은 파지 디스플레이 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
II. 항체의 발현
본 발명의 항체 또는 항체부는 숙주 세포에서 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의해 제조할 수 있다. 항체를 재조합 발현하기 위해서, 숙주 세포는 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA 단편을 운반하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질감염시켜, 숙주 세포에서 경쇄와 중쇄가 발현되어, 바람직하게는 숙주 세포가 배양된 배지로 분비되도록 하고, 이 배지로부터 항체를 회수할 수 있다. 표준 재조합 DNA 방법론은 항체 중쇄와 경쇄 유전자를 수득하고, 이 유전자들을 재조합 발현 벡터에 혼입시킨 후, 이 벡터를 숙주 세포 내로 도입시키는데 사용되며, 이에 대해서는 예를 들어 문헌[Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F.M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) 및 미국 특허 4,816,397, Boss et al.]에 기술되어 있다.
Joe 9 wt 항체 또는 Joe 9 wt 관련 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위해, 사람 IL-12에 특이적인 항체를 섹션 II에 기술된 바와 같이 사람 라이브러리로부터 선별하고 돌연변이시켰다. 일단 Joe 9 wt 항체 또는 Joe 9 wt 관련 VH 및 VL 분절을 암호화하는 DNA 단편이 수득되면, 이 서열들의 돌연변이유발을 표준 방법, 예를 들어 PCR 부위 지시된 돌연변이유발(돌연변이된 뉴클레오타이드가 PCR 프라이머 내에 혼입되어 PCR 산물이 돌연변이를 함유하게 되는 PCR 매개의 돌연변이유발) 또는 다른 부위 지시된 돌연변이유발 방법으로 수행한다. J695와 같이 바람직한 활성 및 결합 특이성/친화성의 수준을 나타내는 사람 IL-12 항체는 표준 재조합 DNA 기술로 추가 조작하여, 가변 영역 유전자를 전장의 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시켰다. 이러한 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 항체 불변 영역 또는 가요성 링커와 같은 또 다른 단백질을 암호화하는 또 다른 DNA 단편에 작동가능하게 결합된다. 이러한 상황에서 사용된 용어 "작동가능하게 결합된"은 2개의 DNA 단편에 의해 암호화된 아미노산 서열이 이 프레임내(in-frame)로 유지하도록 결합된다는 것을 의미하고자 한다.
VH 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역을 암호화하는 다른 DNA 분자(CH1, CH2 및 CH3)에 작동가능하게 결합시킴으로써 전장의 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 사람 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있고(Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242), 이러한 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭으로 수득할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역 및 카베트 문헌(Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)에 기술된 바와 같은 모든 알로타입 변형체일 수 있지만, IgG1 또는 IgG4 불변 영역이 가장 바람직하다. Fab 단편 중쇄 유전자인 경우에, VH 암호화 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 결합될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 VL 암호화 DNA를 경쇄 불변영역 CL을 암호화하는 다른 DNA 분자에 작동가능하게 결합함으로써 전장의 경쇄 유전자(및 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 사람 경쇄 불변 영역 유전자 서열은 당업계에 공지되어 있고(예를 들어, Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242), 이 영역을 함유하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭을 통해 수득할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있으나, 람다 불변 영역인 것이 가장 바람직하다.
scFv 유전자를 제조하기 위해, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편을 가요성 링커, 예를 들어 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 또 다른 단편에 작동가능하게 결합시켜, VL 및 VH 영역이 가요성 링커에 의해 결합되어 있는 인접 단일쇄 단백질로서 VH 및 VL 서열이 발현될 수 있게 한다(예를 들어, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554).
본 발명의 항체 또는 항체부를 발현하기 위해, 전술한 바와 같이 수득한 부분 또는 전장의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 이 유전자가 전사 및 해독 조절 서열에 작동가능하게 결합되도록 발현 벡터에 삽입한다. 이러한 상황에서, 용어 "작동가능하게 결합된"은 벡터 내의 전사 및 해독 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 해독을 조절하는 의도된 기능을 수행하도록 항체 유전자가 벡터에 결합되어 있다는 것을 의미하고자 한 것이다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용되는 발현 숙주 세포와 화합성인 것으로 선택한다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 별개 벡터에 삽입할 수도 있고, 또는 더 일반적으로는 두 유전자를 동일한 발현 벡터에 삽입한다. 항체 유전자는 표준 방법(예: 항체 유전자 단편과 벡터에 상보성 제한효소 부위의 연결 또는 제한 효소부위가 존재하지 않는다면 평활말단 연결)으로 발현 벡터에 삽입한다. J695 또는 J695 관련 경쇄 또는 중쇄 서열을 삽입하기 전에 발현 벡터는 이미 항체 불변 영역 서열을 운반할 수 있다. 예를 들어, J695 또는 J695 관련 VH 및 VL 서열을 전장의 항체 유전자로 전환시키는 1가지 시도는 이미 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 각각 암호화하고 있는 발현 벡터 내의 CH 분절(들)에 VH 분절이 작동가능하게 결합하고 상기 벡터 내의 CL 분절에 VL 분절이 작동가능하게 결합하도록 상기 발현 벡터에 상기 VH 및 VL 서열을 각각 삽입하는 것이다. 추가로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 쇄의 분비를 촉진하는 시그널 펩타이드를 암호화할 수 있다. 항체 쇄 유전자는 이 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 시그널 펩타이드가 프레임내 결합하도록 벡터에 클로닝할 수 있다. 이 시그널 펩타이드는 면역글로불린 시그널 펩타이드 또는 이종 시그널 펩타이드(즉, 비면역글로불린 단백질 유래의 시그널 펩타이드)일 수 있다.
항체 쇄 유전자 외에도, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포 내에서 항체 쇄 유전자의 발현을 조절하는 조절 서열을 운반한다. 용어 "조절 서열"은 프로모터, 인핸서 및 항체 쇄 유전자의 전사 또는 해독을 조절하는 다른 발현 조절 인자(예: 폴리아데닐화 시그널)를 포함하고자 한다. 이러한 조절 서열은 예를 들어 문헌[Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어 있다. 당업자라면, 조절 서열의 선택을 비롯한 발현 벡터의 설계가 형질전환되는 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 요인에 따라서 달라질 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현에 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 높은 단백질 발현 수준을 유도하는 바이러스 인자, 예를 들어 사이토메갈로바이러스(CMV)(예: CMV 프로모터/인핸서), 시미안 바이러스 40(SV40)(예를 들어, SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스(예: 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP)) 및 폴리오마 유래의 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 바이러스 조절 인자 및 이의 서열에 대한 추가 설명에 대해서는 예를 들어 미국 특허 5,168,062(Stinski), 미국 특허 4,510,245(Bell et al.), 미국 특허 4,968,615(Schaffner et al.), 미국 특허 5,464,758(Bujard et al.) 및 미국 특허 5,654,168(Bujard et al.)을 참조한다.
항체 쇄 유전자 및 조절 서열 외에도, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 추가 서열, 예를 들어 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예: 복제 오리진) 및 선택성 마커 유전자를 운반할 수 있다. 선택성 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다(예를 들어, 미국 특허 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017, 모두 Axel et al. 참조). 예를 들어, 일반적으로 선택성 마커 유전자는 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 벡터가 도입되어 있는 숙주 세포에 부여한다. 바람직한 선택성 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭에서 dhfr- 숙주 세포에 사용됨) 및 neo 유전자(G418 선택을 위해)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)는 표준 기술에 의해 숙주 세포를 형질감염시킨다. 용어 "형질감염"의 다양한 형태는 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에 외인성 DNA를 도입시키는데 통용되는 다양한 기술, 예를 들어 전기천공, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하고자 한다. 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 본 발명의 항체를 발현시키는 것은 이론적으로 가능하지만, 진핵생물 세포, 특히 포유동물 세포가 원핵생물 세포보다 적당히 폴딩된 면역학적 활성의 항체를 조립하고 분비할 가능성이 더 크기 때문에 진핵생물 세포, 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서 항체의 발현이 가장 바람직하다. 본 발명의 재조합 항체를 발현시키기에 바람직한 포유동물 숙주 세포로는 중국 햄스터 난소(CHO 세포)[예를 들어, R.J. Kaufman and P.A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621에 기술된 바와 같은 DHFR 선택성 마커가 사용된, Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220에 기술된 dhfr- CHO 세포], NS0 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포에 도입되면, 숙주 세포는 이 세포에서 항체가 발현하기에 충분한 시간 동안, 또는 보다 바람직하게는 숙주 세포가 성장되는 배양 배지로 항체를 분비하기에 충분한 시간 동안 숙주 세포를 배양하여 항체를 생산한다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 이용해서 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
또한, 숙주 세포는 Fab 단편 또는 scFv 분자와 같이, 완전 항체의 일부를 생산하는 데에도 사용할 수 있다. 상기 절차의 변형도 본 발명의 범주 내에 속한다는 것은 이해될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 항체의 경쇄 또는 중쇄 중 어느 하나(둘 다는 아니다)를 암호화하는 DNA로 숙주 세포를 형질감염시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, hIL-12에 결합하는데 필요하지 않은 경쇄 및 중쇄 중 어느 하나 또는 둘 모두를 암호화하는 DNA의 일부 또는 전부를 제거하는 데에도 재조합 DNA 기술을 사용할 수 있다. 이러한 절두형 DNA 분자로부터 발현된 분자도 역시 본 발명의 항체에 포함된다. 또한, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄는 본 발명의 항체이고 다른 중쇄 및 경쇄는 hIL-12 외에 다른 항원에 특이적인 이작용성(bifunctional) 항체도 본 발명의 항체를 표준 화학적 가교 방법에 의해 제2 항체에 가교시킴으로써 생산할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부를 재조합 발현시키기에 바람직한 계에 따르면, 항체 중쇄 및 항체 경쇄를 모두 암호화하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘 매개의 형질감염을 통해 dhfr- CHO 세포 내로 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 이 유전자의 높은 전사율을 유도하기 위해 인핸서/프로모터 조절 인자(예: SV40, CMV, 아데노바이러스 등에서 유래, 예를 들어 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 인자 또는 SV40 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 인자)에 각각 작동가능하게 결합된다. 또한, 재조합 발현 벡터는 이 벡터로 형질감염된 CHO 세포를 메토트렉세이트/증폭을 통해 선택할 수 있게 하는 DHFR 유전자도 운반한다. 선택된 형질전환 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄가 발현되도록 배양하고 이 배양 배지로부터 완전 항체가 회수된다. 재조합 발현 벡터의 제조, 숙주 세포의 형질감염, 형질전환체의 선택, 숙주 세포의 배양 및 배양 배지로부터 항체의 회수에는 표준 분자생물학 기술이 사용된다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 사람 면역글로불린 유전자에 대해 돌연변이성인 동물(예: 마우스)에서 발현될 수 있다(예를 들어, Taylor, L.D. et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295). 또한, 식물 세포를 변형시켜 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부를 발현하는 돌연변이 식물을 제조할 수도 있다.
이러한 설명에 비추어 볼 때, 본 발명의 다른 양상은 본 발명의 항체 및 항체부를 재조합 발현시키는데 사용할 수 있는 핵산, 벡터 및 숙주 세포 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 J695의 CDR, 또는 J695의 전체 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 분리된 핵산을 특징으로 한다. 따라서, 한 실시형태로서, 본 발명은 서열번호 25의 아미노산 서열을 함유하는 J695 중쇄 CDR3을 암호화하는, 항체 중쇄 가변 영역을 암호화하는 분리된 핵산을 특징으로 한다. 항체 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산은 추가로 서열번호 27의 아미노산 서열을 함유하는 J695 중쇄 CDR2를 암호화하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 항체 중쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산은 서열번호 29의 아미노산 서열을 함유하는 J695 중쇄 CDR1을 추가로 암호화하는 것이다. 더욱 더 바람직하게는, 분리된 핵산은 서열번호 31의 아미노산 서열을 함유하는 항체 중쇄 가변 영역(J695의 VH 전영역)을 암호화하는 것이다.
다른 실시형태에 따르면, 본 발명은 서열번호 26의 아미노산 서열을 함유하는 J695 경쇄 CDR3을 암호화하는, 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 분리된 핵산을 특징으로 한다. 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산은 추가로 서열번호 28의 아미노산 서열을 함유하는 J695 경쇄 CDR2를 암호화하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 항체 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산은 서열번호 30의 아미노산 서열을 함유하는 J695 경쇄 CDR1을 추가로 암호화하는 것이다. 더욱 더 바람직하게는, 분리된 핵산은 서열번호 32의 아미노산 서열을 함유하는 항체 경쇄 가변 영역(J695의 VL 전영역)을 암호화하는 것이다.
또한, 본 발명은 항체 중쇄 및 항체 경쇄를 모두 암호화하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 한 실시형태로서, 본 발명은
a) 서열번호 31의 아미노산 서열을 함유하는 가변 영역을 보유하는 항체 중쇄; 및
b) 서열번호 32의 아미노산 서열을 함유하는 가변 영역을 보유하는 항체 경쇄를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 재조합 발현 벡터가 도입된 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 바람직하게는 포유동물 숙주 세포이고, 더욱 바람직하게는, 숙주 세포는 CHO 세포, NS0 세포 또는 COS 세포이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 재조합 사람 항체가 합성될 때까지 적당한 배양 배지에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하여 본 발명의 재조합 사람 항체를 합성하는 방법을 제공한다. 이 방법은 추가로 배양 배지로부터 재조합 사람 항체를 분리하는 것을 포함할 수 있다.
III
. 약제학적 조성물 및 약제학적 투여
본 발명의 항체 및 항체부는 피검체에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체부와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 여기서 사용된, "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리적 화합성인 임의의 용매 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예로는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중 하나 이상뿐만 아니라 이의 배합물을 포함한다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어 당, 다알콜, 예를 들어 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 추가로 보조 물질, 예를 들어 항체 또는 항체부의 보관수명 또는 효과를 향상시키는 함습제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제를 소량 함유할 수 있다.
본 발명의 항체 및 항체부는 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 항체 또는 항체부는 0.1 내지 250mg/ml 항체를 함유하는 주사 용액으로 제조하는 것이 바람직하다. 주사 용액은 플린트 또는 호박색 바이알, 앰플 또는 예비충전된 주사기에 담긴 액체 또는 동결건조 용량 형태로 구성될 수 있다. 완충액은 L-히스티딘(1-50mM), 최적으로는 5 내지 10mM, pH 5.0 내지 7.0(최적으로 pH 6.0)일 수 있다. 다른 적당한 완충액으로는, 석신산나트륨, 시트르산나트륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 염화나트륨은 0 내지 300mM(액체 용량 형태인 경우, 최적으로는 150mM)의 농도로 용액의 독성을 변화시키는데 사용될 수 있다. 동결건조 용량 형태에는 동결보호제, 주로 0 내지 10% 슈크로스(최적으로는 0.5 내지 1.0%)가 포함될 수 있다. 다른 적당한 동결보호제로는 트레할로스 및 락토스를 포함한다. 동결건조 용량 형태에는 충전제, 주로 1 내지 10% 만니톨(최적으로는 2 내지 4%)이 포함될 수 있다. 안정제는 액체 및 동결건조 용량 형태 모두에 사용될 수 있고, 주로 1 내지 50mM L-메티오닌(최적으로는 5 내지 10mM)이 사용된다. 다른 적당한 충전제로는 글리신, 아르기닌을 포함하고, 0 내지 0.05% 폴리소르베이트-80(최적으로는 0.005 내지 0.01%)이 포함될 수 있다. 다른 계면활성제로는 폴리소르베이트 20 및 BRIJ 계면활성제가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 폴리올, 계면활성제, 안정화제 및 pH가 약 5 내지 5인 완충제 시스템과 함께 항체를 포함하는 제형을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 제형은 금속이 없다. 바람직한 실시형태에서, 상기 제형은 항체, 및 만니톨, 히스티딘, 메티오닌, 폴리소르베이트 80, 염산 및 물을 포함한다.
하나의 실시형태에서, pH 완충 용액중에 항체를 포함하는 수성 제형이 제조된다. 본 발명의 완충제는 pH 범위가 약 4 내지 약 8, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 7.5, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 7, 보다 바람직하게는 약 5.5 내지 약 6.5 및 가장 바람직하게는 약 6.0 내지 약 6.2이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 완충제는 pH가 약 6이다. 상기 열거된 pH의 중간 범위도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 예를 들어, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 열거된 수치 중 임의의 조합을 사용한 수치의 범위가 포함되는 것으로 의도된다. 상기 범위내의 pH를 조절하는 완충제의 예는 아세테이트(예를 들어, 나트륨 아세테이트), 숙시네이트(예를 들어, 나트륨 숙시네이트), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트, 포스페이트 및 기타 유기산 완충제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 제형은 히스티딘을 포함하는 완충제 시스템을 함유한다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 완충제는 히스티딘, 예를 들어, L-히스티딘이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제형은 약 1 내지 100mM 히스티딘, 바람직하게는 약 5 내지 50mM 히스티딘 및 가장 바람직하게는 10mM 히스티딘을 포함하는 완충제 시스템을 포함한다. 당업자는 염화나트륨이 예를 들어, 액체 투여 형태의 1 내지 300mM 농도 및 최적으로 150mM의 농도로 용액의 긴장성을 변형시키는데 사용될 수 있는 것으로 인지하고 있다.
긴장제로서 작용하고 항체를 안정화시킬 수 있는 폴리올은 또한 상기 제형에 포함된다. 상기 폴리올은 제형의 목적하는 등장성과 관련하여 다양할 수 있는 양으로 상기 제형에 첨가된다. 바람직하게 상기 수성 제형은 등장성이다. 첨가된 상기 폴리올의 양은 또한 폴리올의 분자량과 관련하여 다양할 수 있다. 예를 들어, 디사카라이드(예를 들어, 트레할로스)와 비교하여 보다 낮은 양의 모노사카라이드(예를 들어, 만니톨)가 첨가될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 긴장성 제제로서 상기 제형에 사용되는 상기 폴리올은 만니톨이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 약 10 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 70, 약 30 내지 약 60, 약 30 내지 약 50 mg/ml의 만니톨, 예를 들어, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 및 약 100 mg/ml의 만니톨을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 제형은 약 40mg/ml의 만니톨(약 4% 만니톨에 상응함)을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 약 1% 내지 약 10%의 만니톨, 보다 바람직하게는 약 2% 내지 약 6%의 만니톨 및 가장 바람직하게는 약 4%의 만니톨을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 폴리올은 상기 제형에 포함된다.
안정화제 또는 항산화제는 또한 상기 항체 제형에 첨가한다. 안정화제는 액체 및 동결건조된 투여 형태중에 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 바람직하게 상기 안정화제 메티오닌, 예를 들어, L-메티오닌을 포함한다. 본 발명의 제형중에 유용한 다른 안정화제는 당업자에게 공지되어 있고 글라이신 및 아르기닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 냉동보호제, 원칙적으로 슈크로스(예를 들어, 1 내지 10% 슈크로스 및 최적으로 0.5 내지 1.0% 슈크로스)가 동결건조된 투여 형태를 위해 포함될 수 있다. 다른 적합한 냉동보호제는 트레할로스 및 락토스를 포함한다.
세제 또는 계면활성제는 또한 상기 항체 제형에 첨가한다. 예시적인 세제는 비이온성 세제, 예를 들어, 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188)를 포함한다. 첨가된 세제의 양은 이것이 제형화된 항체의 응집을 감소시키고/시키거나 제형중에 과립 형성을 최소화하고/하거나 흡착을 감소시키도록 하는 양이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 제형은 폴리소르베이트인 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 제형은 세제 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80을 함유한다. 트윈 80은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노올레에이트를 기재하기 위해 사용되는 용어이다(문헌참조: Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th ed., 1996). 하나의 바람직한 실시형태에서, 상기 제형은 0.001 내지 약 0.1% 폴리소르베이트 80, 또는 약 0.005 내지 0.05% 폴리소르베이트 80, 예를 들어, 약 0.001, 약 0.005, 약 0.01, 약 0.05, 또는 약 0.1% 폴리소르베이트 80을 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 약 0.01% 폴리소르베이트 80은 본 발명의 제형중에서 발견된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 제형은 하기 표 1에 나타낸 성분들을 함유하는 컨테이너중의 1.0mL 용액이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 컨테이너내 0.8 mL 용액이다.
[표 1]
하나의 실시형태에서, 상기 제형은 이의 전체 내용이 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허원 제2010/0172862 A1호로서 공개된 미국 출원 일련번호 제12/625,057호에 기재된 제형이다.
하나의 실시형태에서, 상기 제형은 상기된 제제(즉, 항체, 폴리올, 계면활성제, 안정화제 및 완충제)를 함유하고 필수적으로 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올 및 벤즈에토늄 C1은 부재이다. 또 다른 실시형태에서, 방부제는 특히 제형이 다중용량 제형인 제형중에 포함될 수 있다. 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제, 예를 들어, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 기재된 것들과 같은 것들이 상기 제형에 포함될 수 있고, 단 이들은 상기 제형의 목적하는 특징에 유의적인 유해 사례를 나타내지 않는다. 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 추가의 완충제; 보조-용매; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산; 킬레이트제, 예를 들어, EDTA; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리에스테르; 및/또는 염-형성 역이온, 예를 들어, 나트륨을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은 당업계에 인지된 제형과 비교하여 개선된 성질을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 제형은 당업계에 인지된 제형과 비교하여 개선된 저장 수명 및/또는 안정성을 갖는다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은 예를 들어, 액체 상태 또는 고체 상태로 18개월 이상의 저장 수명을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 상기 제형은 예를 들어 액체 상태 또는 고체 상태에서 24개월 이상의 저장 수명을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제형은 2 내지 8℃의 온도에서 24개월 이상의 저장 수명을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 제형은 약 -20 내지 -80℃의 온도에서 18개월 이상 또는 24개월 이상의 저장 수명을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제형은 제형의 5회 이상의 동결/해동 사이클 후에도 안정성을 유지한다. 바람직한 양상에서, 본 발명의 제형은 예를 들어, 람다 경쇄의 적어도 일부를 포함하는 항체, 예를 들어, J695를 포함하고, 여기서, 상기 제형은 당업계에 인지된 제형과 비교하여 람다 경쇄의 단편화에 대해 증진된 내성, 예를 들어, 람다 경쇄의 감소된 절단을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 상기 제형은 실질적으로 금속이 없다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 Fe2+, Fe3+, Ca2+ 및 Cu1+로 이루어진 그룹으로부터 선택된 금속이 없다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은 히스티딘의 존재하에 람다쇄의 절단을 감소시키거나 차단하기 위해 상당히 낮은 양의 금속을 포함하고, 예를 들어, 상기 금속은 약 5,060 ppb 미만, 약 1,060 ppb 미만, 약 560 ppb 미만, 약 500 ppb 미만, 약 450 ppb 미만, 약 400 ppb 미만, 약 350 ppb 미만, 약 310 ppb 미만, 약 300 ppb 미만, 약 250 ppb 미만, 약 200 ppb 미만, 약 160 ppb 미만, 약 150 ppb 미만, 약 140 ppb 미만, 약 130 ppb 미만, 약 120 ppb 미만, 약 110 ppb 미만, 약 100 ppb 미만, 약 90 ppb 미만, 약 80 ppb 미만, 약 70 ppb 미만, 약 60 ppb 미만, 약 50 ppb 미만, 약 40 ppb 미만, 약 30 ppb 미만, 약 20 ppb 미만, 약 10 ppb 미만, 또는 약 1ppb 미만의 농도로 존재한다. 하나의 실시형태에서, 상기 금속은 약 160ppb 미만의 농도로 존재한다. 하나의 실시형태에서, 상기 금속은 약 110 ppb 미만의 농도로 존재한다. 하나의 실시형태에서, 상기 금속은 약 70 ppb 미만의 농도, 예를 들어, 약 60ppb의 농도로 존재한다. 상기 열거된 농도에 대한 중간 범위의 최대 농도, 예를 들어, 약 65ppb 미만이 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 추가로, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 열거된 임의의 수치의 조합을 사용하는 수치의 범위, 예를 들어, 약 50ppb 내지 약 70ppb의 농도가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은 실질적으로 금속을 제거하는 하나 이상의 과정, 예를 들어, 여과, 완충제 교환, 크로마토그래피 또는 수지 교환에 적용된 후 금속이 부재이다. 본 발명의 제형으로부터 금속을 제거하기 위해 유용한 과정들은 당업계에 공지되어 있고 추가로 본원에 기재되어 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은 금속 킬레이터를 포함하여, 예를 들어, 상기 분자는 힌지 영역에서 절단되지 않거나 금속 킬레이터의 부재하에 관찰되는 절단 수준 미만의 수준으로 힌지 영역에서 절단된다. 본 발명의 제형에서, 상기 금속 킬레이터는 예를 들어, 사이드로포(siderophore), 칼릭세렌, 아미노폴리카복실산, 하이드록시아미노카복실산, N-치환된 글라이신, 2-(2-아미노-2-옥소에틸)아미노에탄 설폰산(BES), 비덴테이트, 트리덴테이트 또는 헥사덴테이트 철 킬레이터, 구리 킬레이터, 및 이의 유도체, 유사체 및 조합일 수 있다. 본 발명의 제형에 유용한 금속 킬레이터는 당업계에 공지되어 있고 추가로 하기에 기재된다.
본 발명의 제형에 유용한 특정 사이드로포는 아에로박틴, 아그로박틴, 아조토박틴, 바실리박틴, N-(5-C3-L(5아미노펜틸)하이드록시카바모일)-프로피온아미도)펜틸)-3(5-(N-하이드록시아세토아미도)-펜틸)카바모일)-프로프리온하이드록삼산(데페록사민, 데스페리옥사민 또는 DFO 또는 DEF), 데스페리티오신, 엔테로박틴, 에리트로박틴, 페리크롬, 페리옥사민 B, 페리옥사민 E, 플루비아박틴, 푸사리닌 C, 미오박틴, 파라박틴, 슈도박틴, 비브리오박틴, 불니박틴, 예르시니아박틴, 오르니박틴 및 이의 유도체, 유사체 및 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제형에 유용한 아미노폴리카복실산은 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 니트릴로아세트산(NTA), 트랜스-디아미노사이클로헥산 테트라아세트산(DCTA), 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 (DTPA), N-2-아세트아미도-2-이미노디아세트산(ADA), 아스파르트산, 비스(아미노에틸)글리콜에테르 N,N,N'N'-테트라아세트산(EGTA), 글루탐산, 및 N,N'-비스(2-하이드록시벤질)에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED), 및 이의 유도체, 유사체 및 조합을 포함지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제형에 유용한 하이드록시아미노카복실산은 N-하이드록시에틸이미노디아세트산(HIMDA), N,N-비스하이드록시에틸글라이신(바이신), 및 N-(트리스하이드록시메틸메틸) 글라이신 (트리신), 및 이의 유도체, 유사체 및 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. N-치환된 글라이신, 예를 들어, 글라이실글라이신, 및 이의 유도체, 유사체 또는 조합은 또한 본 발명의 제형에 금속 킬레이터로서 유용하다. 금속 킬레이터 2-(2-아미노-2-옥소에틸)아미노에탄 설폰산(BES) 및 이의 유도체, 유사체 및 조합이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 제형에 유용한 특정 칼릭사렌은 페놀 및 알데하이드의 하이드록시알킬화 생성물을 기초로 하는 마크로사이클 또는 사이클릭 올리고머 및 이의 유도체, 유사체 및 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 유용한 특정 구리 킬레이터는 트리에틸렌테트라민(트리엔틴), 에트라에틸렌펜타민, D-페니실라민, 에틸렌디아민, 비스피리딘, 페난트롤린, 바토페난트롤린, 네오쿠프로인, 바토쿠프로인 설포네이트, 쿠프리존, 시스,시스-1,3,5,-트리아미노사이클로헥산 (TACH), 타크피르, 및 이의 유도체, 유사체 및 조합을 포함한다.
본 발명의 제형에 사용될 수 있는 추가의 금속 킬레이터는 하이드록시피리딘-유도체, 하이드라존-유도체, 및 하이드록시페닐-유도체, 또는 니코티닐-유도체, 예를 들어, 1,2-디메틸-3-하이드록시피리딘-4-온 (데페리프론, DFP 또는 페리프록스); 2-데옥시-2-(N-카바모일메틸-[N'-2'-메틸-3'-하이드록시피리딘-4'-온])-D-글루코피라노스 (페랄렉스-G), 피리독살 이소니코티닐 하이드라존(PIH); 4,5-디하이드로-2-(2,4-디하이드록시페닐)-4-메틸티아졸-4-카복실산 (GT56-252), 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (ICL-670); N,N'-비스(o-하이드록시벤질)에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED), 5-클로로-7-요오도-퀴놀린-8-올 (클리오퀴놀), 및 이의 유도체, 유사체 및 조합을 포함한다.
이전의 금속 킬레이터 중 임의의 2개 이상의 조합이 본 발명의 제형중에서 조합하여 사용될 수 있는 것으로 인지된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 제형은 DTPA 및 DEF의 조합을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 EDTA, EGTA 및 DEF의 조합을 포함한다.
상기 제형중에 존재하는 항체의 양은 예를 들어, 목적하는 투여 용적 및 투여 방식(들)을 고려함에 의해 결정된다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 제형중에 항체의 농도는 액체 제형의 ml당 약 0.1 내지 약 250mg의 항체이다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 제형 중 항체의 농도는 액체 제형 ml당 약 1 내지 약 200mg의 항체이다. 다양한 실시형태에서, 제형 중 항체의 농도는 ml당 약 30 내지 약 140mg, 약 40 내지 약 120 mg/ml, 약 50 내지 약 110 mg/ml, 또는 약 60 내지 약 100 mg/ml이다. 상기 제형은 필수적으로 15mg/ml 이상의 항체 대용량을 위해 적합하다. 다양한 실시형태에서, 제형중 항체의 농도는 약 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250 mg/ml이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 항체의 농도는 50 mg/ml이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 항체의 농도는 100 mg/ml이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 항체의 농도는 적어도 약 100 mg/ml, 적어도 약 110 mg/ml 또는 적어도 약 120 mg/ml이다.
본 발명의 다양한 실시형태에서, 상기 제형 중 항체의 농도는 약 0.1-250 mg/ml, 0.5-220 mg/ml, 1-210 mg/ml, 약 5-200 mg/ml, 약 10-195 mg/ml, 약 15-190 mg/ml, 약 20-185 mg/ml, 약 25-180 mg/ml, 약 30-175 mg/ml, 약 35-170 mg/ml, 약 40-165 mg/ml, 약 45-160 mg/ml, 약 50-155 mg/ml, 약 55-150 mg/ml, 약 60-145 mg/ml, 약 65-140 mg/ml, 약 70-135 mg/ml, 약 75-130 mg/ml, 약 80-125 mg/ml, 약 85-120 mg/ml, 약 90-115 mg/ml, 약 95-110 mg/ml, 약 95-105 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml이다. 상기 열거된 농도에 대한 중간 범위, 예를 들어, 약 31-174mg/ml은 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 예를 들어, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 열거된 수치중 임의의 조합을 사용한 수치의 범위가 포함되는 것으로 의도된다.
하나의 양상에서, 상기 제형은 활성 성분인 항체의 주사시 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 또는 200 mg의 유효량을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 제형은 항체 약 0.1 내지 250mg의 범위인 유효량을 제공한다. 경우에 따라, 상기 약제학적 제형의 하루 유효량은 임의로 단위 투여 형태로 하루 전반에 걸쳐 적당한 각격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 준용량으로 별도로 투여될 수 있다. 본 발명의 실시형태에서, 상기 제형중 항체의 용량은 약 1 내지 약 200 mg이다. 하나의 실시형태에서, 상기 제형중 항체의 용량은 약 30 내지 약 140 mg, 약 40 내지 약 120 mg, 약 50 내지 약 110 mg, 약 60 내지 약 100 mg, 또는 약 70 내지 약 90mg이다. 하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 100 내지 약 200mg 용량의 항체를 포함한다. 추가의 실시형태에서, 상기 조성물은 약 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250 mg의 항체를 포함한다.
상기 열거된 용량에 대한 중간 범위, 예를 들어, 약 2 내지 139mg은 또한 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 예를 들어, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 열거된 수치중 임의의 조합을 사용하는 수치의 범위가 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 그 예로는 액체, 반고체 및 고체 용량 형태, 예를 들어 액체 용액(예: 주사 용액 및 주입 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 산제, 리포좀 및 좌약을 포함한다. 바람직한 형태는 의도한 투여 방식 및 치료 용도에 따라 달라진다. 일반적으로 바람직한 조성물은 주사 용액 또는 주입 용액 형태이고, 그 예로는 다른 항체와 함께 사람의 수동 면역에 사용되는 조성물과 유사한 조성물이 있다. 바람직한 투여 방식은 비경구 투여(예: 정맥내, 피하, 복강내, 근육내 투여)이다. 바람직한 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원-결합부는 피하 주사로 투여된다.
치료 조성물은 일반적으로 멸균되어야 하고 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 한다. 이 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 주문 구조로 조제될 수 있다. 멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체부)을, 필요하다면 앞에서 열거한 하나의 성분 또는 성분의 배합물과 함께 적당한 용매에서 혼합한 뒤, 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질과 앞에서 열거한 것 중에서 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 매개제에 활성 화합물을 첨가하여 제조한다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 동결건조 분말의 경우에, 바람직한 제조방법은 앞서 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 추가 필요한 성분의 분말을 생산하는 진공건조 및 분무건조이다. 용액의 적당한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용 등을 통해서 유지시킬 수 있다. 주사 조성물의 지속적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 첨가하여 야기할 수 있다.
본 발명의 항체 및 항체부는 많은 치료 용도들에서 바람직한 투여 경로/방식이 피하 주사, 정맥내 주사 또는 주입이더라도, 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 투여할 수 있다. 당업자라면 잘 알고 있듯이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 실시형태로서, 활성 화합물은 화합물이 급속 방출되지 않게 하는 담체와 함께 조제될 수 있고, 그 예로는 조절 방출 제형, 예를 들어 임플란트, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템이 있다. 생분해성, 생체화합성 중합체가 사용될 수 있으며, 그 예로는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 있다. 이러한 제형을 제조하는 다수의 방법은 특허되어 있거나 당업자에게 일반적으로 알려져 있다[예를 들어, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 참조].
특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항체부는 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체 등과 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물(및 필요하다면 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 봉인하거나, 정제로 압축하거나 또는 피검체의 식이에 직접 혼입할 수도 있다. 경구 치료적 투여 시에, 화합물은 부형제와 혼합되고, 복용가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 외에 다른 투여로 본 발명의 화합물을 투여하기 위해서는 화합물의 불활성화를 방지하기 위한 물질로 화합물을 코팅하거나 또는 그런 물질과 화합물을 함께 투여하는 것이 필요할 수 있다.
또한, 보충 활성 화합물은 조성물에 혼입될 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 항체 또는 항체부는 IL-12 활성이 유해한 장애를 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 공동조제 및/또는 공동투여된다. 예를 들어, 본 발명의 항-hIL-12 항체 또는 항체부는 다른 표적들에 결합하는 하나 이상의 추가 항체(예: 다른 사이토카인에 결합하거나 세포 표면 분자에 결합하는 항체)와 공동조제 및/또는 공동투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 하나 이상의 항체는 전술한 치료제 2종 이상과 함께 사용될 수도 있다. 이러한 병용 요법은 투여되는 치료제의 용량을 낮추기 위해 유리하게 사용될 수 있고, 이로써 각종 단독요법과 관련이 있는 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다. 숙련된 의료인이라면, 본 발명의 항체가 병용 요법의 일부로서 사용될 때 항체가 단독으로 피검체에게 투여될 때보다 낮은 용량이 필요로 될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다(예를 들어, 상승작용적 치료 효과는 병용 요법의 사용을 통해 달성될 수 있고, 결과적으로 원하는 치료 효과를 달성하기 위한 항체 용량을 낮출 수 있다).
인터류킨 12는 면역 및 염증 인자를 수반하는 다양한 질환들과 관련이 있는 병리상태에 중요한 역할을 한다. 이러한 질환으로는 류마티스성 관절염, 골관절염, 소아만성관절염, 라임 관절염, 건선 관절염, 반응 관절염, 척추관절염, 전신홍반루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 염증장병, 인슐린 의존 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기병, 건선, 피부염 피부경화증, 아토피 피부염, 이식편대숙주병, 기관 이식거부, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역병, 사르코이드증, 죽상경화증, 파종 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브스병, 신장증후군, 만성 피로증후군, 베게너 육아종증, 헨녹-쇈라인 자반증(Henoch-Schoenlein purpurea), 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질병, 기생충병, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단 척수염, 헌팅톤씨 무도병, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 졸중, 1차담관성간경화증, 용혈빈혈, 악성암, 심장부전, 심근경색, 애디슨씨병, 산발성, 다선성 I형 결핍증 및 다선성 결핍 II형, 슈미트씨 증후군, 성인(급성) 호흡곤란증후군, 탈모증, 원형탈모증, 혈청음성 관절증, 관절증, 라이터씨병, 건선관절증, 궤양성결장염관절증, 창자병 윤활막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 척추관절증, 죽상병/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역수포병, 보통천포창, 낙엽천포창, 유사천포창, 선형 IgA 병, 자가면역 용혈빈혈, 쿰스 양성 용혈빈혈, 후천성 악성빈혈, 소아악성빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리병(Royal Free Disease), 만성 점막피부칸디다증, 거대세포 동맥염, 1차 경화증 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 증후군, 후천성 면역결핍 관련병, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근증, 여성 불임, 난소부전, 조기 난소부전, 섬유소성 폐병, 잠복성 섬유화 폐포염, 염증후 간질성 폐병, 간질성 폐렴, 결합조직병 관련 간질성 폐병, 복합 결합조직병 관련 폐병, 전신 경화증 관련 간질성 폐병, 류마티스성 관절염 관련 간질성 폐병, 전신홍반루푸스 관련 폐병, 피부근육염/다발근육염 관련 폐병, 쇼그렌병 관련 폐병, 강직척추염 관련 폐병, 혈관염성 광범위 폐병, 혈철소증 관련 폐병, 약물 유도 간질성 폐병, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구성 침윤 폐병, 감염후 간질성 폐병, 통풍 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(고전적 자가면역 또는 루푸스 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 흑색가시세포증 관련 B형 인슐린 내성, 부갑상선항진증, 기관 이식 관련 급성 면역 질환, 기관 이식 관련 만성 면역 질환, 골관절염, 1차 경화성 담관염, 특발 백혈구감소증, 자가면역 호중구 감소증, 신장병 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원반형 홍반루푸스, 특발성 또는 NOS 남성 불임, 정자 자가면역성, 다발성 경화증(모든 서브타입), 인슐린 의존성 진성당뇨병, 교감 눈염증, 결합조직 질환에 부차적인 폐 고혈압, 굿파스쳐 증후군, 결절다발동맥염의 폐동맥 징후, 급성 류마티스열, 류마티스성 척추염, 스틸스병, 전신 경화증, 다카야스씨병/동맥염, 자가면역 저혈소판증, 특발 저혈소판증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선항진증(하시모토씨병), 위축 자가면역 갑상선항진증, 1차 점액부종, 수정체성 포도막염, 1차 혈관염 및 백반증을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 사람 항체 및 항체부는 자가면역 질환, 특히 염증과 관련된 자가면역 질환(류마티스성 척추염, 알레르기, 자가면역 당뇨병, 자가면역 포도막염을 포함) 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 섹션 VII에서 더 상세하게 설명되는 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성경화증, 인슐린 의존성 진성당뇨병 및 건선을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 사람 항체 또는 항체부는 자가면역 및 염증 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 상기 질환을 치료하는데 단독으로 또는 병용해서 사용될 수 있다. 물론, 본 발명의 IL-12 항체 또는 이의 항원-결합부는 추가 제제, 예를 들어 치료제와 함께 사용되거나 단독으로 사용될 수 있고, 이러한 추가 제제는 의도된 목적에 따라 당업자가 선택할 수 있다. 예를 들어, 추가 제제는 본 발명의 항체에 의해 치료되는 질환 또는 병태를 치료하는데 유용한 것으로 당업계에서 인식되어 있는 치료제일 수 있다. 또한, 추가 제제는 치료 조성물에 유익한 특성을 부여하는 제제, 예를 들어 조성물의 점도에 효과가 있는 제제일 수 있다.
또한, 본 발명에 포함되어야 하는 배합물은 의도된 목적에 유용한 배합물이라는 것은 당연하다. 이하에 제시되는 제제는 예시하기 위한 것이며 제한하려는 것이 아니다. 본 발명의 일부인 배합물은 본 발명의 항체 및 이하 목록 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 제제일 수 있다. 배합물은 또한 형성된 조성물이 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 배합이라면 하나보다 많은 추가 제제, 예를 들어 2종 또는 3종의 추가 제제를 포함할 수 있다. 더욱이, IL-12 항체와 배합물로 사용되는 본 명세서에 기술된 추가 제제는 치료용으로 여겨지는 장애에만 제한되지 않는다.
바람직한 배합물은 이부프로펜과 같은 약물을 포함하는 NSAID로 언급되기도 하는 비스테로이드성 항염증 약물(들)이다. 다른 바람직한 배합물은 프레드니솔론을 비롯한 코르티코스테로이드이고, 스테로이드 사용 시의 공지된 유해 사례는 본 발명의 항-IL-12 항체와 함께 환자를 치료할 때 필요한 스테로이드 용량을 점감시킴으로써 감소되거나 심지어 없어질 수도 있다. 본 발명의 항체 또는 항체부와 함께 배합될 수 있는 류마티스성 관절염용 치료제의 비제한적인 예로는 다음을 포함한다: 사이토카인 억제성 항염증 약물(들)(CSAIDs); 다른 사람 사이토카인 또는 성장인자에 대한 항체 또는 길항물질, 예를 들어 TNF(아달리무마브/HUMIRA 포함), LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF를 포함한다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, 또는 이들의 리간드(CD154(gp39 또는 CD40L) 포함)와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 배합될 수 있다.
치료제의 바람직한 배합물은 자가면역 및 후속 염증성 캐스캐이드 중의 다른 지점에서 간섭할 수 있고; 바람직한 예로는 TNF 길항물질, 예를 들어 키메릭 사람화된 또는 사람 TNF 항체, D2E7(미국 특허출원 일련번호 08/599,226, 1996. 2. 9), cA2(RemicadeTM), CDP 571, 항-TNF 항체 단편(예: CDP870) 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체(p75TNFRIgG (EnbrelTM) 또는 p55TNFRIgG (Lenercept)), 가용성 IL-13 수용체(sIL-13) 및 TNFα 전환효소(TACE) 억제제를 포함하고; 이와 유사하게 IL-1 억제제(예: 인터류킨-1-전환효소 억제제, 예를 들어 Vx740 또는 IL-1RA 등)도 같은 이유로 효과적일 수 있다. 다른 바람직한 배합물은 인터류킨 11, 항-P7 및 p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL)를 포함한다. 또 다른 바람직한 배합물은 IL-12 기능과 나란히 또는 의존적으로 또는 협동하여 작용할 수 있는 자가면역 반응의 다른 주요 역할자이다; 특히 IL-18 길항물질, 예를 들어 IL-18 항체 또는 가용성 IL-18 수용체, 또는 IL-18 결합 단백질이 바람직하다. IL-12 및 IL-18은 중복성이지만 상이한 기능을 갖고 있고 이 둘에 대한 길항물질의 배합물이 가장 효과적일 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 또 다른 바람직한 배합물은 비소모성 항-CD4 억제제이다. 또 다른 바람직한 배합물은 공동자극성 경로의 길항물질, CD80 (B7.1) 또는 CD86 (B7.2), 예를 들어 항체, 가용성 수용체 또는 길항성 리간드를 포함한다.
또한, 항-IL12 항체 또는 이의 항원-결합부는 메토트렉세이트, 6-MP, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 오로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 콜히친, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린수용체 효능제(살부타몰, 터부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, NSAID, 예를 들어 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니솔론, 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린작용제, 염증촉진성 사이토카인, 예를 들어 TNFα 또는 IL-1에 의한 시그널 전달을 방해하는 제제(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환효소 억제제(예: Vx740), 항-P7, p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL), TNFα 전환효소(TACE) 억제제, T-세포 시그널링 억제제, 예를 들어 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토카인 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(Enbrel™) 및 p55TNFRIgG(Lenercept)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13)) 및 항염증성 사이토카인(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ)과 같은 제제와 배합될 수도 있다. 바람직한 배합물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드와 중등성 또는 중증 류마티스성 관절염 경우에는 사이클로스포린을 포함한다.
항-IL-12 항체 또는 항체 일부가 배합될 수 있는 염증 장병에 유용한 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 부데노사이드; 상피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토퓨린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 모노클로날 항체; 항-IL-6 모노클로날 항체; 성장인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 다른 사람 사이토카인 또는 성장 인자, 예를 들어 TNF(아달리무마브/HUMIRA 포함), LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF 등에 대한 항체 또는 길항제. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 세포 표면 분자, 예를 들어 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드에 대한 항체와 배합될 수도 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 또한 제제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들어 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니솔론, 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린작용제, TNFα 또는 IL-1과 같은 염증촉진성 사이토카인에 의한 시그널 전달을 방해하는 제제(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환효소 억제제(예: Vx740), 항-P7, p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL), TNFα 전환효소 억제제, T-세포 시그널 전달 억제제, 예를 들어 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토카인 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13)) 및 항염증성 사이토카인(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ)과 배합될 수 있다.
항체, 또는 이의 항원-결합부가 배합될 수 있는 크론병 치료제의 바람직한 예에는 다음과 같은 것이 있다: TNF 길항제, 예를 들어 항-TNF 항체, D2E7(아달리무마브/HUMIRA), cA2(REMICADE™), CDP 571, 항-TNF 항체 단편(예: CDP870), TNFR-Ig 작제물(p75TNFRIgG(Enbrel™) 및 p55TNFRIgG(Lenercept)), 항-P7, p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL), 가용성 IL-13 수용체(sIL-13) 및 PDE4 억제제. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 코르티코스테로이드, 예를 들어 부데노사이드 및 덱사메타손과 배합될 수 있다. 또한, 항체는 설파살라진, 5-아미노살리실산 및 올살라진과 같은 제제, 및 염증촉진성 사이토카인, 예를 들어 IL-1 등의 합성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들어 IL-1β 전환효소 억제제(예: Vx740) 및 IL-1ra와 배합될 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합부는 또한 T 세포 시그널 전달 억제제, 예를 들어 타이로신 키나제 억제제 6-머캅토퓨린과 함께 사용될 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합부는 IL-11과 배합될 수 있다.
항체 또는 항체부와 배합될 수 있는 다발성 경화증 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AVONEX; Biogen); 인터페론-β1b(Betaseron; Chiron/Berlex); 공중합체 1(Cop-1; Copaxone; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; 다른 사람 사이토카인 또는 성장인자, 예를 들어 TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF에 대한 항체 또는 길항제. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90과 같은 세포 표면 분자 또는 이의 리간드에 대한 항체와 배합될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 또한 제제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들어 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니솔론, 포스포디에스터라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린작용제, TNFα 또는 IL-1과 같은 염증촉진성 사이토카인에 의한 시그널 전달을 방해하는 제제(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환효소 억제제(예: Vx740), 항-P7, p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL), TACE 억제제, T-세포 시그널 전달 억제제, 예를 들어 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토카인 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13)) 및 항염증성 사이토카인(예: IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ)과 배합될 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합부와 배합될 수 있는 다발성 경화증 치료제의 바람직한 예에는 인터페론 β, 예를 들어 IFNβ1a 및 IFNβ1b; 코팍손, 코르티코스테로이드, IL-1 억제제, TNF 억제제 및 CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체가 포함된다.
항체 또는 항체부는 피부 병태를 치료하기 위한 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체, 항체부 또는 다른 IL-12 억제제는 PUVA 요법과 병용된다. PUVA는 많은 여러 피부 병태를 치료하는데 사용되는 솔라렌(P)과 장파 자외선(UVA)의 배합물이다. 본 발명의 항체, 항체부 또는 다른 IL-12 억제제는 피메클로리무스와 함께 배합될 수도 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 항체는 건선 치료에 사용되며, 여기서 항체는 태크롤리무스와 함께 투여된다. 추가의 실시형태에서, 태크롤리무스 및 IL-12 억제제는 메토트렉세이트 및/또는 사이클로스포린과 함께 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 IL-12 억제제는 건선 치료를 위한 엑시머 레이저 치료와 함께 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체부의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은 원하는 치료 결과를 수득하기 위한 용량과 필요 기간 동안의 유효한 양을 의미한다. 상기 항체 또는 항체부의 치료학적 유효량은 질병상태, 연령, 성별 및 개체의 체중과 개체 내에서 원하는 반응을 유도해내는 항체 또는 항체부의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료학적 유효량은 치료학적 유익 효과가 항체 또는 항체부의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 양이다. "예방학적 유효량"은 원하는 예방학적 결과를 수득하기 위한 용량 및 필요 기간 동안의 유효한 양을 의미한다. 일반적으로, 예방학적 용량은 질병의 초기 단계 전이나 초기 단계에 피검체에 사용되기 때문에 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적은 양일 것이다.
투여 계획은 원하는 최적 반응(예를 들어, 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 일시투여로 투여할 수도 있고, 여러 분할 용량을 경시적으로 투여할 수도 있으며 또는 치료 상황의 위급성에 따라 비례하여 감소 또는 증가된 용량을 투여할 수도 있다.
특히, 투여 용이성과 용량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 조제하는 것이 유리하다. 본 명세서에 사용된 투여 단위 형태는 치료하는 포유동물 피검체에 대하여 단일 용량으로서 적당한 신체적으로 분리된 단위를 의미한다; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 소정 양의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 세부사항은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 수득하고자 하는 특정 치료 또는 예방학적 효과, 및 (b) 개체의 민감도 치료에 있어서 상기 활성 화합물을 배합하는 기술 고유의 제한에 따라 결정되고 직접 좌우된다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 건선을 치료하는 다양한 방법을 제공한다. 건선을 치료하는 관련된 방법은 이의 전체 내용이 본원에 참조로서 인용되는 2010년 9월 14일자로 출원된 미국 출원 일련번호 제12/881902호에 기재되어 있다.
건선의 치료는 단일 주기에 따른 단일 용량(총 상기 용량이 되는 하나 이상의 준용량)의 물질을 투여함에 의해 성취할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 피검체에서 건선을 치료하는 방법은 4주마다 대략 1회인 주기로 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여하여 상기 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 피검체에서 건선을 치료하는 방법은 12주마다 대략 1회인 주기로 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여하여 상기 피검체에서 건선을 치료하는 방법을 포함한다.
따라서, 단일 주기은 단일 투여 계획에서 사용될 수 있다. 또한, 다중 주기은 단일 치료 계획에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 용량은 제1 주기에 따라 투여될 수 있고 이어서 제1 용량 또는 제2 용량이 제2 주기에 따라 투여될 수 있다. 추가로, 제1 용량 또는 제2 용량이 제2 주기에 따라 투여되고 이어서 임의로 제3 주기에 따라 제1, 제2 또는 제3 용량이 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부는 주기에 따른 제1 용량으로서 피검체에게 투여되고 추가로 동일한 주기로 제2 용량으로서 피검체에 추가로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부는 주기에 따른 제1 용량으로서 피검체에게 투여되고 추가로 제2 주기에 따른 제2 용량으로서 피검체에게 투여된다.
하나의 실시형태에서, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부는 주기에 따른 제1 용량으로서 피검체에게 투여되고 추가로 제2 주기에 따른 제2 용량으로서 피검체에게 투여되고 추가로 제3 주기에 따른 제1, 제2 또는 제3 용량으로서 피검체에게 투여된다.
상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량은 적어도 약 100 mg 내지 약 200 mg, 적어도 약 100 mg, 또는 적어도 약 200 mg일 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량은 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제1 용량은 약 180-220 mg, 185-215 mg, 190-210 mg, 또는 195-205 mg이다. 하나의 실시형태에서, 제1 용량은 200 mg이다. 하나의 실시형태에서, 제1 용량은 약 80-120 mg, 85-115 mg, 90-110 mg 또는 95-105 mg이다. 하나의 실시형태에서, 제1 용량은 100 mg이다. 상기 특정된 용량에 대한 중간 용량, 예를 들어, 105mg, 127mg 등이 본원에 포함되는 것으로 주지되어야 한다.
항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량은 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량과 동일하거나 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량과 상이할 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량은 적어도 약 100 mg 내지 약 200 mg, 적어도 약 200 mg, 또는 적어도 약 100 mg일 수 있다. 대안으로, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량은 약 40-60% (예를 들어, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60%), 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량의 약 50%, 또는 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 190-210% (예를 들어, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210%), 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량의 약 200%이다. 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량은 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제2 용량은 약 80-120 mg, 85-115 mg, 90-110 mg 또는 95-105 mg이다. 하나의 실시형태에서, 제2 용량은 100 mg이다. 또 다른 실시형태에서, 제2 용량은 약 180-220 mg, 185-215 mg, 190-210 mg, 또는 195-205 mg이다. 하나의 실시형태에서, 제2 용량은 200 mg이다. 상기 특정된 용량에 대한 중간 용량, 예를 들어, 105mg, 127mg 등이 본원에 포함되는 것으로 주지되어야 한다.
항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 및 제2 주기은 약 1주 1회, 약 격주 1회, 약 4주마다 1회일 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 투여 주기은 약 30일 내지 200일 마다 1회일 수 있다.
제1 주기의 지속은 약 12주, 약 8주, 약 4주, 약 2주, 또는 약 1주일 수 있다.
제2 주기의 지속은 약 60주, 약 44주, 약 12주, 약 4주, 약 2주, 또는 약 1주일 수 있다.
제3 주기의 지속은 예를 들어, 약 4주, 약 12주, 약 24주, 약 36주, 약 48 주 또는 약 60주일 수 있다.
따라서, 하나의 양상에서, 피검체에서 건선을 치료하는 방법은 12주마다 대략 1회인 주기로 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량 및 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량을 피검체에게 투여하여 상기 피검체에서 건선을 치료함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 피검체에서 건선을 치료하는 방법은 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따라 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량을 투여하고 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따라 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량을 투여하여 피검체에서 건선을 치료함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 피검체에서 건선을 치료하는 방법은 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량; 및 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 항체 또는 이의 항원-결합부의 약 40 내지 60%인 제2 용량; 및 약 12주마다 1회인 제3 주기에 따른, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량을 투여하여 상기 피검체에서 건선을 치료함을 포함한다
하나의 실시형태에서, 제2 용량은 건선의 플레어시 피검체에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 제2 용량은 건선의 플레어 전에 피검체에게 투여된다.
건선의 플레어는 단일 신체 영역, 2개의 신체 영역, 3개의 신체 영역 또는 4개의 신체 영역, 예를 들어, 트렁크, 하지, 상지 또는 두경부의 PASI 반응으로서 피검체 건선 영역 및 중증도 지수(PASI), 예를 들어, PASI 100 반응, PASI 90 반응, PASI 75 반응, PASI 50 반응을 결정함에 의해 모니터링할 수 있다. 대안으로, 건선의 플레어는 피검체 의사의 종합 평가(PGA) 등급을 결정함에 의해 모니터링할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 치료에 대한 특정 반응을 달성하거나 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 적어도 PASI 50 반응을 달성하거나 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 적어도 PASI 75 반응을 달성하거나 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 적어도 PASI 90 반응을 달성하거나 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 적어도 PASI 100 반응을 달성하거나 유지한다. 하나의 실시형태에서, 상기 PASI 50, 75, 90, 또는 100 반응은 치료 후(예를 들어, 초기 치료(예를 들어, 0주째에) 후) 약(예를 들어, 적어도 약) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52주까지 달성된다. 하나의 실시형태에서, 상기 PASI 50, 75, 90, 또는 100 반응은 예를 들어, 제1 주기로 제1 용량의 투여 후 또는 제2 주기로 제1 또는 제2 용량의 투여 후, 또는 제3 주기로 제1, 제2 또는 제3 용량의 투여 후 약(예를 들어, 적어도 약) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52주 동안 유지된다. 하나의 실시형태에서, 상기 PASI 50, 75, 90 또는 100 반응이 치료 지속 기간에 걸쳐 달성된 후 유지된다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 하나의 실시형태에서, 0 또는 1의 PGA 스코어는 치료 후(예를 들어, 초기 치료(예를 들어, 0주째에) 후) 약 (예를 들어, 적어도 약) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52주까지 달성된다. 하나의 실시형태에서, 0 또는 1의 PGA 스코어는 제1 주기에 따른 제2 용량의 투여 후, 또는 제2 주기에 따른 제1 또는 제1 용량의 투여 후 또는 제3 주기에 따른 제1, 제2 또는 제3 용량의 투여 후 약(예를 들어, 적어도 약) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 또는 52주 동안 유지된다. 하나의 실시형태에서, 0 또는 1의 스코어는 치료 지속 기간에 걸쳐 달성되면 유지된다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체는 0의 PGA 스코어, 즉 완전한 제거를 달성한다. 하나의 실시형태에서, 0의 PGA 스코어는 치료 후(예를 들어, 초기 치료(예를 들어, 0주째) 후) 약 (예를 들어, 적어도 약) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52주까지 달성된다. 하나의 실시형태에서, 0의 PGA 스코어는 예를 들어, 제1 주기로 제1 용량의 투여 후 또는 제2 주기로 제1 또는 제2 용량의 투여 후, 또는 제3 주기로 제1, 제2 또는 제3 용량의 투여 후 약 (예를 들어, 적어도 약) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52주 동안 유지된다. 하나의 실시형태에서, 0의 PGA 스코어는 치료 지속 기간에 걸쳐 달성되면 유지된다.
피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여함을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 피검체 집단의 60% 이상은 예를 들어, 약 12주까지 PASI 75 반응을 달성한다.
피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여함을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 피검체 집단의 25% 이상은 예를 들어, 약 12주까지 PASI 90 반응을 달성한다.
피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여함을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 피검체 집단의 10% 이상은 예를 들어, 약 12주까지 PASI 100 반응을 달성한다.
피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 %(예를 들어, 피검체 집단의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%)는 약 12, 24, 36, 48, 52, 또는 60주까지 적어도 PASI 50 반응을 달성한다.
피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 %(예를 들어, 피검체 집단의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%)는 약 12, 24, 36, 48, 52, 또는 60주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다.
피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 %(예를 들어, 피검체 집단의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%)는 약 12, 24, 36, 48, 52, 또는 60주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성한다.
피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 %(예를 들어, 피검체 집단의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%)는 약 12, 24, 36, 48, 52, 또는 60주까지 적어도 PASI 100 반응을 달성한다.
피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 %(예를 들어, 피검체 집단의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%)는 약 12, 24, 36, 48, 52, 또는 60주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
하나의 양상에서, 치료된 피검체 또는 피검체 집단은 적어도 약 -6.8, -6.9, -7.0, -8.0, -8.5, -9, -10, -10.5, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19, 또는 -20 이하의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어 또는 평균 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어로 개선된다. DLQI의 개선은 DLQI 스코어의 감소, 예를 들어, 적어도 약 6.8, 6.9, 7.0, 8.0, 8.5, 9, 10, 10.5, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20까지의 감소이다. 피부학적 삶의 질 지수(DLQI)는 건선이 삶의 건강-관련 질에 영향을 주는 정도에 대한 환자-보고된 척도이다. 상기 DLQI는 0 내지 30 범위의 스코어를 나타내고 스코어가 낮을 수록 보다 낮은 영향을 지적한다.
특정 실시형태에서, 상기 피검체는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어의 임상적으로 의미있는 감소를 달성한다. 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어에 있어서 임상적으로 의미있는 감소는 예를 들어, DLQI 스코어에서 5, 6, 7 또는 8 포인트 초과의 감소일 수 있다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 요소 요약(PCS) 스코어 또는 평균 신체적 요소 요약(PCS) 스코어가 적어도 약 2, 3, 4, 5 또는 6까지 개선된다. PCS의 개선은 PCS 스코어의 증가, 예를 들어, 적어도 약 2, 3, 4, 5 또는 6 이상의 증가이다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 요소 요약(MCS) 스코어 또는 평균 정신적 요소 요약(MCS) 스코어가 적어도 약 3.5, 4, 4.5, 6, 6.5, 또는 7까지 개선된다. PCS에 있어서 개선은 MCS 스코어의 증가, 예를 들어, 적어도 약 3.5, 4, 4.5, 6, 6.5, 또는 7까지의 증가이다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 또는 피검체 집단은 건선-관련 통증(VAS-Ps)에 대한 가시적 아날로그 스케일 스코어 또는 평균 가시적 아날로그 스코어가 적어도 약 -22, -23, -24, -25, -26, -27, -28, -29, -30, -31, -32, -33, -34, -35, -40, -45 또는 -50 이하로 개선된다. VAS-Ps의 개선은 VAS-Ps 스코어의 감소 예를 들어, 적어도 약 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45 또는 50까지의 감소이다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 또는 피검체 집단은 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA)에 대한 가시적 아날로그 스케일 스코어 또는 건선 관절염-관련된 통증(VAS-PsA)에 대한 평균 가시적 아날로그 스케일 스코어가 적어도 약 -16, -18, -20, -25, -26, -27, -28, -29, -30, -31, -32, -33, -34, -35, -40, -45 또는 -50 이하로 개선된다. VAS-PsA의 개선은 VAS-Ps 스코어의 감소, 예를 들어, 적어도 약 16, 18, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45 또는 50까지의 감소이다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단은 예를 들어, DLQI, TAI, VAS-Ps, Vas-PsA, MCS 및 PCS를 포함하는 임의의 하나 이상의 HRQOL 점수 중 적어도 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%의 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성한다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단은 예를 들어, 약 12주 또는 약 52주까지 적어도 약 55%, 57%, 60%, 65%, 70% 또는 75% 이상의 건선-관련 통증(VAS-Ps)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성한다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단은 약 12주까지 적어도 약 70%, 75%, 80% 또는 82% 이상의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI)에 대한 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성한다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단은 약 52주까지, 피부학적 삶의 질 지수(DLQI)에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상의 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성한다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단은 약 12주까지, 총 활동 손상(TAI)에 대해 적어도 약 45%, 50%, 55%, 60% 또는 70% 이상의 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성한다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단은 약 52주까지, 총 활동 손상(TAI)에 대해 적어도 약 50%, 55%, 57%, 60% 또는 65% 이상의 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율을 달성한다.
또 다른 양상에서, 효능은 0 (손톱 건선 부재)에서 80(모든 10개의 손톱에서의 건선) 범위의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어로 평가할 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 2.1 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 24주까지 약 2.1 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 1.2 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다. 특정 실시형태에서, 상기 피검체는 약 52주까지 약 1.2 이하의 손톱 건선 중증도 지수(NAPSI) 스코어를 달성한다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 또는 65% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%는 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 78% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 상기 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되지 않았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 82% 이상은 약 12주까지 적어도 PSAI 75 반응을 달성하고, 여기서, 상기 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되지 않았다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 78% 이상은 약 52주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 상기 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 79%, 80% 또는 82% 이상은 약 52주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 상기 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되지 않았다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 71% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 치료된 피검체는 이전의 건선 관절염 병력을 갖는다.
또 다른 양상에서 치료된 피검체의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 78% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 치료된 피검체는 이전의 건선 관절염 병력을 갖는다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 77% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 상기 치료된 피검체는 이전의 건선 관절염 병력을 갖지 않았다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 81% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서, 상기 치료된 피검체는 이전의 건선 관절염 병력을 갖지 않았다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 77% 이상은 약 52주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서 각각의 치료된 피검체는 이전의 건선 관절염 병력을 가졌다.
또 다른 양상에서, 치료된 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 79% 이상은 약 52주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 상기 치료된 피검체는 이전에 건선 관절염 병력을 갖지 않았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 적어도 50%, 55%, 60%, 65% 또는 69% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI를 가졌다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 79% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 이하의 기준선 PASI를 가졌다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 79% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI를 가졌다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 81% 이상은 약 12주까지 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 이하의 기준선 PASI를 가졌다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 적어도 50%, 55%, 60%, 65% 또는 67% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 이상의 기준선 중량을 가졌다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 이상은 약 12주까지 적어도 PGA 0/1 반응을 달성하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 이하의 기준선 중량을 가졌다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 72% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 이상의 기준선 중량을 가졌다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단의 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고, 여기서, 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 미만의 기준선 중량을 가졌다.
또 다른 양상에서, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 피검체 집단에 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 신체적 기능 스코어, 역할-신체적 스코어, 신체적 통증 스코어, 일반적 건강 스코어, 생활력 스코어, 사회적 기능 스코어, 역할-감정적 스코어 및 정신적 건강 스코어로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단축형 36 항목 건강 조사 영역 스코어가 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어가 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 역할 신체 스코어가 적어도 약 2, 2.5, 3, 또는 3.5로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증 스코어가 적어도 약 5, 5.5, 6, 6.5, 또는 7로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 스코어가 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 생활력 스코어가 적어도 약 2, 2.5, 3 또는 3.5로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 스코어가 적어도 약 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 또는 6으로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 역할-감정적 스코어가 적어도 약 4, 4.5, 5, 5.5, 또는 6으로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강 스코어가 적어도 약 2, 2.5, 3, 또는 3.5로 개선되거나 평균적으로 개선된다.
또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 20%, 25%, 30%, 34%, 또는 35%는 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선이 달성된다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 20%, 25%, 26% 또는 30%는 단축형 36 항목 건강 조사 역할-신체적 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선이 달성된다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 42% 또는 45%는 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 16%, 20%, 23%, 또는 25%는 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 42%, 또는 45%는 단축형 36 항목 건강 조사 생활력 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 31%, 또는 35%는 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 5%, 10%, 15%, 16%, 또는 20%는 단축형 36 항목 건강 조사 역할 감정 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 35%, 40%, 또는 45%는 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 피검체 집단에 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 건선 관련된 통증(VAS-Ps), 건선 관절염 관련된 통증(VAS-PsA) 및 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HRQOL 점수가 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어가 적어도 약 -8, -10, -11, -12, -13, -14, 또는 -15까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선 관련된 통증(VAS-Ps) 스코어가 적어도 약 -25, -30, -35, 또는 -40까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA) 스코어가 적어도 약 -15, -20, -25, 또는 -30까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어가 상실된 % 작업 시간에 대해 적어도 약 -2, -3, 또는 -3.5까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어가 작업하는 동안의 % 손상에 대해 적어도 약 -13, -14, -15, -16, -17, -18, 또는 -19까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어가 % 전체 작업 손상에 대해 적어도 약 -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19, 또는 -20까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어가 총 활동 손상 %에 대해 적어도 약 -18, -20, -22, 또는 -25까지 개선되거나 평균적으로 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 약 60%, 65%, 68%, 또는 70%는 약 12주 또는 52주까지, 건선 관련된 통증(VAS-Ps)에 대한 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 약 50%, 55%, 59%, 또는 60%는 약 12주 또는 52주까지 건선 관절염 관련된 통증(VAS-PsA)에 대한 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 약 6%, 7%, 8%, 또는 8.4%는 약 12주 또는 52주까지 상실된 % 작업 시간에 대해 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대한 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 약 35%, 40%, 41%, 42%, 또는 45%는 작업 동안에 % 손상에 대해 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제에 대한 최소의 유의적으로 중요한 차이(MCID) 반응이 개선되거나 이를 초과하여 개선된다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 약 35%, 40%, 41%, 42%, 또는 45%는 총 작업 손상 %에 대해 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제에 대한 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 약 45% ,50%, 55%, 56%, 또는 58%는 총 활동 손상 %에 대해 건선에 대한 작업 생산능 및 활동 손상-특이적 건강 문제에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체 또는 피검체 집단에 투여함을 포함하는, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 EQ-5D 스코어 또는 EQ-5D-VAS 스코어가 개선되거나 평균적으로 개선된다. 관련 양상에서, 본 발명은 건강-관련 삶의 질 스코어, 예를 들어, EQ-5D 스코어 또는 EQ-5D-VAS 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하고 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체 또는 피검체 집단에 투여함을 포함하는, 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 EQ-5D 스코어 또는 EQ-5D-VAS 스코어가 개선되거나 평균적으로 개선된다.
EQ-5D 스코어(또한 본원에서 EQ-5D지수 스코어로서 언급됨)는 EQ-5D 기술 시스템 건강 질문서 (EQ-5Dindex)를 기초로 하고 5차원의 HRQOL을 포함한다: 불안증/우울증, 이동성, 자기 관리, 통상적인 활동 및 통증/가벼운 통증. 스코어링 알고리듬은 UK 집단의 사회적 선호도를 기초로 하고 상기 스코어의 범위는 -0.594 내지 1.0이고 1.0이 가장 가능한 스코어이다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 12주에 적어도 약 0.15의 EQ-5D 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 12주에 적어도 약 0.20의 EQ-5D 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 24주에 적어도 약 0.16의 EQ-5D 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 24주에 적어도 약 0.17, 0.18, 0.19 또는 0.20의 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 24주에 적어도 약 12.0의 EQ-5D-VAS 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 24주에 적어도 약 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 19.49의 EQ-5D-VAS 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다.
하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 52주에 적어도 약 0.16의 EQ-5D 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 52주에 적어도 약 0.24의 EQ-5D 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어 52주에 적어도 약 12.3의 EQ-5D-VAS 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 또는 피검체 집단은 예를 들어, 52주에 적어도 약 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21의 EQ-5D-VAS 스코어로 개선되거나 평균적으로 개선된다.
또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 44%는 예를 들어, 12주에 EQ-5D 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응(즉, MCID 반응율)이 개선되거나 이를 초과하여 개선된다. 하나의 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 50%, 55%, 또는 57%는 예를 들어, 12주에 EQ-5D에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 50%는 예를 들어, 24주에 EQ-5D 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응(즉, MCID 반응율)이 개선되거나 이를 초과하여 개선된다. 하나의 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 또는 61.6%는 예를 들어, 24주에 EQ-5D 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 57%는 예를 들어, 24주에 EQ-5D-VAS 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이 (MCID) 반응(즉, MCID 반응율)이 개선되거나 이를 초과하여 개선된다. 하나의 실시형태에서, 상기 피검체 집단의 적어도 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 또는 71.6%는 예를 들어, 24주에 EQ-5D-VAS 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
또 다른 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 17.5%는 예를 들어, 52주에 EQ-5D 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응(즉, MCID 반응율)이 개선되거나 이를 초과하여 개선된다. 하나의 실시형태에서, 피검체 집단의 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 48% 또는 49%는 예를 들어, 52주에 EQ-5D 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이 (MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다.
본 발명의 다양한 방법 중 하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 개선은 약 12주까지 성취된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 개선은 약 52주까지 성취된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 피검체에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체는 치료시 약 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60일 미만에서 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다. 또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단은 치료시 약 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60일 미만의 중앙 시간에서 0 또는 1의 의사의 종합 평가(PGA) 스코어를 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체는 치료시 약 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80 또는 85일 미만에서 건선 영역 및 중증도 지수(PASI) 75 반응을 달성한다. 또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단은 치료시 약 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80 또는 85일 미만의 중앙 시간에서 건선 영역 및 중증도 지수(PASI) 75 반응을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체는 치료시 약 12주까지 0의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI)를 달성한다. 또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 49%, 또는 50%는 치료시 약 12주까지 0의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 5%, 10%, 15%, 또는 20%는 치료시 약 4주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 18%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%는 치료시 약 8주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 5%, 10%, 15% 또는 20%는 치료시 약 4주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 55% 또는 60%는 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%는 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 또는 35%는 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 15%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%는 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%. 40% 또는 50%는 치료시 약 8주까지 PASI 100 반응을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 약 5%, 10%, 20%, 25% 또는 30%는 치료시 약 12주까지 PASI 100 반응을 달성한다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 80% 또는 85%는 약 52주까지 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 80%, 82% 또는 85%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되지 않았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 60%, 65% 또는 70%는 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 어떠한 개선도 나타내지 않았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 65%, 70%, 75% 또는 80%는 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내었다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 65%, 70%, 72%, 75% 또는 80%는 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 어떠한 개선도 나타내지 않았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 65%, 70%, 72%, 75% 또는 76%는 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내었다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 70%, 73%, 75%, 78% 또는 80%는 약 12주까지 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 어떠한 개선도 나타내지 않았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 79%, 80% 또는 85%는 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내었다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 70%, 75%, 77% 또는 80%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 어떠한 개선도 나타내지 않았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 78%, 80% 또는 85%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 생물학적 제제로 치료되었고 개선을 나타내었다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 78%, 80%, 82% 또는 85%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 이전의 건선 관절염 병력을 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 78%, 80%, 82% 또는 85%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 피검체는 이전의 건선 관절염 병력을 갖지 않았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 78%, 80%, 82% 또는 85%는 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 미만의 기준선 중량을 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 70%, 73%, 75% 또는 78%는 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 이상의 기준선 중량을 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 80%, 83%, 84% 또는 85%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 미만의 기준선 중량을 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 79%, 80% 또는 85%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 100kg 이상의 기준선 중량을 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 79%, 80%, 81% 또는 85%는 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 이하의 기준선 PASI 스코어를 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 70%, 73% 또는 75%는 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI 스코어를 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 80%, 84%, 85% 또는 90%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 이하의 기준선 PASI 스코어를 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 78% 또는 80%는 약 52주까지 적어도 PASI 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI 스코어를 갖는다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 80% 또는 85%는 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 65%, 70%, 75% 또는 80%는 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 80%, 85%, 87%, 90% 또는 95%는 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 65%, 70%, 75% 또는 80%는 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 80%, 83%, 85% 또는 90%는 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 75%, 77%, 80% 또는 85%는 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 80%, 85%, 86% 또는 90%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 이하의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
또 다른 양상에서, 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법은 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함하고, 여기서, 상기 피검체 집단의 적어도 70%, 75%, 76%, 80% 또는 85%는 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하고 여기서 각각의 피검체는 항체의 투여 전에 20% 초과의 체표면적(BSA)이 건선에 의해 영향을 받았다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 4주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 상기 피검체에서 건선을 치료할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 12주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 상기 피검체에서 건선을 치료할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량; 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량으로 투여되어 상기 피검체에서 건선을 치료할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 a) 약 4주마다 1회인 제1 주기에 따른, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량; 및 b) 약 4주마다 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 항원-결합부의 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량; 및 c) 약 12주마다 1회인 제3 주기에 따른, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제2 용량으로 투여되어 상기 피검체에서 건선을 치료할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 제1 용량은 적어도 약 200mg일 수 있다. 달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 제2 용량은 적어도 약 100mg일 수 있다. 달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 상기 항체는 사람 항체일 수 있다. 달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 상기 항체는 ABT-874일 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 본 발명의 임의의 방법은 a) 2개의 용량으로서 4주마다 1회로 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후 약 4주마다 1회 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 본 발명의 임의의 방법은 a) 0 및 4주에 약 200mg의 ABT-874; 및 b) 이후 8주 및 4주마다 1회 약 100mg의 ABT-874를 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여함을 포함할 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 상기 항체는 피하 투여될 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 치료될 건선은 경미하거나 중증의 건선, 만성 건선 또는 플라크 건선일 수 있다.
용량 값은 경감되어야 하는 병태의 종류 및 중증도에 따라 달라질 수 있음을 주지해야 한다. 또한, 임의의 특정 피검체에서는 특정 용량 요법이 개체의 필요 및 조성물 투여를 관리하거나 감독하는 자의 전문가적 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하며, 본 명세서에 제시된 용량 범위는 예시적일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 명심해야 한다.
III
. 발명의 용도
본 발명은 IL-12 활성이 유해한 장애를 앓고 있는 피검체의 IL-12 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
IL-12는 다양한 장애의 병태생리에 관련되어 있다(Windhagen et al., (1995) J. Exp. Med. 182: 1985-1996; Morita et al. (1998) Arthritis and Rheumatism. 41: 306-314; Bucht et al., (1996) Clin. Exp. Immunol. 103: 347-367; Fais et al. (1994) J. Interferon Res. 14:235-238; Parronchi et al., (1997) Am. J. Path. 150:823-832; Monteleone et al., (1997) Gastroenterology. 112:1169-1178, and Berrebi et al., (1998) Am. J. Path 152:667-672; Parronchi et al (1997) Am. J. Path. 150:823-832). 본 발명은 이러한 이러한 장애를 앓고 있는 피검체의 IL-12 활성을 억제하는 방법으로서, 피검체의 IL-12 활성이 억제되도록 피검체에게 본 발명의 항체 또는 항체부를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. IL-12는 사람 IL-12이고 피검체는 사람 피검체인 것이 바람직하다. 또는, 피검체는 본 발명의 항체와 교차반응하는 IL-12를 발현하는 포유동물일 수 있다. 또한, 피검체는 hIL-12가 도입된(예를 들어, hIL-12의 투여에 의해 또는 hIL-12 도입유전자의 발현에 의해) 포유동물일 수 있다. 본 발명의 항체는 치료 목적으로 사람 피검체에게 투여될 수 있다(이하에 더 상세하게 논의됨). 더욱이, 본 발명의 항체는 수의학 목적으로 또는 사람 질환의 동물 모델로서, 항체와 교차반응하는 IL-12를 발현하는 사람을 제외한 포유동물에게 투여할 수 있다. 후자와 관련하여, 이러한 동물 모델은 본 발명에 따른 항체의 치료적 효능을 평가하는데 유용할 수 있다(예를 들어, 용량 및 투여 시간 과정의 검사).
본 명세서에 사용된 어구 "IL-12 활성이 유해한 장애"는 장애를 앓고 있는 피검체에 IL-12의 존재가 장애의 병태생리에 책임이 있거나 또는 장애의 악화에 기여하는 요인인 것으로 확인되었거나 의심되는 질환 및 여타 장애를 포함하고자 한다. 따라서, IL-12 활성이 유해한 장애는 IL-12 활성의 억제가 장애의 증상 및/또는 진행을 경감시킬 것으로 예상되는 장애이다. 이러한 장애는 예를 들어, 전술한 항-IL-12 항체를 사용하는 등에 의해 검출할 수 있는, 상기 장애를 앓고 있는 피검체의 체액 내의 IL-12 농도의 증가(예를 들어, 피검체의 혈청, 혈장, 윤활액 등에서의 IL-12의 농도의 증가)로 인해 입증될 수 있다. IL-12 활성이 유해한 장애의 예에는 많은 종류가 있다. 한 실시형태로서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애를 치료하는 치료법에 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 따르면, 항체 또는 이의 항원-결합부는 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애를 치료하는 의약의 제조에 사용될 수 있다. 몇몇 비제한적 특정 장애를 치료하는데 있어서 본 발명의 항체 및 항체부의 용도는 이하에 더 상세하게 논의된다:
A. 류마티스성 관절염
인터류킨-12는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에서 한 역할을 하는 데 관련되어 있다. 유도성 IL-12p40 메시지(message)는 류마티스성 관절염 환자의 윤활막에서 검출되었고, IL-12는 류마티스성 관절염 환자의 윤활액에도 존재하는 것으로 밝혀진 바 있다(예를 들어, Morita et al., (1998) Arthritis and Rheumatism 41: 306-314). IL-12 양성 세포는 류마티스성 관절염 윤활막의 부분내층에 존재하는 것으로 발견되었다. 본 발명의 사람 항체 및 항체부는 예를 들어, 류마티스성 관절염, 소아류마티스성 관절염, 라임 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 통풍 관절염을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 장애에 대해서는 항체 또는 항체부의 국소 투여가 유익할 수 있을지라도 항체 또는 항체부는 전신 투여되는 것이 일반적이다. 또한, 본 발명의 항체 또는 항체부는 자가면역 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다.
류마티스성 관절염의 콜라겐 유도 관절염(CIA) 쥐 모델에서, 관절염 전에 항-IL-12 mAb(래트 항-마우스 IL-12 모노클로날 항체, C17.15)로 마우스를 치료하면 질환의 개시가 완전히 억제되고, 질환의 발생빈도 및 중증도를 감소시켰다. 관절염 개시 후 초기에 항-IL-12 mAb로의 치료는 중증도를 감소시켰지만, 질환의 개시 후에 항-IL-12 mAb로의 마우스의 후속 치료는 질병 중증도에 미미한 효과를 나타냈다.
B. 크론병
또한, 인터류킨-12는 염증성 장 질환인 크론병에서도 한 역할을 한다. 크론병이 있는 환자의 장 점막에서는 IFN-γ 및 IL-12의 발현 증가가 일어난다(예를 들어, Fais et al.,(1994) J. Interferon Res. 14: 235-238; Parronchi et al., (1997) Amer. J. Pathol. 150: 823-832; Monteleone et al., (1997) Gastroenterology 112: 1169-1178; Berrebi et al., (1998) Amer. J. Pathol. 152: 667-672 참조). 항-IL-12 항체는 결장염의 마우스 모델, 예를 들어 TNBS 유도 결장염 IL-2 녹아웃 마우스, 및 최근에는 IL-10 녹아웃 마우스에서 질환을 억제하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체부는 염증성 장 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
C. 다발성 경화증
인터류킨-12는 다발성 경화증의 주요 매개인자로서 관련되어 있다. 유도성 IL-12 p40 메시지 또는 IL-12 자체의 발현은 다발성 경화증 환자의 병변에서 입증될 수 있다(Windhagen et al., (1995) J. Exp. Med. 182: 1985-1996, Drulovic et al., (1997) J. Neurol. Sci. 147: 145-150). 다발성 경화증이 있는 만성 진행성 환자는 IL-12의 혈행 수준이 상승되어 있다. 다발성 경화증 환자 유래의 T 세포 및 항원제시세포(APC)를 이용한 연구는 Th1형 면역반응으로 이어지는 진행성 다발성 경화증의 기초로서 자기지속성인 일련의 면역 상호작용을 밝혀냈다. T 세포로부터 IFN-γ의 분비 증가는 APC에 의한 IL-12 생산을 증가시켰고, 이것은 그 사이클을 지속시켜 Th1형 면역 활성화 및 질환의 만성 상태를 야기한다(Balashov et al., (1997) Proc.Natl.Acad. Sci. 94: 599-603). 다발성 경화증에서 IL-12의 역할은 다발성 경화증의 마우스 및 래트 실험적 알레르기 뇌척수염(EAE) 모델에서 조사되었다. 마우스의 다발성 경화증의 재발성-완화성 EAE 모델에서, 항-IL-12 mAb 예비치료는 마비를 지연시켰고 임상 스코어를 저하시켰다. 최고 마비 시에 또는 후속 완화기 중에 항-IL-12 mAb로의 치료는 임상 스코어를 저하시켰다. 따라서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합부는 사람의 다발성 경화증과 관련된 증상을 경감시키는 작용을 할 수 있다.
D. 인슐린-의존성 진성당뇨병
인터류킨-12는 인슐린 의존성 진성당뇨병(IDDM)의 중요한 매개인자로서 관련되어 있다. IDDM은 IL-12의 투여에 의해 NOD 마우스에서 유도되었고, IDDM의 입양 전달 모델에서 항-IL-12 항체는 예방적이었다. 조기발병 IDDM 환자는 일부 잔여 도세포 기능이 유지되는, 소위 "허니문 기간"을 종종 경험한다. 이러한 잔여 도세포는 인슐린을 생산하고 투여된 인슐린보다 더욱 양호하게 혈당 수준을 조절한다. 이러한 조기발병 환자의 항-IL-12 항체를 이용한 치료는 도세포의 추가 파괴를 예방할 수 있어, 인슐린의 내인성 근원을 유지한다.
E. 건선
인터류킨-12(IL-12)와 관련 사이토카인 IL-23은 건선의 주요 매개인자로서 관련되어 있다. 건선은 TH1형 사이토카인 발현 프로필과 관련이 있는 급성 및 만성 피부 병변을 수반한다(Hamid et al.(1996) J.Allergy Clin. Immunol. 1: 225-231; Turka et al.(1995) Mol.Med. 1: 690-699). IL-12 및 IL-23은 모두 건선의 타입 1T 보조 세포(Th1) 면역반응의 발생에 기여한다. 더욱이, IL-12 p40 및 IL-23 p40 메신저 RNA는 건선 피부 병변에서 과발현된다. 따라서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부는 건선과 같은 만성 피부 장애를 경감시키는 작용을 할 수 있다.
한 실시형태에서, 본 발명은 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 건선의 치료는 종종 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체 및 국소 또는 경구 레티노이드 또는 이의 배합물을 포함한다. 한 실시형태에서, IL-12 및/또는 IL-23 항체는 이러한 일반 치료들 중 하나와 함께 또는 이러한 일반 치료들 중 하나의 존재 하에 투여된다. 건선을 치료하기 위해 IL-12 및/또는 IL-23 항체와 배합될 수 있는 추가 치료제는 이하에 더욱 상세하게 설명된다.
건선의 진단은 일반적으로 피부의 외관을 기초로 한다. 또한, 피부 생검, 또는 피부 패치의 찰과표본 및 배양이 다른 피부 장애를 배제시키기 위해 필요할 수도 있다. 관절 통증이 있고 지속성이라면 건선 관절염을 검사하기 위해 x선을 사용할 수도 있다.
피검체의 건선의 개선은 피검체의 건선 면적 및 중증도 스코어(PASI)로 모니터링할 수 있다. PASI를 측정하는 방법은 문헌[Fredriksson and Pettersson(1978) Dermatologica 157:238 및 Marks et al.(1989) Arch Dermatol 125:235]에 기술되어 있다. 간단히 설명하면, 지수는 두부, 상지, 몸통 및 하지를 포함하는 4개의 해부학적 부위를 5점 규모를 사용하여 홍반, 경화 및 표피탈락에 대한 평가를 기초로 한다(0= 증상 없음; 1=약간; 2=중간; 3=현저; 4= 매우 현저). 제공된 해부학적 부위내 병변의 정도를 기초로 하여, 영향받은 부위를 수치로 지정한다(0=0; 1 = < 10%; 2 = 10-29%; 3 = 30-49%; 4 = 50-69%; 5 = 70-89%; 6 = 90-100%). PASI 스코어를 이후에 계산하는데, 여기서, PASI 스코어의 가능한 범위는 0.0 내지 72.0 범위이고, 최고 스코어는 가장 심각한 정도의 완전한 홍색피부증을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에서, IL-12 및/또는 IL-23 항체는 플라크 건선, 예를 들어, 만성 플라크 건선, 경미한 플라크 건선, 및 중증의 플라크 건선, 방울 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 심상성 천포창, 홍피 건선, 염증성 장 질환(IBD)과 관련된 건선, 및 류마티스성 관절염(RA)과 관련된 건선을 포함하는, 건선의 치료에 사용된다. 또 다른 실시형태에서, J695/ABT-874와 같은 IL-12 및/또는 IL-23 항체는 PsA와 함께 건선이 있는 피검체를 치료하는데 사용된다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, IL-12 및/또는 IL-23 항체는 손톱 건선의 치료를 위해 사용된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 투여함에 의해 피검체를 치료하기 어려운 건선을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 치료하기 어려운 피검체는 예를 들어, 건선의 치료를 위해 생물학적 제제가 이전에 투여된 피검체, 건선 관절염의 병력을 가진 피검체, 건선을 갖고 100kg 초과의 중량을 가진 피검체 및 20 초과의 기준선 PASI를 가진 피검체를 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 투여함에 의한 건선 치료용 생물학적 제제로 이전에 투여받은 피검체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 이전에 생물학적 치료제를 투여받은 피검체를 선별하고 본 발명의 항체를 투여함을 포함한다. 실시예 19에 제시된 바와 같이, 상기 데이터는 피검체의 이러한 서브그룹에서 건선을 치료하는데 있어서 ABT-874의 효능을 입증한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874의 항체 및 이의 항원-결합부를 투여함에 의해 건선 관절염의 병력을 가진 피검체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 건선 관절염의 병력을 가진 피검체를 선별하고 본 발명의 항체를 투여함을 포함한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 투여함에 의해 100kg 초과의 중량을 가진 피검체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 100kg 초과의 중량을 가진 피검체를 선별하고 본 발명의 항체를 투여함을 포함한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 이의 항원-결합부, 예를 들어, ABT-874를 투여함에 의해 20 초과의 기준선 PASI를 가진 피검체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로, 상기 방법은 항체의 투여 전에 20 초과의 기준선 PASI를 가진 피검체를 선별하고 본 발명의 항체를 투여함을 포함한다.
본 발명의 치료 방법에 포함된 특정 유형의 건선은 하기에 상세히 기술한다:
a. 만성 플라크 건선
만성 플라크 건선(심상성 건선으로도 불림)은 건선의 가장 일반적인 형태이다. 만성 플라크 건선은 동전 크기에서부터 훨씬 더 큰 범위의 피부의 융기된 발적 반을 특징으로 한다. 만성 플라크 건선에서, 플라크는 하나이거나 또는 다수일 수 있으며, 이들은 몇 밀리미터 내지 수 센티미터의 크기로 변할 수 있다. 플라크는 일반적으로 비늘 표면을 지닌 적색이고, 부드럽게 긁을 경우 빛을 반사하여 "은빛" 효과를 낸다. 만성 플라크 건선 유래의 병변(이는 종종 대칭이다)은 신체상의 모두 곳에서 발생하지만 무릎, 팔꿈치, 요천골 영역, 두피 및 손발톱을 포함하는 강한 표면을 편애한다. 때때로 만성 플라크 건선은 음경, 외음 및 굽이에서 발생할 수 있으나, 비늘형성은 일반적으로 존재하지 않는다. 만성 플라크 건선 환자의 진단은 일반적으로 하기 기술된 임상 특징을 기초로 하다. 특히, 만성 플라크 건선에서 병변의 분포, 색상 및 대표적인 은빛 비늘형성은 만성 플라크 건선의 특징이다.
b. 방울 건선
방울 건선은 물방울형 비늘 플라크를 특징으로 하는 건선의 형태를 말한다. 방울 건선의 발적은 일반적으로 감염, 대부분 현저하게는 스트렙토코커스 인후 감염을 수반한다. 방울 건선의 진단은 일반적으로 피부의 외관과, 종종 최근 인후통 병력이 있다는 사실을 기준으로 한다.
c. 역위 건선
역위 건선은, 환자가 적색의 염증이 있는 피부의 부드럽고, 일반적으로 축축한 부위를 갖는 건선의 형태이며, 이는 플라크 건선과 관련된 비늘형성과는 다르다. 역위 건선은 또한 간찰부 건선 또는 자리바꿈 건선(flexural psoriasis)으로 언급된다. 역위 건선은 대부분 겨드랑이, 샅고랑 부위, 유방밑 및 생식기와 엉덩이 주변의 기타 피부 겹침부 위에서 대부분 발생하며, 부위의 위치로 인하여, 문지름 및 발한이 영향받은 부위를 자극할 수 있다.
d. 농포성 건선
또한, 손발바닥 건선이라고도 언급되는 농포성 건선은 크기 및 위치가 다양한 고름이-찬 물집을 유발하는 건선의 형태이나, 흔히 손 및 발에 발생한다. 물집은 신체의 많은 부위에 위치하거나 이들 부위에 분산될 수 있다. 농포성 건선은 압통 및 통증 둘 다를 유발할 수 있으며, 열을 유발시킬 수 있다.
e. 기타 건선 질환
IL-12 및/또는 IL-23 항체로 치료할 수 있는 건선 장애의 다른 예에는 홍피 건선, 사마귀, IBD와 관련된 건선, 및 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염과 관련된 건선을 포함한다.
본 발명은 이하 실시예를 통해 더 상세히 예시되며, 이 실시예는 어떠한 방식으로든지 제한하는 것으로 간주되어서는 아니된다. 본 출원을 통해 인용된 모든 인용 참고문헌, 예를 들어 논문 참고문헌, 허여된 특허 및 공개된 특허출원 등의 내용은 본 발명에 참고인용된 것이라는 것은 자명하다. 또한, 여기에 첨부된 모든 표의 내용(여기에 첨부된 부록 A 및 미국 특허 6,914,128의 부록 A 참조) 및 미국 특허 6,914,128의 전문은 참고인용된 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예
1: 중간 내지 중증
건선을
갖는
환자에서
건강-관련 삶의 질에 대한 ABT-874 대
에타너셉트
또는 위약의 효과
방법
페이즈 III 연구는 중간 내지 중증 건선에 대한 ABT-874에 대해 도 1에 나타낸 시험 디자인을 사용하여 수행하였다(문헌참조: Revicki DA, et al. J Dermatolog Treat . 2007, 18:341-50 및 Shikiar R, et al. Health Qual Life Outcomes. 2006,4:71, 이들의 각각의 전반적인 내용은 본원에 참조로서 인용된다).
DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, SF-36(서브스케일 및 요약)을 측정하였다. MCID 반응율은 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID)를 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선이 달성된 환자의 비율(%)로서 측정하였다. MCID 기준은 표 1에 나타낸다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다: MCID, 최소 임상적으로 중요한 차이; DLQI, 피부학적 삶의 질 지수; HRQOL, 건강-관련된 삶의 질; PGA, 의사의 종합 평가; SF-36, 단축형 36 항목 건강 조사; MCS, 정신적 요소 요약; MH, 정신적 건강; PCS, 신체적 요소 요약; PF, 신체적 기능; RE, 역할-감정적; RP, 역할-신체적; SF, 사회적 기능; VT, 활력; BP, 신체적 통증; GH, 일반적 건강; VAS-Ps, Ps 통증에 대한 가시적 아날로그 스케일; VAS-PsA, 건선 관절염 통증에 대한 VAS.
결과
표 2에 나타낸 바와 같이 3개의 치료 아암 중에서 기준선 HRQOL 스코어에서는 유의적인 차이가 관찰되지 않았다.
ABT-874는 위약과 비교하여 모든 HRQOL 점수에서 유의적으로 큰 평균 개선과 관련되었다(p<0.05). ABT-874는 에타너셉트와 비교하여 DLQI, VAS-Ps, MCS, 및 수개의 SF-36 영역 스코어(활력, 역할-감정적, 정신적 건강)에서 유의적으로 큰 평균 개선과 관련되었다.
MCID가 개선되거나 이를 초과하여 개선된 환자의 비율(%)은 하기의 HRQOL 점수에 대한 위약 그룹에서의 환자들보다 12주에 ABT-874-치료된 환자들에서 상당히 높았다: DLQI, SF-36 PCS 및 MCS, VAS-Ps 및 SF-36 영역 스코어(신체적 통증, 활력, 사회적 기능, 역할-감정적)(도 2). MCID가 개선되거나 이를 초과하여 개선된 환자의 비율(%)은 에타너셉트 그룹에서의 환자들과 비교하여, 신체적 기능, 사회적 기능 및 정신적 건강에 대해 12주에 ABT-874-치료된 환자들에서 상당히 높았다(도 2).
결론
ABT-874는 위약에 비해 모든 HRQOL 점수 측정에서 상당히 큰 개선을 입증하였다. ABT-874는 에타너셉트에 비해 DLQI, VAS-Ps, MCS 및 몇몇의 SF-36 영역 스코어에서 상당히 큰 개선을 입증하였다. ABT-874 치료된 환자들의 상당히 큰 비율은 DLQI, SF-36 PCS 및 MCS, Ps에 대한 VAS 통증 스코어 및 SF-36 영역 스코어에서 위약에 비해 및 SF-36의 사회적 기능 및 정신적 건강 영역에서 에타너셉트에 비해 12주에 임상적으로 의미있는 개선을 달성했다. 이들 결과는 위약 및 에타너셉트에 비해, Ps 증상을 상당히 감소시키는데 있어서 이전에 기재된 임상적 효능을 초과하여 환자의 삶에 대한 ABT-874의 치료 이득을 추가로 증진시킨다.
실시예
2.
ABT
-874를 사용한
건선
치료: 건강-관련 삶의 질 및 작업
생산능
및 활동 손상에 대한 효과
방법
ABT-874, IL-12 및 IL-23에 특이적인 모노클로날 항체, 또는 위약으로 치료된, 중간 내지 중증 건선을 갖는 환자의 페이즈 III 연구. 연구 디자인은 도 3에 나타낸다(문헌참조: Revicki DA, et al. J Dermatolog Treat. 2007;18:341-50).
측정은 건선에 대해 DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, 및 WPAI:SHP를 포함하였다.
기준선(BL)으로부터 12주 및 52주까지 HRQOL 및 WPAI 점수에 있어서의 평균 개선을 비교하였다. 12주 및 52주 점수에서 ≥MCID(MCID 반응율)의 개선을 달성한 환자의 비율(%)을 비교하였다. (DLQI, 피부학적 삶의 질 지수; HRQOL, 건강-관련 삶의 질; MCID, 최소 임상적으로 중요한 차이; PGA, 의사의 종합 평가; VAS-Ps, Ps 통증에 대한 가시적 아날로그 스케일; VAS-PsA, 건선 관절염 통증에 대한 VAS; Ps에 대한 WPAI : SHP, Ps에 대한 작업 생산능 및 활동 손상 설문 : 특이적 건강 문제)
결과
기준선 특징은 2개의 아암에서 유사하였고, 어떠한 유의적인 차이도 관찰되지 않았다(표 5).
위약과 비교하여, ABT-874는 12주에 모든 HRQOL 점수에서 상당히 큰 평균 개선과 관련되었다(p<0.008).
12주에 재-무작위화 후, ABT-874 치료 그룹 둘 다는 52주에 위약 그룹과 비교하여 작업 및 총 활동 손상 동안에 DLQI, VAS-Ps, 및 Ps 관련된 손상에서 상당히 큰 평균 개선을 달성하였다. 12주마다 투약하는 그룹에서의 ABT-874와 비교하여, 4주마다 투약하는 그룹에서의 ABT-874는 손실된 Ps 관련 작업 시간을 제외하고는 52주에 DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, 및 모든 WPAI 점수에서 상당히 큰 평균 개선을 달성하였다(모두 p<0.05). (표 6)
위약과 비교하여, ABT-874-치료된 환자의 상당히 큰 비율(%)은 12주에 모든 점수에서 임상적으로 의미있는 개선을 달성하였다(p<0.001).(표 7) 12주에 재-무작위화 후, ABT-874 치료 그룹 둘 다는 52주에 위약 그룹과 비교하여 작업 및 총 활동 손상동안에 DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, 및 Ps 관련 손상에서 임상적으로 의미있는 개선을 달성하는 환자의 비율(%)이 컸다. 12주마다 투약하는 그룹에서의 ABT-874와 비교하여, 4주마다 투약하는 그룹에서의 ABT-874는 DLQI, VAS-Ps, 및 Ps-관련된 총 활동 손상에서 임상적으로 의미있는 개선을 달성하는 환자의 비율(%)이 상당히 컸다(모두 p<0.05)(표 7).
결론
ABT-874는 12주 및 52주 둘 다에서 위약과 비교하여 거의 모든 HRQOL 점수 측정에서 상당히 큰 개선을 입증하였고, 상당히 큰 비율(%)의 환자가 임상적으로 의미있는 개선을 달성하였다. 12주에 재-무작위화 후, 4주마다 투약하는 그룹에서의 ABT-874는 작업 및 총 활동 손상 동안에 DLQI, VAS-Ps, VAS-PsA, 및 Ps 관련된 손상에서 상당히 큰 평균 개선을 달성했고, 상당히 많은 환자가 12주마다 투약하는 그룹과 비교하여 임상적으로 의미있는 개선을 달성하였다. 이들 결과는 유도 및 유지 페이즈 둘 다에서 위약과 비교하여 Ps 증상을 상당히 감소시키는데 있어서 이미 나타낸 임상적 효능을 초과하여 환자의 삶에 대해 ABT-874의 치료 이득에 부가하였다.
실시예
3.
페이즈
III
으로부터의 효능 및 안전성 결과, 중간 또는 중증 만성 플라크
건선을
갖는
환자에서
에타너셉트
및 위약에 대한
브리아키누마브의
안전성 및 효능을 비교하는 무작위화된 조절된 시험
서론
만성 플라크 건선은 소양증이고 통증일 수 있으며 삶의 질에 심오한 효과를 유발하는 두껍고, 적색이며, 비늘상의 피부 병변을 특징으로 하는 일반적인 면역학적 피부 질환이다(문헌참조: Rapp SR, Feldman SR, Exum ML et al . Psoriasis Causes as Much Disability as Other Major Medical Diseases. J Am Acad Dermatol (1999) 41: 401-7). 중간 내지 중증 건선에 대해, 메토트렉세이트 및 사이클로스포린과 같은 전신성 치료제는 효과적인 것으로 입증되었지만; 이들 제제의 장기 사용은 누적된 독성을 유발할 수 있다(문헌참조: Thaci D. Long-Term Data in the Treatment of Psoriasis. Br J Dermatol (2008) 159 Suppl 2: 18-240). 보다 최근에, 생물학적 제제가 건선의 치료를 위해 전망있는 대안으로서 나타났다. 염증 촉진 사이토킨 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)는 건선의 병리학에 관련되어 있고, 임상적 시험은 건선 치료제로서 TNF-α 길항제의 효능을 입증하였다(문헌참조: Reich K, Nestle FO, Papp K et al. Infliximab Induction and Maintenance Therapy for Moderate-to-Severe Psoriasis: A Phase III, Multicentre, Double-Blind Trial. Lancet (2005) 366: 1367-74; Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N et al . A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol (2003) 139: 1627-32, discussion 32; Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al . Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Menter A, Tyring SK, Gordon K et al . Adalimumab Therapy for Moderate to Severe Psoriasis: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Am Acad Dermatol (2008) 58: 106-15; Papp KA, Tyring S, Lahfa M et al . A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12; Saurat JH, Stingl G, Dubertret L et al . Efficacy and Safety Results from the Randomized Controlled Comparative Study of Adalimumab vs. Methotrexate vs. Placebo in Patients with Psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol (2008) 158: 558-66). 에타너셉트는 p75 TNF-α 수용체의 세포외 도메인 및 IgG1의 불변 단편으로 이루어진 재조합 사람 융합 단백질이다. 이것은 세포-표면 TNF 수용체와의 이의 상호작용을 방해하여 TNF-α를 경쟁적으로 길항시킨다. 매주 2회 50mg의 에타너셉트를 사용한 연구는 효능을 입증하였고, 중간 건선 내지 중증 건선의 환자의 49%는 12주 치료 후 PASI 75를 달성하였다(문헌참조: Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al. Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Papp KA, Tyring S, Lahfa M et al . A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12).
에타너셉트를 사용한 효능 결과가 나타났음에도 불구하고, 추가의 치료 선택에 대한 필요성이 잔존한다. 중간 내지 중증 건선을 갖는 모든 환자가 TNF-α 길항제를 사용하여 성공을 거두는 것은 아니고, 항-TNF-α 치료제에 초기에 반응하는 환자의 서브세트는 장기 사용으로 반응을 상실한다(문헌참조: Tyring S, Gordon KB, Poulin Y et al. Long-Term Safety and Efficacy of 50 Mg of Etanercept Twice Weekly in Patients with Psoriasis. Arch Dermatol (2007) 143: 719-26). 인터류킨(IL) 12 및 23은 건선에 근본적인 면역 반응에서 주요 역할을 하는 것으로 사료되고, 이들의 공유된 p40 서브유닛은 건선의 치료에 잠재적인 표적이 되었다(문헌참조: Koutruba N, Emer J, Lebwohl M. Review of Ustekinumab, an Interleukin-12 and Interleukin-23 Inhibitor Used for the Treatment of Plaque Psoriasis. Ther Clin Risk Manag; 6: 123-41; Nestle FO, Conrad C. The IL-12 Family Member P40 Chain as a Master Switch and Novel Therapeutic Target in Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: xiv-xv; Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med (2009) 361: 496-509). IL-12 및 IL-23의 차단은 Th1 및 Th17 세포를 억제하였고 상기 면역 세포의 활성화로부터 비롯되는 염증 세포 캐스케이드를 유도한다(문헌참조: Nestle FO, Conrad C. The IL-12 Family Member P40 Chain as a Master Switch and Novel Therapeutic Target in Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: xiv-xv). IL-12/23 p40에 대해 지시된 2개의 완전한 사람 모노클로날 항체인 우스테키누마브 및 브리아키누마브가 개발되었다. 수개의 임상적 시험은 건선 치료요법으로서 우스테키누마브의 효능을 입증하였고, 환자의 >60%는 12주의 치료 후 PASI 75를 달성하였다(문헌참조: Kauffman CL, Aria N, Toichi E et al . A Phase I Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Clinical Response of a Human IL-12 p40 Antibody in Subjects with Plaque Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: 1037-44; Krueger GG, Langley RG, Leonardi C et al . A Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody for the Treatment of Psoriasis. N Engl J Med (2007) 356: 580-92; Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (PHOENIX 1). Lancet (2008) 371: 1665-74; Papp KA, Langley RG, Lebwohl M et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 52-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (PHOENIX 2). Lancet (2008) 371: 1675-84). 추가로, 상기 효능은 1년 이하 동안 유지되는 것으로 나타났다(문헌참조: Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (PHOENIX 1). Lancet (2008) 371: 1665-74). 유사한 결과는 브리아키누마브를 사용한 12주의 용량-범위에서 페이즈 II 시험에서 관찰되었고, 여기서 다중 용량의 브리아키누마브를 투여받은 환자의 >90%는 PASI 75를 달성하였다(문헌참조: Kimball AB, Gordon KB, Langley RG et al . Safety and Efficacy of Abt-874, a Fully Human Interleukin 12/23 Monoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arch Dermatol (2008) 144: 200-7). 상기 시험의 장기 연장은 환자들이 브리아키누마브의 철회 후에도 지연된 기간 동안 우수한 효능을 유지할 수 있었다(문헌참조: Kimball AB, Gordon K, Langley RG et al . Efficacy and Safety of ABT-874, a Monoclonal Anti-Interleukin 12/23, for the Treatment of Chronic Plaque Psoriasis: 36-Week Observation/Retreatment and 60-Week Open-Label Extension Phases of a Randomized Phase 2 Trial J Am Acad Dermatol; in press).
이들 데이터는 IL-12/23 길항제가 피부전문의 모든 설비에 이득이 될 수 있음을 시사하지만 TNF-α 길항제에 비해 IL 12/23 억제제의 효능 및 안전성을 비교하는 헤드 투 헤드 시험은 TNF-α 길항제에 생존 대안으로서 새로운 부류의 약물을 고려하는 것을 원조한다. 비교 효능 데이터 이외에, IL 12/23 억제제에 대해 보다 확정적인 안전성 프로필을 개발하는 것이 중요하다. 상기 목적을 위해, 최근 12주 시험, ACCEPT는 에타너셉트에 비해 우스테키누마브의 보다 우수한 효능을 입증하였고; 유사한 안전성은 2개의 치료에서 나타났다(문헌참조: Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P et al. Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med (2010) 362: 118-28).
건선 치료로서 IL-12/23 길항제의 사용에 관한 지식을 증가시키기 위해, 상기 실시예에 기재된 페이즈 III 시험은 12주에 경미한 만성 플라크 건선 내지 중증 만성 플라크 건선을 갖는 환자에서 에타너셉트 및 위약 둘 다에 대한 브리아키누마브의 효능 및 안전성을 비교하기 위해 디자인하였다. 동일한 디자인을 갖는 병행 연구를 동시에 수행하였다.
간략하게, 350명의 환자들이 상기 페이즈 III, 12주 연구(M10-315)에 입회하였고, 다음과 같이 2:2:1의 비율로 무작위화하였다: 139명의 환자들에게 0주 및 4주에 200mg의 브리아키누마브를 투여하였고, 이어서 8주에 100mg의 브리아키누마브를 투여하였고, 139명의 환자들에게 0 내지 11주에 매주 2회 3 내지 4일 주기로 50mg의 에타너셉트를 투여하였고(n=141); 72명의 환자들에게 활동 치료와 일치하는 위약 주사를 투여하였다. 상기 동시-1차 효능 종점은 12주에 0/1의 PGA를 달성하는 환자들의 비율 및 12주에 건선 영역 중증 지수(PASI) 75 반응을 달성하는 환자의 비율이다.
상기 결과는 브리아키누마브를 사용하여 치료된 환자의 72.7%가 12주에 0/1의 PGA를 달성했고 이에 비해 에타너셉트-치료된 환자는 29.5%이고 위약-치료된 환자는 4.2%임을 나타냈다(양 비교를 위해 P < 0.001). 브리아키누마브-치료된 환자의 80.6%는 12주에 PASI 75 반응을 달성했고, 이에 비해 에타너셉트-치료된 환자는 39.6%이고, 위약-치료된 환자는 6.9%였다(양 비교를 위해 P < 0.001).
결론: 중간 건선 내지 중증 건선 환자에서, 브리아키누마브는 상기 연구에서 투여되는 바와 같이 12주에 위약 및 에타너셉트 둘 다에 비해 우수한 효능을 가졌다.
방법
환자
상기 페이즈 III, 12주 이중 맹검, 더블 더미(double dummy), 멀티센터 무작위화된 연구는 미국의 41개 지역에서 수행하였다. 적격의 환자는 다음과 같다: 적어도 6개월 동안 만성 플라크 건선에 대한 임상적 진단을 받은 18세 이상의 환자; 스크리닝 전에 기준선(0주) 방문에서 적어도 2개월 동안 안정한 플라크 Ps를 가졌던 환자; 환부의 체표면적(BSA)이 10% 이상인 환자; 적어도 경미한 의사의 종합 평가가 3이상인 환자; 및 기준선(0주) 방문에서 건선 영역 및 중증도 지수(PASI)가 12 이상인 환자. 제외 기준은 다음을 포함했다: 브리아키누마브를 포함한 전신성 항-IL-12/23p40 치료제에 이전에 노출된 환자; 에타너셉트에 이전에 노출된 환자 또는 에타너셉트에 대해 공지된 과민성을 가진 환자; 또는 국소 치료, 광치료 또는 전신성 치료를 중단할 수 없는 환자.
각각의 연구 지역에서 독립적인 윤리 위원회 또는 기관 감사 위원회가 상기 프로토콜을 승인했고; 각각의 환자에게는 서면 통지 동의서를 제공했다.
연구 디자인
환자들은 0주에 2:2:1로 브리아키누마브, 에타너셉트, 또는 위약 치료 아암에 무작위화하였다(도 4). 브리아키누마브-치료된 환자들에게 0주 및 4주에 200mg의 브리아키누마브를 피하(SC) 투여에 이어서 8주에 100mg의 브리아키누마브를 SC 투여하였다. 에타너셉트-치료된 환자에게는 0주 내지 11주에 3 내지 4일 주기로 매주 2회 50mg의 에타너셉트를 투여하였다. 상기 위약 아암에 입회한 환자들에게는 SC 주사 매칭 활성 치료를 수행하였다. 맹검을 유지하기 위해, 모든 환자들에게 0주 및 4주에 2회 SC 주사하였고, 8주에 1회 SC 주사하였고, 이는 치료 아암에 따라 브리아키누마브 또는 매칭 위약으로 이루어진다. 추가로, 각각의 환자에게 0주 내지 11주에 걸쳐 3일 주기로 격주로 2회 SC 주사하였고 이는 치료 아암에 따라 에타너셉트 또는 매칭 위약으로 이루어진다.
효능 및 안전성 측정
상기 동시 1차 효능 종점은 1) 12주에 "클리어" 또는 "최소"의 PGA 스코어로서 정의되는 0/1의 의사의 종합 평가(PGA)를 달성하는 환자의 비율; 2) 기준선 PASI 스코어에 비해, 12주에 PASI 스코어에서의 적어도 75% 감소로서 정의되는 건선 영역 중증도 지수(PASI) 75 반응 이상을 달성하는 환자의 비율이다.
2차 효능 측정은 PASI 75 및 PGA 0/1을 달성하는 중앙 시간, 12주에 걸쳐 PASI 90 및 100 반응을 달성하는 환자의 비율, 및 12주에 0의 DLQI 스코어를 달성하는 환자의 비율을 포함한다.
유해 사례, 연구실 파라미터 및 활력 징후는 연구 전반에 걸쳐 모니터링하였다. 연구 약물 투여 후 45일까지 발생하는 유해 사례를 상기 분석에 포함시켰다.
통계학적 방법
350명의 환자들은 브리아키누마브(140명의 피검체); 에타너셉트(140명의 피검체) 및 위약(70명의 피검체)을 투여하기 위해 2:2:1의 비율로 무작위화되도록 계획하였다. 브리아키누마브-치료된 환자의 70%, 에타너셉트-치료된 환자의 50%, 및 위약-치료된 환자의 4%가 12주에 PGA 0/1을 달성하는 것으로 가정했을 때, 상기 샘플 크기는 카이-자승 시험을 사용하여 에타너셉트에 상대적으로 브리아키누마브의 우수함을 측정하기 위해 90% 파워(power)를 제공하고 브리아키누마브 치료가 위약보다 우수함을 보여주기 위해 90% 초과의 파워를 제공한다.
상기 1차 효능 분석은 의도-대-치료 (ITT: intent-to-treat) 집단(즉, 모두 무작위화된 피검체)에서 수행된 4개의 비교분석으로 이루어졌고, 이는 하기와 같은 다수의 문제를 해결하기 위해 알파 = 0.05인 유의적 수준에서 고정된 순서로 시험하였다: 1) 12주에 브리아키누마브 대 위약에 대한 PGA 0/1 반응율; 2) 12주에 브리아키누마브 대 위약에 대한 PASI 75 반응율; 3) 12주에 브리아키누마브 대 에타너셉트에 대한 PGA 0/1 반응율; 4) 12주에 브리아키누마브 대 에타너셉트에 대한 PASI 75 반응율.
1차 효능 분석은 풀링된 센터에 의해 계층화된 코흐란-맨텔-하엔스젤 시험(Cochran-Mantel-Haenszel test)을 사용하여 수행하였다. 적절하게는 카이-자승 시험, 또는 피셔의 정확 시험을 사용하여 12주에 DLQI 스코어뿐만 아니라 2주, 4주, 8주 및 12주에 PASI 75, 90 또는 100을 달성하는 각각의 치료 그룹에서 환자의 비율을 비교하였다. 비-반응자 공제(NRI)를 사용하여 손실 데이터를 취급하였다. PASI 75 및 PGA 0/1을 달성하기 위한 중앙 시간은 각각의 치료 그룹에 대해 카플란 마이어 방법을 사용하여 계산하였고, 치료 비교는 로그-랭크 시험을 사용하여 수행하였다. 12주에 또는 이전에 반응을 달성하지 못한 환자는 마지막 PASI 또는 PGA 평가일에 제외시켰다. 통계학적 비교는 브리아키누마브 대 에타너셉트 및 브리아키누마브 대 위약에 대해 이루어졌다. 모든 통계학적 시험은 0.05의 유의적 수준으로 양면(two-sided)으로 수행하였다.
안전성 분석은 연구 약물의 하나 이상의 용량을 투여받은 모든 피검체들에 대해 수행하였고, 안전성 종점은 치료 그룹에 의해 요약하였다.
결과
총 350명의 환자들이 본 연구에 입회하였다: 위약, N=72; 에타너셉트, N=139; 브리아키누마브, N=139. 위약을 투여받은 66명(91.7%)의 환자들, 에타너셉트를 투여받은 127명(91.4%)의 환자들, 및 브리아키누마브를 투여받은 131명(94.2%)의 환자들로 본 연구를 완료했다(도 5). 기준선 데모그래픽 및 임상적 특징은 치료 그룹 전반에 걸쳐 유사하였고, 전형적인 중간 내지 중증의 건선 환자 집단에서 나타내는 것들과 비교가능하였다(표 8). 각각의 치료 그룹에서 유사한 환자 비율(%)은 기준선에서 중간 또는 중증의 PGA를 가졌고 기준선에서 PASI 스코어에 대해 치료 그룹 전반에 걸쳐 어떠한 유의적인 차이도 없었다. 기준선에서, 치료 그룹 전반에 걸쳐 유사한 환자의 비율(%)은 ≥1, ≥2 또는 ≥3의 하기의 심혈관 위험 인자를 가졌다: ≥ 남성 45세 또는 ≥ 여성 55세; BMI ≥ 30, 현재 흡연; 당뇨병 병력 또는 기준선 글루코스 ≥ 126 mg/dL; 고혈압 병력 또는 기준선 SBP ≥ 140 또는 DBP ≥ 90; 심혈관 질환의 병력(협심증, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 뇌졸증(cerebrovascular accident), 뇌 출혈, 일과성 허혈 발작, 울혈성 심부전증, 및 말초 혈관 질환-동맥) (각각, 위약, 83.3%, 59.7%, 34.7%; 에타너셉트, 90.6%, 64.0%, 30.9%; 브리아키누마브, 88.5%, 53.2%, 26.6%; ≥1, ≥2 또는 ≥3의 위험 인자). 브리아키누마브 아암에서 28.8%의 환자들, 에타너셉트 아암에서 19.4%의 환자들, 및 위약 아암에서 16.7%의 환자들은 이전에 광치료를 받았고, 10.8%의 브리아키누마브-치료된 환자들, 7.9%의 에타너셉트-치료된 환자들, 및 4.2%의 위약-치료된 환자들에게는 이전에 전신성 생물학적 치료제가 투여되었다. 구체적으로, 1.4%의 위약-치료된 환자들과 비교하여 5.8%의 에타너셉트 및 브리아키누마브-치료된 환자들에게 이전에 아달리무마브 치료제를 투여하였고, 임의의 다른 이전의 TNF-α 길항제 치료(이전에 인플릭시마브 치료제: 위약 그룹, 1.4%; 에타너셉트 그룹, 0%; 브리아키누마브 그룹, 2.2%)에 대해 그룹 전반에 걸쳐 차이가 없었다.
통계학적으로 유의적인 보다 큰 비율(%)의 브리아키누마브 치료를 받은 환자들(72.7%)은 12주에 0/1의 PGA의 동시-1차 종점을 달성하였고, 이에 비해 에타너셉트를 투여받은 환자(29.5%) 또는 위약을 투여받은 환자(4.2%)가 달성하였다(p<0.001, 2개 비교를 위해; 도 6). 브리아키누마브 치료 그룹에서 통계학적으로 유의적인 보다 큰 비율(%)의 환자들(80.6%)이 또한 12주에 동시-1차 종점인 PASI 75 반응을 달성했고, 이에 비해 에타너셉트에서 환자(39.6%) 및 위약 치료 그룹 (6.9%)이 달성하였다(P<0.001, 양 비교를 위해; 도 7).
PASI 90 및 PASI 100 반응율은 12주에 에타너셉트 또는 위약을 투여받은 환자들과 비교하여 브리아키누마브를 투여받은 환자에서 통계학적으로 보다 유의적으로 보다 컸다(PASI 90/PASI 100: 위약, 4.2%/0%; 에타너셉트, 13.7%/5.8; 브리아키누마브, 55.4%/28.8% (P<0.001, 양 종점에 대한 2개의 비교를 위해; 도 9)).
PGA 0/1을 달성하는 중앙 시간은 브리아키누마브-치료된 환자들에 대해서는 58일이었고; 에타너셉트- 및 위약-치료된 환자들 극소수는 중앙 시간을 계산하기 위해 시험 동안에 PGA 0/1을 달성했다(P<0.001, 양 비교를 위해; 표 9). PASI 75를 달성하기 위한 중앙 시간은 브리아키누마브-치료된 환자에서는 57일이었고, 에타너셉트-치료된 환자들에서는 86일이었으며, 위약-치료된 환자들 극소수는 중앙 시간을 계산하기 위해 시험 동안에 PASI 75를 달성했다(P<0.001, 양 비교를 위해; 표 9). 에타너셉트에 대한 브리아키누마브의 우수한 효능은 측정된 모든 시점에서 PASI 75/90/100 반응 및 0/1의 PGA 스코어를 달성하는 환자들의 비율을 포함하는, 12주보다 이전에 2차 효능 변수를 입증하였다(도 8 및 도9).
추가로, 30.2%의 브리아키누마브-치료된 환자들은 0의 DLQI 스코어를 달성했고, 이에 비해 에타너셉트-치료된 환자 15.1% 및 위약-치료된 환자 2.8%가 달성했다(P ≤0.003, 양 비교를 위해; 표 9).
본 연구 동안에 어떠한 사망도 발생하지 않았다(표 10). 50.4%의 브리아키누마브-치료된 환자, 49.6%의 에타너셉트-치료된 환자 및 44.4%의 위약-치료된 환자들이 유해 사례를 경험했다. 브리아키누마브 및 에타너셉트 아암에서 2.9%의 환자들 및 2.8%의 위약-치료된 환자들은 유해 사례로 인해 치료를 중단했다. 심각한 유해 사례는 2명(1.4%)의 브리아키누마브-치료된 환자들(결장암, 경련), 1명(0.7%)의 에타너셉트-치료된 환자들(동일계 유방암), 및 2명(2.8%)의 위약-치료된 환자들(관상 동맥 질환, 건선)에서 보고되었다. 어떠한 심각한 감염도 보고되지 않았다. 상기 브리아키누마브 아암에서 1명의 환자는 연구 66일째에 결장암으로 진단되었고, 결장반절제술, 비장절제술 및 말초 췌장절제술을 받았다. 1명의 브리아키누마브-치료된 환자는 연구 92일에 불특정 악성 단계인 입술 신생물로 진단되었고 병변 절제술을 받았다. 브리아키누마브를 투여받은 1명의 환자는 연구 41일에 기저 세포 암종으로 진단되었고 병변 절제술을 받았다. 상기 에타너셉트 그룹에서 2명의 환자는 연구 29일 및 60일에 각각 기저 세포 암종으로 진단되었고; 2명의 환자들은 병변 절제술을 받았다. 1명의 에타너셉트-치료된 환자는 연구 28일에 편평 세포 암종으로 진단되었고 생검술을 받았다. 1명의 에타너셉트-치료된 환자는 연구 110일에 동일계 유방암으로 진단되었고 생검술을 받았다. 1명의 환자 위약-치료된 환자는 연구 30일에 악성 흑색종으로 진단되었고; 연구 약물을 중단하였고 상기 환자는 Mohs 수술을 받도록 계획되었다. 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심혈관 사망으로 정의되는 주요 유해 심혈관 사례(MACE)도 상기 치료 그룹의 어디에서도 보고되지 않았다. 상기 브리아키누마브 그룹에서 2명의 환자, 상기 에타너셉트 그룹에서 4명의 환자, 및 상기 위약 그룹에서 2명의 환자들은 허혈성 심장 질환 유해 사례인 것으로 보고되었다. 위약 환자에서는 1명의 관상 동맥 질환이 발생하였고 나머지 환자에서는 크레아틴 포스포키나제(CPK)가 증가하였다. 상승된 CPK는 "허혈 심장 질환"을 위해 사용되는 광범위 검색 용어 "표준화된 MedDRA 용어 질문(SMQ) 검색 용어 중 하나이지만, 이들 상승된 CPK 값은 분획되지 않았기 때문에 직접적인 관련성은 추론될 수 없었다. 브리아키누마브 및 에타너셉트 치료 그룹 둘 다에서 5% 이상의 환자들에서 발생하는 가장 흔하게 보고되는 치료-기원의 유해 사례는 상부 호흡기 감염(각각, 7.2% 및 11.5%) 및 비인두염(각각 7.2% 및 7.9%)이었고; 이들은 브리아키누마브보다는 에타너셉트에서 보다 흔하게 보고되었다. 위약 환자에 대해 가장 흔하게 보고되는 유해 사례는 에타너셉트 또는 브리아키누마브에 대해서 보다 더 흔하게 보고되는 비인두염(8.3%; 표 11)이었다. 치료 그룹 전반에 걸쳐 연구 수치 또는 활력 징후에서 어떠한 임상적으로 중요한 변화도 관찰되지 않았다.
논의
병행된 M10-114 시험 기원의 결과와 함께 현재 연구 결과(문헌참조: Gottlieb A, Leonardi C, Kerdel F et al. Efficacy and Safety Results of Briakinumab Versus Etanercept and Placebo in Patients with Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis. Br J Dermatol. (2011) 165:652-60)는 중간 내지 중증 건선의 치료를 위한 IL-12/23 길항제의 이득에 대한 지지를 제공한다. 에타너셉트 또는 위약과 비교하여 브리아키누마브를 투여받은 통계학적으로 유의적인 보다 큰 비율(%)의 환자들은 12주에 다른 등급 및 비등급의 2차 종점(PASI 90 및 100 반응 및 0의 DLQI 스코어를 포함함)뿐만 아니라 PGA 0/1 및 PASI 75의 동시-1차 종점을 달성했고, 이는 에타너셉트 및 위약과 비교하여 브리아키누마브가 우수함을 입증한다. 비교가능한 유해 사례 비율이 치료 그룹에서 관찰되었고; 중요한 안전성 문제는 상기 시험 동안에 관찰되지 않았다.
현재 연구의 전체 결과는 M10-114 시험 동안에 수득된 것들과 매우 유사하지만 위약에 대한 에타너셉트 효능 효과의 정도는 M10-114 및 이전의 에타너셉트 시험에서 보다 현재 연구에서 보다 작았다(문헌참조: Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N et al. A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol (2003) 139: 1627-32, discussion 32; Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al . Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Tyring S, Gordon KB, Poulin Y et al. Long-Term Safety and Efficacy of 50 Mg of Etanercept Twice Weekly in Patients with Psoriasis. Arch Dermatol (2007) 143: 719-26). M10-114의 12주에, 39.7%의 에타너셉트-치료된 환자는 PGA 0/1을 달성하였고 56.0%는 PASI 75를 달성했다. 현재 연구에서, 29.5%의 에타너셉트-치료된 환자는 12주에 PGA 0/1을 달성했고; 39.6%는 12주에 PASI 75를 달성했다. 흥미롭게도, 브리아키누마브-치료된 환자들의 비교가능한 비율은 2개의 연구에서 2개의 1차 종점을 달성했다. 차등 에타너셉트 효능 이득은 각각의 연구에 입회한 환자 집단에서의 차이로부터 발생할 수 있다. 상기 현재 연구는 M10-114에 입회한 환자들보다 더 중증의 질환을 갖는 환자들로 구성되고; 현재 연구에서 47.1% 및 5.4%의 환자는 각각 M10-114에 입회한 40.6% 및 4.3%의 환자들과 비교하여 중증 또는 매우 중증의 PGA를 가졌다. 치료 12주 후에 경미하거나, 현저하거나 중증의 PGA를 여전히 달성하는 에타너셉트로 치료받은 환자들중에서 >40%가 우스테키누마브로 전환된 후 클리어하거나 경미한 PASI 75 및 PGA를 달성할 수 있었음을 보여주었다(문헌참조: Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P et al . Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med (2010) 362: 118-28). 따라서, 현재 환자 집단에서 보다 높은 평균 중증도의 건선은 에타너셉트 치료제로는 덜 강한 효능 효과를 유도하지만 브리아키누마브 치료를 사용해서는 비교가능한 효과를 유도할 수 있다.
이들 데이터는 중간 내지 중증 건선에 대한 항-TNF-α 치료의 대안으로서 항-IL-12/23 모노클로날 항체의 유용성을 지적하는 증거의 누적에 기여한다. 건선에 대한 치료제로서 브리아키누마브 및 우스테키누마브의 강한 효능을 입증하는 페이즈 II 및 페이즈 III 연구에 추가로, ACCEPT는 에타너셉트에 비해 우스테키누마브의 보다 우수한 효능을 입증하였다(문헌참조: Krueger GG, Langley RG, Leonardi C et al . A Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody for the Treatment of Psoriasis. N Engl J Med (2007) 356: 580-92; Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (PHOENIX 1). Lancet (2008) 371: 1665-74; Kimball AB, Gordon KB, Langley RG et al . Safety and Efficacy of Abt-874, a Fully Human Interleukin 12/23 Monoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arch Dermatol (2008) 144: 200-7; Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P et al . Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med (2010) 362: 118-28). 현재 연구, M10-114, 및 ACCEPT에서, 항-IL-12/23 치료는 에타너셉트에 비해 상당히 보다 큰 효능 반응을 유도하였다. 또한, 치료가 ACCEPT 시험에서 철회되는 경우에, 질환이 재발하는 시간은 에타너셉트와 비교하여 우스테키누마브에서 보다 길다. 상기된 바와 같이 ACCEPT로부터의 다른 주요 발견은 실질적인 개선이 에타너셉트로부터 우스테키누마브로 전환된 환자에서 관찰된다는 것이고, 이는 항-IL-12/23 치료가 에타너셉트로 성공하지 못한 환자들에 대해서 가망성 있는 대안 치료 옵션일 수 있음을 시사한다.
건선에 대한 항-IL-12/23 치료의 효능에 관한 이들 전망있는 결과에도 불구하고, 클리어한 장기 안전성 프로필에 대한 요구가 여전히 존재한다. 실질적인 데이터는 건선 치료를 위한 TNF-α 길항제의 장기 안전성을 지지하는 것으로 나타난다(문헌참조: Tyring S, Gordon KB, Poulin Y et al. Long-Term Safety and Efficacy of 50 Mg of Etanercept Twice Weekly in Patients with Psoriasis. Arch Dermatol (2007) 143: 719-26; Burmester GR, Mease P, Dijkmans BA et al . Adalimumab Safety and Mortality Rates from Global Clinical Trials of Six Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Ann Rheum Dis (2009) 68: 1863-9; 22 Gordon KB, Langley RG, Leonardi C et al . Clinical Response to Adalimumab Treatment in Patients with Moderate to Severe Psoriasis: Double-Blind, Randomized Controlled Trial and Open-Label Extension Study. J Am Acad Dermatol (2006) 55: 598-606). TNF-α 길항제를 사용한 특정 관심 대상은 심각한 감염 및 심장 장애에 대한 잠재력이다. 현재 시험 및 M10-114 둘 다의 연구 동안에 브리아키누마브 및 에타너셉트에 대해서 유사한 안전성 프로필이 관찰되었다. 총 유해 사례 발생율은 상기 연구 중 어느 하나에 입회한 브리아키누마브와 에타너셉트 환자간에 차이가 없었다. 현재 시험 동안에, 보다 높은 비율(%)의 브리아키누마브-치료된 환자(1.4%) 및 위약-치료된 환자(2.8%)는 에타너셉트 환자(0.7%)와 비교하여 심각한 유해 사례를 경험했다. 심각한 감염 및 피부암의 유사한 비율이 2개의 시험 전반에 걸쳐 모든 치료 그룹에 대해서 보고되었다. 현재 시험 또는 M10-114 중에서 어떠한 MACE도 보고되지 않았다. 주지할 것은 3개 MACE가 ACCEPT 동안에 보고되었고, 상기 연구 및 7개의 MACE 동안에 몇몇 시점에서 우스테키누마브를 투여받은 환자에서 모두는 페이즈 3의 52주 브리아키누마브 시험 동안에 보고되었다(문헌참조: Gordon K, Langley RG, Gottlieb AB et al. Efficacy and Safety Results from a Phase III, Randomized Controlled Trial Comparing Two Dosing Regimens of ABT-874 to Placebo in Patients with Moderate to Severe Psoriasis. Presented at the 3 rd International Congress of Psoriasis: Paris, France; July 1-4, 2010. Abstract number 68). M10-114 및 현재 시험에서 몇몇의 환자들이 허혈 심장 질환 사건을 경험했지만 에타너셉트 및 브리아키누마브 치료 그룹에서 모든 사건들은 증가된 크레아틴 포스포키나제 때문이었고; 관상 동맥 질환의 한 경우는 현재 시험에서 위약-치료된 환자에 대해서 보고되었다. 브리아키누마브를 사용한 페이즈 II 연장 연구로부터 및 ACCEPT로부터의 결과는 단기를 넘어서는 IL-12/23 길항제의 안전성에 대한 일부 증거를 제공한다. 2개의 시험은 적어도 60주를 통해 안전성 데이터를 수집하였고 상기 연장된 치료 기간 동안에 낮은 유해 사례 발생율을 보고하였으며; 페이즈 II 브리아키누마브 시험 동안에 어떠한 MACE도 보고되지 않았다(문헌참조: Kimball AB, Gordon K, Langley RG et al . Efficacy and Safety of ABT-874, a Monoclonal Anti-Interleukin 12/23, for the Treatment of Chronic Plaque Psoriasis: 36-Week Observation/Retreatment and 60-Week Open-Label Extension Phases of a Randomized Phase 2 Trial, J Am Acad Dermatol (2011) 64:263-74).
M10-114 동안에 관찰된 것들과 함께 상기 연구 결과는 브리아키누마브가 경미한 건선 내지 중증 건선의 관리를 위해 가치있는 치료학적 도구임을 강하게 시사한다. 이들 결과는 건선 동안에 IL-12/23 경로를 표적화하는 이득에 대한 추가의 확인을 제공하고, 담당의에게 TNF-α 길항제 치료에 대한 많은 요구되는 대안을 제공한다. 향후 연구는 상기 신규 부류의 약물의 보다 완전한 안전성 프로필을 개발하는 것뿐만 아니라 장기간에 걸친 브리아키누마브의 이득을 해결할 것이다.
실시예 4. 경미한 내지 중증의 만성 플라크 건선을 갖는 환자에서 브리아키누마브 대
에타너셉트
및 위약의 효능 및 안전성 결과
서론
건선은 일반 집단의 1% 내지 3%에 영향을 미치는 만성 면역학적 피부 질환이다(문헌참조: Greaves MW, Weinstein GD. Treatment of Psoriasis. N Engl J Med (1995) 332: 581-8). 건선의 병리를 해명하는데 많은 진전이 있었고, 현재 가장 흔한 T 세포-매개된 장애 중 하나로서 인지되고 있다. 항원-유도된 활성화 후, 세포성 캐스케이드가 개시되고 이는 피부 T 세포의 증식 및 분화를 유도하여 각질세포 변형 및 결과적으로 건선 플라크를 나타나게 한다(문헌참조: Krueger JG. The Immunologic Basis for the Treatment of Psoriasis with New Biologic Agents. J Am Acad Dermatol (2002) 46: 1-23; quiz -6). 상기 세포 캐스케이드의 일부로서, 많은 염증촉진 사이토킨이 방출되고, 이는 종양 괴사 인자 α(TNF-α)를 포함한다(문헌참조: Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med (2009) 361: 496-509). TNF-α는 건선 플라크에서 고도로 발현되고, 건선을 조절하는 마스터 사이토킨으로서 TNF-α에 대한 역할을 지지하는 증거가 있다(문헌참조: Boyman O, Hefti HP, Conrad C et al . Spontaneous Development of Psoriasis in a New Animal Model Shows an Essential Role for Resident T Cells and Tumor Necrosis Factor-Alpha. J Exp Med (2004) 199: 731-6; Nestle FO, Conrad C. The IL-12 Family Member P40 Chain as a Master Switch and Novel Therapeutic Target in Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: xiv-xv). TNF-α의 혈청 및 병변 농도는 질환 중증도와 상호관련이 있고, 하기의 효과적인 치료 후 감소한다(문헌참조: Ameglio F, Bonifati C, Pietravalle M et al . Interleukin-6 and Tumour Necrosis Factor Levels Decrease in the Suction Blister Fluids of Psoriatic Patients During Effective Therapy. Dermatology (1994) 189: 359-63; Mussi A, Bonifati C, Carducci M et al . Serum TNF-Alpha Levels Correlate with Disease Severity and Are Reduced by Effective Therapy in Plaque-Type Psoriasis. J Biol Regul Homeost Agents (1997) 11: 115-8; Olaniran AK, Baker BS, Paige DG et al . Cytokine Expression in Psoriatic Skin Lesions During PUVA Therapy. Arch Dermatol Res (1996) 288: 421-5). 추가로, 최근 연구는 TNF 차단이 잠재적으로 건선의 바탕이 되는 다양한 양상의 염증 반응을 방해함을 보여주었다(문헌참조: Gottlieb AB, Chamian F, Masud S et al. TNF Inhibition Rapidly Down-Regulates Multiple Proinflammatory Pathways in Psoriasis Plaques. J Immunol (2005) 175: 2721-9). 건선의 병리에서 TNF-α의 중요한 역할은 상기 사이토킨에 대해 표적화되는 생물학적 치료제의 사용으로 추가로 강화되고; 여러 임상적 시험은 건선 치료제로서 TNF-α 길항제의 효과를 입증하였다(문헌참조: Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N et al. A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol (2003) 139: 1627-32; Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al . Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Menter A, Tyring SK, Gordon K et al . Adalimumab Therapy for Moderate to Severe Psoriasis: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Am Acad Dermatol (2008) 58: 106-15; Papp KA, Tyring S, Lahfa M et al . A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12 ; Saurat JH, Stingl G, Dubertret L et al . Efficacy and Safety Results from the Randomized Controlled Comparative Study of Adalimumab Vs. Methotrexate Vs. Placebo in Patients with Psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol (2008) 158: 558-66). 에타너셉트는 세포-표면 수용체와의 상호작용으로의 간섭에 의해 TNF를 억제하는 사람 IgG1의 Fc 부분에 연결된 사람 75 킬로돌턴(p75) TNF 수용체의 세포외 리간드-결합 부분으로 이루어진 이량체 융합 단백질이다. 50mg의 용량으로 매주 2회 피하(SC)로 에타너셉트를 투여하는 연구는 효능을 입증하였고, 환자의 49%는 치료 12주 후에 PASI 75를 달성하였다(문헌참조: Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al . Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Papp KA, Tyring S, Lahfa M et al . A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12).
보다 최근에, 구조적으로 관련된 사이토킨 인터류킨(IL) 12 및 23은 건선 치료를 위해 매력적인 표적인 것으로서 나타났다(문헌참조: Nestle FO, Conrad C. The IL-12 Family Member P40 Chain as a Master Switch and Novel Therapeutic Target in Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: xiv-xv). IL-12 및 IL-23은 공통된 서브유니트 IL-12p40을 공유하고, 건선 면역 반응 동안에 각각 Th1 및 Th17 세포의 분화를 조절하는데 통합적으로 관여하는 것으로 사료된다(문헌참조: Torti DC, Feldman SR. Interleukin-12, Interleukin-23, and Psoriasis: Current Prospects. J Am Acad Dermatol (2007) 57: 1059-68). 분화 후, Th1 세포는 인터페론-γ를 생산하고; Th17 세포는 염증 촉진 매개인자 IL-17 및 IL-22를 생산한다3. IL-12p40은 사람 건선 플라크에서 상향조절되고, 이의 차단은 건선의 마우스 모델에서 병변을 제거한다(문헌참조: Hong K, Chu A, Ludviksson BR et al . IL-12, Independently of IFN-Gamma, Plays a Crucial Role in the Pathogenesis of a Murine Psoriasis-Like Skin Disorder. J Immunol (1999) 162: 7480-91; Lee E, Trepicchio WL, Oestreicher JL et al . Increased Expression of Interleukin 23 P19 and P40 in Lesional Skin of Patients with Psoriasis Vulgaris. J Exp Med (2004) 199: 125-30). 추가로, IL-12/23 발현은 건선 치료 후 감소한다(문헌참조: Gottlieb AB, Chamian F, Masud S et al . TNF Inhibition Rapidly Down-Regulates Multiple Proinflammatory Pathways in Psoriasis Plaques. J Immunol (2005) 175: 2721-9; Piskin G, Tursen U, Sylva-Steenland RM et al . Clinical Improvement in Chronic Plaque-Type Psoriasis Lesions after Narrow-Band UVB Therapy Is Accompanied by a Decrease in the Expression of IFN-Gamma Inducers -- IL-12, IL-18 and IL-23. Exp Dermatol (2004) 13: 764-72; Chamian F, Lowes MA, Lin SL et al . Alefacept Reduces Infiltrating T Cells, Activated Dendritic Cells, and Inflammatory Genes in Psoriasis Vulgaris. Proc Natl Acad Sci U S A (2005) 102: 2075-80). 건선의 병리에서 IL-12/23의 중요한 역할은 건선 치료제로서 항-IL-12/23p40 모노클로날 항체의 효능을 입증하는 임상적 시험으로부터 추가로 지지된다(문헌참조: Gottlieb AB, Cooper KD, McCormick TS et al . A Phase 1, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating Single Subcutaneous Administrations of a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody in Subjects with Plaque Psoriasis. Curr Med Res Opin (2007) 23: 1081-92; Kauffman CL, Aria N, Toichi E et al . A Phase I Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Clinical Response of a Human Il-12 P40 Antibody in Subjects with Plaque Psoriasis. J Invest Dermatol (2004) 123: 1037-44; Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 1). Lancet (2008) 371: 1665-74; Papp KA, Langley RG, Lebwohl M et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 52-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 2). Lancet (2008) 371: 1675-84). 완전한 사람 항-IL-12/23p40 모노클로날 항체인 브리아키누마브는 12주의 페이즈 II 시험에서 건선의 치료에 고도로 효과적이고 내성인 것으로 나타났다(문헌참조: Kimball AB, Gordon KB, Langley RG et al . Safety and Efficacy of ABT-874, a Fully Human Interleukin 12/23 Monoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arch Dermatol (2008) 144: 200-7).
건선 치료제로서 TNF-α 및 IL-12/23 길항제 약물 부류 둘 다의 입증된 효능 관점에서, 상기 실시예에 기재된 연구는 12주에 중간 내지 중증 만성 플라크 건선의 치료를 위한 에타너셉트 및 위약과 비교하여 브리아키누마브의 효능, 안전성 및 내성을 결정하기 위해 모색하였다. 동일한 디자인을 갖는 동반 연구를 동시에 수행하였다(문헌참조: Strober BE, Crowley JJ, Yamauchi PS et al . Efficacy and Safety Results from a Phase III, Randomized Controlled Trial Comparing the Safety and Efficacy of Briakinumab to Etanercept and Placebo in Patients with Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis. Br J Dermatol (2011) 165:661-8).
간략하게, 상기 페이즈 III의 12주 연구에서, 347명의 환자는 2:2:1의 비율로 무작위화하고, 0주 및 4주에 200mg의 브리아키누마브를 투여하고, 이어서 8주에 100mg의 브리아키누마브를 투여하거나(n=138); 에타너셉트 50mg을 0주 내지 11주에 3-4일 주기로 매주 2회 투여하거나(n=141); 위약 주사 매칭 활성 치료(n=68)를 수행한다. 동시-1차 효능 종점은 12주에 0/1의 PGA를 달성하는 환자의 비율 및 12주에 건선 영역 중증도 지수(PASI) 75 반응을 달성하는 환자의 비율이다.
상기 결과는 브리아키누마브-치료된 환자의 71.0%는 12주에 0/1의 PGA를 달성하였고, 이에 비해, 에타너셉트-치료된 환자에서는 39.7% 및 위약-치료된 환자에서는 2.9%였다(P<0.001, 2개의 비교를 위해). 브리아키누마브-치료된 환자의 81.9%는 12주에 PASI 75 반응을 달성하였고, 이에 비해 에타너셉트-치료된 환자에서는 56.0%였고 위약-치료된 환자에서는 7.4%였다 (P<0.001, 비교). 심각한 유해 사례는 브리아키누마브를 투여받은 4명의 환자(2.9%), 에타너셉트를 투여받은 1명의 환자(0.7%) 및 1명의 위약-치료된 환자(1.5%)에서 보고되었다. 요약컨대, 중간 또는 중증의 건선을 갖는 환자에서, 브리아키누마브는 상기 연구에서 투여된 바와 같이 12주에 위약 및 에타너셉트 둘 다보다 우수한 효능을 가졌다.
방법
환자
상기 페이즈 II의 12주 맹검, 더블-더미, 멀티센터의 무작위화된 연구는 미국내 33개 지역에서 수행되었다(M10-114). 입회에 적격인 환자는 다음과 같은 경우이다: 연령 ≥18세의 적어도 6개월 동안 만성 플라크 건선의 임상적 진단을 받은 환자; 스크리닝 전 및 기준선(0주) 방문전에 적어도 2개월 동안 안정한 플라크 Ps를 가진 환자; 환부의 체표면적(BSA)이 10% 이상인 환자; 적어도 경미한(≥3) 의사의 종합 평가(PGA)를 갖는 환자; 및 건선 영역 및 중증도 지수(PASI) 스코어가 기준선(0주) 방문에서 12 이상인 환자. 상기 환자가 브리아키누마브를 포함하는 전신성 항-IL-12/23p40 치료제에 이전에 노출된 경우; 에타너셉트에 이전에 노출되거나 에타너셉트에 공지된 과민성을 갖는 경우; 또는 국소 치료, 광 치료 또는 전신성 치료를 중단할 수 없는 경우에 상기 시험에는 부적격이다.
상기 연구 프로토콜은 각각의 연구 지역에서 독립적인 윤리 위원회 또는 기관 감사 위원회에 의해 승인되었고, 각 환자에게는 서면의 동의서를 제공하였다.
연구 디자인
0주에, 환자는 브리아키누마브, 에타너셉트 또는 위약 치료 아암에 대해 2:2:1로 무작위화하였다(도 4). 브리아키누마브 아암에서의 환자에게는 0주에 및 4주에 200mg의 브리아키누마브를 피하(SC)로 투여하였고, 이어서 8주에 100mg의 브리아키누마브를 SC로 투여하였다. 에타너셉트-치료된 환자에게는 0주 내지 11주에 3-4일 주기로 매주 2회 50mg의 에타너셉트를 SC 투여하였다. 위약 아암에 입회된 환자들에게는 SC 주사 매칭 활성 치료제를 투여하여 맹검을 유지하였다. 맹검을 유지하기 위해, 모든 환자에게는 0주 및 4주에 2회의 SC 주사하고 8주에 1회 SC 주사하였고, 이는 치료 아암에 따라 브리아키누마브 또는 매칭 위약으로 이루어진다. 추가로, 각각의 환자에게는 또한 0주 내지 11주에 3일 주기로 격주로 2회 SC 주사하였고, 이는 치료 아암에 따라 에타너셉트 또는 매칭 위약으로 이루어진다.
효능 및 안전성 측정
동시-1차 효능 종점은 12주에 "클리어" 또는 "최소"의 PGA 스코어로서 정의되는 0/1의 의사의 종합 평가(PGA)를 달성하는 환자의 비율 및 기준선 PASI 스코어와 비교하여 12주에 PASI 스코어가 적어도 75% 감소하는 것으로서 정의되는 건선 영역 중증도 지수(PASI) 75 반응 이상을 달성하는 환자의 비율이다.
2차 효능 측정은 PASI 75 및 PGA 0/1를 달성하기 위한 중앙 시간, 12주에 걸쳐 PSAI 90 및 100 반응을 달성하는 환자의 비율, 및 12주에 0의 DLQI 스코어를 갖는 환자의 비율을 포함했다.
유해 사례, 연구 및 활력 징후는 시험 전반에 걸쳐 평가하였다. 연구 약물 투여 후 45일까지 발생하는 유해 사례를 상기 분석에 포함시켰다.
통계학적 방법
대략적으로, 350명의 환자를 2:2:1 비율로 무작위화하여 브리아키누마브(140명의 피검체); 에타너셉트(140명의 피검체) 및 위약(70명의 피검체)을 투여하였다. 12주에 임상적 반응(PGA 0/1)이 브리아키누마브 그룹에서 70%이고, 에타너셉트 그룹에서는 50% 및 위약 그룹에서는 4%인 것을 가정하면, 상기 샘플 크기는 카이-자승 시험을 사용하여 에타너셉트에 상대적인 브리아키누마브의 우수함을 결정하기 위한 90% 파워를 제공하였고, 브리아키누마브 치료가 위약보다 우수함을 보여주기 위해 90% 초과의 파워를 제공하였다.
상기 1차 효능 분석은 4개의 비교로 이루어지고 의도-대-치료(ITT) 집단(즉, 모든 무작위화된 피검체)에서 수행하였고, 이는 다음과 같은 다수의 문제를 해결하기 위해 알파 = 0.05의 유의성 수준으로 고정된 순서로 시험하였다: 1) 12주에 브리아키누마브 대 위약에 대해 PGA 0/1 반응율; 2) 12주에 브리아키누마브 대 에타너셉트에 대해 PASI 75 반응율; 3) 12주에 브리아키누마브 대 에타너셉트에 대해 PGA 0/1 반응율; 4) 12주에 브리아키누마브 대 에타너셉트에 대한 PASI 75 반응율.
상기 1차 분석은 풀링된 센터에 의해 계층화된 코크란-맨텔-핸젤 시험을 사용하여 수행하였다. 적절하게 카이-자승 시험 또는 피셔 정확 시험을 사용하여 12주에 0의 DLQI 스코어뿐만 아니라 2, 4, 8 및 12주에 PASI 75, 90 또는 100을 달성하는 각각의 치료 그룹에서 환자의 비율을 비교하였다. 비-반응자 공제(NRI)를 사용하여 손실 데이터를 취급하였다. PASI 75 및 PGA 0/1을 달성하기 위한 중앙 시간은 각각의 치료 그룹에 대해 카플란 마이어 방법을 사용하여 계산하고 치료 비교는 로그-랭크 시험을 사용하여 수행하였다. 12주 또는 12주전에 반응을 달성하지 않았던 환자는 마지막 PASI 또는 PGA 평가일에 제외시켰다. 통계학적 비교는 브리아키누마브 대 에타너셉트 및 브리아키누마브 대 위약에 대해 이루어졌다. 모든 통계학적 시험은 양면으로 수행되고 유의성 수준은 0.05이다.
상기 안전성 분석은 1회 이상 연구 약물을 투여받은 모든 피검체에 대해 수행하였고 안전성 종점은 치료 그룹에 의해 요약된다.
결과
총 347명의 환자들을 상기 연구에 입회시켰다(위약, n=68; 에타너셉트, n=141; 브리아키누마브, n=138). 63명(92.6%)의 환자는 위약으로 치료하고, 134명(95.0%)의 환자는 에타너셉트로 치료하고, 128명(92.8%)의 환자는 브리아키누마브로 치료하여 상기 연구를 완료하였다(도 10). 상기 브리아키누마브 및 에타너셉트 치료 아암에서 각각 4명의 환자(2.8%)는 유해 사례로 인해 상기 연구를 중단하였고; 위약 아암에 있는 어떠한 환자도 유해 사례 때문에 중단하지 않았다. 기준선 데모그래픽 및 임상적 특징은 치료 그룹에 걸쳐 유사하였고, 중간 내지 중증 건선이 환자 집단에서 나타났다(표 12). 모든 치료 그룹에 걸친 대다수의 환자들은 기준선에서 중간 PGA를 가졌고, 평균 PASI 스코어는 18.4 내지 19.4범위였다. 기준선에서, 85.3%의 위약 환자, 88.7%의 에타너셉트-치료된 환자, 및 88.4%의 브리아키누마브-치료된 환자는 하나 이상의 하기의 심혈관 위험 인자를 가졌다: ≥45세의 남성의 경우 또는 ≥ 55세의 여성의 경우; BMI≥30, 현재 흡연; 당뇨병 병력 또는 기준선 글루코스 ≥126 mg/dL; 고혈압 병력 또는 기준선 SBP ≥140 또는 DBP ≥90; 심혈관 질환 병력(협심증, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 뇌혈관 질환, 뇌 출혈, 일과성 허혈 발작, 울혈성 심부전증, 및 말초 혈관 질환-동맥). 위약 치료 그룹에서 보다 큰 비율(%)의 환자는 다른 치료 그룹에서의 환자보다 2 이상 또는 3 이상의 상기 심혈관 위험 인자를 가졌다(위약, 67.6% 및 33.8%; 에타너셉트, 57.4% 및 24.8%; 브리아키누마브, 58.0% 및 26.8%; ≥2 및 ≥3 인자, 각각). 치료 그룹에 걸쳐 유사한 비율(%)의 환자는 건선 치료로서 사전에 광치료 또는 전신성 비-생물학적 치료를 받았다. 추가로, TNF-α 길항제를 사용한 치료를 포함하는, 임의의 사전의 전신성 생물학적 건선 치료를 보고한 치료 그룹에 걸친 환자의 비율에서 어떠한 차이도 없었다.
12주에, 브리아키누마브 치료 그룹에서 통계학적으로 유의적인 보다 큰 비율(%)의 환자(71.0%)는 에타너셉트(39.7%) 또는 위약(2.9%)을 투여받은 환자와 비교하여 0/1의 PGA인 제1 동시-1차 종점을 달성하였다(P<0.001, 양 비교를 위해; 도 11). 브리아키누마브 치료 그룹에서 통계학적으로 유의적인 보다 큰 비율(%)의 환자(81.9%)는 또한 에타너셉트(56.0%) 또는 위약(7.4%)을 투여받은 환자와 비교하여 12주에 PASI 75 반응인 제2 동시-1차 종점을 달성했다(P<0.001, 양 비교를 위해; 도 12).
12주에, 통계학적으로 유의적인 보다 큰 비율(%)의 브리아키누마브-치료된 환자는 위약- 또는 에타너셉트-치료된 환자와 비교하여 PASI 90 또는 PASI 100을 달성했다(P≤0.002, 2개의 종점에 대한 2개의 비교를 위해, 도 14). PGA 0/1을 달성하기 위한 중앙 시간은 브리아키누마브 치료 그룹에서의 환자에 대해 57일이었고, 이와 비교하여 에타너셉트-치료된 환자에 대해서는 87일이었고; 극소수의 위약-치료된 환자는 중앙 시간을 계산하기 위해 PGA 0/1을 달성했다(P<0.001, 2개의 비교를 위해; 표 13). 추가로, PASI 75를 달성하기 위한 중앙 시간은 에타너셉트- 또는 위약-치료된 환자(각각 85일 및 96일)와 비교하여 브리아키누마브-치료된 환자(57일)의 경우에서 통계학적 유의적으로 보다 짧았다(P<0.001, 2개 비교를 위해; 표 13). 모든 시점에서 측정된 PASI 75/90/100 반응 및 0/1의 PGA 스코어를 달성하는 환자의 비율을 포함하는 2차 효능 변수의 분석은 12주 이전에 에타너셉트보다 브리아키누마브의 효능이 보다 우수함을 입증하였다(도 5 및 도 6).
브리아키누마브 치료 그룹에서 통계학적으로 유의적인 보다 큰 비율(%)의 환자(35.5%)는 에타너셉트(21.3%) 또는 위약(2.9%) 치료 그룹에서의 환자와 비교하여 12주에 0의 DLQI 스코어를 달성하였다(P≤0.008, 2개 비교를 위해; 표 13).
상기 연구 동안에 어떠한 사망도 발생하지 않았다(표 14). 에타너셉트(53.9%) 또는 브리아키누마브(49.3%)를 투여받은 보다 큰 비율(%)의 환자는 위약을 투여받은 환자(45.6%)와 비교하여 유해 사례를 경험했지만; 2개의 활성 치료에 대한 안전성 프로필은 유사하였다. 심각한 유해 사례는 브리아키누마브를 투여받은 4명의 환자(2.9%)(탈수로 입원을 요하는 바이러스 감염, 동일계 악성 흑색종, 불안증/통증 및 요추 척추 골절), 에타너셉트를 투여받은 1명의 환자(0.7%)(오른쪽 어깨를 포함한 피부 감염), 및 1명의 위약 환자(1.5%)(둔부 골절)에서 보고되었다. 심각한 감염을 갖는 환자의 비율(%)은 에타너셉트와 브리아키누마브간에 비교가능하였다(위약, 0%; 에타너셉트,0.7%; 브리아키누마브, 0.7%). 각각의 하나의 악성 종양이 에타너셉트 및 브리아키누마브 그룹에서 보고되었다. 에타너셉트를 투여받은 환자는 연구 84일째에 기저 세포 암종으로 진단되었고; 상기 환자는 병변 제거술을 받았다. 1명의 브리아키누마브-치료된 환자는 연구 29일에 동일계 악성 흑색종으로 진단되었고; 약물 연구를 중단하였다. 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심혈관 사망으로 정의되는 어떠한 주요 유해 심혈관 사례(MACE)도 임의의 치료 그룹에서 보고되지 않았다. 에타너셉트 그룹에서 3명의 환자 및 브리아키누마브 그룹에서 4명의 환자는 허혈성 심장 질환 AE인 것으로 보고되었고; 모든 7개의 유해 사례는 증가된 크레아틴 포스포키나제(CPK)와 관련되어 있다. 상승된 CPK는 "허혈성 심장 질환" 표준화된 MedDRA 용어 문의(SMQ) 검색을 위해 사용되는 광범위 연구 용어 중 하나이지만; 이들 상승된 CPK 값은 분획되지 않았으므로, 직접적인 관련성은 추론될 수 없다. 브리아키누마브 또는 에타너셉트를 투여받은 환자의 5% 이상에서 발생하는 가장 흔한 유해 사례는 비인두염, 상부 기도 감염, 주사 부위 반응, 및 투통이고, 브리아키누마브 환자에서보다 에타너셉트 환자에서 보다 흔하게 보고된 유해 사례는 비인두염 및 주사 부위 반응이었다. 위약 환자에 대해 가장 흔하게 보고된 유해 사례는 상부 기도 감염이었다(표 15). 치료 그룹에 걸친 실험실 값 또는 활력 징후에서 어떠한 임상적으로 의미있는 변화도 관찰되지 않았다.
논의
상기 12주의 이중 맹검, 더블 더미, 무작위화된 시험은 중간 내지 중증 건선의 치료에 대해 에타너셉트 및 위약보다 브리아키누마브가 우수함을 입증하였다. 우수성은 에타너셉트- 또는 위약-치료된 환자와 비교하여 통계학적으로 유의적인 보다 큰 비율(%)의 브리아키누마브-치료된 환자에서 입증되었고 PASI 90 및 100뿐만 아니라 12주에 PGA 0/1 및 PASI 75의 동시-1차 종점 및 12주에 0의 DLQI 스코어를 포함한 모든 다른 등급화되고 비등급화된 2차 종점을 달성하였다. 추가로, 브리아키누마브를 투여받은 환자는 이들의 에타너셉트- 및 위약-치료된 대응체보다 유의적으로 빠른 종점을 달성했고, 유의적으로 보다 큰 비율(%)의 브리아키누마브-치료된 환자는 에타너셉트 또는 위약 치료 그룹에서의 환자와 비교하여 12주에 DLQI 스코어가 0인 것으로 보고되었다. 보다 큰 비율(%)의 브리아키누마브- 및 에타너셉트-치료된 환자가 위약을 투여받은 환자와 비교하여 유해 사례를 경험했지만 활성 치료 그룹간에는 어떠한 차이도 없었고 어떠한 임상적으로 중요한 안전성 트렌드가 상기 시험 동안에 확인되지 않았다.
상기 시험동안에 에타너셉트 치료로 수득된 효능 및 안전성 결과는 일반적으로 동일한 투약 요법을 사용하는 이전의 에타너셉트 임상 시험에서 관찰된 것들과 일치하였다(문헌참조: Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N et al . A Randomized Trial of Etanercept as Monotherapy for Psoriasis. Arch Dermatol (2003) 139: 1627-32; Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al . Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med (2003) 349: 2014-22; Papp KA, Tyring S, Lahfa M et al . A Global Phase III Randomized Controlled Trial of Etanercept in Psoriasis: Safety, Efficacy, and Effect of Dose Reduction. Br J Dermatol (2005) 152: 1304-12; Tyring S, Gordon KB, Poulin Y et al . Long-Term Safety and Efficacy of 50 Mg of Etanercept Twice Weekly in Patients with Psoriasis. Arch Dermatol (2007) 143: 719-26). 추가로, 현재 연구 결과는 건선 치료로서 IL-12/23 경로를 표적화하는 치료학적 이득을 입증하는 이전의 발견을 지지한다. 브리아키누마브가 투여된 최근 페이즈 II 시험은 대다수의 브리아키누마브-치료된 환자가 12주에 PASI 75를 달성할 수 있음을 밝혔다(문헌참조: Kimball AB, Gordon KB, Langley RG et al . Safety and Efficacy of ABT-874, a Fully Human Interleukin 12/23 Monoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Arch Dermatol (2008) 144: 200-7). 추가로, 몇몇의 시험이, 다른 IL-12/23 억제제인 우스테키누마브가 중간 내지 중증 건선의 치료에 효과적임을 나타냈다. 브리아키누마브 치료를 사용하여 관찰되는 결과와 유사하게 대다수의 우스테키누마브-치료된 환자는 12주 내에 PASI 75를 달성했다(문헌참조: Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 1). Lancet (2008) 371: 1665-74; Papp KA, Langley RG, Lebwohl M et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 52-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 2). Lancet (2008) 371: 1675-84). 추가로, 상기 우스테키누마브-치료된 환자는 40주 이하 동안 이들의 PASI 75를 유지할 수 있었다(문헌참조: Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA et al . Efficacy and Safety of Ustekinumab, a Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibody, in Patients with Psoriasis: 76-Week Results from a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (Phoenix 1). Lancet (2008) 371: 1665-74).
보다 최근에, 우스테키누마브의 안전성 및 효능은 12주 시험, ACCEPT에서 에타너셉트 효능과 직접 비교하였다(문헌참조: Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P et al . Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis. N Engl J Med (2010) 362: 118-28). 현재 연구로부터 브리아키누마브에 대한 상기 효능 결과는 브리아키누마브 및 에타너셉트, M10-315의 효능 및 안전성을 비교하는 병행 시험 동안뿐만 아니라 ACCEPT 동안 둘 다에서 관찰되는 것들을 반영한다(문헌참조: Strober BE, Crowley JJ, Yamauchi PS et al . Efficacy and Safety Results from a Phase III, Randomized Controlled Trial Comparing the Safety and Efficacy of Briakinumab to Etanercept and Placebo in Patients with Moderate to Severe Chronic Plaque Psoriasis. Br J Dermatol (2011) 165:661-8). 상기 시험이 너무 짧은 지속시간이었고 에타너셉트와 브리아키누마브 또는 우스테키누마브간의 안전성 차이를 검출하기 위해 통계학적으로 파워 부족(underpowered)인 점을 감안하여 ACCEPT, M10-315 및 현재 시험 기원의 안전성 데이터의 해석이 제한되어 있지만, 일반적으로 브리아키누마브, 우스테키누마브 및 에타너셉트에 대해서 유사한 안전성 프로필이 관찰되었다. 전체 관찰된 유해 사례 비율은 현재 연구에 입회한 브리아키누마브와 에타너셉트 환자간에 상이하지 않았다. 현재 시험 동안에, 보다 높은 비율(%)의 브리아키누마브-치료된 환자(2.9%)는 에타너셉트 환자(0.7%) 또는 위약-치료된 환자(1.5%)와 비교하여 심각한 유해 사례를 경험했다. 심각한 감염 및 피부암의 유사한 비율은 현재 시험 및 M10-315에서 보고되었다. 어떠한 주요 유해 심혈관 사례(MACE)도 현재 시험 또는 M10-315에서 보고되지 않았다. 각각의 하나의 MACE는 ACCEPT 동안에 45mg 및 90mg의 우스테키누마브를 투여받은 환자에서 보고되었지만, 상기 ACCEPT 연구자들은 이들 유해 사례가 발생할 때를 보고하지 않았고, 따라서 이들 유해 사례는 시험 개시 12주 페이즈 후 발생할 수 있다. 상기 주지된 것 중에, 위약에 대해 브리아키누마브의 효능 및 안전성을 비교하는 52주의 페이즈 III 시험의 처음 12주 동안에, 브리아키누마브 치료 아암에서 모든 5개의 MACE가 보고되었다.
TNF-α 및 IL-12/23 경로 둘 다가 건선의 병리에 중요하게 관여하는 것으로 나타났지만, 현재 시험, M10-315 및 ACCEPT의 결과는 IL-12/23 길항제가 건선의 치료에 에타너셉트보다 효과적임을 시사한다. IL-12p40을 암호화하는 유전자인 IL12B, 및 IL-23의 수용체를 암호화하는 유전자인 IL23R은 건선 민감성 유전자로서동정되었고, 건선에서 상기 사이토킨의 통합 역할을 추가로 지지한다(문헌참조: Cargill M, Schrodi SJ, Chang M et al . A Large-Scale Genetic Association Study Confirms Il12b and Leads to the Identification of IL23r as Psoriasis-Risk Genes. Am J Hum Genet (2007) 80: 273-90). 흥미롭게도, 중간 내지 중증의 질환을 갖는 환자에서 우스테키누마브 또는 에타너셉트를 사용한 성공적인 건선 치료 후, Th1 및 Th17 세포의 활성화를 위해 필요한 세포 생성물에서 하향조절이 나타났다(문헌참조: Toichi E, Torres G, McCormick TS et al . An Anti-IL-12p40 Antibody Down-Regulates Type 1 Cytokines, Chemokines, and IL-12/IL-23 in Psoriasis. J Immunol (2006) 177: 4917-26; Zaba LC, Cardinale I, Gilleaudeau P et al . Amelioration of Epidermal Hyperplasia by TNF Inhibition Is Associated with Reduced Th17 Responses. J Exp Med (2007) 204: 3183-94). 보다 최근에, ACCEPT 동안에 우스테키누마브 및 에타너셉트 치료에 대한 게놈 반응을 평가하였고, 유사한 세트의 유전자는 12주에 PASI 75를 달성하는 에타너셉트 및 우스테키누마브-치료된 환자 둘 다에서 하향조절된 것으로 나타났다(문헌참조: Krueger J, Brodmerkel C, Li K et al . The Molecular Profile of Psoriatic Skin in Responders to Ustekinumab or Etanercept after 12 Weeks of Treatment: Results from the ACCEPT Trial. J Am Acad Dermatol (2010) 62: AB13). 에타너셉트, 브리아키누마브 및 우스테키누마브 효과의 바탕이 되는 작용 기작의 보다 완전한 설명은 건선에서 에타너셉트 및 IL-12/23 길항제 치료로 관찰되는 효능 차이를 보다 잘 이해시켜줄 것이다.
이를 종합해보면, 상기 12주의 헤드-투-헤드 시험의 결과는 중간 내지 중증 건선의 치료를 위해서는 에타너셉트 및 위약보다는 브리아키누마브의 효능이 보다 우수함을 입증한다. 이들 결과는 에타너셉트에 대한 대안적 치료제로서 브리아키누마브를 사용하는 것의 잠재적인 이점을 강조하고 피부학자가 중간 또는 중증의 건선 환자 집단을 치료하는 경우 보다 넓은 범위의 선택권을 제공한다.
실시예
5. 중간 내지 중증
건선을
갖는 환자의 서브그룹에 걸친
브리아키누마브에
대한 반응
브리아키누마브는 인터류킨 12 및 23을 표적화하는 완전한 사람 모노클로날 항체이다. 건선 관절염 환자, 보다 중증의 건선 환자 또는 보다 고체중을 가진 환자 및 전신성 건선 치료에 대해 이전에 실패했었던 환자는 사전에 항-IL-12/23 치료에 대해 준최적의 반응을 갖는 것으로 확인되었다. M06 -890은 중간 내지 중증 건선에서 브리아키누마브의 효능 및 안전성을 평가한 페이즈 3, 무작위화된 위약-조절된 시험이었다. M06 -890의 준분석은 본 실시예에 기재된 환자의 서브그룹에 걸쳐 효능 반응을 측정하기 위해 수행하였다. 상기 연구 디자인은 도 15에 나타낸다. 상기 연구에 대한 기준선 특징은 표 16에 나타낸다.
상기 연구의 주요 결과는 도 16에 나타낸다. 도 17은 브리아키누마브의 투여 이전에 생물학적 제제로 치료되거나 치료되지 않은 환자 기원의 결과를 보여준다. 도 18은 브리아키누마브의 투여 이전에 생물학적 제제로 치료된 환자 및 이전의 생물학적 치료 기원의 반응 부재 및 반응 존재를 보여준 환자 기원의 결과를 보여준다. 도 19는 건선 관절염의 병력을 갖는 환자 치료의 결과를 보여준다. 도 20은 100kg 미만 또는 100kg 이상의 기준선 체중을 갖는 환자 치료의 결과를 보여준다. 도 21은 20 이하의 기준선 질환 중증도 PASI 스코어를 갖는 환자 또는 20 초과의 기준선 질환 중증도 PASI 스코어를 갖는 환자의 치료 결과를 보여준다. 도 22는 건선에 의한 20% 이하의 환부 체표면적(BSA)의 기준선 질환 중증도를 갖는 환자 또는 건선에 의한 20% 초과의 환부 체표면적(BSA)의 기준선 질환 중증도를 갖는 환자의 치료 결과를 보여준다. 안전성 데이터는 표 17에 나타낸다.
결론
이전에 생물학적 제제 치료에 실패했었던 환자들을 포함한 이전에 생물학적 제제 치료를 받은 환자는 PGA 및 PASI에 의해 측정된 바와 같이 고효능 반응을 가졌다. 대다수의 환자는 기준선에서 PsA 병력, 고체중 또는 보다 중증의 질환과 관계없이 12주 및 52주에 PGA 0/1 및 PASI 75를 달성하였다. 보다 심한 감염, 악성 종양 및 MACE는 브리아키누마브 대 위약-치료된 환자에서 나타났고, 이는 이들 유해 사례에 대해 세밀한 검사의 중요성을 지적한다.
실시예
6: 중간 내지 중증
건선에
대한
ABT
-874 대
에타너셉트
또는 위약 치료: 건강-관련 삶의 질 점수
본 실시예에서 제공되고, 특히 표 18 및 도 23에 나타낸 결과는 상기 실시예 1에 기재된 시험과 동일한 프로토콜을 사용하고 이와 함께 동시에 수행되는 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성한다. 시험에서 수득하였다.
ABT-874는 위약(p<0.05)과 비교하여 모든 HRQOL 점수에서 상당히 큰 평균 개선과 관련되었다. ABT-874는 에타너셉트와 비교하여 DLQI, VAS-Ps, MCS, 및 몇몇의 SF-36 영역 스코어(역할-신체적, 신체적 통증, 활력, 사회적 기능 및 역할-감정적, 정신적 건강)에서 유의적으로 보다 큰 평균 개선과 관련되었다(표 18).
도 23에 나타낸 바와 같이, 유의적으로 보다 큰 비율(%)의 ABT-874로 치료된 환자는 하기의 점수에 대해 위약과 비교하여 임상적으로 의미있는 개선을 성취하였다: DLQI, SF-36 요약 스코어 및 영역 스코어(역할-감정적 및 역할-신체적을 제외한), Ps 통증 및 PsA 통증에 대한 VAS 스코어. ABT-874로 치료된 환자는 에타너셉트와 비교하여 유의적으로 보다 큰 SF-36 정신적 요소 스코어를 가졌다.
결론:
ABT-874는 위약에 대해 모든 HRQOL 측정에서 및 에타너셉트에 대한 DLQI, VAS-Ps, SF-36 정신적 요소 스코어(MCS) 및 대다수의 영역 스코어에서 유의적으로 보다 큰 개선을 입증하였다. 유의적으로 보다 큰 비율(%)의 환자는 에타너셉트에 대한 SF-36 MCS에서 위약에 대한 모든 HRQOL 측정에서 ABT-874 치료와 함께 임상적으로 의미있는 개선을 달성했다. 이들 결과는 추가로 위약 및 에타너셉트에 대해 Ps 증상을 상당히 감소시키는데 있어서 이전에 기재된 임상적 효능을 넘어서는 환자의 삶에 대한 ABT-874의 치료 이득을 증진시켰다.
실시예
7: 이전에
TNF
길항제에 노출된 중간 내지 중증
건선
환자에서
단기 및 장기
브리아키누마브
효능: 52주
페이즈
III
시험 및 개방-표지 연장의
준분석
개방 표지 연장 시험으로 계속되는 52주 이중 맹검 시험에 입회된 피검체 서브세트로부터의 결과는 중간 내지 중증 건선 환자에서 브리아키누마브의 단기 및 장기 효능에 대한 이전의 항-TNF 사용의 영향을 결정하기 위해 평가하였다.
52주에 페이즈 III, 이중 맹검 시험 환자는 브리아키누마브(200mg 0주 및 4주, 100mg 8주) 또는 위약에 무작위화하였다. 12주에 PGA 0 또는 1이 달성되는 경우, 환자는 4주마다(q4wk), 12주마다(q12wk) 100mg의 브리아키누마브 또는 52주까지 위약에 대해 재무작위화하였다. OLE 입회(q4wk 투약)는 반응 손실 또는 시험 완료 즉시 허용하였다.
시험을 완료하고 모든 3개의 기간(0 내지 12주, 13 내지 52주 및 OLE 48주 연장 기간, 53주 내지 100주) 동안에 q4wk로 브리아키누마브를 투여받은 환자에 대해, PASI 75 반응율 및 PGA 0 또는 1을 달성하는 환자의 비율은 이전에 항-TNF 노출에 의해 분석하였다. NRI는 손실 데이터에 대해 사용하였다.
12주 PGA 0 또는 1을 달성하는 2백 52명(252) 환자를 분석하였다(항-TNF 순수, n=190; 이전에 항-TNF 노출, n=62). 각각 항-TNF 순수 대 이전에 항-TNF 노출된 환자에 대해, 8주/52주 PASI 75 반응율은 77.4%/96.8% 대 83.9%/95.2%; 0 또는 1의 PGA는 73.2%/93.2% 대 66.1%/90.3%로 달성되었다. OLE 48주에, 항-TNF 순수 대 이전에 항-TNF 노출된 환자에 대해, PASI 75 반응율은 93.7% 대 93.5%; 87.9% 대 85.5%로 PGA 0 또는 1을 달성했다. OLE 48주 동안 심각한 유해 사례 비율은 항-TNF 순수 대 이전에 항-TNF 노출된 환자에 대해 4.2% 대 3.2%였다.
이들 데이터는 이전에 항-TNF 노출과는 관계없이 높은 비율(%)의 브리아키누마브-치료된 환자가 8주 및 52주에 PASI 75 및 0 또는 1의 PGA를 달성했고; 상기 수준의 반응은 OLE 48주 동안 유지되었다. 심각한 유해 사례 비율은 그룹 전반에 걸쳐 낮고 유사하였다.
실시예
8: 중간 내지 중증
건선의
치료를 위한
브리아키누마브의
개방-표지 연장 연구로부터 잠정적인 결과
잠정적인 안전성 및 효능 결과는 중간 내지 중증 건선에서 항-IL-12/23 제제인 브리아키누마브의 계속되는 개방-표지 연장 연구(OLE)로부터 측정하였다(NCT00626002). 브리아키누마브 페이즈 2/3 건선 시험으로부터의 환자는 선출되어 반응 손실 또는 연구 완료시 OLE에 입회할 수 있고, q4주로 100mg 브리아키누마브를 투여받을 수 있다. 상기 페이즈 2 및 페이즈 3 시험은 12 또는 52주 기간이었다. 임의의 연구에서 제1 브리아키누마브 투약에서 및 OLE에서 마지막 투약 후 45일까지의 유해 사례(AE)을 수집한다(마지막 투약 후 임의의 시점에 악성 종양을 수집하였다). 효능의 유지는 이전의 연구 및 OLE, 및 제1 OLE 투약 이전에 PGA "클리어/최소"(LOCF에 의한 분석)에서 ≥1 용량인 환자에서 측정한다. 잠정적인 컷오프는 임의로 설정하였다.
2천 5백 20(2520)명의 환자(4703.8 PY 약물 노출)에게 잠정적 기간 동안에 ≥1 용량의 브리아키누마브를 투여하였다. OLE 72주에, 98.7%(623/627)의 평가가능한 환자는 PASI 75를 나타냈다. 5.6%의 OLE 환자는 AE로 인해 철회되었다. 감염성 AE가 54.8%(심각한 감염 1.3%; 기회주의적 감염 0.6%), 및 악성 종양이 2.6%(NMSC 1.7% [BCC, N=25; SCC, N=21])로 나타났다. 연구 중 1회 수행으로부터 7개뿐만 아니라 20개의 주요 유해 사례의 심혈관 질환(MACE)이 OLE 동안에 관찰되었다(총 27개의 유해 사례[발병율=0.57 유해 사례/100 PY]; 19명은 비치명적 MI, 3명은 비치명적 졸중, 및 5명은 심혈관 사망). 4개의 정의된 심혈관 위험 인자의 조합을 사용하여, 회귀 분석은 MACE가 ≥ 2 위험 인자를 갖는 환자에서 100PY 당 1.61 유해 사례에 비해 1≤의 위험 인자를 갖는 환자에서 100PY 당 0.27 유해 사례의 비율로 발생하였음을 밝혔다.
이들 결과는 적어도 84주에 걸쳐 124주 이상까지 브리아키누마브로 치료된 건선을 갖는 환자의 지연된 반응을 보여준다.
실시예
9: 이전에
TNF
길항제에 노출된 주간 내지 중증
건선의
환자에서
단기 및 장기
브리아키누마브
효능: 52주
페이즈
III
시험 및 개방-표지 연장의
준분석
서론
건선은 환자에 대해 신체적으로 사회적으로 장애가 될 수 있는 만성 자가면역 염증 세포-매개 질환이다. 치료학적 효능은 항-종양 괴사 인자(TNF) 치료제(예를 들어, 아달리무마브, 인플릭시마브 및 에타너셉트)를 사용하여 입증되었다. 브리아키누마브는 공유된 IL-12 및 -23 p40 서브유닛을 표적화하는 완전한 사람 모노클로날 항체이고, 최근에 중간 내지 중증의 건선의 치료에 효과적인 것으로 나타났다(문헌참조: Gottlieb et al., Br. J. Dermatol., DOI 10.1111/j.1365-2133.2011.10418.x; Kimball et al., Arch. Dermatol., 2008, 144:200-207; Kimball et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2011; 64:263-274; 및 Strober et al., Br. J. Dermatol., DOI: 10.1111/j.1365-2133.2011.10419.x). 상기 연구의 목적은 중간 내지 중증 건선 환자에서 브리아키누마브의 단기 및 장기 효능에 대한 이전의 항-TNF 사용 영향을 평가하는 것이었다.
연구 디자인
브리아키누마브의 단기 및 장기 효능은 페이즈 III 연구를 종료하고 이어서 개방-표지 연장 연구에 입회한 성인에서 측정하였고(도 24); 환자는 기준선에서 항-TNF 치료제에 대한 이전의 노출에 의해 사후 연구 분석하였다 - 2개의 페이즈(유도 및 유지)를 사용한 페이즈 III, 52-주, 이중 맹검, 위약-조절된 멀티 센터 임상적 시험(NCT00570986).
유도 페이즈:
환자는 2:1로 무작위화하고 2개의 치료제 중 하나를 투여받았다:
ㆍ 0주 및 4주에 브리아키누마브 200mg에 이어서 8주에 100mg
ㆍ 위약
유지 페이즈:
유도 페이즈에서 12주에 "클리어" 또는 "최소"(PGA 0 또는 1)의 의사의 종합 평가(PGA)를 달성한 환자를 2:2:1로 3개의 치료 아암 중 1개로 재무작위화하였다(유도 페이즈에서 투여받은 치료제에 의해 계층화됨):
ㆍ 브리아키누마브, 100mg 4주마다(q4wk)
ㆍ 브리아키누마브, 100mg 12주마다(q12wk)
ㆍ 위약(q4wk)
개방-표지 연장:
OLE 입회(q4wk)가 반응 손실 또는 시험 완료 즉시 허용되었다.
(이전의 페이즈 III 연구에서)
160주의 계획된 지속기간
ㆍ q4wk 환자(모든 3개의 기간)에 대해, 건선 영역 및 중증도 지수(PASI) 및
PGA 반응율은 기준선에서 이전의 항-TNF 노출에 의해 분석하였다.
환자
ㆍ 주요 포함 기준:
- 기준선 전에 적어도 6개월 동안(및 적어도 2개월 동안 안정한) 만성 플라크 건선을 갖는 성인 환자
- 기준선에서 하기에 의해 정의된 중간 내지 중증 건선:
환부 체표면적(BSA) ≥10%
적어도 "중간" PGA(≥3으로 정의됨)
PASI ≥ 12
ㆍ 주요 배제 기준:
- 브리아키누마브를 포함하는, 항-인터류킨 12 치료제에 대한 이전의 노출
- 다른 형태의 건선(플라크 건선 이외의 건선)
- 임의의 하기 중 어느 하나를 사용한 치료:
국소 치료제(즉, 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체, 또는 레티노이드) 또는 기준선 2주 이내의 UVB 광치료제
기준선 4주 이내 건선을 치료하기 위한 PUVA 광치료제 또는 전신성 치료제
기준선 12주 이내 생물학적 치료제
효능 및 안전성 측정
효능은 유도 페이즈에서 0, 1, 4 및 8주에 및 유지 페이즈 동안에 1개월마다(12주 내지 52주) 및 OLE에서 12주마다 6-포인트 PGA 스케일 및 PASI를 사용하여 측정하였다. 연구 전반에 걸쳐 및 연구 약물의 마지막 투약 후 45일까지 유해 사례에 대해 평가하였다.
통계학적 방법
12주에 0 또는 1의 PGA를 달성하고 모든 3개 기간(유도, 유지 및 개방 표지) 동안에 q4wk 브리아키누마브를 투여받은 환자를 상기 효능 분석에 포함시켰다. 손실 값은 비-반응자 공제(NRI)를 사용하여 취급하였다.
결과
12주에 PGA 0 또는 1을 달성하는 252명의 환자를 분석하였다(항-TNF 순수, n = 190; 이전의 항-TNF 노출, n = 62). 기준선 데모그래픽 및 임상적 특징은 일반적으로 질환 증증도를 제외하고는 2개 그룹간에 유사하였고; 이전에 항-TNF 노출된 환자의 보다 큰 비율은 항-TNF 순수 환자와 비교하여 기준선에서 중증 또는 매우 중증의 질환을 가졌다(표 19).
PASI 75, PASI 90 및 PASI 100 반응율은 도 25a 내지 도 25c에 나타낸 바와 같이 8주(유도 페이즈), 52주(유지 페이즈) 및 48주(OLE)에서 항-TNF 순수 대 이전의 항-TNF 노출된 환자에 대해 유사하였다. 시간 경과에 따른 PASI 75 반응율은 도 26에 나타낸 바와 같이 항-TNF 순수 대 항-TNF 노출된 환자에 대해 유사하였다. PGA 1, PGA 0 또는 1 및 PGA 0, 1 또는 2를 달성하기 위한 반응율은 도 27a 내지 도 27c에 나타낸 바와 같이 8주(유도 페이즈), 52주(유지 페이즈) 및 48주(OLE 페이즈) 동안 항-TNF 순수 대 이전의 항-TNF 노출된 환자에 대해 유사하였다. 시간 경과에 따른 PGA 0 또는 1의 반응을 달성하는 환자의 비율(%)은 도 28에 나타낸 바와 같이 항-TNF 순수 대 이전의 항-TNF 노출된 환자에 대해 유사하였다.
심각한 유해 사례의 비율 및 특정 관심의 유해 사례는 항-TNF 순수 대 이전의 항-TNF 노출된 환자에 대해 OLE 48주 전반에 걸쳐 유사하였다(표 20 참조).
결론
이전의 항-TNF 노출과 관계없이, 높은 비율(%)의 브리아키누마브-치료된 환자는 8주 및 52주에 PASI 75 및 0 또는 1의 PGA를 달성했다. 상기 수준의 반응은 OLE 48주에 걸쳐 유지시켰다. 이들 결과는 항-TNF 치료제에 대한 이전의 노출이 건선을 갖는 환자에 대해 후속적 항-IL 12/23 치료제 기원의 잠재적인 이득을 배제하지 않음을 보여준다. 심각한 유해 사례 비율은 그룹 전반에 걸쳐 낮고 유사하였다.
실시예
10: 중간 내지 중증
건선의
치료를 위한
브리아키누마브의
장기 안전성 및 효능 - 개방-표지 연장 연구로부터의 잠정적인 분석
서론
건선은 T-세포 매개되는 것으로 사료된 만성 면역학적 질환이다. IL-12 및 IL-23 둘 다는 T-세포 활성화에서 주요 역할을 수행한다. 이들의 사이토킨 생성물(IFN-γ, TNF 및 IL-17)은 건선에서 질환 기작에 주요한 것으로 나타난다. 브리아키누마브는 IL-12 및 IL-23에 대해 선택적인 완전한 사람 항-IL-12p40 항체이다. 고 효능 반응은 중간 내지 중증 건선에서 브리아키누마브의 페이즈 II 및 III 임상적 연구로부터 보고되었다. 상기 연구의 목적은 중간 내지 중증 건선에서 항-IL-12/23 제제의 계속되는 개방-표지 연장 연구(OLE)로부터 잠정적인 안전성 및 효능 결과를 측정하는 것이다.
연구 디자인
건선에서 브리아키누마브의 안전성 및 효능의 장기 평가를 위한 멀티-센터, 다국적 개방-표지 연장 연구(OLE). 이전의 페이즈 II 또는 III 연구에서 완료 후 또는 반응 손실 후 환자가 입회에 적격이다(표 21에 열거됨). 계획된 기간: 160주. 투여된 치료제: OLE의 0주에서 개시하여 4주마다 100mg의 브리아키누마브.
통계학적 분석
효능
- 효능 유지(ME) 집단에 대해 평가됨, 모든 환자.
이전의 연구 동안에 0주 및 4주에 200mg의 부하 용량 및 8주에 100mg의 부하 용량을 투여받음(연구 M06-890에 입회한 환자는 유도 페이즈 동안에 ≥ 1 용량의 브리아키누마브를 투여받아야만 한다).
OLE에서 제1 용량 또는 그 이전에 마지막 평가에서 "클리어" 또는 "최소의" (0 또는 1)의 의사의 종합 평가(PGA)를 가진 환자
- PGA 및 건선 영역 및 중증도 지수(PASI)는 12주마다 평가됨
안전성
ㆍ 이전의 연구 또는 OLE에서 ≥ 1 용량의 브리아키누마브를 갖는 모든 환자에서 평가됨
ㆍ 모든 AE는 1회 용량의 브리아키누마브(이전의 연구 또는 OLE에서 투여받음)로부터 기록됨
ㆍ AE는 연구 약물의 마지막 투약으로부터 45일까지 및 이전의 연구 전반에 걸쳐 수집함
주요 유해 심혈관 사례 (
MACE
)
이전의 연구 또는 OLE에서 ≥ 1 용량의 브리아키누마브를 사용하여 모든 환자에서 평가됨
기준선
데모그래픽
및 임상적 특징
2520명의 환자(4703.8 PY 약물 노출)에게 2010년 10월부터 OLE에서 ≥1 용량의 브리아키누마브를 투여하였다(표 22).
결과
효능 집단의 유지 동안 시간 경과에 따른 PASI 75, PASI 90 및 PASI 100 반응이 도 29 내지 도 31에 제시된다. 효능 집단의 유지 동안 시간 경과에 따른 PGA 0 또는 1의 반응은 도 32에 제시한다. 유해 사례의 요약은 하기 표 23에 나타낸다.
총 27개의 MACE가 관찰되었다. 7개의 MACE는 1개의 무작위화된 조절된 임상 시험에서 발생한다: 초기 12주 위약-조절된 치료 기간 동안의 5개의 MACE 및 12주 내지 52주의 2개의 MACE. MACE는 0.57E/100PY(95% CI:0.38, 0.84)의 빈도율로 발생하였다.
MACE의 비율은 0 또는 1의 위험 인자를 갖는 환자와 비교하여 ≥2의 심혈관 위험 인자를 갖는 환자에서 보다 높았다(표 25).
심혈관(CV) 위험 인자들은 이전의 페이즈 III 또는 페이즈 II 연구 또는 OLE(N = 2520)에서 ≥ 1 용량의 브리아키누마브를 사용하여 모든 환자에 대해 분석하였다. 일도량 분석을 수행하고 하기의 표준 CV 위험 인자를 포함하였다: 체질량 지수, 트리글라이세라이드, HDL/LDL-콜레스테롤, 시스톨릭/디아스톨릭 혈압, 고혈압 병력, 당뇨병 병력, 심혈관 질환 병력, 현재 흡연 및 나이. 4개의 특이적 CV 위험 인자들은 MACE를 징후하는 것으로 확인되었다: 진성 당뇨병 병력, BMI ≥30, 부적절한 혈압 조절 (BP ≥ 140/90), 및 CV 질환 병력(하기의 ≥1로서 정의됨: 심근 경색, 입원을 요하는 협심증, 졸중 또는 TIA, 말초 동맥 질환, 재혈관화를 요하는 관상 동맥 질환, 또는 입원을 요하는 울혈성 심부전증).
결론
상기 OLE 연구로부터 잠정적인 결과는 고수준의 PASI 및 PGA 반응이 일반적으로 계속되는 100mg의 브리아키누마브(4주마다)의 치료로 유지됨을 보여준다. 상기 결과는 감염, NMSC 및 심혈관 질환에 대한 추가의 평가에 대한 필요성을 지지한다. MACE는 다수의 CV 위험 인자를 갖는 환자에서 보다 빈번하게 발생하였다. 이전의 연구 동안에, ≥ 2의 CV 위험 인자를 갖는 환자는 이들이 이전에 TNF 억제제를 포함하는 다른 전신성 치료제에 실패하지 않는 경우 배제하였다.
실시예
11:
에타너셉트를
이전에 투여받은
환자에서
중간 내지 중증
건선의
치료를 위한
브리아키누마브의
효능 및 안전성 - 개방-표지 연장으로부터의 결과
서론
건선은 표피의 현저한 염증 및 비후를 특징으로 하는 만성의 면역학적 질환이고, 현재 일반적 집단의 1% 내지 3%에 영향을 미치고 있다(문헌참조: Greaves and Weinstein, New England J. Med., 1995, 332(9):581-588). 생물학적 제제는 건선에 대해 전망있는 치료제로서 나타났지만 일부 환자들은 장기 치료와 함께 반응의 손실을 입증하고 이들 환자가 이들의 다음 생물학적 치료제에 어떻게 반응할지를 입증하는 추가의 정보가 요구된다. 완전한 사람 항-IL-12/23p40 모노클로날 항체인 브리아키누마브는 페이즈 II 시험에서 건선의 치료를 위해 효과적이고 매우 관용성인 것으로 나타났다(문헌참조: Kimball et al., Arch. Dermatol., 2008, 2:200-207). 상기 연구의 목적은 2개의 브리아키누마브 페이즈 III 건선 시험으로부터 이전에 에타너셉트를 투여받고 에타너셉트에 대한 반응의 상실 또는 완료 즉시 상기 계속되는 개방-표지 연장(OLE)에 입회한, 중간 내지 중증 건선을 갖는 환자에서 브리아키누마브의 효능 및 안전성을 측정하는 것이었다.
상기 연구 디자인은 도 33에 나타내고 기준선 데모그래픽 및 임상적 특징은 하기 표 26에 나타낸다.
결과
OLE에서 PASI 75, PASI 90 및 PASI 100 반응율은 도 34 내지 도 36에 나타낸다. OLE에서 PGA 0 또는 1(클리어하거나 최소의) 반응율은 도 37에 나타낸다. OLE에서 PGA 0(클리어한) 반응율은 도 38에 나타낸다. 안전성 데이터는 하기의 표 27에 나타낸다.
결론
상기 연구에서, 에타너셉트 치료제로 성공하지 못한 중간 내지 중증 건선 환자는 브리아키누마브를 사용한 치료에 대한 적절한 임상적 반응을 달성할 수 있었지만, 에타너셉트에 덜 반응하는 환자는 또한 브리아키누마브에 대해 감소된 반응을 나타내는 경향이 있었다. MACE(1.3%) 및 허혈성 심장 질환(1.1% 내지 3.1%) 이외에, 어떠한 다른 임상적으로 중요한 안전성 문제도 상기 연구 동안에 보고되지 않았다. 상기 시험은 72주까지 효능 및 안전성 데이터를 제공함에 의해 브리아키누마브의 효능에 대한 본 연구자의 이해를 더한다.
실시예
12: 중간 내지 중증
건선에서
ABT
-874 대
메토트렉세이트
: 건강-관련 삶의 질 점수에 대한 효과
서론:
건선은 체표면 상의 홍반성 플라크(문헌참조: Menter et al., J. Am. Acad Dermatol., 2008, 58:826-50 및 Emer JJ et al., J. Clin. Aesthet. Dermatol., 2010, 3:20-6) 및 건강-관련 삶의 질(HRQOL)의 실질적인 손상(문헌참조: de Korte J et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 2004, 9:140-147; Krueger G et al., Arch. Dermatol., 2001, 137:280-284; 및 Finaly AY et al., Br. J. Dermatol., 1995, 132:236-244)의 악화 및 완화를 특징으로 하는 만성 전신성 질병이다. ABT-874는 중간 내지 중증 건선에서 피부 증상의 감소를 위한 통상적인 전신성 제제인 메토트렉세이트(MTX)보다 우수한 것으로 나타난 항-IL-12/23 모노클로날 항체이다. HRQOL에 대한 MTX와 대비되는 ABT-874의 효과는 이전에 보고되지 않았다.
목적:
중간 내지 중증 건선의 치료에서 ABT-874 대 메토트렉세이트(MTX)로 치료된 건선 환자에서 단기 및 장기 건강-관련 삶의 질(HRQOL)을 평가하고 비교하기 위한 것이다.
방법:
상기 52주 시험에서, 환자는 ABT-874(0/4주에 200mg, 이어서 q4 주 100mg) 또는 MTX(주마다 5 내지 25mg)에 무작위화하였다. 상기 연구 디자인은 도 39에 나타낸다.
중간 내지 중증의 Ps를 갖는 환자의 연구 M10-255, 페이즈 III, 52주, 이중 맹검, 무작위화된 멀티센터의 활성 조절된 시험으로부터의 데이터(ClinicalTrials.gov identifier: NCT00679731). 기준선에서, 환자는 ABT-874 또는 MTX를 사용하는 이중 맹검 치료에 1:1로 무작위화시켰다. 상기 주요 종점은 24주에 건선 영역 및 중증도 지수(PASI 75) 및 0 또는 1의 의사의 종합 평가(PGA) 스코어에서 ≥ 75%의 달성이었다. 24주에 및 24주 후에, 비-반응 환자는 개방-표지 연장 연구에 입회하는데 적격이고(ClinicalTrials.gov identifier: NCT00626002) 4주마다 100mg의 용량으로 ABT-874를 사용하는 치료를 받는다. 환자는 최대 52주동안 시험되었다.
비-반응은 24주에 건선 영역 및 중증도 지수(PASI)에서의 <75% 개선 및 "약하거나" 악화된 의사의 종합 평가(PGA)로서 정의되거나, 24주 후 PASI < 50의 개선 및 "중증" 또는 악화된 의사의 종합 평가(PGA)로서 정의되었다. HRQOL 점수는 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 건선-관련 통증에 대한 가시적 아날로그 스케일(VAS-Ps), 및 EuroQOL-5D-지수(EQ-5D) 스코어를 포함했다. DLQI를 사용하여 HRQOL에 대한 피부 질환의 영향을 평가하였고 이의 범위는 0(영향 없음) 내지 30(최악의 영향)이다. 보다 큰 DLQI 스코어는 보다 큰 HRQOL 손상을 지적한다. VAS-Ps 스코어의 범위는 0(통증 부재) 내지 100(매우 심한 통증)이다. EQ-5D 스코어는 EQ-5D 기재 시스템 건강 설문(EQ-5D지수)을 기준으로 하고 HRQOL의 5개 차원을 포함한다: 불안증/우울증, 운동, 자기 케어, 통상적인 활동 및 통증/불편. 스코어링 알고리듬은 UK 집단의 사회적 선호도를 기준으로 하고, 스코어의 범위는 -0.594 내지 1.0이고 1.0은 가능한 최고의 스코어이다.
기준선으로부터 12주 및 52주까지의 평균 개선은 공변수 분석을 사용하여 비교하였다. 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 이상의 개선을 갖고 DLQI ≤ 1을 달성하는 환자의 비율(%)은 카이-자승 시험을 사용하여 비교하였다. 평균 스코어 개선의 평가를 위해, 각각의 HRQOL 점수에 대해 기준선으로부터 24주 및 52주까지 스코어의 평균 변화를 평가하고 기준선 스코어에 대해 조정하면서 공변수 분석(ANCOVA)에 의해 치료 그룹간을 비교하였다. 각각의 HRQOL 점수에 대한 치료 반응율의 평가를 위해, 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응율(≥MCID의 스코어 개선을 갖는 환자의 비율(%)로서 정의됨)을 하기의 기준에 따라 치료 그룹간 비교하였다(표 28):
손실 값은 24주 및 52주에서 분석을 위해 마지막 관찰 수행된 포워드(LOCF)에 의해 공제하였다.
결과:
기준선 데모그래픽, 의학적 병력, 및 HRQOL은 ABT-874 그룹에서 매우 중증의 PGA를 갖는 비율이 보다 큰 것을 제외하고는 그룹간에 유사하였다. 표 29를 참조한다.
ABT-874(N=154) 대 MTX(N=163)는 12주(DLQI: 70.1% 대 50.9%; VAS-Ps: 49.4% 대 35.0%; EuroQOL-5D-지수: 57.1% 대 43.6%) 및 52주(DLQI: 56.5% 대 18.4%; VAS-Ps: 38.3% 대 11.0%; EuroQOL-5D-지수: 48.7% 대 17.2%)에 상당히 (p<0.05) 큰 MCID 반응율 및 12주(DLQI: -8.88 대 -6.00; VAS-Ps: -23.38 대 -17.84; EuroQOL-5D-지수: 0.20 대 0.14) 및 52주(DLQI: -9.62 대 -6.54; VAS-Ps: -24.30 대 -17.81; EuroQOL-5D-지수: 0.24 대 0.15)에 상당히 큰 평균 개선과 연관되었다.
상당히 큰 ABT-874-치료된 환자는 24주(70.8% 대 34.4%) 및 52주(61.7% 대 17.8%)에 DLQI ≤ 1을 달성했다. 24주에, 상기 ABT-874 그룹은 MTX 그룹과 비교하여 DLQI, EQ-5D지수 , EQ-5D-VAS 및 VAS-Ps에서 상당히 큰 개선을 경험했다(표 30).
24주에, ABT-874 그룹에서 50% 이상의 환자들은 DLQI, EQ-5D지수, EQ-5D-VAS 및 VAS-Ps에 대해 ≥ MCID의 스코어 개선을 달성했다. ABT-874-치료된 환자들은 DLQI, EQ-5D지수, EQ-5D-VAS 및 VAS-Ps에 대해 MTX-치료된 환자와 비교하여 상당히 큰 MCID 반응율을 경험했다(표 31).
52주에, ABT-874 그룹은 MTX와 비교하여 DLQI, EQ-5D지수, EQ-5D-VAS 및 VAS-Ps에 대해 상당히 보다 큰 개선을 경험했다(표 32).
52주에 ABT-874-치료된 환자에 대한 MCID 반응율은 MTX-치료된 환자의 비율과 비교하여 DLQI, EQ-5D지수, EQ-5D-VAS 및 VAS-Ps에 대해 상당히 컸다(표 33).
결론:
중간 내지 중증 건선에 대한 ABT-874 치료는 치료 24 및 54주 둘 다에서 MTX와 비교하여 HRQOL 점수에서 상당히 크고 임상적으로 중요한 개선과 관련되었다. MTX와 비교하여, ABT-874는 DLQI, EQ-5D지수, EQ-5D-VAS 및 VAS-Ps에서 상당히 큰 평균 개선 및 임상적으로 의미있는 개선을 갖는 환자의 비율(%)을 입증했다. 이들 데이터는 MTX에 비해 건선 증상을 상당히 감소시키는데 있어서 이전에 기재된 임상적 효능을 능가하여, 건선을 갖는 환자에 대한 ABT-874의 치료 이득을 입증한다.
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<222> (4)..(4)
<223> Xaa at position 4 could be either Tyr or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 could be either Tyr, Asn or Thr
<400> 1
Xaa Gly Ser Xaa Asp Xaa
1 5
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 could be either Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa at position 4 could be either Asp or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa at position 5 could be either Ser, Arg or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 could be either Ser, Gly or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa at position 7 could be either Leu, Phe, Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 could be either Arg, Ser, Thr, Trp or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa at position 9 could be either Gly or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa at position 10 could be either Ser, Thr, Ala or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa at position 11 could be either Arg, Ser, Met, Thr or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa at position 12 could be either Val, Ile, Thr, Met or Leu
<400> 2
Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 could be either Gly or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa at position 3 could be either Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa at position 4 could be either Gln or Asn
<400> 4
Xaa Asn Xaa Xaa Arg Pro Ser
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa represents either Ser or Glu
<400> 5
Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Gly Met His
1 5
<210> 6
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 could be either Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa at position 3 could be either Ser or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa at position 4 could be either Arg or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 could be either Gly or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa at position 9 could be either Ser or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa at position 10 could be either Asn, Gly or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa at position 11 could be either Thr or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 could be either Lys or His
<400> 6
Xaa Gly Xaa Xaa Ser Asn Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa
1 5 10
<210> 7
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 could be either Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 could be either Arg or Gly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa at position 31 could be either Ser or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (84)..(84)
<223> Xaa at position 84 could be either Lys or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> Xaa at position 97 could be either Thr, Ala or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (98)..(98)
<223> Xaa at position 98 could be either Thr or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (99)..(99)
<223> Xaa at position 99 could be either Ser or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (102)..(102)
<223> Xaa at position 102 could be either Tyr or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (104)..(104)
<223> Xaa at position 104 could be either Tyr, Asn or Thr
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Xaa Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Asx
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Xaa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Gly Ser Xaa Asp Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 could be either Ser or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 could be either Tyr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 could be either Thr or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa at position 23 could be either Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 could be either Gly or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> Xaa at position 26 could be either Arg or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa at position 30 could be either Gly or Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa at position 31 could be either Ser or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (32)..(32)
<223> Xaa at position 32 could be either Asn, Gly or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (33)..(33)
<223> Xaa at position 33 could be either Thr or Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> Xaa at position 35 could be either Lys or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> Xaa at position 51 could be either Gly or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (53)..(53)
<223> Xaa at position 53 could be either Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (54)..(54)
<223> Xaa at position 54 could be either Gln or Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (79)..(79)
<223> Xaa at position 79 could be either Val or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (91)..(91)
<223> Xaa at 91 could be either Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (93)..(93)
<223> Xaa at position 93 could be either Asp or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (94)..(94)
<223> Xaa at position 94 could be either Ser, Arg or Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (95)..(95)
<223> Xaa at position 95 could be either Ser, Gly or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (96)..(96)
<223> Xaa at position 96 could be either Leu, Phe, Thr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (97)..(97)
<223> Xaa at position 97 could be either Arg, Ser, Thr, Trp or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (98)..(98)
<223> Xaa at position 98 could be either Gly or Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (99)..(99)
<223> Xaa at position 99 could be either Ser, Thr, Ala or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (100)..(100)
<223> Xaa at position 100 could be either Arg, Ser, Met, Thr or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (101)..(101)
<223> Xaa at position 101 could be either Val, Ile, Thr, Met or Leu
<400> 8
Xaa Xaa Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Xaa Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Xaa Gly Xaa Xaa Ser Asn Ile Xaa Xaa Xaa
20 25 30
Xaa Val Xaa Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Xaa Asn Xaa Xaa Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Xaa Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa
85 90 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 could be either Gly, Val, Cys or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa at position 3 could be either Ser or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa at position 4 could be either His, Thr, Val, Arg, or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa at position 5 could be either Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 could be either Asn, Lys, Ala, Thr, Ser, Phe,
Trp, or His
<400> 9
His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 10
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa at position 4 could be either Asp or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa at position 5 represents any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 could be either Gly, Asp, Gln, Leu, Phe, Arg,
His, Asn or Tyr
<400> 10
Gln Ser Tyr Xaa Xaa Xaa Thr His Pro Ala Leu Leu
1 5 10
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 could be either Phe, Thr or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa at position 3 could be either Arg or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa at position 5 could be either Asp, Ser, Glu or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 could be either Gly or Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa at position 8 represents any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa at position 10 could be either Tyr or Glu
<400> 11
Xaa Ile Xaa Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Lys Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 could be either Gly, Tyr, Ser, Thr, Asn or Gln
<400> 12
Xaa Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(5)
<223> Xaa at position 4 and 5 represents any amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 could be either Tyr or His
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa at position 7 could be either Gly, Met, Ala, Asn or Ser
<400> 13
Phe Thr Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Met His
1 5
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa at position 9 could be either Ser, Cys, Arg, Asn, Asp or Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa at position 10 could be either Asn, Met or Ile
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa at position 11 could be either Thr, Tyr, Asp, His, Lys or Pro
<400> 14
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Xaa Xaa Xaa Val Lys
1 5 10
<210> 15
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa at position 5 could be either Gln or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa at position 30 could be Ser or Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (83)..(83)
<223> Xaa at position 83 could be Lys or Asn
<400> 15
Gln Val Gln Val Xaa Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Gly
20 25 30
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
35 40 45
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Xaa Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 16
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 could be either Ser or Gln
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 could be Tyr or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 could be either Thr or Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 could be either Gly or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (51)..(51)
<223> Xaa at position 51 could be either Gly or Tyr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (79)..(79)
<223> Xaa at position 79 could be either Val or Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (95)..(95)
<223> Xaa at position 95 could be either Gly or Tyr
<400> 16
Xaa Xaa Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Xaa Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Xaa Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Xaa Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Xaa Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Xaa Thr
85 90 95
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 17
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
His Gly Ser His Asp Asn
1 5
<210> 18
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr His Pro Ala Leu Leu
1 5 10
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1 5 10
<210> 23
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Arg Ser Trp Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Val Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Gly Thr
85 90 95
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
His Gly Ser His Asp Asn
1 5
<210> 26
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu
1 5 10
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1 5
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys
1 5 10
<210> 31
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr
85 90 95
His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly
100 105 110
Claims (64)
- 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하기 위한 방법으로서,
상기 방법은,
신체적 기능 스코어, 역할-신체적 스코어, 신체적 통증 스코어, 일반적 건강 스코어, 활력 스코어, 사회적 기능 스코어, 역할-감정적 스코어 및 정신적 건강 스코어로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단축형 36 항목 건강 조사 영역 스코어(Short Form 36 Health Survey domain score)에서의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 피검체 집단에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 신체적 기능 스코어, 역할-신체적 스코어, 신체적 통증 스코어, 일반적 건강 스코어, 활력 스코어, 사회적 기능 스코어, 역할-감정적 스코어 및 정신적 건강 스코어로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단축형 36 항목 건강 조사 영역 스코어에서의 개선 또는 평균 개선을 달성하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어에 있어서 적어도 약 3의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 단축형 36 항목 건강 조사 역할-신체적 기능 스코어에 있어서 적어도 약 2.5의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증 스코어에 있어서 적어도 약 6의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 스코어에 있어서 적어도 약 2.5의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 단축형 36 항목 건강 조사 활력 스코어에 있어서 적어도 약 2.5의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 스코어에 있어서 적어도 약 5의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 단축형 36 항목 건강 조사 역할-감정적 스코어에 있어서 적어도 약 4.5의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강 스코어에 있어서 적어도 약 2.5의 개선 또는 평균 개선을 달성하는, 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 피검체 집단의 30% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 기능 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 역할-신체적 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 40% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 신체적 통증 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 일반적 건강 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 35% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 활력 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 20% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 사회적 기능 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 5% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 역할 감정적 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 40% 이상은 단축형 36 항목 건강 조사 정신적 건강 스코어에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 건선-관련 통증(VAS-Ps), 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA), 및 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HRQOL 점수(outcome)의 개선 또는 평균 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 피검체 집단에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 피부학적 삶의 질 지수(DLQI), 건선-관련 통증(VAS-Ps), 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA), 및 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HRQOL 점수의 개선 또는 평균 개선을 달성하는, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어에 있어서 적어도 약 -8까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 건선-관련 통증(VAS-Ps) 스코어에 있어서 적어도 약 -25까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA) 스코어에 있어서 적어도 약 -15까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하는, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 건선에 대해 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어에 있어서 손실된 작업 시간(%)에 대해 적어도 약 -2까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 건선에 대해 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어에 있어서 작업 동안의 개선(%)에 대해 적어도 약 -13까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 건선에 대해 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어에 있어서 전체 작업 손상(%)에 대해 적어도 약 -13까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하거나,
상기 피검체 또는 피검체 집단이 건선에 대해 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP) 스코어에 있어서 전체 활동 손상(%)에 대해 적어도 약 -18까지의 개선 또는 평균 개선을 달성하는, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 피검체 집단의 약 60% 이상은 약 12주 또는 52주까지, 건선-관련 통증(VAS-Ps)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 약 50% 이상은 약 12주 또는 52주까지, 건선 관절염-관련 통증(VAS-PsA)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 약 6% 이상은 약 12주 또는 52주까지, 손실된 작업 시간(%)에 대해, 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 약 35% 이상이, 작업 동안의 손상(%)에 대해, 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 약 35% 이상이, 전체 작업 손상(%)에 대해, 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하거나,
상기 피검체 집단의 약 45% 이상이, 전체 활동 손상(%)에 대해, 건선에 대한 작업 생산성 및 활동 손상-특이적 건강 문제(WPAI-SHP)에 대해 최소 임상적으로 중요한 차이(MCID) 반응을 성취하는 개선 또는 이를 초과하는 개선을 달성하는, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개선이 약 12주까지 또는 약 52주까지 달성되는, 방법.
- 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체 또는 피검체 집단은 치료시 약 60일 미만의 시간 또는 중앙 시간에서 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
건선 영역 중증도 지수(PASI) 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체 또는 상기 피검체 집단은 치료시 약 70일 미만의 시간 또는 중앙 시간에서 건선 영역 및 중증도 지수(PASI) 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 20% 이상은 치료시 약 12주까지 0의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 15% 이상은 치료시 약 4주까지 적어도 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 20% 이상은 치료시 약 4주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 18% 이상은 치료시 약 8주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 25% 이상은 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 35% 이상은 치료시 약 8주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 10% 이상은 치료시 약 8주까지 PASI 100반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 40% 이상은 치료시 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 15% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 90 반응을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 약 5% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 100 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료를 받았다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 임의의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료받지 않았다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료받았고, 이때 어떠한 반응도 나타내지 않았었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료받았고, 이때 PGA 스코어 또는 PASI 스코어에서 개선을 나타냈었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료받았고, 이때 어떠한 반응도 나타내지 않았었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 생물학적 제제로 치료받았고, 이때 PGA 스코어 또는 PASI 스코어에서의 개선을 나타냈었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
각각의 피검체가 이전의 건선 관절염 병력을 가지며, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하거나,
상기 피검체들 중의 누구도 이전의 건선 관절염 병력을 갖지 않고, 상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 100kg 미만의 기준선 체중을 가졌다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 100kg 이상의 기준선 체중을 가졌다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 20 이하의 기준선 PASI 스코어를 가졌다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 20 초과의 기준선 PASI 스코어를 가졌다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 건선에 의한 환부 체표면적(BSA)이 20% 이하였다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 건선에 의한 환부 체표면적(BSA)이 20% 초과였다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 12주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 12주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체는 건선에 의한 환부 체표면적(BSA)이 20% 이하였다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 85% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 건선에 의한 환부 체표면적(BSA)이 20% 초과였다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주까지 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주까지 적어도 PASI 75 반응을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어 또는 PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 75를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 8주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어 또는 PGA 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 75를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 52주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어 또는 PGA 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 피검체 집단 내의 각각의 피검체는 종양 괴사 인자-(TNF-)길항제에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 75를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 100주일 때 0 또는 1의 PGA 스코어를 달성하는, 방법. - 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체가 TNF-길항제를 사용한 치료에 반응하는데 실패했었던, 방법.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TNF 길항제가 항-TNF 항체, 항-TNF 항체 단편, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13) 및 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 84주에 걸쳐 적어도 PASI 75를 유지하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 124주에 걸쳐 적어도 PASI 75를 유지하는, 방법. - 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 피검체가, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한 치료 동안에 유해 사례를 겪지 않는, 방법.
- 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 집단 내의 모든 피검체는 종양 괴사 인자(TNF) 길항제에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 40% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 90을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 10% 이상은 약 8주일 때 적어도 PASI 100을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 15% 이상은 약 8주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 집단 내의 모든 피검체는 종양 괴사 인자(TNF) 길항제에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 90을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 60% 이상은 약 52주일 때 적어도 PASI 100을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 52주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 집단 내의 모든 피검체는 종양 괴사 인자(TNF) 길항제에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 90을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 100주일 때 적어도 PASI 100을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 55% 이상은 약 100주일 때 0의 PGA 스코어를 달성하는, 방법. - 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체가 TNF-길항제를 사용한 치료에 반응하는데 실패했었던, 방법.
- 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TNF 길항제가 항-TNF 항체, 항-TNF 항체 단편, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체, 가용성 IL-13 수용체(sIL-13) 및 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체는 약 12주에 걸쳐 0 또는 1의 PGA 스코어를 유지하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어 또는 PGA 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계, 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 96주에 걸쳐 적어도 PASI 75를 유지하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 80% 이상은 약 96주에 걸쳐 적어도 PASI 90을 유지하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 65% 이상은 약 96주에 걸쳐 적어도 PASI 100을 유지하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 90% 이상은 약 96주에 걸쳐 적어도 PGA 0 또는 1 스코어를 유지하는, 방법. - 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체가 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 사용한 치료 동안에 유해 사례를 겪지 않는, 방법.
- 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 에타너셉트에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 75를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 50% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 90을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체는 이전에 에타너셉트에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 75% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 75를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 90을 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어 또는 PGA 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체는 에타너셉트에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 20% 이상은 약 28주일 때 적어도 PASI 100을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 20% 이상은 약 28주일 때 적어도 0의 PGA 스코어를 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PASI 스코어 또는 PGA의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체는 에타너셉트에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 45% 이상은 약 88주일 때 적어도 PASI 100을 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 70% 이상은 약 88주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성하거나,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 45% 이상은 약 88주일 때 적어도 0의 PGA를 달성하는, 방법. - 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은,
PGA 스코어의 개선이 이득이 되는 피검체 또는 피검체 집단을 선택하는 단계(여기서, 상기 피검체 또는 집단 내의 각각의 피검체는 에타너셉트에 이전에 노출되었다), 및
상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 피검체는 또는 상기 피검체 집단의 55% 이상은 약 28주일 때 적어도 0 또는 1의 PGA를 달성하는, 방법. - 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체가 이전에 0 또는 1의 PGA 반응을 달성하지 않았던, 방법.
- 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체가 이전에 0 또는 1의 PGA 반응을 달성했었던, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부가 4주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 상기 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부가 12주마다 대략 1회인 주기에 따라 투여되어 상기 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부가,
a) 4주마다 대략 1회인 제1 주기에 따른, 제1 용량, 및
b) 4주마다 대략 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량
으로 투여되어 상기 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는, 방법. - 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부가,
a) 4주마다 대략 1회인 제1 주기에 따른, IL-12 및/또는 IL-23의 p40 서브유닛에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합부의 제1 용량, 및
b) 4주마다 대략 1회인 제2 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제1 용량의 약 40 내지 60%인 제2 용량, 및
c) 12주마다 약 1회인 제3 주기에 따른, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 상기 제2 용량
으로 투여되어 상기 피검체 또는 피검체 집단에서 건선을 치료하는, 방법. - 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 제1 용량이 약 200mg 이상인, 방법.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 제2 용량이 약 100mg 이상인, 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 사람 항체인, 방법.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 ABT-874인, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이,
a) 2개의 용량으로서 4주마다 1회로 약 200mg의 ABT-874; 및
b) 이후 4주마다 약 100mg의 ABT-874
를 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이,
a) 0주 및 4주에 약 200mg의 ABT-874; 및
b) 8주째에 그리고 이후에는 4주마다 약 100mg의 ABT-874
를 상기 피검체 또는 상기 집단 내의 각각의 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 피하 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건선이 중간 내지 중증 또는 만성 건선이거나, 상기 건선이 플라크 건선인, 방법.
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