KR20210044742A - 건선 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

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버트런드 시. 량
스테이시 루이즈
크리스토퍼 존 파리나
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앱센트라 엘엘시
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Abstract

투여용으로 LDL 또는 원상태 LDL에서 산화된 저밀도 지단백질 (LDL) 및 말론디알데히드-변형된 에피토프의 억제제를 포함하는, 건선을 앓는 대상체를 치료하는 조성물 및 방법이 제공된다. 산화된 또는 말론디알데히드-변형된 LDL의 예시적인 억제제는 결합 산화된 또는 말론디알데히드-변형된 LDL에 결합할 수 있는 변이체 항체 또는 펩티드를 포함하며, 이들은 자외선 A/B 치료법 그리고 국소 스테로이드에 불응성인 환자들에서 조차도 건선 상태를 개선시킨다.

Description

건선 치료용 조성물 및 방법
관련 출원들에 대한 교차-참조
본 출원에는 35 USC §119 (e)에 따라 2018 년 5 월 29일 자로 출원된 U.S. 가특허 출원 번호 62/677,590에 대한 우선권 주장을 포함하며, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 건선 환자의 건선 치료 및 건선 환자에서 죽상경화증 치료에 관한 것이다.
배경
본 명세서에 언급된 모든 공보들은 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참고자료로 편입된다. 다음 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에서 제공된 정보가 선행 기술이거나 또는 현재 청구된 발명과 관련성이 있음을 인정하는 것은 아니며, 또는 구체적으로 또는 묵시적으로 언급된 공고물이 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다.
건선은 피부에 비늘성 패치(patches)로 나타나는 만성 염증성 질환으로써, 각질세포의 과다증식 및 활성화된 면역 세포로 인하여 발생된다. 치료는 일반적으로 면역 매개가 관련되는데, 이를 테면, 국소 코르티코스테로이드를 비롯한 항-염증성 제제, 자외선 (UV) A 및 B 광선 요법, 또는 세포독성제의 사용이 관련된다. 국소 치료 및/또는 UVA/B 치료법에 불응성인 환자들의 경우, 이를 테면, TNFα, IL-12/23, 및 IL-17에 대항하는 단일클론성 항체, 또는 오로지 IL-23에만 대항되는 항체를 이용한 항-염증성 생물학적 치료법이 개시된다.
건선에 대한 많은 전신 치료들은 이를 테면, 이상지질혈증 및 고혈압과 같은 심혈관계 부작용을 갖는다. 건선 염증에 의해 생성되는 고도의 산화 환경은 LDL의 산화와 내피 기능 장애를 촉진시키고, 이것들은 죽상 경화증 발병의 두 가지 주요 원인이다.
산화된 LDL (oxLDL)은 LDL이 동맥 벽의 내피-아래 공간에 침투하여, 활성 산소 종과 접촉할 때 형성되며, 이것들은 건선에서 상당히 상향조절된다. LDL 산화 과정을 통하여, 각종 부가물 (예를 들면, 말론디알데히드 [MDA])가 형성되며, 이는 추가로 LDL을 변형시킨다 (즉, MDA-LDL). 상기 산화된/변형된 LDL는 염증과 죽상경화증을 지원하는 다양한 방식으로 작용한다. 임의의 이론에 결부되지 않고, 그러한 분자들은 죽상경화성 플락(plaque) 진행에서 중추적인 사건이 되는 렉틴-형 산화된 LDL 수용체 1 (LOX-1)에 결합을 통해, 맥관 평활근 세포 (VSMC)의 증식 및 이동에 영향을 미친다. 상기 산화된/변형된 LDL 은 또한 대식세포에 의해 취입되며, 이는 거품 세포(foam cells)가 되어, 전-염증성 반응을 자극시키고, 이로 인해 맥관 플락에 괴사성 코어를 축적시키고, 이 플락에 추가적인 단핵구가 동원되게 된다. 이 고정은 플락 성장, 뿐만 아니라 플락 불안정성에 기여하는 만성 염증의 피드-포워드 루프(feed-forward loop)를 제공한다. oxLDL 및 MDA-LDL, 뿐만 아니라 LOX-1의 상승된 수준은 CVD 및 염증이 발생할 위험이 있는 환자의 플락과 혈장 모두에서 발견되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 대상체에서 건선의 심각성 또는 가능성을 치료하고, 감소시키기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
다음 구체예들 및 이들의 측면들은 예시적이고 설명적인 것을 의미하는 조성물 및 방법과 함께 기술 및 예시되지만, 이에 국한하지 않는다.
건선 치료, 이의 심각성 감소, 또는 진행을 늦추거나, 또는 억제시킬 필요가 있는 대상체에서 이를 위한 방법들이 제공되는데, 이 방법들은 아포리포단백질 B100 (ApoB100)의 단편에 결합할 수 있는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하며, 이때 상기 ApoB100의 단편은 서열 식별 번호: 1의 아미노산 서열 또는 이의 활성 부위를 포함하며, 이때 상기 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3 및 4의 HCDR 1 (HCDR1), HCDR 2 (HCDR2) 및 HCDR 3 (HCDR3) 서열로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDRs), 그리고 차례로 서열 식별 번호: 5, 6 및 7의 LCDR 1 (LCDR1), LCDR 2 (LCDR2) 및 LCDR 3 (LCDR3) 서열로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDRs)을 포함한다.
추가 구체예들은 건선의 치료 또는 심각성 또는 가능성을 감소시키는 방법에 ApoB100의 서열 식별 번호:1의 에피토프에 결합하는 항체 또는 항체 단편과 병용하여(예를 들면, 순차적으로 또는 동시에), 하나 또는 그 이상의 치료요법적 제제 또는 치료법을 투여하는 것이 내포되는 것들을 제공한다. oxLDL의 억제제 또는 말론디알데히드-변형된 LDL 억제제에 대한 추가 치료요법적 제제 또는 치료법의 예시에는 코르티코스테로이드, 자외선 (UV) A 치료법, UV B 치료법, 항-TNFα 항체, 항-IL-12/23 항체 또는 오로지 IL-23에만 결합하는 항-IL-23 항체, 그리고 항-IL-17 항체가 내포된다. 다른 구체예들에서, 상기 조성물에는 이들 추가적인 치료요법적 제제 또는 치료법이 내포되지 않는다.
건선으로 진단을 받을 수 있는 대상체는 종양 괴사 인자-알파 (TNFα), 인터루킨 6 (IL-6), C-반응성 단백질 (CRP), 또는 이의 조합이 건선이 없는 대조군 대상체와 비교하였을 때, 상승된 양을 갖는 것을 특징으로 한다. 다른 측면들에서, 상기 대상체는 플락 건선으로 진단받고, 그리고 비-플락 건선의 증상을 갖거나 또는 나타내지 않는다.
개시된 방법들의 각종 구체예들에는 건선을 치료하거나 또는 수동 면역을 제공하기 위해, 성인 인간 대상체에게 대략 월 주기당 약 330mg의 항체 (예를 들면, 오르티쿠맙(orticumab)) 또는 항체 단편을 피하 투여하는 것이 포함된다.
다른 구체예들에는 본원에 기재된 방법에서 적어도 5mg/kg, 또는 바람직하게는 적어도 8mg/kg의 양의 초기 투여량(dose)으로 항-LDL 또는 항-oxLDL 항체의 효과량을 투여하는 것이 제공된다. 일부 구체예들에서, 초기 용량은 환자 건선 치료 및 개선을 초래하기에 충분하다. 추가 구체예들에서, 상기 방법들은 적어도 약 2mg/kg/주, 적어도 약 2.5mg/kg/2주, 또는 적어도 약 6mg/kg/월의 양으로 상기 조성물의 후속적인 다수 투여하는 것을 더 내포한다. 전형적으로, 기재된 방법들에서 효과량의 항-LDL 항체 또는 항-oxLDL 항체는 연장된 기간 동안 (예를 들면, 적어도 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 월, 2 월 또는 3 월) 순환계에서 적어도 4μg/mL 양의 항체, 바람직하게는 순환계에서 적어도 12μg/mL 양의 항체를 결과하고; 효과량의 항-LDL 항체 또는 항-oxLDL 항체는 순환계에서 적어도 4μg/mL, 바람직하게는 순환계에서 적어도 12μg/mL 양의 항체를 결과하는 다수의 용량이 포함된다. 일부 측면들에서, 각 후속 투여 양은 초기 투여 양과 대략적으로 동일하거나, 또는 이보다 적고, 여기에서 후속 투여는 적어도 3 일, 5 일, 7 일, 2 주, 3 주, 또는 1개월 서로 시간적 간격을 둔다.
또다른 예시적인 구체예는 건선을 치료하기 위해, 원상태 또는 산화된 LDL에 대한 항체의 단계적 상승된 투여를 제공한다. 이 구체예에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항한 항체 (예를 들면, 오르티쿠맙)의 단일-투여의 예시적인(출발) 용량은 0.005 내지 0.01mg/kg 사이 범위에 있으며 (예를 들면, 정맥내로); 그리고 단일-투여 투여에서 투여되는 (예를 들면, 정맥내로) 다른 예시적인 용량(dosage) 수준은 0.01 내지 0.15, 0.15 내지 0.75, 0.75 내지 2.5, 2.5 내지 7.5, 그리고 7.5 내지 30mg/kg 사이의 범위 안에 있다. 예를 들면, 단일-투여 정맥내 투여에서 오르티쿠맙의 출발 투여량은 0.007mg/kg이며; 그리고 후속 단일-투여 정맥내 투여에서 다른 예시적인 용량은 0.05, 0.25, 1.25, 5.0 또는 15.0mg/kg일 수 있다. 또다른 구체예에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 항체의 피하 단일-투여량 투여는 0.5 내지 6mg/kg이며, 그리고 피하 다중-투여량은 0.5 내지 6mg/kg이다. 예를 들면, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 1.25mg/kg의 항체가 피하 투여된다. 다양한 구체예들에서, 상기 용량은 각 투여에서 명시된 시간 범위 안에서 투여되며, 다중-투여 치료 (예를 들면, 4회 투여, 3회 투여, 5회 투여, 또는 6회 투여)에서 각 투여는 주단위로 투여되는데, 이때 시간 창±1 일을 갖는다. 또다른 예시에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 항체 (이를 테면 오르티쿠맙)는 300mg 내지 450mg 사이 (예를 들면, 360mg) 범위로 인간 대상체에게 투여되고, 임의선택적으로 이어서 300mg 내지 450mg 사이의 (예를 들면, 360mg)의 또다른 투여용량이 당해 인간 대상체에게 투여되는데, 여기에서 제 2 투여는 제 1 투여와 적어도 70일 (최대 91일) 의 간격을 둔다. 상기 항체 (이를 테면 오르티쿠맙)는 100-170mg/mL (예를 들면, 150mg/mL)의 농도로 제형화될 수 있고, 추가 희석 없이 피하 투여에 사용하거나 또는 정맥 주입을 위해 다량으로 희석할 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명의 구체예들의 다양한 특징을 예로서 예시하는 첨부 도면과 함께 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
예시적인 구체예들은 참조 도면에 예시되어 있다. 본 명세서에 개시된 구체예들 및 도면은 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 이에 국한되는 것은 아니다.
도 1은 8mg/kg의 피하(SC) 로딩 투여 후, 이어서 주 단위로 2mg/kg의 SC 투여 (실선) 후, 시뮬레이션된 인간 약동학 (PK) 프로파일을 도시한다. 점선은 오르티쿠맙의 혈청 농도에 대한 두 가지 원하는 임계치 (일반적으로 가장 낮은 선, 4μg/mL과 더 높은 점선인 12μg/mL)을 나타낸다.
도 2A 및 2B는 SC 투여량에 기반된 시뮬레이션된 인간 PK 프로파일을 나타낸다. 도 2A에서, 0 시간과 96 시간 사이의 가장 높은 실선은 2mg/kg으로 매주 빈도에서의 투여를 나타내며; 전반적으로 24 시간과 96 시간 사이의 중간 실선은 2mg/kg으로 이주-간격 빈도로 투여를 나타내며; 그리고 전반적으로 가장 아래 실선은 2mg/kg의 매월 빈도로 투여된 것을 나타낸다. 도 2B에서, 실선은 5mg/kg의 로딩 투여와, 매 2주 2mg/kg의 후속 투여를 나타낸다. 전반적으로 더 아래 실선은 오르티쿠맙의 혈청 농도 4μg/mL의 원하는 임계치를 나타낸다. 전반적으로 더 높은 실선은 오르티쿠맙의 혈청 농도 12μg/mL의 원하는 임계치를 나타낸다.
도 3은 단계(Phase) I 데이터로부터 PK 매개변수를 이용하여 매주 간격의 SC 투여분량 후, 시뮬레이션된 인간 PK 프로파일을 나타낸다. 그래프의 아래부터 위로 실선은 0.5, 1, 1.25, 2, 2.5, 4 또는 6mg/kg의 용량을 나타낸다.
도 4는 단계 I 데이터로부터 PK 매개변수를 이용하여 이주 간격 SC 투여분량 후, 시뮬레이션된 인간 PK 프로파일을 나타낸다. 그래프의 아래부터 위로 실선은 1, 1.5, 2, 또는 2.5mg/kg의 용량을 나타낸다.
도 5는 단계 I 데이터로부터 PK 매개변수를 이용하여 매월 간격의 SC 투여분량 후, 시뮬레이션된 인간 PK 프로파일을 나타낸다. 그래프의 아래부터 위로 실선은 2, 3, 4 또는 6mg/kg의 용량을 나타낸다.
발명의 설명
본원에 인용된 모든 문헌은 마치 완전하게 제시된 것 처럼 그 전문이 본원 참고자료에 편입되어 있다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계 숙련자들에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., Revised, J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7 th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); 그리고 Sambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4 th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)는 본 출원에서 사용되는 많은 용어에 대한 일반 가이드를 당업자에게 제공한다. 항체를 준비하는 방법에 대한 참고 자료는 D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual 2 nd ed. (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor NY, 2013); Kohler and Milstein, (1976) Eur. J. Immunol. 6: 511; Queen et al. U. S. 특허 번호. 5,585,089; 그리고 Riechmann et al., Nature 332: 323 (1988); U.S. 특허 번호. 4,946,778; Bird, Science 242:423-42 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988); Ward et al., Nature 334:544-54 (1989); Tomlinson I. and Holliger P. (2000) Methods Enzymol, 326, 461-479; Holliger P. (2005) Nat. Biotechnol. Sep;23(9):1126-36)를 참고한다.
당업자는 본 명세서에서 설명된 것들에 유사한 또는 대등한 많은 방법 및 재료를 인지할 것이며, 이는 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 실제, 본 발명은 설명된 방법 및 재료에 어떤 식으로던 국한되지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 다음 용어가 아래에 정의된다.
본원에 사용된 용어 “항체” 또는 “항체들”이란 넓은 의미로 사용되며, 다중클론 항체, 뮤린, 인간, 인간-적응된(adapted), 인간화된 그리고 키메라 단일클론성 항체를 포함하는 단일클론성 항체, 항체 단편들, 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 이량체 항체, 삼량체 항체 또는 다량체 항체, 그리고 단일 쇄 항체를 비롯한 면역글로블린 분자들이 포함된다.
면역글로블린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 다섯가지 주요 클래스, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM에 할당될 수 있다. IgA 및 IgG는 아이소타입 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가 하위-분류된다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체 경쇄는 그들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 카파 (“κ”) 및 람다(“λ”)라고 불리는 2 개의 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 할당될 수 있다.
용어 “항체 단편”은 중쇄 및/또는 경쇄 항원 결합 부위, 이를 테면 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 1, 2 및 3, 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR) 1, 2 및 3, 중쇄 가변 영역 (VH), 또는 경쇄 가변 영역 (VL)을 보유하는 면역글로블린 분자의 일부분을 지칭한다. 항체 단편들에는 Fab 단편, VL, VH, CL 및 CHI 도메인으로 구성된 단가(monovalent) 단편; F(ab)2 단편, 힌지 영역에서 이황화결합 다리에 의해 연계된 2개의 Fab 단편을 포함하는 이가 단편; VH 및 CHI 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 도메인 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al (1989) Nature 341:544-546)이 내포된다. VH 도메인과 VL 도메인은 공작되고, 합성 링커에 의해 연계되어, 각종 유형의 단일 쇄 항체 디자인을 형성할 수 있는데, 여기에서 상기 VH 도메인과 VL 도메인이 별도의 단일 쇄 항체 구조체에 의해 발현되어 단가 항원 결합 부위, 이를 테면 단일 쇄 Fv (scFv) 또는 디아바디(diabody)를 형성하기 위해 당해 VH/VL 도메인은 분자내적으로, 또는 분자간 쌍을 형성한다; 이는 예를 들면 PCT 국제 공개 번호 WO1998/44001, WO1988/01649, WO1994/13804, 그리고 WO1992/01047에서 기술된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 잘 알려진 기술을 사용하여 수득되고, 상기 단편들은 전장 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
항체 가변 영역은 3개의 “항원 결합 부위”에 의해 중단되는 “프레임워크(framework)”영역으로 구성된다. 상기 항원 결합 부위들은 각종 용어에 의해 정의되며, 이를 테면 상보성 결정 영역 (CDRs), 3개의 VH (HCDR1, HCDR2, HCDR3), 그리고 3개의 VL(LCDR1, LCDR2, LCDR3)은 서열 가변성 (Wu and Kabat J Exp Med 132:211-50, 1970; Kabat et al Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991) 또는 “역초가변 영역”, “HVR”또는 “HV”3개의 VH (H1, H2, H3)와 3개의 VL (L1, L2, L3)은 Chothia와 Lesk (Chothia and Lesk Mol Biol 196:901-17, 1987)에 의해 정의된 바와 같이 구조에서 초가변적인 항체 가변 도메인 영역을 지칭한다. 다른 용어들에는 “IMGT-CDRs”(Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003) 및 “Specificity Determining Residue Usage”(Almagro, Mol Recognit 17:132-43, 2004)이 내포된다. International ImMunoGeneTics (IMGT) 데이터베이스는 항원-결합 부위의 표준화된 번호 매김 및 정의를 제공된다. CDRs, HVs 및 IMGT 묘사 간의 대응성은 Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003에서 설명된다.
“프레임워크” 또는 “프레임워크 서열"은 항원 결합 부위로 정의된 것 이외의 가변 영역의 나머지 서열이다. 상기 항원 결합 부위는 전술한 바와 같이, 다양한 용어로 정의될 수 있기 때문에, 프레임 워크의 정확한 아미노산 서열은 항원-결합 부위가 어떻게 정의되었는지에 따라 달라진다.
“인간화된 항체(humanized antibody)”란 항원 결합 부위는 비-인간 종으로부터 유래되고, 가변 영역 프레임워크는 인간 면역글로블린 서열로부터 유래된 항체를 지칭한다. 인간화된 항체에는 상기 프레임워크 영역 안에 치환이 내포될 수 있고, 따라서 당해 프레임워크는 발현된 인간 면역글로블린 또는 생식계열 유전자 서열의 정확한 복사체가 아닐 수 있다.
“인간-적응된(human-adapted)”항체 또는 “인간 프레임워크 적응된 (HFA)”항체란 U.S. 특허 공개 번호 US2009/0118127에서 기술된 방법에 따라 적응된 인간화된 항체를 지칭한다. 인간-적응된 항체는 CDR1 루프와 CDR2 루프의 유사성 및 경쇄 CDR3 루프의 일부분과 최대 CDR 및 FR 유사성, 길이 호환성, 그리고 서열 유사성에 기초하여 선택됨으로써 인간화된다.
“인간 항체”란 프레임워크와 항원 결합 부위 모두가 인간 기원의 서열인 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 상기 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 당해 불변 영역은 또한 인간 기원의 서열로부터 유래된다.
인간 항체는 인간 기원의 서열으로부터 "유래된" 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 이때 상기 항체의 가변 영역은 인간 생식계열 면역글로블린 또는 재배열된 면역글로블린 유전자를 이용하는 시스템으로부터 획득된다. 이러한 시스템에는 파아지 상에 디스플레이되는 인간 역글로블린 유전자 라이브러리, 그리고 유전자삽입된(transgenic) 비-인간 동물들, 이를 테면, 본원에서 기재된 바와 같은 인간 면역글로블린 좌를 휴대하는 마우스가 내포된다. “인간 항체”는 인간 생식 계열 또는 재배열된 면역글로불린 서열과 비교할 때, 예를 들어, 자연 발생적 체세포 돌연변이, 또는 프레임워크 또는 항원 결합 부위에서 의도적인 치환의 도입으로 인한 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 전형적으로, 인간 항체는 인간 생식계열 또는 재배열된 면역글로블린 유전자에 의해 인코드된 아미노산 서열에 대해 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하다. 일부 경우에서, “인간 항체”는 예를 들면, Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000)에서 기술된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 콘센수스(consensus) 프레임워크 서열, 또는 예를 들면, Shi et al., J Mol Biol 397:385-96, 2010 및 국제 특허 공개 번호. WO2009/085462에서 기술된 바와 같이, 파아지 상에 디스플레이된 인간 면역글로블린 유전자 라이브러리에 통합된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 항원 결합 부위가 비-인간 종으로부터 유래된 항체는 인간 항체 정의에 포함되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 “재조합 항체”는 재조합 수단에 의해 준비, 발현, 생성 또는 단리된 모든 항체를 포함하는데, 이를 테면, 유전자삽입된 동물(예를 들면, 마우스) 또는 인간 면역글로블린 유전자에 대해 트란스크로모좀으로부터 단리된 또는 이로부터 준비된 하이브리도마(하기 추가 기술됨)로부터 단리된 항체, 상기 항체를 발현시키기 위해 형질전환된 숙주 세포로부터 단리된 항체, 재조합, 복합 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 그리고 다른 DNA 서열에 대해 인간 면역글로블린 유전자 서열의 접합과 관련된 임의의 다른 수단에 의해 준비, 발현, 생성 또는 단리된 항체, 또는 Fab 아암 교환을 이용하여 시험관내에서 생성된 항체, 이를 테면, 이중특이적 항체들이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “단일클론성 항체”는 단일 분자 조성물의 항체 분자 조제물(preparation)을 지칭한다. 단일클론성 항체 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화력을 나타내거나, 또는 이중특이적 단일클론성 항체의 경우, 두 가지 별개 에피토프에 대한 이중 결합 특이성을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “에피토프”는 항체가 특이적으로 결합하는 항원의 일부분을 의미한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산 또는 다당류 측쇄와 같은 모이어티의 화학적 활성 (예: 극성, 비극성 또는 소수성) 표면 그룹으로 구성되며, 특정 전하 특성 뿐만 아니라 특정 3 차원 구조적 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 입체적 공간 단위를 형성하는 연속 및/또는 불연속 아미노산으로 구성될 수 있다. 불연속 에피토프의 경우, 항원의 선형 서열의 상이한 부분들에서 나온 아미노산은 단백질 분자의 폴딩(folding)을 통해 3 차원 공간에서 매우 근접한다.
본원에서 사용된 바와 같이, “변이체(variant)”란 참조 폴리펩티드 또는 참조 폴리뉴클레오티드와는 하나 또는 그 이상의 변형 예를 들면, 치환, 삽입 또는 결손에 의해 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "투여하는" 및/또는 "투여하다"란 약제학적 조성물을 환자에게 전달하기 위한 임의의 경로를 지칭한다. 전달 경로에는 비-침습적 경구 (입을 통한), 국소 (피부), 경 점막 (비강, 볼/설하, 질, 안구 및 직장) 및 흡입 경로 뿐만 아니라 비-경구 경로 및 당분야에 공지된 다른 방법들이 포함될 수 있다. 비경구는 안와내, 주입, 동맥내, 경동맥내, 낭내(intracapsular), 심장내, 피부내, 근육내, 복강내, 폐내, 척추내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막하(subcapsular), 피하, 경점막 또는 경기관(transtracheal)를 포함하는 일반적으로 주사와 관련된 전달 경로를 지칭한다. 비-경구 경로를 통해, 상기 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태 또는 동결 건조된 분말일 수 있다.
"유익한 결과"란 질환 상태의 심각성을 경감 또는 완화, 질환 상태의 악화 방지, 질환 상태의 치료, 질환 상태의 발병 방지, 환자에게서 질환 상태의 발달 기회의 경감 및/또는 환자의 수명 또는 기대 수명의 연장을 포함할 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 상태는 건선, 또는 건선과 죽상경화증의 조합이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"이란 질환 또는 장애의 적어도 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키기 위한 약제학적 조성물의 양을 지칭하고, 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양의 약리학적 조성물에 관계된다. 본원에 사용된 바와 같이, 구절 "치료요법적 유효량"이란 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 위험대비/혜택 비율에서 장애를 치료하기에 충분한 양의 조성물을 의미한다. 다양한 구체예들에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 운반체를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 치료요법적 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 예를 들면, 건선, 또는 건선과 죽상경화증의 조합, 및/또는 관련된 증상의 심각성의 치료, 억제 또는 감소 및/또는 이들 기간의 감소에 이용된다.
증상에 있어서 치료요법적으로 또는 예방적으로 유의미적 감소란 대조군 또는 치료-안된 대상체 또는 본원에 기재된 조성물 투여 전 당해 대상체의 상태와 비교하였을 때, 측정된 매개변수에서 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 또는 그 이상으로 감소된다. 측정된 또는 측정가능한 매개변수에는 임상적으로 검출가능한 질병 마커, 예를 들어, 건선 및/또는 죽상 경화증에 대한 생물학적 마커의 상승 또는 감소된 수준, 뿐만 아니라 증상 또는 마커의 임상적으로 허용되는 척도와 관련된 매개변수가 포함된다. 그러나, 본원에 개시된 바와 같이, 조성물 및 제형(formulations)의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 필요한 정확한 양은 대상체의 치료할 질병의 유형, 성별, 연령 및 체중과 같은 요인에 따라 가변적일 것이다. “비효과적” 치료란 대상체에게 치료제를 투여하고, 증상의 개선이 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5% 미만인 경우를 의미한다.
"대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유 동물"은 진단, 예후 또는 치료를 요하는 임의의 대상, 특히 포유동물 대상체를 의미한다. 포유류 피험자는 인간, 가축, 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물, 애완 동물, 이를 테면, 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 쥐, 생쥐, 말, 소(cattle), 암소(cow); 유인원(apes), 원숭이, 오랑우탄 및 침팬지와 같은 영장류; 개 및 늑대와 같은 갯과 동물; 고양이, 사자, 호랑이와 같은 고양잇과 동물; 말, 당나귀, 얼룩말과 같은 말과 동물; 소, 돼지 및 양과 같은 식용 동물; 사슴 및 기린과 같은 유제류(ungulates); 렛(rat), 햄스터 및 기니피그와 같은 설치류; 및 기타 등등이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 특정 구체예들에서, 상기 포유류는 인간 대상체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 "개선"이란 질환, 장애 또는 의학적 상태와 관련하여 사용되는 경우, 치료요법적 치료와 예방적 또는 방지적 조치를 모두 지칭하며, 여기서 이런 것들의 목적은 증상 또는 상태의 진행 또는 심각성을 예방, 역전, 완화, 개선, 억제, 완화, 지체시키거나 또는 중지시키는 것이다. 용어 "치료하는"이란 병태의 적어도 하나의 부작용 또는 증상을 감소 시키거나 또는 완화시키는 것을 포함한다. 치료에서 일반적으로 하나 또는 그 이상의 증상이나 임상 지표가 감소하는 경우, "효과적"이라고 한다. 대안적으로, 질환-상태의 진행이 감소하거나 또는 중단되면 치료는 "효과적"이다. 즉, "치료"에는 증상 또는 마커의 개선 뿐만 아니라 치료를 하지 않을 때 예상되는 증상의 진행 또는 악화를 적어도 지체시키거나 또는 중단시키는 것도 포함된다. 또한, "치료"란 유익한 결과를 추구하거나 또는 얻거나 또는 심지어 치료가 궁극적으로 실패하더라도, 개체에서 병태가 발달될 가능성을 낮추는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요한 이들은 이미 질병이 있는 이들 뿐만 아니라, 질병에 걸리기 쉬운 이들, 또는 질병을 방지해야 하는 이들을 포함한다. 예를 들면, 실시예 3에서는 치료 효능, 예를 들면, 증상의 개선을 측정하는 구체예들을 제시한다. 한 측면에서, 기선으로부터 건선 영역 및 심각도 지수 (PASI) 점수의 감소는 개선을 나타낸다. 또 다른 측면에서, 기선과 비교하여, 5-포인트 조사자의 전반적 평가(Investigator Global Assessment (IGA)) 척도에서 2-포인트 개선 및 '깨끗한(clear)' 또는 '거의 깨끗한(almost clear)'으로 지정된 지점에 도달하는 것은 개선을 나타낸다.
용어 "통계적으로 유의적인" 또는 "유의적인"이란 차이가 있다는 통계적 증거를 의미한다. 이것은 귀무 가설(null hypothesis)이 실제로 참일 때, 당해 귀무 가설을 기각하기로 결정할 확률로 정의된다. 이 결정은 종종 p-값을 사용하여 이루어진다.
본원에 사용된 바와 같이, "심혈관 질환"에는 심장 및 혈관 장애를 말하며, 동맥, 정맥, 세동맥, 정맥 및 모세혈관 장애를 포함한다.　심혈관 질환의 비-제한적인 예로 울혈 성 심부전, 부정맥, 심낭염, 급성 심근 경색, 경색성 심근, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 심근 병증, 뇌졸중, 고혈압성 심장 질환, 심부전증, 폐 심장 질환, 허혈 증후군, 관상 동맥의 미세 혈관 질환, 심장 부정맥, 류마티스성 심장 질환, 대동맥류, 심방 세동, 선천성 심장 질환, 심장 내막염,염증성 심장 질환, 심장 내막염, 염증성 심장비대, 심근염, 판막 심장 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 동맥 질환, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
"건선"은 피부에 붉고, 비늘 모양의 반점이 생기는 면역 매개 질환을 지칭한다. 피부 상태로서, 건선은 피부 세포의 수명주기를 가속화시켜, 세포가 피부 표면에 빠르게 축적되어, 때로는 가렵고 고통 스럽다. 건선는 상이한 유형을 가질 수 있다. 예를 들면, 플락 건선 (또는 심상성 건선)은 이 질환의 일반적인 형태이며, 은백색의 죽은 피부 세포나 비늘이 덮혀 쌓인 도드라진 붉은 반점으로 나타난다. 이러한 패치 또는 플락은 종종 두피, 무릎, 팔꿈치 및 허리에 나타난다. 또 다른 형태는 몸통과 팔다리에 피부의 작은 붉은 반점에 나타나지만 얼굴과 두피에도 나타날 수 있는 물방울 건선(guttate psoriasis)이다. 반점은 일반적으로 플락 건선만큼 두껍지는 않지만, 시간이 지남에 따라 플락 건선으로 발전할 수 있다. 굴곡 또는 역(inverse) 건선은 또 다른 형태의 건선으로써, 종종 가슴 아래 또는 겨드랑이 또는 사타구니 부위와 같은 피부 접힘 부분에 흔히 나타난다. 이러한 유형의 건선은 붉고, 종종 반짝이며 부드럽다. 피부 주름에서 땀과 수분은 이러한 형태의 건선이 피부 비늘의 벗겨짐을 막는다. 농포 건선은 심각한 형태의 건선으로써, 붉은 피부로 둘러싸인 많은 백색 농포의 형태로 빠르게 발전한다. 세 종류의 농포 건선, 즉, von Zumbusch, 장척농포증(palmoplantar pustulosis), 그리고 선단농포증(acropustulosis)은 상이한 증상 및 심각성을 가질 수 있다. 추가적으로, 홍색피부 건선, 또는 박탈성(exfoliative) 건선은 심각한 화성처럼 보이는 희귀 유형 건선이다. 이러한 형태의 건선은 넓게 퍼지고, 붉은 비늘모양이다. 이러한 심각한 상태는 환자가 체온을 조절할 수 없게 만들 수 있다.
"건선성 관절염"이란 건선이 있는 일부 사람들에게 영향을 미치는 염증성 관절염의 한 형태로써-이 질환은 은빛 비늘로 덮인 피부에 붉은 반점이 있는 상태다. 건선성 관절염의 경우, 대부분의 사람들은 먼저 건선이 발생하고, 나중에 건선성 관절염으로 진단되지만, 때때로 피부 병변이 나타나기 전에 관절 문제가 시작될 수 있다.
항체와 에피토프 간에 상호작용과 관련하여 "결합한다", “선택적으로 결합하다” 또는 “특이적으로 결합하다”란 예를 들면, 세포-표면 상에 있는 분자와 같은 표적에 대해 KD 10-5 M (10000 nM) 또는 그 미만, 예를 들면, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 또는 그 미만의 값으로 본원에서 기술된 항체 또는 이의 항체 단편의 결합 능력을 지칭한다. 특이적 결합은 예를 들어, 폴리펩티드 제제의 친화력 및 항원항체결합력 및 폴리펩티드 제제의 농도에 의해 영향을 받을 수 있다. 당업자는 적합한 세포 결합 분석에서 폴리펩티드 제제의 적정(titration)과 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 본원에 기재된 폴리펩티드 제제가 표적에 선택적으로 결합하는 적절한 조건을 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "병용(in combination with)"이란 둘 또는 그 이상의 치료제가 혼합물로써 함께, 단일 제제로서 동시에, 또는 단일 제제로서 임의의 순서로 순차적으로 대상체에게 투여될 수 있음을 의미한다.
방법 및 시스템
각종 구체예들은 아포리포단백질 B100 (apoB100)의 적어도 하나의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 투여함으로써, 건선의 치료, 심각성의 감소 방법을 제공한다. 다양한 구체예들에서, 상기 방법은 수동 면역화(passive immunization)를 통한 건선 치료를 제공한다.
각종 구체예들은 대상체 아포리포단백질 B100 (apoB100)의 적어도 하나의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 투여함으로써, 당해 대상체가 건선을 가질 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다. 다양한 구체예들에서, 상기 방법은 건선을 가질 가능성을 감소시키기 위해 대상체에게 수동 면역을 제공한다.
각종 구체예들은 원상태 및/또는 apoB100의 산화된 에피토프 P45에 결합하는 상기 항체 또는 항체 단편을 본원에 기재된 방법에 제공한다. 각종 구체예들은 오로지 원상태 및/또는 apoB100의 산화된 에피토프 P45에만 결합하는 상기 항체 또는 항체 단편을 본원에 기재된 방법에 제공한다. apoB100의 P45는 폴리펩티드 서열 IEIGLEGKGFEPTLEALFGK (서열 식별 번호: 1)을 갖는다. 산화된 에피토프 또는 산화된 지단백질(lipoprotein)은 에피토프 상에 변형, 또는 리신과 히스티딘 상이 말론-디-알데히드(MDA) 기를 운반하는 지단백질, 구리에 의한 산화로 유도된 변형 (예를 들면, CuOxLDL), 히드록시노네알을 운반하는 변형, 또는 알데히드의 합텐을 운반하는 변형을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 또다른 구체예는 본원에 기재된 방법에 apoB100의 하나 또는 그 이상의 단편에 더 결합하는 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
ApoB100은 U.S. 특허 출원 공개 번호. US/2017/0340702 및 U.S. 특허 7,468,183 및 7,704,499(이들의 전문은 본원의 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이 인접 펩티드 간에 중첩 아미노산을 갖는 P1-P302로 식별될 수 있는 펩티드 단편들을 함유한다.
각종 구체예들은 대상체에서 건선을 치료 또는 건선의 심각성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 오르티쿠맙 또는 오르티쿠맙의 것과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄를 갖거나, 또는 오르티쿠맙의 것에 대해 동일한 상보성 결정 영역을 갖는 오르티쿠맙의 변이체를 투여하는 것을 포함하나, 이에 국한되지 않으며, 이들 변이체는 하기에 또한 상술된다.
각종 구체예들은 대상체에서 건선 가능성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 오르티쿠맙 또는 오르티쿠맙의 것과 동일한 중쇄 및/또는 경쇄를 갖거나, 또는 오르티쿠맙의 것에 대해 동일한 상보성 결정 영역을 갖는 오르티쿠맙의 변이체를 투여하는 것을 포함하나, 이에 국한되지 않으며, 이들 변이체는 하기에 또한 상술된다. 추가 측면에서, 상기 방법은 건선을 가질 가능성을 감소시키기 위해 대상체에게 수동 면역을 제공한다.
본원에 기재된 방법들의 각종 구체예들에는 상기 치료 후, 당해 대상체에서 건선 플락이 제거되었거나 또는 거의 제거되었거나, 또는 5-포인트 고정적(static) 변형된 2011 버젼의 조사자의 전반적 평가 (sIGA), 의사의 전반적 평가(Physician's Global Assessment) (PGA) 등급, 그리고 농포건선 증상 점수 (PSS)중 하나 또는 그 이상에 의거하여, 당해 치료 전과 비교하였을 때, 건선 측정에서 ≥2-포인트 개선을 갖는다.
각종 구체예들은 상기 치료 후 당해 대상체는 4개 신체 부위, 즉, 머리와 목, 상지, 몸통과 하지 면적중 하나 또는 그 이상에서 플락 영역을 감소시킨 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 방법들을 제공한다. 다른 구체예들은 상기 대상체는 상기 치료 후 건선 면적 및 심각성 지수 (PASI)가 감소된 것을 포함하는, 본원에 기재된 상기 방법들을 제공한다. PASI는 머리와 목 (H), 상지 (UL), 몸통 (T) 및 하지 (LL)의 4 가지 신체 부위에 대한 평가를 복합한다. 각 영역에서 건선에 의해 영향을 받는 피부의 백분율을 관련된 비율을 나타내는 숫자 점수가 주어진다: 1 (0-9%), 2 (10-29%), 3 (30-49%), 4 (50-69%), 5 (70-89%) 또는 6 (90-100%). 각 영역 (H, UL, T, LL) 내에서 3 개의 플락 징후 (홍반 (E), 두꺼워짐/경화 (I) 및 박리/스케일링 (D))의 심각성은 5-포인트 척도로 평가된다: 0 (없음), 1 (경미), 2 (중등), 3 (심각) 또는 4 (매우 심각).
오르티쿠맙은 인간 단일클론성 항체로써, 이 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3 및 4로 제시된 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 1 (HCDR1), 2 (HCDR2) 및 3 (HCDR3), 그리고 차례로 서열 식별 번호: 5, 6 및 7로 제시된 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR) 1 (LCDR1), 2 (LCDR2) 및 3 (LCDR3)을 함유한다. 오르티쿠맙은 서열 식별 번호: 8의 아미노산 서열의 가변 중쇄 영역 (VH), 서열 식별 번호: 9의 아미노산 서열의 가변 경쇄 영역 (VL)을 함유한다. 오르티쿠맙은 서열 식별 번호: 10의 중쇄 아미노산 서열과, 서열 식별 번호: 11의 경쇄 아미노산 서열을 함유한다.
HCDR1, 즉, 서열 식별 번호: 2는 다음과 같다: FSNAWMSWVRQAPG.
HCDR2, 즉, 서열 식별 번호: 3은 다음과 같다: SSISVGGHRTYYADSVKGR.
HCDR3, 즉, 서열 식별 번호: 4는 다음과 같다: ARIRVGPSGGAFDY.
LCDR1, 즉, 서열 식별 번호: 5는 는 다음과 같다: CSGSNTNIGKNYVS.
LCDR2, 즉, 서열 식별 번호: 6는 다음과 같다: ANSNRPS.
LCDR3, 즉, 서열 식별 번호: 7은 다음과 같다: CASWDASLNGWV.
가변 중쇄 영역 (VH), 즉, 서열 식별 번호:8은 다음과 같다:
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS NAWMSWVRQA PGKGLEWVSS ISVGGHRTYY ADSVKGRSTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARIR VGPSGGAFDY WGQGTLVTVS.
가변 경쇄 영역 (VL), 즉, 서열 식별 번호: 9는 다음과 같다:
QSVLTQPPSA SGTPGQRVTI SCSGSNTNIG KNYVSWYQQL PGTAPKLLIY ANSNRPSGVP DRFSGSKSGT SASLAISGLR SEDEADYYCA SWDASLNGWV FGGGTKLTVL.
중쇄, 즉, 서열 식별 번호:10은 다음과 같다:
EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS NAWMSWVRQA PGKGLEWVSS ISVGGHRTYY ADSVKGRSTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARIR VGPSGGAFDY WGQGTLVTVS SASTKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV KDYFPEPVTV SWNSGALTSG VHTFPAVLQS SGLYSLSSVV TVPSSSLGTQ TYICNVNHKP SNTKVDKKVE PKSCDKTHTC PPCPAPELLG GPSVFLFPPK PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEQY NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP QVYTLPPSRD ELTKNQVSLT CLVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP VLDSDGSFFL YSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNHY TQKSLSLSPG K.
경쇄, 즉, 서열 식별 번호:11은 다음과 같다:
QSVLTQPPSA SGTPGQRVTI SCSGSNTNIG KNYVSWYQQL PGTAPKLLIY ANSNRPSGVP DRFSGSKSGT SASLAISGLR SEDEADYYCA SWDASLNGWV FGGGTKLTVL GQPKAAPSVT LFPPSSEELQ ANKATLVCLI SDFYPGAVTV AWKADSSPVK AGVETTTPSK QSNNKYAASS YLSLTPEQWK SHRSYSCQVT HEGSTVEKTV APTECS.
대상체에서 건선 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 서열 식별 번호: 1로 제시된, apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 당해 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2-7에서 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3중 하나 또는 그 이상을 함유한다.
대상체에서 건선 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 서열 식별 번호: 1로 제시된, apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 당해 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2-7에서 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3중 하나 또는 그 이상을 함유한다.
“HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3중 하나 또는 그 이상을" 함유하는 항체는 상기 항체가 CDRs중 하나, 임의의 둘, 임의의 셋, 임의의 넷, 임의의 다섯 또는 여섯 모두 (즉, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 함유하는 구체예들을 포괄한다. 본 발명의 한 측면은 항체 오르티쿠맙의 대응 CDR의 아미노산을 갖는 적어도 하나의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 항체를 제공하는데; 더 바람직하게는, 상기 항체는 항체 오르티쿠맙의 대응 CDRs의 서열을 갖는 2개, 또는 3개, 또는 4개, 또는 5개 CDR을 갖고; 만약 상기 항체가 항체 오르티쿠맙의 대응 CDRs의 서열을 갖는 3개, 또는 4개 CDR을 갖는다면, 바람직하게는 만약 상기 항체가 항체 오르티쿠맙의 대응 CDRs의 서열의 3개 중쇄 모두와 3개 경쇄 모두의 CDR을 갖는다면, 따라서 본 발명의 이 측면에는 항체 오르티쿠맙의 대응하는 3개 경쇄 CDR의 서열을 갖는 3개 경쇄, 또는 항체 오르티쿠맙의 대응하는 3개의 중쇄 CDR의 3개 중쇄 CDR을 포함하는 항체가 내포되며, 여전히 더 바람직하게는, 상기 항체는 항체 오르티쿠맙의 대응 CDRs의 서열을 갖는 3개 경쇄 CDR과 3개 중쇄 CDR을 포함하며; 만약 상기 항체가 항체 오르티쿠맙의 대응 CDRs의 서열을 갖는 6개 모든 CDR을 포함하지 않는다면, 바람직하게는 만약 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 “비-동일성” CDRs중 일부 또는 전부가 항체 오르티쿠맙의 대응 CDRs의 서열의 변이체를 포함한다면 (“변이체”에는 당해 변이체가 대응 CDR 서열에 대해 적어도 50% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 70%, 여전히 더 바람직하게는 적어도 80% 또는 적어도 90% 또는 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것을 의미하고; 가장 바람직하게는, 당해 변이체는 항체 오르티쿠맙의 대응 CDR 서열과 96% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖고; 전형적으로 당해 “변이체” CDR 서열은 항체 오르티쿠맙의 대응 CDR 서열과는 5개 또는 4개 또는 3개 또는 2개 또는 오로지 1개만의 아미노산 잔기 차이를 갖고); 그리고 본 발명의 이 측면에는 항체 오르티쿠맙가 내포된다. 예를 들면, 투여된 항체는 서열 식별 번호: 2로 제시된 HCDR1을 함유하는 구체예의 한 측면이 제공된다. 또다른 측면에서 투여된 항체는 서열 식별 번호: 3으로 제시된 HCDR2를 함유하는 구체예의 한 측면이 제공된다. 또다른 측면에서 투여된 항체는 서열 식별 번호: 4로 제시된 HCDR3을 함유하는 구체예의 한 측면이 제공된다. 여전히 또다른 측면에서 투여된 항체는 서열 식별 번호: 5로 제시된 LCDR1을 함유하는 구체예의 한 측면이 제공된다. 또다른 측면에서 투여된 항체는 서열 식별 번호: 6으로 제시된 LCDR2를 함유하는 구체예의 한 측면이 제공된다. 또다른 측면에서 투여된 항체는 서열 식별 번호: 7로 제시된 LCDR3을 함유하는 구체예의 한 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:2로 제시된 HCDR1과 서열 식별 번호: 3으로 제시된 HCDR2를 함유하는 여전히 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:2로 제시된 HCDR1과 서열 식별 번호: 4로 제시된 HCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:2로 제시된 HCDR1과 서열 식별 번호: 5로 제시된 LCDR1을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:2로 제시된 HCDR1과 서열 식별 번호: 6으로 제시된 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:2로 제시된 HCDR1과 서열 식별 번호: 7로 제시된 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:3으로 제시된 HCDR2와 서열 식별 번호: 4로 제시된 HCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:3으로 제시된 HCDR2와 서열 식별 번호: 5로 제시된 LCDR1을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:3으로 제시된 HCDR2와 서열 식별 번호: 6으로 제시된 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:3으로 제시된 HCDR2와 서열 식별 번호: 7로 제시된 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:4로 제시된 HCDR3과 서열 식별 번호: 5로 제시된 LCDR1을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:4로 제시된 HCDR3과 서열 식별 번호: 6으로 제시된 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:4로 제시된 HCDR3과 서열 식별 번호: 7로 제시된 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:5로 제시된 LCDR1과 서열 식별 번호: 6으로 제시된 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:5로 제시된 LCDR1과 서열 식별 번호: 7로 제시된 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 서열 식별 번호:6으로 제시된 LCDR2와 서열 식별 번호: 7로 제시된 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2-4로 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3 및 5로 제시된 HCDR1, HCDR2 및 LCDR1을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3 및 6으로 제시된 HCDR1, HCDR2 및 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 4 및 5로 제시된 HCDR1, HCDR3 및 LCDR1을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 4 및 6으로 제시된 HCDR1, HCDR3 및 LCDR2을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 4 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR3 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 5 및 6으로 제시된 HCDR1, LCDR1 및 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 5 및 7로 제시된 HCDR1, LCDR1 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 6 및 7로 제시된 HCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 3, 4 및 5로 제시된 HCDR2, HCDR3 및 LCDR1을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 3, 4 및 6으로 제시된 HCDR2, HCDR3 및 LCDR2을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 3, 4 및 7로 제시된 HCDR2, HCDR3 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 3, 5 및 6으로 제시된 HCDR2, LCDR1 및 LCDR2을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 3, 5 및 7로 제시된 HCDR2, LCDR1 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 3, 6 및 7로 제시된 HCDR2, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 4, 5 및 6으로 제시된 HCDR3, LCDR1 및 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 4, 5 및 7로 제시된 HCDR3, LCDR1 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 4, 6 및 7로 제시된 HCDR3, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:5-7로 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2-5로 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3 및 LCDR1을 함유하는 여전히 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2-4 및 6으로 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3 및 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2-4 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2, 3, 5 및 6으로 제시된 HCDR1, HCDR2, LCDR1 및 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2, 3, 5 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR2, LCDR1 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2, 3, 6 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR2, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2, 4, 5 및 6으로 제시된 HCDR1, HCDR3, LCDR1 및 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2, 4, 5 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR3, LCDR1 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2, 4, 6 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR3, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:2, 5, 6 및 7로 제시된 HCDR1, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:3-6으로 제시된 HCDR2, HCDR3, LCDR1 및 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:3-5 및 7로 제시된 HCDR2, HCDR3, LCDR1 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:3, 4, 6 및 7로 제시된 HCDR2, HCDR3, LCDR2및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:3, 5, 6 및 7로 제시된 HCDR2, LCDR1, LCDR2및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호:4, 5, 6 및 7로 제시된 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2-6으로 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1 및 LCDR2를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2-5 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3, 4, 6 및 7로 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3, 5-7로 제시된 HCDR1, HCDR2, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 4-7로 제시된 HCDR1, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 3-7로 제시된 HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3를 함유하는 또다른 측면이 제공된다. 투여된 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2-7로 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3를 함유하는 또다른 측면이 제공된다.
본 발명의 추가 측면은 건선 치료, 이의 심각성 감소시키는 방법, 또는 건선에 대항하여 대상체에게 수동 면역을 제공하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 서열 식별 번호: 1로 제시된, apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 당해 대상체에게 투여하는 것으로 구성되며, 그리고 상기 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2-7에서 제시된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3중 하나 또는 그 이상을 함유한다.
대상체에서 건선 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 서열 식별 번호: 1로 제시된, apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 당해 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 8로 제시된 가변 중쇄 영역 (VH), 그리고 차례로 서열 식별 번호: 5-7로 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 가변 경쇄 영역 (VL)을 함유한다. 추가 측면은 건선 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법, 및/또는 수동 면역을 제공하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 9의 가변 경쇄 영역 (VL), 그리고 차례로 서열 식별 번호: 2-4로 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 함유하는 가변 중쇄 영역 (VH)을 함유한다. 본 발명의 여전히 또다른 측면은 건선 치료, 이의 심각성 감소를 감소시키는 방법, 및/또는 대상체에게서 건선 가능성을 줄이는 방법을 제공하는데, 이 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 8의 가변 중쇄 영역 (VH), 그리고 서열 식별 번호: 9의 가변 경쇄 영역 (VL)을 함유한다.
건선 가능성을 감소시키는 방법, 또는 건선에 대항하여 대상체에게 수동 면역을 제공하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 8로 제시된 가변 중쇄 영역 (VH), 그리고 차례로 서열 식별 번호: 5-7로 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 가변 경쇄 영역 (VL)을 함유한다. 추가 측면은 대상체에서 건선 치료, 이의 심각성 감소, 및/또는 건선 가능성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 9의 가변 경쇄 영역 (VL), 그리고 차례로 서열 식별 번호: 2-4로 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 함유하는 가변 중쇄 영역 (VH)을 함유한다. 본 발명의 여전히 또다른 측면은 건선 치료, 이의 심각성 감소, 및/또는 대상체가 건선을 가질 가능성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 8의 가변 중쇄 영역 (VH) 그리고 서열 식별 번호: 9의 가변 경쇄 영역 (VL)을 함유한다.
건선 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법이 또한 제공되는데, 이 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 10의 중쇄, 그리고 차례로 서열 식별 번호: 5-7로 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 경쇄를 함유한다. 본 발명의 추가 측면은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 10의 중쇄, 그리고 서열 식별 번호: 9의 가변 경쇄 영역 (VL)을 함유하는 경쇄를 함유한다. 본 발명의 또다른 측면은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 11의 경쇄, 그리고 차례로 서열 식별 번호: 2-4로 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 함유하는 중쇄를 함유한다. 여전히 또다른 측면은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 11의 경쇄, 그리고 서열 식별 번호: 8의 가변 중쇄 영역 (VH)을 함유하는 중쇄를 함유한다. 대안적으로, 상기 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 10의 중쇄 그리고 서열 식별 번호: 11의 경쇄를 함유한다.
건선 가능성을 감소시키는 방법, 또는 건선에 대항하여 대상체에게 수동 면역을 제공하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 10의 중쇄 그리고 차례로 서열 식별 번호: 5-7로 제시된 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 함유하는 경쇄를 함유한다. 본 발명의 추가 측면은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 10의 중쇄, 그리고 서열 식별 번호: 9의 가변 경쇄 영역 (VL)을 함유하는 경쇄를 함유한다. 본 발명의 또다른 측면은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 11의 경쇄, 그리고 차례로 서열 식별 번호: 2-4로 제시된 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 함유하는 중쇄를 함유한다. 여전히 또다른 측면은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 11의 경쇄, 그리고 서열 식별 번호: 8의 가변 중쇄 영역 (VH)을 함유하는 중쇄를 함유한다. 대안적으로, 상기 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호: 1로 제시된 apoB100의 단편에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하며, 그리고 상기 항체는 서열 식별 번호: 10의 중쇄 그리고 서열 식별 번호: 11의 경쇄를 함유한다.
상기 방법들의 추가 구체예들은 원상태 LDL, 산화된 LDL (oxLDL) 또는 MDA-변형된 LDL의 억제제를 투여하는 것을 포함하는데, 이들은 건선으로 진단을 받은 대상체의 치료, 그리고 건선 심각성 감소, 그리고 임의선택적으로 당해 대상체에서 또한 죽상경화증 심각성을 감소, 또는 이의 발달 가능성을 감소시키는데 적합하다. 한 구체예에서, 상기 억제제는 아포리포단백질 B100의 산화된 단편에 결합할 수 있는 항-oxLDL 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 또다른 구체예에서, 상기 산화된 LDL의 억제제는 아포리포단백질 B100의 산화된 단편에 결합할 수 있는 소분자, 폴리펩티드, 펩티드, 또는 핵산 분자다. 다른 구체예들에서, 상기 산화된 LDL의 억제제는 말론디알데히드-변형된 LDL에 결합할 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 예시적인 구체예들에서, 상기 산화된 또는 말론디알데히드-변형된 LDL의 억제제는 단일클론성 항체, 이를 테면, LDL의 산화된 또는 MDA-변형된 형태를 표적으로 하는 오르티쿠맙이다.
환자 선별
일부 구체예들에서, 본원에 기재된 방법들은 효과량의 오르티쿠맙을 이를 요하는 대상체에게 투여하는, 하나 또는 그 이상 형태의 건선을 치료 또는 억제시키는 것을 포함한다.
개시된 방법에 제공된 일부 구체예들은 건선의 증상을 보이거나 또는 건선으로 진단받은 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들면, 건선을 앓고 있는 대상체는 건선이 없는 대상체와 비교하였을 때, 종양 괴사 인자-알파 (TNFα), 인터루킨 6 (IL-6), C-반응성 단백질 (CRP), 또는 이의 조합의 양이 증가된 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 방법들은 건선에 대한 전형적인 치료법 (예를 들면, UVA 또는 UVB 치료법; 국소 스테로이드)에 불응성인 대상체 치료를 위한 것이다.
다른 구체예들에서, 플락 건선 치료 또는 이의 발달을 억제시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 효과량의 오르티쿠맙을 플락 건선을 앓고 있는 대상체에게 투여하는데, 그리고 상기 대상체는 적어도 이러한 투여 시점에 비-플락 형태의 건선, 이를 테면 홍색피부건선, 물방울건선 또는 농포건선을 갖지 않는다.
각종 구체예들은 본 발명에 개시된 건선이 플락 건선이며, 그리고 비-플락 형태의 건선, 이를 테면 홍색피부건선, 물방울건선 또는 농포건선은 포함하지 않는다.
건선 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법들의 다른 구체예들은 플락 건선의 증상을 나타내거나 또는 플락 건선으로 진단받은 대상체를 선별하고, 그리고 당해 대상체에게 전술한 항체 특징들중 임의의 것에 따른 항체 또는 이의 항체 단편을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 건선 치료, 이의 심각성 감소, 및/또는 건선 가능성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 당해 대상체에게 전술한 항체 특징들중 임의의 것에 따른 항체 또는 이의 항체 단편을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 대상체는 플락 건선의 증상을 나타내거나, 또는 플락 건선으로 진단받았지만, 그러나 홍색피부건선, 물방울건선 또는 농포건선의 증상은 보이지 않는다.
여전히 다른 구체예들은 본원에 기재된 방법에서 죽상경화증으로 추가 진단을 받았거나, 또는 이의 증상을 보이는 대상체를 제공하며, 그리고 상기 방법들은 플락 건선외에 죽상경화증 증상을 추가로 감소시킨다. 예를 들면, 건선 및 죽상경화증 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법은 당해 대상체에게 서열 식별 번호:1로 제시된 에피토프에 결합하는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하고, 그리고 상기 항체는 오르티쿠맙 또는 이의 항원-결합 단편이며, 이때 상기 대상체 플락 건선 및 죽상경화증의 증상을 나타낸다.
상기 방법들은 상기 대상체가 죽상 경화증의 증상을 갖지 않거나, 또는 이로 진단받지 않았거나, 이의 증상을 보이지 않는 구체예들에 제공된다.
본 발명의 다른 구체예들은 효과량의 오르티쿠맙을 이를 요하는 대상체에게 투여함으로써, 건선 관절염을 치료 또는 이의 발생을 억제시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 건선 관절염으로 진단받거나, 이의 증상을 보이거나, 또는 이를 갖고 있다.
일부 구체예들에서, 건선과 죽상경화증의 조합을 치료, 이의 심각성을 감소, 또는 이의 진행을 늦추거나, 또는 억제시키는 것이 필요한 대상체에서 이를 위한 상기 기술된 방법들은 ApoB100의 서열 식별 번호:1에 결합하는 항-oxLDL 항체를 투여한 후, 항-oxLDL 항체의 투여 전, 당해 대상체에서 대응하는 수준과 비교하였을 때, 플락 건선의 양이 감소된 것을 특징으로 한다
병용 치료법(Combination therapy)
추가 구체예들은 건선 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 다른 치료요법적 제제와 병용하여 효과량의 항체 또는 항체 단편을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 구체예들은 또한 대상체에게 건선 가능성을 감소시키는 방법을 또한 제공하는데, 이 방법은 또다른 치료요법적 제제와 병용하여 효과량의 항체 또는 항체 단편을 당해 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 병용요법에 사용하기 위한 예시적인 치료요법적 제제에는 코르티코스테로이드 (예를 들면, 코르티솔, 코르티코스테론, 코르티손, 알도스테론), 비타민 D 유사체 (예를 들면, 칼시포트리올, 맥카칼시톨, 타칼시톨 및 칼시트리올), 레티노이드 (예를 들면, 소리아탄, 아시트레틴 및 타자로텐), 각질 용해 제제 (예를 들면, 살리실산), 콜타르, 자외선 (UV) A 치료법, UV B 치료법, TNFα의 억제제 (예를 들면, 항-TNFα 항체, 이를 테면, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 에타너셉트; 탈리도마이드, 레날리도 마이드, 포말리도마이드; 펜톡시필린과 같은 크산틴 유도체; 부프로피온), 항-IL-12/23 항체 (예를 들면, 우스테키누맙, STELARA®), 오로지 IL-23 단독에는 결합하지만 IL-12에는 결합하지 않는 항-IL-23 항체(예를 들면, 리산키주맙, 구셀쿠맙, 틸드 라키주맙), 그리고 항-IL-17 항체 (예를 들면, 세쿠키누맙, 익세키주맙, 브로달루맙)가 포함된다.
상기 방법들은 서열 식별 번호:1에 결합하는 항체 또는 항체 단편, 또다른 치료요법적 제제, 그리고 상기 항체 또는 항체 혼합물의 흡수를 향상시키기 위한 일반적으로 사용되는 어쥬번트를 투여하는 것을 또한 포함할 수 있다.
다양한 구체예들에서, 개시된 방법에서 투여되는 조성물은 임의의 투여 경로를 통하여 전달되도록 제형화된다. 예를 들어, 방법은 에어로졸, 비강, 경구, 경 점막, 경피, 비경구 또는 장(enteral) 경로를 통한 투여를 포함한다. "비경구(parenteral)"란 안와내 주입, 동맥내, 낭내(intracapsular), 심장내, 피내(intradermal), 근육내, 복강내, 폐내, 척추내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막하, 피하, 경점막 또는 경기관(transtracheal)을 포함하는 주사와 일반적으로 관련된 투여 경로를 지칭한다. 비-경구 경로를 통해, 상기 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태 또는 동결 건조된 분말일 수 있다. 비경구 경로를 통해, 상기 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 장 경로를 통해, 상기 약제학적 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당-코팅된 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 마이크로입자 또는 나노입자 또는 지질 소포 또는 제어 방출을 허용하는 중합체 소포의 형태일 수 있다. 전형적으로, 상기 조성물은 주사로 투여된다.
용량(Dosage)
전형적으로, 본원에서 개시된 항-oxLDL 또는 항-LDL 항체, 또는 서열 식별 번호:1에 결합하는 항체의 효과량에 의해 상기 대상체에서 혈장 농도가 적어도 4μg/mL, 바람직하게는 적어도 12μg/mL에 이른다.
구체예들은 대상체에서 건선 치료 또는 이의 심각성을 감소시키는 방법을 제공하는데, 당해 대상체에게 상기 기술된 항체 또는 항체 단편을 피하로 매월 약 330mg을 약 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 또는 이보다 그 기간 동안 투여하는 것을 포함하고, 그리고 상기 대상체는 성인이다.
다른 구체예들은 건선 치료 또는 수동 면역을 제공하기 위해, 환자에게 적어도 8mg 오르티쿠맙/kg (예를 들면, 평균 83kg의 인간 환자의 경우 664mg)의 상기 항체 또는 항체 단편을 투여하는 것을 제공한다. 일부 구체예들들은 5mg 오르티쿠맙/kg 내지 8mg/kg 사이의 상기 항체 또는 항체 단편을 투여하는 것을 제공한다 (예를 들면, 평균 83kg의 인간 환자의 경우 415mg). 일부 구체예는 상기-언급된 용량으로 매월 투여 요법(regimen)으로 오르티쿠맙을 투여하는 것을 제공한다.
다른 구체예들은 건선을 치료하기 위해, 상기 항체 또는 항체 단편을 매주 꼭 2mg/kg/주의 양 (평균 83kg의 인간 환자의 경우, 166mg); 바람직하게는, 4mg/kg/주 (평균 83kg의 인간 환자의 경우, 332mg)을 투여하는 것을 제공한다. 또다른 측면에서, 항-oxLDL 항체의 조성물은 >2.5mg/kg/2주 (예를 들면, 평균 83kg의 인간 환자의 경우, 208mg)로 격주 투여된다 여전히 또다른 측면에서, 상기 항-oxLDL 항체의 조성물은 약 6mg/kg/월 (예를 들면, 평균 83kg의 인간 환자의 경우, 약 498mg)로 매월 투여된다. 예를 들면, 매월 투여는 12개월 또는 3개월 동안 실행될 수 있다.
여전히 다른 구체예들은 초기 투여로 건선을 치료하기 위해, 항체 또는 항체 단편의 투여를 제공하는데, 적어도 초기 투여분량은 800-900mg, 900-1000mg, 1000-1100mg, 1100-1200mg, 1200-1300mg, 1300-1400mg, 1400-1500mg, 또는 1500-1600mg이다. 일부 측면들에서, 본원에 기재된 방법에서 효과량은 오르티쿠맙의 대략적으로 1000-1500mg의 초기 투여, 이어서 상기 항체를 2주, 3주, 4주 또는 5 주 동안 매주 700-900mg으로 투여하고 및/또는 심지어 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 매월 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예들은 원상태 또는 산화된 LDL (예를 들면, 결합 서열 식별 번호:1)에 대항한 항체를 단계별로 상승 투여용량으로 투여하는 것을 제공한다. 이 구체예에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항한 항체 (예를 들면, 오르티쿠맙)의 단일-투여(예를 들면, 정맥내로)의 예시적인(출발) 용량은 0.005 내지 0.01mg/kg 사이 범위에 있으며 ; 그리고 단일-투여 투여에서 투여되는 (예를 들면, 정맥내로) 다른 예시적인 용량(dosage) 수준은 0.01 내지 0.15, 0.15 내지 0.75, 0.75 내지 2.5, 2.5 내지 7.5, 그리고 7.5 내지 30mg/kg 사이의 범위 안에 있다. 예를 들면, 단일-투여 정맥내 투여에서 오르티쿠맙의 출발 투여는 0.007mg/kg이며; 그리고 후속 단일-투여 정맥내 투여에서 다른 예시적인 용량은 0.05, 0.25, 1.25, 5.0 또는 15.0mg/kg일 수 있다. 또다른 구체예에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 항체의 단일-투여분량 피하 투여는 0.5 내지 5mg/kg이며, 그리고 다중-투여 피하 투여는 또한 0.5 내지 5mg/kg이다. 예를 들면, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 1.25mg/kg의 항체가 피하 투여된다. 다양한 구체예들에서, 상기 용량은 각 투여에서 명시된 시간 범위 안에서 투여되며, 다중-투여 치료 (예를 들면, 4회 투여, 3회 투여, 5회 투여, 또는 6회 투여)에서 각 투여는 주단위로 투여되는데, 이때 시간 창±1 일을 갖는다. 또다른 예시에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 항체 (이를 테면 오르티쿠맙)는 300mg 내지 450mg 사이 (예를 들면, 360mg) 범위로 인간 대상체에게 투여되고, 임의선택적으로 이어서 300mg 내지 450mg 사이의 (예를 들면, 360mg)의 또다른 투여용량이 당해 인간 대상체에게 투여되는데, 여기에서 제 2 투여는 제 1 투여와 적어도 70일 (최대 91일) 의 간격을 둔다. 상기 항체 (이를 테면 오르티쿠맙)는 100-170mg/mL (예를 들면, 150mg/mL)의 농도로 제형화될 수 있고, 추가 희석 없이 피하 투여에 사용하거나 또는 정맥 주입을 위해 다량으로 희석할 수 있다.
추가 구체예들은 대상체에게 서열 식별 번호:1에 결합하고, 서열 식별 번호: 2-11중 하나 또는 그 이상의 서열을 갖고 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하는데, 이 양의 범위는 약 10-50μg/기간, 50-100μg/기간, 100-150μg/기간, 150-200μg/기간, 100-200μg/기간, 200-300μg/기간, 300-400μg/기간, 400-500μg/기간, 500-600μg/기간, 600-700μg/기간, 700-800μg/기간, 800-900μg/기간, 900-1000μg/기간, 1000-1100μg/기간, 1100-1200μg/기간, 1200-1300μg/기간, 1300-1400μg/기간, 1400-1500μg/기간, 1500-1600μg/기간, 1600-1700μg/기간, 1700-1800μg/기간, 1800-1900μg/기간, 1900-2000μg/기간, 2000-2100μg/기간, 2100-2200μg/기간, 2200-2300μg/기간, 2300-2400μg/기간, 2400-2500μg/기간, 2500-2600μg/기간, 2600-2700μg/기간, 2700-2800μg/기간, 2800-2900μg/기간 또는 2900-3000μg/기간 범위 안에 있다. 기간은 하루, 일주일, 한달, 또는 또다른 길이의 시간이다. 한 측면은 해당 기간당 상기-언급된 투여량중 임의의 양으로 항체 (예를 들면, 오르티쿠맙)를 매주, 격주, 또는 매월의 빈도로 투여하는 것이다.
일부 구체예들에서, 상기 방법들은 1-5일, 1-5주, 1-5개월, 또는 1-5년 동안 당해 대상체에게 산화된 LDL의 억제제(예를 들면, 오르티쿠맙)를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 상기 항체는 상기 대상체에게 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 투여 분량으로 투여되며, 각 투여분량은 적어도 3 일, 5 일, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 또는 이의 조합의 간격을 둔다. 다른 구체예들에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 후 약 2-3 주, 또는 약 3 주에 투여되며, 제 3 투여분량은 제 1 투여분량 투여 후, 약 5-6 주 또는 약 6 주에 투여되며, 이후도 마찬가지다. 또다른 구체예에서, 제 2 투여분량은 제 1 투여분량 투여 후 약 2-3개월, 약 2개월, 약 3개월 또는 약 4개월에 투여되며, 제 3 투여분량은 제 1 투여분량 투여 후 약 4-6개월, 약 5-6개월, 약 5개월 또는 약 6개월에 투여된다.
다른 구체예들은 건선 치료 또는 수동 면역 제공을 위해, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 항체의 단계적 상승 투여분량을 투여하는 것을 제공한다. 이 구체예에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항한 항체 (예를 들면, 오르티쿠맙)의 단일-투여의 예시적인(출발) 용량은 0.005 내지 0.01mg/kg 사이 범위에 있으며 (예를 들면, 정맥내로); 그리고 단일-투여량으로 투여되는 다른 예시적인 용량(dosage) 수준은 0.01 내지 0.15, 0.15 내지 0.75, 0.75 내지 2.5, 2.5 내지 7.5, 그리고 7.5 내지 30mg/kg 사이의 범위 안에 있다 (예를 들면, 정맥내로). 예를 들면, 단일-투여 정맥내 투여에서 오르티쿠맙의 출발 투여는 0.007mg/kg이며; 그리고 후속 단일-투여 정맥내 투여에서 다른 예시적인 용량은 0.05, 0.25, 1.25, 5.0 또는 15.0mg/kg일 수 있다. 또다른 구체예에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 항체의 단일-투여분량 피하 투여는 0.5 내지 5mg/kg이며, 그리고 다중-투여 피하 투여는 또한 0.5 내지 5mg/kg이다. 예를 들면, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 1.25mg/kg의 항체가 피하 투여된다. 다양한 구체예들에서, 상기 용량은 각 투여에서 명시된 시간 범위 안에서 투여되며, 다중-투여 치료 (예를 들면, 4회 투여, 3회 투여, 5회 투여, 또는 6회 투여)에서 각 투여는 주단위로 투여되는데, 이때 시간 창±1 일을 갖는다. 또다른 예시에서, 원상태 또는 산화된 LDL에 대항하는 항체 (이를 테면 오르티쿠맙)는 300mg 내지 450mg 사이 (예를 들면, 360mg) 범위로 인간 대상체에게 투여되고, 임의선택적으로 이어서 300mg 내지 450mg 사이의 (예를 들면, 360mg)의 또다른 투여용량이 당해 인간 대상체에게 투여되는데, 여기에서 제 2 투여는 제 1 투여와 적어도 70일 (최대 91일) 의 간격을 둔다. 상기 항체 (이를 테면 오르티쿠맙)는 100-170mg/mL (예를 들면, 150mg/mL)의 농도로 제형화될 수 있고, 추가 희석 없이 피하 투여에 사용하거나 또는 정맥 주입을 위해 다량으로 희석할 수 있다. 일부 구체예들에서, 항-LDL 항체 또는 항-oxLDL 항체, 또는 유사체, 약제학적 등가물 또는 이의 펩티도모방체의 치료요법적 효과량은 대상체 체중에 투여량당 다음과 같다: 1-10μg/kg, 10-100μg/kg, 100-500μg/kg, 200-500μg/kg, 300-500μg/kg, 400-500μg/kg, 1-5mg/kg, 5-10mg/kg, 10-15mg/kg, 15-20mg/kg, 20-25mg/kg, 25-50mg/kg, 50-75mg/kg; 여기에서 각 투여량은 매월, 매주, 매월, 또는 다른 간격으로 투여된다.
일부 구체예들에서, 건선 치료를 위해, 상기 항체 또는 항체 단편의 하나 또는 다수의 바이알/투여량에 추가하여, 키트에는 사용 지침, 희석용 바이알 또는 이 두가지 모두가 또한 포함된다.
조성물 또는 의약품
다양한 구체예들에서, 본 발명은 본원에 기재된 건선 치료, 이의 심각성 감소 및/또는 건선 가능성을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 산화된 LDL의 억제제, 이를 테면, ApoB100의 서열 식별 번호:1의 에피토프에 결합하는 항-oxLDL 항체, 그리고 약제학적으로 수용가능한 운반체를 포함한다. 추가 구체예들은 건선 치료, 이의 심각성 감소, 이의 예방 촉진용, 또는 건선 증상을 나타내거나 또는 건선으로 진단을 받은 대상체에서 죽상경화증 치료, 이의 심각성 감소, 이에 대한 예방 촉진용 조성물 또는 의약품을 제공하는데, 여기에서 상기 의약품의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 ApoB100의 서열 식별 번호:1의 에피토프에 결합하는 항-oxLDL 항체를 투여량당(또는 바이알당) 300mg 내지 400mg, 바람직하게는 약 330mg을 함유하고, 임의선택적으로 약제학적으로 수용가능한 운반체를 함유하며, 이들 각 투여량은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 더 긴 시간 동안 (예를 들면, 대상체에게 매월 피하 투여된다) 투여된다. 다른 구체예들은 상기 기재된 ApoB100의 서열 식별 번호:1의 에피토프에 결합하는 항-oxLDL 항체를 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 더 긴 시간 동안 환자에게 한번 투여량(또는 바이알)안에 적어도 5, 6, 7, 또는 8mg의 오르티쿠맙/kg양으로, 그리고 임의선택적으로 적어도 2mg/kg/주, 적어도 2.5mg/kg/2주, 또는 적어도 6mg/kg/월의 더 많은 투여량(또는 바이알)으로 함유하는 조성물 또는 의약품을 제공한다. 추가 구체예들은 100-170mg/mL (예를 들면, 150mg/mL)의 농도의 상기 항체 (이를 테면 오르티쿠맙)를 함유하고, 그리고 추가 희석없이 피파 투여에 사용하며, 정맥내 주입을 위해 더 큰 부피로 희석해서 사용되는 조성물 또는 의약품을 제공한다.
본원에서 사용된 “약제학적으로 수용가능한 운반체”이란 관심 화합물을 신체의 한 조직, 기관 또는 일부로부터 신체의 다른 조직, 기관 또는 일부로 운반 또는 수송하는 데 관여하는 약제학적으로 수용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 예를 들면, 상기 운반체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다. 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립 화제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 항산화제, 가소제, 겔화제, 증점제, 경화제, 설정제(setting agents), 현탁제, 계면활성제, 습윤제, 운반체, 안정제 및 이들의 조합를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 일반적으로, 운반체의 각 성분은 제형의 다른 성분과 양립 할 수 있어야 한다는 점에서 "약제학적으로 수용가능한"것이어야 한다. 또한 접촉할 수 있는 모든 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합해야 하는데, 즉, 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성의 위험, 또는 치료 효과에 비해 과도한 임의의 다른 합병증의 위험이 없어야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 치료요법적으로 효과량으로 전달될 수 있다. 정확한 치료요법적 효과량은 주어진 대상체에서 치료 효능의 관점에서 가장 효과적인 결과를 산출할 수 있는 당해 조성물의 양이다. 이러한 양은 치료 화합물의 특성 (활성, 약동학, 약력학 및 생체이용률 포함), 피험자의 생리적 상태 (연령, 성별, 질병 유형 및 상태, 전반적인 신체 상태, 주어진 용량에 대한 반응성 및 약물 유형 포함), 제형내 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 운반체들의 특성 및 투여 경로를 포함하나, 이에 국한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 임상 및 약리학 분야의 숙련자는 예를 들어, 화합물 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하고, 그에 따라 용량을 조정하는 관례적인 실험을 통해 치료요법적 효과량을 결정할 수 있을 것이다. 추가 지침은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)을 참고한다.
상기 방법들에서 항체 준비
일부 구체예들에서, 전술한 방법들은 특이적 항원 에피토프에 결합하는 항체에 관계하는데, 여기에서 상기 항체는 하나 또는 그 이상의 특정된 서열을 함유한다. 예를 들면, 최신 재조합 라이브러리 기술을 이용하여 원상태 ApoB, 산화된 ApoB 또는 MDA-변형된 ApoB에 대항하는 치료요법적 항체를 준비한다. 뮤린 하이브리도마 세포는 다량의 동일한 항체를 만드는 반면, 이들 비-인간 항체는 인체가 이물질로 인식하고, 그 결과 알레르기 반응이 유발되는 것에 추가적으로, 이들의 효능 및 혈장 반감기는 감소한다. 이 문제를 해결하기 위한 한 가지 방법이 키메라 항체를 만드는 것인데, 이때 상기 항체의 뮤린 가변 도메인은 인간 불변 영역으로 이동되어, 주로 인간 항체가 만들어진다. 이 접근법의 추가 개선은 항원과 접촉되는 뮤린 항체의 영역, 소위 상보성 결정 영역 (CDRs)이 인간 항체 프레임워크로 이동되어, 인간화된 항체가 만들어지게 되는, 인간화 항체를 개발하는 것이다. 또다른 접근법은 특정 항체를 생성하기 위해 동물의 면역화에 의존하지 않는 재조합 기술을 사용하여 완전한 인간 항체를 생산하는 것이다. 대신, 재조합 라이브러리는 사전-제작된 수많은 항체 변이체를 포함하며, 라이브러리는 임의의 항원에 대해 특이적인 적어도 하나의 항체를 가질 가능성이 높다. 파아지 디스플레이 시스템이 이용될 수 있는데, 여기에서 항체 단편들이 발현되어, 필라멘트성 파아지 입자들의 표면 상에 파아지 피복 단백질과 함께 융합된 것으로 디스플레이되는 한편, 당해 파아지 디스플레이 시스템은 디스플레이된 분자를 인코딩하는 유전자 정보를 동시에 전달한다. 특정 항원에 특이적인 항체 단편들을 디스플레이하는 파아지는 문제의 항원에 결합하는 가를 통해 선별될 수 있다. 그 다음, 단리된 파아지를 증폭시킬 수 있고, 선별된 항체 가변 도메인을 인코딩하는 당해 유전자는 다른 항체 형태, 예를 들면, 전장 면역글로블린으로 임의선택적으로 이동시킬 수 있으며, 그리고 당분야에 잘 알려진 발현된 적합한 벡터들 그리고 숙주 세포을 이용하여 다량 발현시킬 수 있다. 파아지 입자에 디스플레이된 항체 특이성은 상이할 수 있다. 가장 흔히 이용되는 형태는 Fab와 단일 쇄 (scFv)인데, 이들 모두 항체의 가변 항원 결합 도메인을 함유한다. 상기 단일 쇄 형태는 가변 중쇄 도메인 (VH), 그리고 유연성 링커를 경유하여 연계된 가변 경쇄 도메인 (VL)으로 구성된다. 분석학적 시약, 또는 치료요법적 제제로 이용하기 전, 상기 디스플레이된 항체 특이성은 가용성 형태, 예를 들면, Fab 또는 scFv으로 이동되어, 그 자체로 분석된다. 이후 단계들에서, 바람직한 특성을 갖는 것으로 식별될 항체 단편은 또 다른 형태, 이를 테면, 전장 항체로 옮겨질 수 있다.
하이브리도마를 이용한 항체 생산
세포 융합은 면역학 분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 절차에 의해 수행된다. mAbs를 융합, 하이브리도마의 선별 및 스크리닝을 위한 융합 파트너 세포주 및 방법들은 당분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 하기 Ausubel 하기, Harlow 하기, 및 Colligan 하기를 참고하며, 이들은 그의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
마우스의 복강으로 상기 항체를 분비시키는 하이브리도마 또는 트랜스펙토마 세포를 주사하고, 적합한 시간 후에 고-역가의 당해 mAb를 함유하는 복수액을 수취하고, 이로부터 당해 mAb를 단리시킴으로써, 다량의 항-산화된 LDL 항체가 생산될 수 있다. 이렇게 비-뮤린 하이브리도마 (예를 들면, 렛 또는 인간)로부터 당해 mAb를 생체내 생산을 위해, 방사선 조사된, 또는 무-흉선 누드 쥐에서 하이브리도마 세포를 성장시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 상기 항체는 하이브리도마 또는 트랜스펙토마 세포들을 시험관내에서 배양시키고, 상기 세포 배양 배지로 분비된 또는 재조합적으로 진핵 세포 또는 원핵 세포로부터 분비된 mAb를 단리시킴으로써, 생산될 수 있다.
항-산화된 LDL 항체의 재조합 발현
산화된 LDL을 억제시키는 재조합 뮤린 또는 키메라 뮤린-인간 또는 인간-인간 항체는 본원에 제공된 교시에 기초한 공지된 기술을 사용하여 본 발명에 따라 제공될 수 있다. 예를 들면, Ausubel et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, N.Y. (1987, 1992, 1993); 그리고 Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) 참고.
항-산화된 LDL 항체를 인코딩하는 DNA는 중쇄 불변 영역 (Hc), 중쇄 가변 영역 (Hc), 경쇄 가변 영역 (Lv) 그리고 경쇄 불변 영역 (Lc)중 적어도 하나를 인코드하는 게옴 DNA 또는 cDNA일 수 있다. 뮤린 V 영역 항원-결합 세그먼트를 인코드하는 DNA 공급원으로 염색체 유전자 단편의 사용에 대한 통상적인 대안은 키메라 면역글로블린 유전자, 예를 들면, Liu et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 84:3439 (1987) 그리고 J. Immunology 139:3521 (1987)에 기술된 것과 같은 유전자 구축을 위해 cDNA를 사용하는 것이다. 이러한 cDNA를 이용하려면, 숙주 세포에 적합한 유전자 발현 요소들이 원하는 단백질의 합성을 위해, 당해 유전자와 복합되어야 한다. cDNA 서열을 사용하면, 적절한 RNA 스플라이싱 시스템이 없는 박테리아 또는 다른 숙주에서 cDNA 서열을 발현시킬 수 있다는 점에서 게놈 서열 (인트론-함유하는)보다 유리하다.
실시예
하기 실시예들은 청구된 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특정 물질이 언급되는 경우, 이는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 당업자는 당해 발명 수용력을 발휘하지 않고, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 동등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
실시예 1. 오르티쿠맙을 투여받은 인간 환자에서 건선 증상이 개선되었다.
안정적 죽상 경화증을 앓는 환자에서 오르티쿠맙 (LDL의 MDA-변형된 에피토프에 대항하는 인간 단일클론성 IgG1 항체)을 테스트하는 단계 2a 연구는 등록된 4명의 환자가 건선 병력을 갖고 있었다는 것을 밝혀냈다. 이러한 네 명의 환자중 세 명에게 정맥내로 (IV) 오르티쿠맙 (초기 용량 1245mg, 이이서 830mg을 매주 × 3회, 그 다음 830mg을 매월 × 2회)을 투여하였고, 한편 네 번째 환자에게는 플라시보를 투여하였다. 이 연구 과정에서 건선 치료를 위한 의약품을 병용 제공받은 환자는 없다. 오르티쿠맙으로 치료받은 세 명 환자중, 두 명은 건선의 개선을 경험하였다. 한 명의 환자는 제 1 투여분량 후, 개선을 보고하였다. 두 번째 환자는 UVA/B 및 국소 스테로이드에 불응성 환자로써, 팔꿈치와 무릎 플락 모두 개선되었다고 보고하였다. 이러한 결과들은 LDL의 산화된 형태를 표적으로 하는 항-염증성 분자인 오르티쿠맙이 건선 환자에서 치료요법적 가치가 있음을 입증하는 것이다.
실시예 2. 시뮬레이션 그리고 실제 약동학 (PK)
플락에서 국소적으로 대식세포 전-염증 활성을 차단시키는 오르티 쿠맙의 능력이 그 치료 활성의 기초가 되는 중요한 기전으로 여겨졌기 때문에, 이것에 초점을 두었다. 오리티쿠맙의 사용에 관한 초기 가설은 전신 구획으로부터 oxLDL을 중화시키는 것으로, 90% 전신 oxLDL을 중화시키기 위해 4μg/mL = ~28 nM = 11mg의 오르티쿠맙이 필요하다. 추가 시험관내 분석으로부터 oxLDL-매개된 사이토킨 방출의 50% 또는 90% 억제 (즉, 단핵구 화학적유인 단백질 1, MCP-1의 억제)를 달성하기 위해 필요한 오르티쿠밥의 최소 효과 농도에 대한 식견이 제공되었다:
MCP-1 억제를 위한 IC50: ~10 nM = 1.5μg/mL = ~4mg
MCP-1 억제를 위한 IC90: ~30-80 nM = 4.5 -12μg/mL = 12.4 -33mg.
실시예 1의 임상 시험에서 용량 (초기 용량 1245mg, 이어서 830mg을 매주 × 3회, 그 다음 830mg을 매월 × 2회)은 MCP-1 억제를 위한 IC90의 낮은 범위(12.4mg의 오르티쿠맙)와 비교하였을 때, 67-배 그리고 100-배 더 컸다. 실시예 1의 임상 시험의 용량은 MCP-1 억제를 위한 IC90의 더 높은 범위(33mg 오르티쿠맙)와 비교하였을 때, 25-배 그리고 38-배 더 컸다.
죽상경화증 환자에서 당해 거대 분자에 대한 내피 투과성이 증가하는 것으로 보고되었는데, 여기에서 동맥 벽으로 주사된 거대 분자의 흡수는 시간 경과에 따라 빠르고 선형적이며, 순환 혈류에 대한 평형은 1 시간 이내에 도달하였다 (Ross et al NEJM 1999).
이러한 배경 정보를 바탕으로, 우리는 시뮬레이션 모델에서 최대 96 시간 동안 적어도 12μg/mL의 오르티쿠맙의 정상 상태(steady state) 혈장 농도를 산출하는 로딩 용량을 제안했다(도 1). 로딩 투여량은 8mg/kg (평균 83kg의 환자의 경우 664mg), 이어서 격주로 주당 2mg/kg (166mg) 피하 (SC) 투여량. 이러한 로딩 투여량은 실시예 1의 로딩 투여량보다 1.9-배 적었고, 주당 투여량은 주당 투여량보다 5-배 더 적었다.
SC 투여량을 기반으로 한, 또다른 시뮬레이션 설정:
(1) 주당 투여량 2mg/kg (166mg)으로 2-4일차 사이에 12μg/mL의 임계치에 도달되었다 (도 2A);
(2) 격주당 투여량 2mg/kg으로는 12μg/mL 임계치에 도달하지 못했지만, 1-6일차 시점으로부터 4μg/mL의 임계치에 도달되었다 (도 2A);
(3) 매월 2mg/kg으로 투여시 4μg/mL의 임계치에서 지속적인 노출에 이르지 못했다 (도 2A);
(4) 로딩 투여량 5mg/kg (415mg), 이어서 격주 투여량 2mg/kg으로는 12μg/mL의 임계치에 도달하지 못했지만, 그러나 6일차 시점까지 4μg/mL 이상의 노출을 유지했다 (도 2B).
오르티쿠맙의 임상 시험에서, 아래 표 1-4는 PK 데이터를 요약한 것이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Cmax, 단일 투여량, 1.25mg/kg: 1.25mg/kg = 104mg, 이는 SC 대비 IV 투여 시 최대 노출이 6.9-배 더 높았다 (두 경우 모두 ½-반감기는 20 일임); SC 투여량으로는 4-12μg/mL의 임계치에 도달되지 못했다.
Cmax, 단일 투여량 360mg: 360mg = 4.34mg/kg (3.5-배 FIH 연구), 이는 SC 대비 IV 투여 시 최대 노출이 9.2-배 더 높았다 (IV 대 SC의 ½-반감기는 33.5 대 24.3 일임); SC 투여량은 4-12μg/mL 범위 안에 있다.
결과적으로, 상기 시뮬레이션된 데이터와 실제 PK 데이터를 기반으로, 8mg/kg (664mg)이 최적이지만, 5mg/kg (415mg) 으로도 충분할 것 같다. 임상 연구에서 단일 투여량의 ½-반감기 (단일 SC 투여량 360mg의 경우 24일 임)를 근거하였을 때, 매월 투여량은 합당하다.
오르티쿠맙의 또다른 연구 설정:
(1) 주당 SC 투여량 1mg/kg, 그리고 정상 상태에서 4μg/mL 이상의 농도로 유지된다. 도 3은 단계 I 데이터로부터 PK 매개변수를 이용하여 매주 간격의 SC 투여분량 후, 시뮬레이션된 인간 PK 프로파일을 나타낸다. SC 투여량 이후 생체이용율은 70%이다.
(2) 격주당 SC 투여량 1.5mg/kg, 그리고 정상 상태에서 4μg/mL 이상의 농도로 유지된다. 도 4는 단계 I 데이터로부터 PK 매개변수를 이용하여 이주-간격 SC 투여분량 후, 시뮬레이션된 인간 PK 프로파일을 나타낸다.
(3) 매월 SC 투여로 ~3 내지 4mg/kg 그리고 4μg/mL이상의 농도로 유지된다. 도 5는 단계 I 데이터로부터 PK 매개변수를 이용하여 매월 간격의 SC 투여분량 후, 시뮬레이션된 인간 PK 프로파일을 나타낸다.
PK 데이터를 기반으로 하고, 혈장 농도 12μg/mL 임계치 및 최대 성공 확률을 목표로 할 때, 주당 투여량은 2mg/kg (166mg)보다 적지 않아야 하고; 4mg/kg (332)는 바람직할 것이며; 격주당 투여량은 >2.5mg/kg (208mg)이어야 하고; 더 높은 투여량에서는 시뮬레이션되지 않았고; 그리고 매월 투여량은 6mg/kg (498mg)이어야 한다. 일부 구체예들에서, 매월 500mg의 SC 주사가 최종 권장 사항이다. 매월 500mg의 매월 투여량을 12-개월 투여 요법을 통하여 12회 투여량이 투여될 수 있고, 또는 3-개월 투여 요법에 걸쳐 3회 투여량이 투여될 수 있다. 매월 330mg의 매월 투여량(최저 4μg/mL 혈장 농도 임계치를 맞추기 위해)을 12-개월 투여 요법을 통하여 12회 투여량이 투여될 수 있고, 또는 3-개월 투여 요법에 걸쳐 3회 투여량이 투여될 수 있다.
실시예 3. 만성 플락 건선 및 관상 동맥 질환 환자에서 매달 투여되는 오르티쿠맙의 효능, 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 다중-중심, 무작위화된, 이중-맹검, 플라시보-대조 단계-2 연구
건선 환자는 가속화된 죽상경화증을 앓고 있으며, 심혈관 질환 (CVD) 발병 위험도 증가된 상태다. 건선과 죽상경화증은 공통적인 염증성 매개체, 이를 테면 IL-6, TNFα, 그리고 C-반응성 단백질 (CRP)을 공유한다.
MDA-LDL 및 oxLDL이 건선 환자에서 상당히 증가된 것으로 보고되었다. 중요한 것은, oxLDL이 건선 피부 병변에서 특이적으로 발견된 반면, 동일한 환자의 비-병변 피부에는 oxLDL이 없다는 것이다. 더욱이, oxLDL에 대항하는 항체는 건선 환자에서 질환 심각성 (건선 면적 그리고 심각성 지수 [PASI] 점수)와 관련있으며, 뿐만 아니라 총 콜레스테롤, LDL, oxLDL, 그리고 CRP와도 관련있는 것으로 보고 있다. 그러나, oxLDL에 대한 가자 항체가 어떻게 건선에 영향을 끼치는 지에 대해 본 출원 발명 이전에는 알려진 것이 없다.
이 연구의 주요 목적은 건선 영역의 관련성, 심각성 및 개선과 관련하여, 플라시보 대비 오르티쿠맙의 우월성을 평가하는 것이다. 2 차 목표는 중등도 플락 건선을 가진 성인 대상체에서 오르 티쿠맙 피하 투여량의 안전성 및 내약성 평가; 중등도 플락 건선이 있는 성인 대상체에서 오르티쿠맙의 피하 투여량의 효능 평가; 중등도의 플락 건선이 있는 피험자의 건선 심각성 및 관여 영역(들)의 변화 평가; 중등도의 플락 건선이 있는 대상체의 관상 동맥 컴퓨터-단층 촬영 혈관 조영술 (CCTA)에서 혈관 주위 지방 감쇠의 공간적 변화를 매핑함으로써, 관상 동맥 염증 변화 평가; 중등도 플락 건선을 가진 대상체에서 CCTA에 의해 평가된 관상 동맥 플락 부피 변화 평가; 희소(sparse) 혈액 샘플링으로 중등도 플락 건선이 있는 성인에서 오르티쿠맙의 약동학 평가; 중등도 플락 건선을 가진 대상체에서 오르티쿠맙의 혈장 농도 대 약력학적 효과 평가가 포함된다.
1 차 결과 측정에는 (기선으로부터 16 주까지) 치료 성공 (깨끗함 = 0 또는 거의 깨끗함 = 1)을 달성한 건선 대상체의 비율, 2011 년 수정된 버전 (sIGA)에서 5-포인트 정적 조사자의 전반적인 평가에 대한 기선으로부터 2-포인트 이상 또는 이에 등가로 (> =) 개선된 대상체의 비율이 포함된다.
2 차 결과 측정에는 기선으로부터 16 주까지, PASI 점수가 적어도 75% (PASI 75) 감소한 대상체의 비율; PASI90를 획득한 대상체의 백분율 [시간 프레임:　4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차 시점에서 기선 PASI 점수로부터 적어도 90% 감소(PASI90 반응)를 획득]; PASI75를 획득한 참가자의 백분율 [시간 프레임:　4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차 시점에서 기선 PASI 점수로부터 적어도 75% 감소(PASI75 반응)를 획득한 백분율]; 2주, 4주, 6주, 8주, 8주, 10주, 12주 그리고 16주+/-3 일에서 기선 PASI 점수로부터 50% 감소(PASI50 반응)를 획득한 참가자의 백분율 [시간 프레임:　4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차]; 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차에서 기선으로부터 PASI 점수의 평균 변화 [시간 프레임:　기선, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차]; 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차에서 sIGA 변형된 2011 버젼의 평균 변화 [시간 프레임:　4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차]; 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차에서 sIGA 변형된 2011 버젼의 기선에서 점수 3을 갖는 참가자의 경우 기선으로부터 2-포인트에 대등한 또는 그 이상(>=)을 획득한 대상체의 백분율 [시간 프레임:　4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차]; 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차 시점에서 기선에서 점수 3을 갖는 참자가의 경우 5-포인트 sIGA에서 깨끗함=0 또는 거의 깨끗함=1을 획득한 대상체의 백분율 [시간 프레임:　2주, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차]; 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차 시점에서 기선에서 점수 3을 갖는 참가자의 경우 5-포인트 sIGA에서 기선으로부터 2-포인트에 대등한 또는 이보다 크고(> =), 그리고 깨끗함=0 또는 거의 깨끗함=1을 획득한 대상체의 백분율 [시간 프레임:　4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차]; 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차 시점에서 가려움 수치 등급(Itch Numerical Rating) 점수의 기선으로부터의 평균 변화 [시간 프레임:　기선, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 그리고 52주+/-3 일차]; 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index) 총 점수에서 기선으로부터 16주 및 52주 +/-3 일차 까지에서 DLQI의 변화 [시간 프레임:　기선, 16주 및 52주+/-3 일];　체 표면적에서(BSA)에서 기선으로부터 16주 및 52주 +/-3일 시점까지의 BSA 변화 [시간 프레임:　기선, 16주 및 52주+/-3 일]; 콜레스테롤 및 지질 프로파일의 변화 (기선으로부터 16주 및 52주 +/-3 일차까지의 평균 변화); 고-민감성 C-반응성 단백질의 변화 (기선으로부터 16주 및 52주+/-3 일차까지의 평균 변화); 산화-변형된 지질의 변화; LDL, 지단백질(a), oxLDL 그리고 oxHDL의 변화 (기선으로부터 16주 및 52주 +/-3 일차까지의 평균 변화); 하나 또는 그 이상의 치료 응급 이상 반응(Adverse Events) (AEs) 또는 임의의 심각한 AEs를 갖는 참가자의 수와 그 백분율 [　시간 프레임:　기선으로부터 최대 52주+/-3일]; 혈역학 및 EKG 매개변수에서의 변화 [시간 프레임　기선 최대 52 주+/-3일 시점; 혈액 화학 및 혈액학에서의 변화 [시간 프레임　기선으로부터 최대 52주+/-3일]; 체중 및 BMI에 대한 영향[시간 프레임:　기선으로부터 최대 52주+/-3일]; 신체 검사에서의 변화[시간 프레임:　기선으로부터 최대 52주+/-3일];
탐색적 측정에는 스크리닝시 -190 Hounsfield 단위에서 -30 Hounsfield 단위를 갖는 대상체에 대해 CT 혈관 조영술로 측정한 관상 동맥 혈관주위 지방 감쇠 지수 (FAI)의 변화; 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지] 근위 우측 관상 동맥, 근위 좌측 전방 하행 동맥 및 좌측 곡절 동맥 주변; 스크리닝시 -30 ~-70 Hounsfield 단위 (HU) (낮은 그룹)를 가진 대상체에 대해 CT 혈관 조영술로 측정한 관상 동맥 혈관 주위 지방 감쇠 지수 (FAI)의 변화; 스크리닝시점부터 근위 우측 관상 동맥, 근위 좌측 전방 하행 동맥 및 좌측 곡절 동맥 주변 52주+/-3일까지의 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지]; 스크리닝시 -71 Hounsfield 단위 (HU)에서 -110 Hounsfield 단위 (HU) (중간 그룹)를 갖는 대상체에 대해 CT 혈관 조영술로 측정한 관상 동맥 혈관 주위 지방 감쇠 지수 (FAI)의 변화; 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 근위 우측 관상 동맥, 근위 좌측 전방 하행 동맥 및 좌측 곡절 동맥 주변 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지]; 스크리닝시 >110 Hounsfield 단위 (HU) 내지 -190 Hounsfield 단위 (HU) (높은 그룹)를 갖는 대상체에 대해 CT 혈관 조영술로 측정된 관상 동맥 혈관 주위 지방 감쇠 지수 (FAI)의 변화; 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 근위 우측 관상 동맥, 근위 좌측 전방 하행 동맥 및 좌측 곡절 동맥 주변 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지]; 스크리닝시 <70 Hounsfield 단위 (HU)를 갖는 대상체와 > 70 Hounsfield 단위 (HU)를 갖는 대상체 (높은 그룹)에 대해 CT 혈관 조영술로 측정된 관상 동맥 혈관 주위 지방 감쇠 지수 (FAI)의 변화; 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 근위 우측 관상 동맥, 근위 좌측 전방 하행 동맥 및 좌측 곡절 동맥 주변 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지]; 관상 동맥 경화증의 지표로서 관상 동맥 컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술 (CCTA)에 의해 평가된 비-석회화되고, 저-감쇠 관상 동맥 플락 부피의 변화; 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지]; 관상 동맥 석회화 점수의 변화; 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지]; 총 플락 부피의 변화 (비-석회화된 플락 + 고밀도 칼슘 플락); 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지];　섬유성 플락 부피의 변화; 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지];　저-감쇠된 플락 부피 및 섬유성-지방 플락 부피의 변화; 스크리닝시점부터 52주+/-3일까지의 평균 변화 [시간 프레임:　스크리닝시점부터 52주+/-3일까지];　그리고 고밀도 석회화 플라크 부하 (DCB)의 변화; 비-석회화된 플락 부하 (NCB)의 변화를 포함한다.
연구 기획
상기 스크리닝 기간 후 (표 5), 대상체를 매월 330mg/월 피하 (sc) (1.1 ml × 2 sc 주사)의 오르티쿠맙 또는 매칭되는 플라시의 두 집단 중 하나에 등록시킬 것이다. 각 대상체는 매월 오르티쿠맙 또는 플라시보를 이용한 최대 48주 치료를 받을 것이다. 각 집단에서 대상체들에게 오르티쿠맙 또는 매칭되는 플라시보가 동등하게 무작위로 배정될 것이다(대략적으로 50명의 대상체는 오르티쿠맙을, 그리고 50명의 대상체는 매칭되는 플라시보에 배정됨). 일회용 사전-충전된 바이알 및 매칭되는 플라시보는 Abcentra, LLC에서 제공될 것이다. 참가자들은 피부-아래로 오르티쿠맙 또는 매칭되는 플라시보를 제공받게 될 것이다. 예상되는 100명의 참가자들이 등록을 계획하며: 중등도의 만성 플락 건선을 갖는 남성 및 여성 대상체 -그룹 1에 50명의 대상체, 그룹 2에 50명의 대상체임.
각 그룹에서 최소 20 명의 여성을 무작위화시키고, 각 치료 집단에 대해 스타틴에 대해 동일한 수의 피험자를 무작위화시킨다. 또한, 무작위화는 컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술 스크리닝에 대한 Hounsfield 단위 측정에 의해 계층화되어, 대상체들은 두 치료 그룹에서 높음, 중간 및 낮음 그룹으로 거의 동일하게 무작위배정될 것이다.
계획된 치료는 매월 피하로 330mg sc (1.1 ml × 2 sc 주사)의 오르티쿠맙 또는 매칭되는 플라시보를 주사하는 것이다. 내부 안전 검토 위원회(Internal Safety Review Committee) (ISRC)는 처음 5명의 대상체가 2 주간의 투여량을 마친 후 시작하고, 그 다음 매월 (+/-1 주) 또는 필요에 따라 더 빨리 매 2주 내지 최대 16 주까지 블라인드 안정성, 내약성, 그리고 효능 데이터를 검토하게 된다.
16주 부터 52주차 시점까지 (표 6), 내부 안전 검토 위원회(ISRC) 적어도 매월 또는 필요에 따라 최대 52 주까지 블라인드 안정성, 내약성, 그리고 효능 데이터를 검토할 것이다.
연구 시작 전에 안전 모니터링 계획을 완료하고, 마지막 대상체가 마지막 방문을 완료할 때까지 지속될 것이다. 이 연구에서는 실험실 값, 바이탈 사인, 신체 검사, 심전도 (EKGs) 및 이상 반응 (AEs)을 기반으로 하는 중지 기준이 활용될 것이다.
구조 의약품(Rescue Medications) -16 주 후, 건선을 치료하기 위해 의약품을 필요(현재의 블라인드 치료에 추가하여)로 하는 모든 대상체는 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체, 국소 레티노이드, 각질 용해제, 콜타르, 칼씨포트리올 디트라놀 또는 연구자의 의학적 판단에서 본 연구 동안 필요하다고 간주되는 기간 동안 피험자의 건선을 치료하는데 안전하고 잠재적으로 효과적일 수 있는 임의의 처방 또는 비-처방 국소 건선 치료를 받는 것을 허락받을 수 있다. 조사관과 자격을 갖춘 직원은 이러한 의약품의 투여를 감독해야 하며, 해당 사이트를 완료할 수 있도록 스폰서에게 관련 로그를 제공할 것이다.
1 차 효능 분석은 모든 대상체가 자신의 그룹에 16 주 참여를 완료하면 (즉, 16 주 치료를 완전히 완료하거나 또는 조기에 철회 없이), 오르티쿠맙의 효능 평가를 위해 수행될 것이다. 16 주차 분석의 목적은 연구 수행을 변경하는데 최소한의 영향을 미치면서, 임상 시험에서 유효성과 안전성에 대한 조기 징후를 스폰서에게 제공하는 것이다. 조사자와 대상체들은 치료 할당 및 비-블라인드화된 효능 및 안전성 평가 결과에 대해 정보를 제공받지 못하는 블라인드 상태를 유지할 것이다.
데이터를 회수하고, 모든 데이터 쿼리를 풀고, 데이터베이스를 완성하고, 블라인드를 해지하고, 분석하는데 16-주가 꼬박 걸리기 때문에, 각 그룹의 참여는 16 주차 분석을 수행하는 동안 지속될 것이다. 연구가 유효성으로 인한 중단은 계획된 바 없지만, 16 주차 분석 결과에 따라, 연구가 무의미하여 중단될 수 있으며, 또는 샘플 크기가 수정될 수 있다. 수행될 분석의 세부 사항은 Statistical Analysis Plan (SAP)에서 이용하도록 만들어질 수 있다.
연구 집단
포함
동의 시점에서 18 ~ 75 세의 남성 또는 여성.
연구에 참여하는 동안, 그리고 연구 약물의 마지막 투여량 후 4개월 동안, 폐경이 아니라면(다른 의학적 원인없이 12개월 동안 무월경, 여포 자극 호르몬 [FSH]> 40 mIU/mL)으로 확인되거나 및/또는 외과적으로 불임 (자궁 절제술 또는 양측 난소 절제술)으로 정의됨, 다음 피임 방법들 중 하나를 사용하는 데 동의한 여성 대상체:
배란 억제와 관련된 복합 (에스트로겐 및 프로게스토겐을 함유) 경구, 질내 또는 경피 호르몬 피임
배란 억제와 관련된 경구, 주사 또는 이식가능한 프로게스토겐-단독 호르몬 피임
자궁내장치
자궁내 호르몬-방출 시스템
양측 난관 결찰/폐색
파트너가 정관절제술을 받은 경우
성적 금욕 (성교 없음)
임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성은 연구 동안, 그리고 연구-후 4개월 동안 성적으로 활성이 경우, 이중-차단 방법에 동의해야 한다. 남성 대상체는 연구 참여-후 4개월 동안 정자를 기증해서는 안된다.
기존 국소 및/또는 광선 요법의 후보자이거나 또는 받은 적이 있어야 한다.
스크리닝 전 최소 6개월 동안 플락 건선 진단. 환자들은 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
스크리닝 및 무작위화될 때, 안정적인 플락 건선
스크리닝 및 기선에서 플락을 갖는 신체 표면적(BSA)이 3% ~ 10% 범위
PASI ≥ 4.5이지만, PASI 12보다 낮음
스크리닝 및 기선에서 sIGA 점수 3-보통 (5-포인트 척도)
-190 Hounsfield 단위에서 -30 Hounsfield 단위 범위 내에서 CT 혈관 조영술로 측정한 관상 동맥 혈관 주위 지방 감쇠 지수 (FAI) 스크리닝.
연구자와 의사 소통을 잘하고, 연구의 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있어야 한다. 서면 동의서를 이해하고, 서명한다.
바이탈 사인은 다음 범위 내에 있고, 안정적이어야 한다.
수축기 혈압, 90-150 mm Hg
이완기 혈압, 50-90 mm Hg
맥박수, 40-100 bpm
혈압 (≤150/90 mmHg); 프로토콜 동안 안정된 투여량으로 유지되도록 고안된 최대 2 개의 항-고혈압 의약품의 안정된 투여량 (≥ 45일의 사용)을 포함할 수 있다.
선별 임상 실험실 테스트 (차등 및 혈소판 및 화학적 프로파일이 있는 CBC)의 결과는 정상 범위 내에 있거나 또는 정상 범위를 벗어난 경우, 임상적으로 유의하지 않은 것으로 조사자와 후원자가 수락해야 한다.
이러한 약물이 1 차 및 주요 2 차 평가 변수의 해석을 방해하지 않고, 프로토콜에서 배제된 것으로 열거되지 않는 한, 대상체는 연구에 참여하는 동안 오랜 병용 의약품의 안정적 투여를 받을 수 있다. 안정적인 투약은 1일 (기선)이전, 최소 60일 동안 약물 유형에 변화가 없고, 1일 (기선) 이전, 최소 45일 동안 투여량에 변화가 없고, 당해 연구 과정 동안 병용 의약품의 변경이 계획되지 않은 것으로 정의된다.
시험 기간 동안 지질 저하 요법이나 또는 식이를 변경할 계획이 없는 한, 안정된 지질 저하 요법을 받고 있거나 또는 기선 이전에 지질 조절식이 요법을 받고 있는 피험자가 포함될 수 있다.
배제
비-플락 형태의 임의의 건선: 스크리닝 또는 기선 시점에서 홍색피부건선, 물방울건선, 또는 농포건선
두피, 손바닥 또는 발바닥 건선 만 있는 대상체.
심각한 건선 PASI>10
약물에 의해-유도된 건선 (예를 들면, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 또는 리튬으로 인한 새로운 건선 발병 또는 악화)을 갖는 경우
기선이전 3개월 이내 사이클로스포린, 미코페놀레이트, 피메크로리무스 또는 타크롤리무스와 같은 (이에 국한되지 않음) 다른 생물학적 요법 또는 면역억제제를 이용한 치료.
환자가 임상 시험에 참여할 수 있으려면 다음과 같은 최소 휴약(washout) 기간이 필요하다.
생물학적 치료제, 이를 테면, 에타네르셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙 또는 기타 생물학적 요법제의 경우, 스크리닝 전 3-개월 간의 휴약
사이클로스포린, 미코페놀레이트, 타크로리무스를 포함하나, 이에 국한되지 않는 면역억제제, 그리고 메토트렉세이트, 아자티오프린, 티오구아닌 프레드니손, 머캅토퓨린, 하이드록시우레아 및 마이코페놀레이트 모페틸을 포함하나, 이에 국한되지 않는 임의의 전신 면역억제제는 스크리닝 전 1-개월 간의 휴약
다음 경우에는 스크리닝 전 2-주 간의 휴약: 전신 레티노이드, 광선 요법 또는 광화학 요법, 고-효능 국소 코르티코스테로이드, 건선에 대한 "대체 의학" 료, 장기간의 태양 노출 또는 태닝 베드 사용 (연구자의 의견으로 이런 것들이 질환 활성을 변형시킬 수 있는 것들).
연구 치료 시작 전 1 주 이내, 그리고 연구 기간 동안 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체 및 국소 레티노이드, 각질 용해제, 콜타르 및 디트라놀과 같은 약제를 사용한 국소 치료
전신 투여된 생물학적 제제 또는 이의 부형제에 대한 알레르기/과민성 병력.
오르티쿠맙 또는 SC 제형의 임의의 내용물에 과민 반응 또는 알레르기의 병력이 있는 대상체
투여 첫날 전 2개월 이내, 연구 약물/기기를 사용한 임상 연구 참여.
감염에 취약한 기저 질환 (이를 테면, 면역 결핍, 제대로 조절되지 않은 당뇨병의 병력, 비장 절제술)을 갖는 경우.
직계 가족, 연구 현장 직원이거나 또는 연구 수행에 관여하는 연구 현장 직원의 부양 관계에 있거나 (이를 테면, 배우자, 부모, 자녀, 형제 자매), 또는 강압에 의해 동의한 경우.
만성 또는 급성 B형 간염 그리고 C형 간염 , 또는 보균자 상태. 항-HBc Ab 및 검출불가능한 항-HBs Ab 환자도 제외되어야 한다.
인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 양성 병력
결핵, 결핵 또는 결핵에 대한 양성 투베르쿨린 피부 검사 (TST) 이력. 이전에 BCG 백신 접종을 받은 대상체는 인터페론-감마 방출 검정(IGRA)에서 음성 반응을 보인 경우에만, 연구에 참여할 수 있다.
재발성 감염 병력
치료된 피부 편평 세포 또는 기저 세포 암종 그리고 자궁경에서 치료된 암종을 제외한, 과거 5 년 동안의 악성 종양 이력, 또는 활성 악성 질환의 의심.
규제 의약품 또는 연구의 안전한 수행을 방해할 가능성이 있는 기타 약물의 복용
연구자들의 판단에 의해 연구 순응을 상당히 방해할 것이라고 생각하는 주요 우울 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 성격 장애 또는 기타 DSM-V 장애로 진단.
스크리닝 방문 전 1 년 이내에 자살 생각
조사자의 견해로, 스크리닝 전 8 주 이내 임상적으로 유의 한 질병.
조사자가 임상 적으로 중요하다고 생각하거나 또는 안전 실험실 해석, 신체 검사, 또는 잠재적 부작용 해석을 방해할 수 있는 간, 신장, 폐, 심장, 종양 또는 위장관 질환
비정상적인 간 기능 검사, SGOT (AST), 알칼리성 포스파타제 또는 혈청 빌리루빈 (이러한 검사의 경우> 1.5 x ULN) 또는 간경변 병력으로 표시되는 간 질환 또는 간 손상.
임상적으로 유의미하게 비정상적임을 나타내는 크레아티닌, BUN 또는 소변 성분 (이를 테면, 알부민뇨) 또는 Cockroft Gault 방정식 (GFR <60 mL/분)에 정의된 중등도에서 중증의 신장 기능 장애로 표시되는 신장 기능 장애의 병력 또는 존재.
스크리닝 전 1 년 동안 약물 또는 용매 남용의 상당한 이력, 또는 스크리닝시 약물 남용 (DOA) 검사 양성;
남용 약물로 간주될 수 있는 합법적인 의학적으로 감독 약물 사용 기록을 갖는 대상체는 조사자가 등록 정당성을 문서화하고, 스폰서가 검토 한 후, 조사자의 재량에 따라 등록할 수 있다.
스크리닝 전, 지난 1 년 동안 알코올 남용 이력이 있거나, 또는 현재 주당 21 유닛을 초과하는 음주 (일일 3회 제공 유닛).
관상 동맥 컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영술과 관련된 배제;
스틴트(stint) 배치를 포함한 기존 관상 동맥 수술;
수술 수행 위험을 증가시키는 병태 (추정 사구체 여과율 <60 mL/분/1.73m2 또는 요오드 조영제에 대한 공지된 알레르기);
수술을 기술적으로 실시하지 못하게 만드는 인자들 (체중> 136kg, 10 초 동안 숨을 참을 수 없음, 현재 또는 이전 (지난해 동안) 빈맥 진단 또는 불규칙한 심장 박동 진단 (이를 테면, 심방 세동).
연구자의 의견으로, 대상체가 연구에 참여하기에 적합하지 않음.
임상적으로 유의미한 혈액 손실, 또는 3개월 이내에 >500 mL의 헌혈.
부적절한 정맥 접촉.
연구 약물: 오르티쿠맙은 특이적 산화된 저-밀도 지단백질, 말론디알데히드-변형된 인간 ApoB100를 지향하는 완전한 인간화된 재조합 단일클론성 항체다. 플락 건선 그리고 관상 동맥 염증이 있는 대상체에서 항-염증성 작용을 하는 것으로 판단된다.
연구 기간: 당해 연구는 대략적으로 14.5개월이 소요되며, 4-주의 스크리닝 기간, 48-주의 약물 또는 매칭 플라시보 투여, 치료 평가 방문 종료 (52 주 +/-3일) 및 각 그룹의 대상체들에 대해 2 주는 마지막 치료 방문 후 후속-조치(follow-up)를 위해 다시 온다.
대상 기간: 대상체는 스크리닝 (4 주), 치료 (48 주), 치료 평가 방문 종료 (52 주 +/-3일) 및 후속-조치(최대 2주)를 포함한 모든 연구 방문을 완료하는 데 각각 대략적으로 58 주 (14.5개월)가 소요될 것이다.
연구 절차:
스크리닝 (30 일 이전부터 1 일차 시점까지) (표 5 평가 일정 참조). 사전 동의를 얻고, 대상체들은 적격성을 결정하는 절차를 받게 될 것이다. 당해 시험에 참여하기 위해, 동의서에 제공하고, 모든 선별 기준을 충족하고, 선별 배제 항목이 없는 적격 남녀 대상체들은 스크리닝 기간 동안, 이들의 기선 판독 값으로 사용하게 될 관상동맥 컴퓨터 단층 촬영 혈관조영술을 받게 될 것이다.
기선 (1일차, 1주차, 방문 1)
적격 남녀 대상체들에게 1 일차에 적격성 및 기선 효능 그리고 안전성 평가를 재확인한 후, 330mg의 오르티쿠맙 또는 매칭 플라시보가 무작위로 할당되게 된다. 대상체들은 치료 48 주+/-3일 동안 매월 2회 1.1 ml sc 주사를 통하여 330mg의 오르티쿠맙 또는 매칭되는 플라시보를 이용한 치료를 제공받을 것이다. 안전성 및 내약성은 신체 검사, AEs 및 병용 의약품 평가, 자살률 평가, 바이탈 사인, 안전 실험실 테스트 (혈액학 [응고 포함]), 화학, 소변 검사 및 ECGs를 통하여 모니터링될 것이다.
다음 측정은 기선 방문에서 투여하기 전, 얻을 수 있다 (표 5 평가 일정 참조).
건선 면적 그리고 심각성 지수-PASI
체 표면적 (BSA)의 건선으로 덮힌 비율
조사자의 전반적 평가 (sIGA)
환자의 전반적 평가 (PtGA)
임상 기반 가려움 수치 평가 척도 (INRS)
피부과 삶의 질 지수 -DLQI
스크리닝 관상 동맥 컴퓨터 단층 조영술의 완료, 판독 및 해석
선택된 부위-체 표면적 (머리와 사타구니 제외)의 표준화된 디지털 사진
건선 관절염 설문
치료 단계 [1주차 내지 16주차 (방문 1-9)]
처음 5 명의 피험자가 2 주 치료를 완료한 후, 등록된 모든 대상체에 대해 내부 안전 검토 위원회 (ISRC)에서 안전성, 내약성 및 효능을 검토하고, 그 후 매월+/-1 주 또는 필요하다면, 더 빨리 검토할 것이다. 개별 및 연구 중단 기준은 실험실 값, 바이탈 사인, 심전도 (ECGs), 이상 반응(AEs) 및 신체 검사를 기반으로 이 연구에서 활용될 것이다.
4주, 8주, 12주 및 16주+/-3 일에 다음 측정을 할 것이다 (표 5 평가 일정 참조).
건선 면적 그리고 심각성 지수-PASI
조사자의 전반적 평가 (sIGA)
임상 기반 가려움 수치 평가 척도 (INRS)
다음 사항도 16주+/-3 일에 측정될 것이다 (표 5 평가 일정 참조).
환자의 전반적 평가 (PtGA)
피부과 삶의 질 지수-DLQI
건선의 영향을 받는 체 표면적 (%)
약물 책임
신체 검사
임신 테스트
실험실 평가
3-중 12-리드(Lead) ECG
선택된 부위-체 표면적 (머리와 사타구니 제외)의 표준화된 디지털 사진
건선 관절염 설문
치료 단계 [20주 내지 52주 (방문 10-19)]
등록된 모든 대상체에 대해 내부 안전 검토위원회 (ISRC)에서 안전성, 내약성 및 효능을 최소한 매월 검토하게 될 것이다. 개별 및 연구 중단 기준은 실험실 값, 바이탈 사인, 심전도 (ECGs), 및 이상 반응(AEs)을 기반으로 이 연구에서 활용될 것이다.
20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주 및 52주 +/-3 일에 다음 측정을 할 것이다 (표 6 평가 일정도 참조).
건선 면적 그리고 심각성 지수-PASI
조사자의 전반적 평가 (sIGA)
임상 기반 가려움 수치 평가 척도 (INRS)
건선의 영향을 받는 체 표면적 (%)
약물 책임
28주, 36주 그리고 52주+/-3 일에 측정될 것이다 (표 6 평가 일정 참조).
환자의 전반적 평가 (PtGA)
신체 검사
실험실 평가
3-중 12-리드 ECG
다음 사항도 52주+/-3 일에 측정될 것이다 (표 6 평가 일정 참조).
피부과 삶의 질 지수 -DLQI
임신 테스트
관상 동맥 컴퓨터 단층 조영술 (CCTA)
선택된 부위-체 표면적 (머리와 사타구니 제외)의 표준화된 디지털 사진
건선 관절염 설문
후속-조치 방문 -스크리닝 후, 54주차 (방문 20)
다음 사항도 54주+/-3 일에 측정될 것이다 (표 5 평가 일정 참조). 바이탈 사인.
통계 방법
샘플 크기 고려 사항:
사전 연구에서, 1 차 평가 변수에 대한 플라시보 반응률은 0%에서 10% 사이였다. 실제 플라시보 반응률이 10%라고 가정하고, 유의성 수준 알파 = 0.05에서 이항 비율의 양-면, 2-표본 비교를 기반으로 하였을 때, 100 명의 대상체 (부분(arm)당 50명)의 표본 크기는 27% 포인트 개선, 즉 활성 부분에서 37%의 실제 응답률을 검출하기 위한 90% 파워를 제공할 것이다. 모집단 PK 추정치에 대해 샘플 크기 측면에서 공식적인 통계 평가가 수행되지 않았다.
지질 강하 요법에서 플라시보 군과 활성 치료 부분 사이에 대상체를 분배하기 위해 모든 노력을 기울일 것이다.
1 차 효능 분석:
1 차 분석 및 기타 모든 효능 분석은 모든 무작위 대상체로 특정된 치료-목적(Intent-to-Treat) (ITT) 분석 설정에서 수행될 것이다. 활성 그룹과 플라시보 그룹은 유의성 수준 알파= 0.05 유의 수준에서 양-면, Cochran-Mantel-Haenszel 통계 (무작위 계층화 변수에 의해 계층화 됨)를 사용하여, 비교될 것이다.
주요 2 차 효능 분석:
1 차 효능 분석이 통계적으로 유의미한 경우 (p <0.05), 주요 2 차 평가 변수는 유의성 수준 알파 = 0.05 (양-면) 수준에서 Cochran-Mantel-Haenszel 통계 (무작위 화 계층화 변수로 계층화)를 사용하여 분석될 것이다. 그러나, 1 차 분석이 통계적으로 유의미하지 않은 경우, 주요 2 차 분석의 결과는 확증적이기보다는 탐색적일 것이다.
데이터 현시/기술적 통계(Descriptive Statistics):
모든 인구학적, 안전성, PK 및 효능 데이터는 표 형식과 적절한 기술적 통계로 나열되고, 요약될 것이다. 약동학 데이터 및 효능 데이터도 적절하게 도표로 나타낼 것이다. PK 및 효능 매개변수의 쌍별 비교도 보고될 것이다. 그룹 간 비교를 위해, 탐색적 분석이 수행될 수 있다.
통계 모델:
일반적으로 모든 통계 모델은 모델 효과에 대한 추정 및 신뢰 구간을 사용하여 요약될 것이다. Ctrough에 대해 기하 평균 비율과 간격 추정치가 여러 시점에 걸쳐보고 될 것이다.
결과 측정
건선 면적 그리고 심각성 지수 (PASI) -PASI는 머리와 목 (H), 상지 (UL), 몸통 (T) 및 하지 (LL)의 4개 신체 부위에 대한 평가를 복합한다. 각 영역에서 건선에 의해 영향을 받는 피부의 백분율을 관련된 비율을 나타내는 숫자 점수가 주어진다: 1 (0-9%), 2 (10-29%), 3 (30-49%), 4 (50-69%), 5 (70-89%) 또는 6 (90-100%). 각 영역 (H, UL, T, LL) 내에서, 3 개의 플락크 징후 (홍반 (E), 두께/경화 (I) 및 박리/스케일링 (D))의 심각성은 5-포인트 척도로 평가된다. 0 (없음), 1 (가벼움), 2 (중등도), 3 (심각함) 또는 4 (매우 심각함).
병변의 심각성과 영향을 받는 부위의 평가는 단일 점수로 통합된다. 최종 PASI는 = 각 영역에 대한 심각성 매개변수의 합계 × 영역 점수 × 영역의 가중치(weight) (머리: 0.1, 팔: 0.2, 몸통: 0.3, 다리: 0.4); 가능한 총 점수 범위: 0 = 질병 없음 ~ 72 = 최대 질환.
PASI 평가에서 두피, 손바닥, 손톱, 발바닥 및 발톱을 제외하므로, 측정할 수 있는 최대 PASI 점수는 <72일 것이다.
이 평가에 관련된 시험 조사자는 비디오 훈련을 필수적으로 받아야 한다.
최종 PASI 점수는 다음 공식을 사용하여 산출될 것이다:
PASI = 0.1 (EH+IH+HH) AH + 0.2 (EUL+IUL+HUL) AUL + 0.3 (ET+IT+HT) AT + 0.4 (ELL+ILL+HLL) ALL
기선으로부터 PASI 점수의 감소는 개선을 나타낸다. 백분율 변경은 기선 값으로부터 16 주차의 값과 52 주차의 값을 차감시켜, 산출될 것이다. 백분율 변경은 각 참가자가 아닌, 각 전체 치료 그룹에 대해 산출될 것이다. 기선으로부터 양성적 백분율 변경은 개선을 나타낸다.
이 평가에 관련된 시험 조사자의 훈련은 필수다.
신체 표면적 -건선의 영향을 받은 신체 면적 비율로 점수를 매긴다; 0 ~ 100%. 건선 병변의 체 표면적을 추정하기 위해, 일반적으로 사용되는 방법은 원래 화상의 표면적을 추정하기 위해 개발 된 "9-법칙(rule of nines)"이다. 머리와 목에 9%, 각 팔에 9%, 앞다리와 뒷다리에 9%, 그리고 4 사분 몸통에 각각 9%, 생식기에 1%를 남겨 두는 것으로 정의된다. BSA는 또한 하나의 "손바닥 자국(handprint)"이 BSA의 약 1%를 반영한다는 가정 하에, 영향을 받은 환자의 손바닥 면적의 수로 추정할 수 있다.
이 평가에 관련된 시험 조사자의 훈련은 필수다.
조사자의 전반적인 평가-IGA는 “0 = 깨끗함”, “1 = 거의 깨끗함”, “2 = 경증도”, “3 = 중등도” 또는 “4 = 심각성”을 포함하는 5-범주 척도로서, 경화, 홍반 및 스케일링에 중점을 둔 건선 심각성에 대한 의사의 전반적인 평가를 나타낸다. "깨끗함" 또는 "거의 깨끗함"으로 나타내는 치료 성공은 건선의 징후가 없거나 또는 병변의 정상적인 분홍색 착색, 플락이 두꺼워지지 않고, 집중 스케일화가 없거나, 최소화된 것으로 구성된다. IGA는 질환의 모든 임상 징후와 증상에 대한 전반적 평가를 캡처하고, 분류한다. 이 척도는 정적 평가(static assessment) 즉, 이전 평가와 관계없이, 기록될 것이다. IGA 성공을 위해서는, "깨끗함" 또는 "거의 깨끗함"이라는 지정이 있어야 하며, 기선에서 2-포인트 개선을 보여야 한다. 따라서, 환자가 기선에서 '경등도' 질병을 앓고 있는 경우, '깨끗함'에 도달해야 한다. 환자가 기선에서 '중등도' 질환을 앓고 있는 경우, '거의 깨끗함'에 도달해야 한다. 그리고, 환자가 기선에서 '심각함'으로 분류되면, 3-포인트 개선이 필요하더라도, 여전히 '거의 깨끗함'에 도달해야 한다.
이 평가에 관련된 시험 조사자의 훈련은 필수적이다.
가려움 수치 등급 척도(Itch Numeric Rating Scale) -가려움 NRS는 프로토콜 지정 클리닉 방문 중에 자가-관리 환자가 작성을 완료한 결과 설문지다. 대상체들은 지난 24-h 동안 건선으로 인한 최악의 가려움증 수준을 가장 잘 설명하는 숫자를 11-포인트 척도로 나타내는데, 0은 '가려움-없음'을 나타내고, 10은 '상상할 수 있는 가장 심각한 가려움증'을 표시하여, 가려움의 심각성을 나타낸다.
피부과 삶의 질 지수 (DLQI)-DLQI는 건선 인구에 사용되는 피부과 관련 삶의 질 측정 값이다. 10-개 항목의 설문지는 참가자의 건강과 관련된 삶의 질 (일상 활동, 대인 관계, 증상 및 감정, 여가, 일과 학교, 치료)을 평가한다. DLQI 질문은 총 점수 범위는 0 (최상) ~ 30 (최악) 범위를 갖는 참가자를 0 (전혀 관련 없음/관련 없음)에서 3 (매우 많이)으로 등급화하는데, 당해 점수가 높을수록 삶의 질이 떨어진다.
환자의 전반적 평가 (PtGA)-PtGA는 시점의 전체 피부 질환을 단일 항목에 대해 5-포인트 척도로 평가하도록 참가자에게 요청한다 (0 = 깨끗함, 1 = 거의 깨끗함, 2 = 경도, 3 = 중등, 4 = 심각).
관상 동맥 혈관 주위 지방 감쇠 지수 (FAI)-CT 혈관 조영술로 측정.
Figure pct00005
PK = 약동학; ECG = 심전도; ET = 조기 종료; F/U = 후속-조치; 건선 면적 그리고 심각성 지수-PASI; BSA = 건선의 영향을받은 체 표면 백분율; 정적 조사자의 전반적 평가 (sIGA); 환자의 전반적 평가(PtGA); 임상 기반 가려움 수치 평가 척도 (INRS); 피부과 삶의 질 지수 (DLQI); 관상 동맥 컴퓨터 단층 조영술 (CCTA)
a 안전상의 이유로 및/또는 기타 다른 이유로 인해 예정되지 않은 방문이 언제든지 수행될 수 있다. 조사관의 재량에 따라, 안전 실험실, EKGs, 신체 검사 및 기타 평가들이 수행될 수 있다.
b 방문은 ±3일 이내에 이루어져야 한다.
c혈액학 그리고 응고 검사, hsCRP, SMA25 (혈청 -아밀라제, 포괄적 대사 프로파일 (CMP) (eGFR 포함) 포함: (A:G 비율; 알부민, 혈청; 알칼리성 포스파타제, 혈청; ALT (SGPT); AST (SGOT); 빌리루빈, 총; BUN; BUN:크레아티닌 비율; 칼슘, 혈청; 이산화탄소, 총; 염화물, 혈청; 크레아티닌, 혈청; 글로불린, 총; 포도당, 혈청; 칼륨, 혈청; 단백질, 총, 혈청; 나트륨, 혈청.)　크레아틴 키나제 (CK), 총, 혈청 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT); 젖산 탈수소효소 (LD); 젖산, 혈장 지질 패널: 콜레스테롤, 총; 고-밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤; 저-밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤 (계산); 트리글리세리드; 초저-밀도 지단백질 (VLDL), 지단백질(a) oxLDL 그리고 oxHDL; 마그네슘, 혈청; 인, 혈청; 요산, 혈청; 요산, 혈청　
또한, 모든 지정 방문시 소변 검사. 스크리닝시 소변 약물 검사도 수행될 것이다. 스크리닝 시에만 간염 패널, 폐경기 여성의 스크리닝 검사에서 FSH 선별 검사를 실시할 것이다. Mantoux 투베르쿨린 피부 검사는 스크리닝시만 수행되며 (Bacille Calmette-Guerin (BCG) 백신을 맞은 대상체에게는 인터페론-감마 방출 검정 (IGRA)이 제공될 것이다).
d 임신 가능성이 있는 여성의 경우. 스크리닝시 (중앙 실험실)에서 혈청 임신 검사 및 표시된 다른 모든 방문시 (치료 장소)에서 임신 소변 검사.
e 혈압, 맥박수, 호흡 수, 체온을 위해 드러누운 자세 (적어도 5 분), 혈압 및 맥박을 위해 서있는 자세(1 분 및 3 분 후)를 포함. 스크리닝시 신장을 한 번 측정하게 될 것이다. 방문 1, 4, 7 및 9차에 체중을 측정하여 파운드 (lbs)로 기록하고, 그리고 BMI는 CRF에 기입
f 대상체는 드러누운 자세로 5 분 동안 조용히 휴식을 취한 후, 3 회 심전도를기록하게 될 것이다.
g 스크리닝 그리고 사전-투여량 기선 피부과 검사에서 은백색 비늘로 덮인 융기되고 염증이 있는 병변을 특징으로 하는 중등도 플락크 건선의 존재를 보여야 한다. 염증이 있는 피부가 드러나도록 비늘을 긁어낼 수 있다.
Figure pct00006
PK = 약동학; ECG = 심전도; ET = 조기 종료; F/U = 후속-조치; 건선 면적 그리고 심각성 지수-PASI; BSA = 건선의 영향을 받은 체 표면 백분율; 정적 조사자의 전반적 평가 (sIGA); 조사자의 전반적 평가 (sIGA); 환자의 전반적 평가(PtGA); 임상 기반 가려움 수치 평가 척도 (INRS); 피부과 삶의 질 지수 (DLQI); 관상 동맥 컴퓨터 단층 조영술 (CCTA)
a 안전상의 이유로 및/또는 기타 다른 이유로 인해 예정되지 않은 방문이 언제든지 수행될 수 있다. 조사관의 재량에 따라, 안전 실험실, EKGs, 신체 검사 및 기타 평가들이 수행될 수 있다.
b 방문은 ±3일 이내에 이루어져야 한다.
c 혈액학 및 응고 검사, hsCRP 포함; SMA25 (혈청-아밀라아제, 포괄적인 대사 프로필 (CMP) (eGFR 포함))포함: (A:G 비율; 알부민, 혈청; 알칼리성 포스파타제, 혈청; ALT (SGPT); AST (SGOT); 빌리루빈, 총; BUN; BUN:크레아티닌 비율; 칼슘, 혈청; 이산화탄소, 총; 염화물, 혈청; 크레아티닌, 혈청; 글로불린, 총; 포도당, 혈청; 칼륨, 혈청; 단백질, 총, 혈청; 나트륨, 혈청.)　크레아틴 키나제 (CK), 총, 혈청 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT); 젖산 탈수소효소 (LD); 젖산, 혈장 지질 패널: 콜레스테롤, 총; 고-밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤; 저-밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤 (계산); 트리글리세리드; 초저-밀도 지단백질 (VLDL) 콜레스테롤(계산), 지단백질(a); 마그네슘, 혈청; 인, 혈청; 요산, 혈청; 요산, 혈청　
또한, 모든 지정 방문시 소변 검사. 스크리닝시 소변 약물 검사도 수행될 것이다. 스크리닝 시에만 간염 패널, 폐경기 여성의 스크리닝 검사에서 FSH 선별 검사를 실시할 것이다. Mantoux 투베르쿨린 피부 검사는 스크리닝시만 수행되며 (Bacille Calmette-Guerin (BCG) 백신을 맞은 대상체에게 인터페론-감마 방출 검정 (IGRA)이 제공될 것이다).
d 임신 가능성이 있는 여성의 경우. 스크리닝시 (중앙 실험실)에서 혈청 임신 검사 및 표시된 다른 모든 방문시 (치료 장소)에서 임신 소변 검사.
e 혈압, 맥박수, 호흡 수, 체온을 위해 드러누운 자세 (적어도 5 분), 혈압 및 맥박을 위해 서있는 자세(1 분 및 3 분 후)를 포함. 스크리닝시 신장을 한 번 측정하게 될 것이다. 방문 10, 14, 19 및 20차에 체중을 측정하여 파운트 (lbs)로 기록하고, 그리고 BMI는 CRF에 기입
f 대상체는 드러누운 자세로 5 분 동안 조용히 휴식을 취한 후, 3 회 심전도를 기록하게 될 것이다.
상기 상세한 설명에서 본 발명의 다양한 구체예들이 설명되어 있다. 이들 설명은 상기 구체예들을 직접 설명하지만, 당업자는 여기에 도시되고 설명된 특정 구체예들에 대한 수정 및/또는 변형을 생각할 수 있음이 이해된다. 이 설명의 범위에 속하는 이러한 수정 또는 변경도 여기에 포함되도록 의도된다. 특별히 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구 범위의 단어 및 구는 적용 가능한 기술 (들)의 통상의 기술자에게 통상적이고 익숙한 의미를 부여하는 것이 본 발명자의 의도이다.
본 출원을 제출할 때 출원인에게 알려진 본 발명의 다양한 구체예에 대한 전술한 설명이 제시되었으며, 이들은 예시 및 설명의 목적을 위한 것이다. 본 설명은 포괄적인 것이 아니며, 본 발명을 개시된 정확한 형태로 한정하려는 것도 아니며, 상기 교시에 비추어 많은 수정 및 변경이 가능하다. 설명된 구체예들은 본 발명의 원리 및 그 실제 적용을 설명하고, 당업자가 고려되는 특정 사용에 적합한 다양한 구체예 및 다양한 수정으로 본 발명을 이용할 수 있도록 하는 역할을 한다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해 개시된 특정 구체예로 제한되지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 구체예가 도시되고 설명되었지만, 본 명세서의 교시에 기초하여, 본 발명 및 이의 더 넓은 측면으로부터 벗어나지 않고, 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이며, 따라서 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 있는 모든 변경 및 수정을 그 범위 내에 포함해야 한다. 일반적으로 본 명세서에서 사용되는 용어는 일반적으로 "개방(open)" 용어로 의도된다는 것을 당업자는 이해할 것이다 (예를 들어, "포함하는(including)"이란 용어는 "포함하지만 이에 국한되지 않는" 용어로 해석되어야 하며, "갖는(having)"이라는 용어는 "적어도 ~를 갖는(having at least)"으로 해석되어야 하고, "포함하다(includes)"라는 용어는 "포함하지만, 이에 국한되지 않는"등으로 해석되어야 한다).
본원에 사용된 용어 "포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(comprises)"은 구체예에 유용하지만, 유용성과 무관하게, 불특정 요소의 포함에 개방적인 조성물, 방법 및 각각의 성분(들)과 관련하여 사용된다. 일반적으로 본 명세서에서 사용되는 용어는 일반적으로 "개방" 용어로 의도된다는 것을 당업자는 이해할 것이다 (예를 들어, "포함하는" 용어는 "포함하지만 이에 국한되지 않고, 용어 "갖는"은 "적어도 ~를 갖는"으로 해석되어야 하고, "포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 이에 국한되지 않는"등으로 해석되어야 한다.) 포함하는, 함유하는 또는 갖는 것과 같은 용어의 동의어로서 개방형 용어 "포함하는(comprising)"은 본 명세서에서 본 발명을 설명하고 청구하기 위해 사용되었지만, 본 발명 또는 그 구체예는 대체 용어, 이를 테면, "~로 구성된(consisting of)" 또는 "본질적으로 ~로 구성되는(consisting essentially of)"으로 대안적으로 설명될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> ABCENTRA, LLC <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF PSORIASIS <130> 070017-000027WO00 <150> 62/677,590 <151> 2018-05-29 <160> 11 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> P45 of apoB100 <400> 1 Ile Glu Ile Gly Leu Glu Gly Lys Gly Phe Glu Pro Thr Leu Glu Ala 1 5 10 15 Leu Phe Gly Lys 20 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 <400> 2 Phe Ser Asn Ala Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 1 5 10 <210> 3 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 <400> 3 Ser Ser Ile Ser Val Gly Gly His Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly Arg <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 4 Ala Arg Ile Arg Val Gly Pro Ser Gly Gly Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 5 Cys Ser Gly Ser Asn Thr Asn Ile Gly Lys Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 <400> 6 Ala Asn Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 7 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 7 Cys Ala Ser Trp Asp Ala Ser Leu Asn Gly Trp Val 1 5 10 <210> 8 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Variable heavy region <400> 8 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Val Gly Gly His Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Ser Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Arg Val Gly Pro Ser Gly Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120 <210> 9 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Variable light region <400> 9 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Thr Asn Ile Gly Lys Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ala Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Ala Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 10 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain <400> 10 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Val Gly Gly His Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Ser Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Arg Val Gly Pro Ser Gly Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 11 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain <400> 11 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Thr Asn Ile Gly Lys Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ala Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Ala Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215

Claims (20)

  1. 다음을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 건선의 치료, 심각성 감소, 진행 속도 저하 또는 억제 방법:
    당해 대상체에게 아포리포단백질 B100 (ApoB100)의 단편에 결합할 수 있는 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하고,
    이때 상기 ApoB100의 단편은 서열 식별 번호: 1의 아미노산 서열 또는 이의 활성 부위를 포함하며, 이때 상기 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3 및 4의 HCDR 1 (HCDR1), HCDR 2 (HCDR2) 및 HCDR 3 (HCDR3) 서열로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDRs), 그리고 차례로 서열 식별 번호: 5, 6 및 7의 LCDR 1 (LCDR1), LCDR 2 (LCDR2) 및 LCDR 3 (LCDR3) 서열로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDRs)을 포함한다
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 ApoB100의 단편은 알데히드 유도체인, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 항체는 서열 식별 번호: 8의 가변 중쇄 영역 (VH), 서열 식별 번호: 9의 가변 경쇄 영역 (VL), 또는 이둘 모두를 포함하는, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 이때 상기 항체는 서열 식별 번호: 10의 중쇄, 서열 식별 번호: 11의 경쇄, 또는 이둘 모두를 포함하는, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 항체는 오르티쿠맙인, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 건선은 플락 건선인, 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 이때 상기 대상체는 비-플락 형태의 건선을 갖지 않으며, 이때 상기 비-플락 형태는 홍색피부건선, 물방울건선 또는 농포건선 건선을 포함하는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 대상체는 인간이며, 상기 항체는 오르티쿠맙이며, 그리고 오르티쿠맙은 약 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 동안 매월 약 330mg의 투여량으로 피하 투여되는, 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 항체는 오르티쿠맙이며, 적어도 5mg/kg의 초기 투여량으로 정맥 투여 후, 이어서 다수의 후속 투여가 이어지는데, 각 투여는 적어도 2mg/kg/주, 적어도 2.5mg/kg/2주, 또는 적어도 6mg/kg/월으로 투여되는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 항체 또는 항체 단편은 1-10μg/kg, 10-100μg/kg, 100-500μg/kg, 200-500μg/kg, 300-500μg/kg, 400-500μg/kg, 1-5mg/kg, 5-10mg/kg, 10-15mg/kg, 15-20mg/kg, 20-25mg/kg, 25-50mg/kg, 50-75mg/kg로 투여되는, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 대상체는 상기 투여 전, 죽상경화증 증상을 추가로 나타내며, 그리고 상기 투여 후, 당해 대상체의 동맥에서 플락 부피가 감소된, 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체, 국소 레티노이드, 각질 용해제, 콜타르, 자외선 A, 자외선 B, 항-종양 괴사성 인자 (TNF) 항체, 항-인터루킨 (IL)-12/23 항체, 항-IL-23 항체, 항-IL-17 항체, 또는 이의 조합의 투여를 더 포함하며, 이때 비타민 D 유사체는 칼시트리올, 칼시포트리엔, 맥사칼시톨 또는 타칼시톨을 포함하는, 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 대상체는 건선 증상을 나타내며, UVA 치료법, UVB 치료법, 국소 스테로이드, 또는 이의 조합에 불응성인, 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 대상체는 건선이 없는 대조군 대상체와 비교하였을 때, 종양 괴사 인자-알파 (TNFα), 인터루킨 6 (IL-6), C-반응성 단백질 (CRP), 또는 이의 조합이 증가된 양을 갖는, 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 건선 증상을 나타내는 대상체, 또는 건선 진단을 받은 대상체를 선별하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 대상체를 수동 면역화시키는 방법에 있어서, 이때 ApoB100의 단편에 결합할 수 있는 항체 또는 항체 단편의 치료요법적 효과량을 건선 치료를 위해 투여하고, 이때 상기 ApoB100의 단편은 서열 식별 번호: 1의 아미노산 서열 또는 이의 활성 부위를 포함하며, 이때 상기 항체는 차례로 서열 식별 번호: 2, 3 및 4의 HCDR 1 (HCDR1), HCDR 2 (HCDR2) 및 HCDR 3 (HCDR3) 서열로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDRs), 그리고 차례로 서열 식별 번호: 5, 6 및 7의 LCDR 1 (LCDR1), LCDR 2 (LCDR2) 및 LCDR 3 (LCDR3) 서열로 구성된 군에서 선택된 1개, 2개 또는 3개 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDRs)을 포함하는, 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 이때 상기 항체는 서열 식별 번호: 8의 가변 중쇄 영역 (VH), 서열 식별 번호: 9의 가변 경쇄 영역 (VL), 또는 이둘 모두를 포함하는, 방법.
  18. 청구항 16에 있어서, 이때 상기 항체는 서열 식별 번호: 10의 중쇄, 서열 식별 번호: 11의 경쇄, 또는 이둘 모두를 포함하는, 방법.
  19. 청구항 16에 있어서, 이때 상기 항체는 오르티쿠맙이며, 이것은 약 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 동안 매월 약 330mg의 투여량으로 피하 투여되는, 방법.
  20. 청구항 16에 있어서, 이때 상기 대상체는 건선 진단을 받고, 건선이 없는 대조군 대상체와 비교하였을 때, 종양 괴사 인자-알파 (TNFα), 인터루킨 6 (IL-6), C-반응성 단백질 (CRP), 또는 이의 조합이 증가된 양을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
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