TWI775827B - 水性製劑及裝入注射器之水性製劑以及抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法 - Google Patents

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Abstract

一種水性製劑，其含有烏司奴單抗(ustekinumab)、自組胺酸及其鹽中選擇之至少一種及水， 　　組胺酸及/或其鹽之含量以組胺酸換算為50~90mM。

Description

水性製劑及裝入注射器之水性製劑以及抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法
本發明有關水性製劑及裝入注射器之水性製劑以及抗體蛋白去凝集劑及使用其之抗體蛋白去凝集方法，更詳言之，係有關含有烏司奴單抗(ustekinumab)之水性製劑及包含其之裝入注射器之水性製劑、使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法。
烏司奴單抗(ustekinumab)係對於人類型抗人類IL-12/23p40單株抗體，亦即人類IL-12(白細胞介素(interleukin)-12)及IL-23(白細胞介素-23)之共通構成蛋白質的p40次單元之人類IgG1單株抗體之俗名，人類IL-12係參與CD4陽性幼若T細胞分化為輔助T細胞1(Th1)，IL-23促進輔助T細胞17(Th17)之活化。對於該人類IL-12及IL-23之p40次單元(IL-12/23p40)具有高親和性及選擇性之烏司奴單抗係作為聚胜肽(抗體蛋白)藥，用於尋常性乾癬及關節炎性乾癬等之自體免疫疾病之治療，一般係利用注射劑投予。烏司奴單抗係藉由例如國際公開第2009/114040號(專利文獻1)中記載之中國倉鼠卵巢細胞或小鼠骨髓瘤(sp2/0)細胞等之哺乳動物細胞表現系中之基因重組技術而生產。又，例如，含有烏司奴單抗之水性製劑(注射劑)已作為「STELARA(註冊商標)」由JANSSEN醫藥股份有限公司製造銷售。
另一方面，含有如烏司奴單抗之抗體蛋白的水性製劑起因於該抗體蛋白之複雜構造，而在製造過程或保存中容易引起化學變化或凝集等之物理變化。此種製劑之不安定性不僅使抗體蛋白之藥理作用降低，對於患者之安全性亦造成較大影響，故對含有抗體蛋白之水性製劑特別要求優異之安定性。
為了使含有抗體蛋白之水性製劑安定化，已進行例如添加糖類、胺基酸類、水溶性高分子、界面活性劑及緩衝劑等之添加劑、或劑型、pH、各成分之濃度的各種條件之檢討。例如日本特表2016-65079號公報(專利文獻2)中記載於緩衝液含有抗體、精胺酸40~1000 mM及甲硫胺酸10~200mM之含抗體溶液製劑，於日本特開2016-117756號公報(專利文獻3)中記載含有鹼性胺基酸-天門冬胺酸鹽或鹼性胺基酸-穀胺酸鹽之含抗體之製劑。且，日本特開2016-65091號公報(專利文獻4)中記載於組胺酸-乙酸緩衝液(pH5.5~6.5)中含有單株抗體之藥學製劑，於日本特表2007-524602號公報(專利文獻5)中記載包含100~260mg/ml之蛋白質或抗體、50~200mM之精胺酸-HCl、10~100 mM之組胺酸、0.01~0.1%之聚山梨糖醇酯之液體製劑。然而，該等專利文獻2~5中，針對烏司奴單抗完全未有記載。
又，關於抗體蛋白亦檢討凝集抗體蛋白之可溶化方法或再生方法，例如日本特表平11-514334號公報(專利文獻6)中，記載於變性TFPI(組織因子路徑阻礙劑)中添加電荷聚合物溶液而使TFPI再生之方法，日本特開平10-522270號公報(專利文獻7)中，記載選定pH及抗體之結合常數使變性蛋白質重褶皺之方法。然而，該等專利文獻6~7中，針對烏司奴單抗亦完全未有記載。且，該等專利文獻中記載之方法均係使抗體蛋白之基因工程生產過程中藉由不適當摺疊而形成之凝集體可溶化及/或再生之方法，專利文獻6~7中，完全未記載於水性製劑之製造過程或保存中藉由熱等之應力使凝集之抗體蛋白去凝集之方法。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2009/114040號 　　[專利文獻2] 日本特表2016-65079號公報 　　[專利文獻3] 日本特開2016-117756號公報 　　[專利文獻4] 日本特開2016-65091號公報 　　[專利文獻5] 日本特表2007-524602號公報 　　[專利文獻6] 日本特表平11-514334號公報 　　[專利文獻7] 日本特開平10-522270號公報
[發明欲解決之課題]
本發明係鑒於上述課題而完成者，目的在於提供安定性優異之含烏司奴單抗之水性製劑及包含其之裝入注射器之水性製劑以及可使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為達成上述目的而重複積極研究之結果，發現藉由於烏司奴單抗中調配高濃度之組胺酸緩衝液，作成組合有烏司奴單抗、自組胺酸及其鹽中選擇之至少一種及水之含烏司奴單抗之水性製劑，可充分抑制烏司奴單抗之凝集體(凝集烏司奴單抗)生成。再者本發明人等亦驚人地發現，於基因工程生產後藉由熱等之應力將前述高濃度之組胺酸緩衝液調配於凝集之凝集烏司奴單抗，可使該凝集烏司奴單抗去凝集，獲得凝集烏司奴單抗之生成充分受抑制之上述含烏司奴單抗之水性製劑，因而完成本發明。
由上述見解所得之本發明態樣如下。 　　(1) 一種水性製劑，其含有烏司奴單抗、自組胺酸及其鹽中選擇之至少一種及水，組胺酸及/或其鹽之含量以組胺酸換算為50~90mM。 　　(2) 如(1)之水性製劑，其進而含有甲硫胺酸，甲硫胺酸之含量為10~50mM。 　　(3) 如(1)或(2)之水性製劑，其中烏司奴單抗之含量為80~100mg/mL。 　　(4) 如(1)~(3)中任一項之水性製劑，其進而含有蔗糖。 　　(5) 如(1)~(4)中任一項之水性製劑，其pH為5.7~6.3。 　　(6) 如(1)~(5)中任一項之水性製劑，其中調配烏司奴單抗及組胺酸緩衝液。 　　(7) 一種裝入注射器之水性製劑，其具備注射器及填充於前述注射器內之如(1)~(6)中至少任一項之水性製劑。 　　(8) 一種抗體蛋白去凝集劑，其係使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集劑，其含有自組胺酸及其鹽中選擇之至少1種及水，組胺酸及/或其鹽之含量以組胺酸換算為50~90mM。 　　(9) 如(8)之抗體蛋白去凝集劑，其進而含有甲硫胺酸，甲硫胺酸之含量為5~50mM。 　　(10) 如(8)或(9)之抗體蛋白去凝集劑，其進而含有蔗糖。 　　(11) 如(8)~(10)中任一項之抗體蛋白去凝集劑，其pH為5.7~6.3。 　　(12) 一種抗體蛋白去凝集方法，其係使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集方法，且包含於凝集烏司奴單抗中添加如(8)~(11)中任一項之抗體蛋白去凝集劑之步驟。 [發明效果]
依據本發明，可提供安定性優異之含烏司奴單抗之水性製劑及包含其之裝入注射器之水性製劑以及可使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法。
以下，基於較佳實施形態詳細說明本發明。
本發明之水性製劑係含有烏司奴單抗、自組胺酸及其鹽中選擇之至少一種及水，組胺酸及/或其鹽之含量以組胺酸換算為50~90mM者。
又，本發明之抗體蛋白去凝集劑係使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集劑，其含有自組胺酸及其鹽中選擇之至少1種及水，組胺酸及/或其鹽之含量以組胺酸換算為50~90mM者。
再者，本發明之抗體蛋白去凝集方法係包含於凝集烏司奴單抗中添加前述抗體蛋白去凝集劑之步驟者。
本發明中所謂「水性製劑」係指以適於對於需要治療之患者投予之方式調製之製劑(醫藥製劑)中含有水作為溶劑之製劑。作為前述水只要為藥學上容許之水即無特別限制。作為本發明之水性製劑較好為注射劑或點滴劑。又，本發明中所謂「含烏司奴單抗之水性製劑」係指前述水性製劑中至少含有水與烏司奴單抗之製劑。
本發明中，作為「抗體」只要可與期望抗原結合則未特別限制，可為多株抗體亦可為單株抗體，但基於均質性及安定性之觀點，較好為單株抗體。又，本發明中所謂「抗體蛋白」係指作為抗體發揮功能之蛋白質，除前述抗體全體以外，亦包含抗體片段及結合有抗體之可變區域之低分子化抗體。
本發明中，前述抗體蛋白中，包含烏司奴單抗。本發明中所謂「烏司奴單抗」係對於人類IL-12(白細胞介素-12)及IL-23(白細胞介素-23)之共通構成蛋白質的p40次單元之人類IgG1單株抗體(人類型抗人類IL-12/23p40單株抗體)之俗名，其活性本體的單體包含由449個胺基酸殘基所成之H鏈(γ1鏈) 2分子與由214個胺基酸殘基所成之L鏈(κ鏈) 2分子，具有約148~149.7kDa之分子量。烏司奴單抗係過去已知，亦已知係作為注射劑而銷售之「STELARA(註冊商標)」之有效成分。本發明中，「烏司奴單抗」中包含與「STELARA(註冊商標)」之有效成分的人類型抗人類IL-12/23p40單株抗體醫藥上同等之蛋白以及「STELARA(註冊商標)」之生物後續物的有效成分及與其醫藥上同等之蛋白。
烏司奴單抗可適當採用、改良以往習知方法而生產，例如依據國際公開第2009/114040號(專利文獻1)中記載之方法，於中國倉鼠卵巢細胞等之哺乳動物細胞表現系中藉由基因重組技術而生產。
又，本發明之「烏司奴單抗」只要未特別指明，則亦包含未凝集之烏司奴單抗及凝集烏司奴單抗之任一者。本發明中，所謂「未凝集之烏司奴單抗」表示兩個重鏈分子與兩個輕鏈分子所成之抗體分子，記載為單體(monomer)。且，本發明中，所謂「凝集烏司奴單抗」表示烏司奴單抗之凝集體，例如藉由前述基因重組技術生產之烏司奴單抗(未凝集之烏司奴單抗)暴露於不適當環境例如高溫、低溫、加壓、酸・鹼等，舉例為例如暴露於溫度25~40℃之環境，因此而變性且凝集之成為二聚體或三聚體之烏司奴單抗。
再者，本發明中，所謂「抗體蛋白去凝集劑」及「抗體蛋白去凝集方法」分別表示具有使凝集之抗體蛋白去凝集之功能且以此目的使用之藥劑，及可使凝集之抗體蛋白去凝集之方法，所謂「去凝集」係表示使因暴露於前述不適當環境而變性且凝集之成為二聚體或三聚體之抗體蛋白(本發明中為前述凝集烏司奴單抗)解離，回到未凝集狀態(本發明中為前述未凝集之烏司奴單抗)。又，本發明中，所謂未凝集之烏司奴單抗與凝集烏司奴單抗可藉由尺寸排除層析法(SEC)區別。水性製劑中，基於安全性之觀點，作為前述烏司奴單抗較好為未凝集之烏司奴單抗，但本發明之水性製劑中，由於可抑制未凝集之烏司奴單抗的凝集且使凝集烏司奴單抗去凝集，故可使全部烏司奴單抗中之凝集烏司奴單抗含量充分減少(較好未達1.0質量%)。
本發明之水性製劑中，作為烏司奴單抗含量(未凝集之烏司奴單抗含量或凝集烏司奴單抗含量，或該等均含有時為該等之合計含量，以下同)，較好為80~100mg/mL。本發明中，即使此等水性製劑中之烏司奴單抗濃度高，亦能充分抑制凝集體生成。作為前述烏司奴單抗含量，舉例為80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL，特佳為90mg/mL。
又，本發明之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法中，更好以所得水性製劑中之烏司奴單抗含量成為前述範圍內之方式將前述抗體蛋白去凝集劑添加於凝集烏司奴單抗中。
本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑含有自組胺酸及其鹽中選擇之至少一種。作為組織胺舉例為D體、L體、DL體，該等中較好為L體。且，作為前述組胺酸之鹽(組胺酸鹽)，較好為藥學上容許之鹽，舉例為例如組胺酸鹽酸鹽及其水合物。
本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑中，組胺酸及/或其鹽之含量(組胺酸之含量或組胺酸鹽之含量，或組胺酸及其鹽均含有時為該等之合計含量，以下同)，以組胺酸換算，必須為50~90mM。本發明人等發現藉由以如此高濃度組合組胺酸及/或其鹽與烏司奴單抗，特別可抑制該烏司奴單抗之凝集，進而於烏司奴單抗為凝集烏司奴單抗時，可使其去凝集。
作為前述組胺酸及/或其鹽之含量，更好為60~80mM，又更好為60~70mM。且，本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑於進而含有下述甲硫胺酸時，作為前述組胺酸及/或其鹽之含量，亦更好為60~80mM，又更好為60~70mM。前述組胺酸及/或其鹽之含量未達前述下限時，有使抑制未凝集之烏司奴單抗凝集的效果(以下視情況簡稱為「凝集抑制效果」)及使凝集烏司奴單抗去凝集的效果(以下視情況簡稱為「去凝集效果」)降低之傾向，另一方面，超過前述上限時，因組胺酸之氧化而產生著色或浸透壓上升等，有作為醫藥製劑之適當性降低之傾向。
又，本發明之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法中，更好以所得水性製劑中之組胺酸及/或其鹽含量成為前述範圍內之方式將前述抗體蛋白去凝集劑添加於凝集烏司奴單抗中。
再者，作為本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑，基於凝集抑制效果及去凝集效果提高之觀點，較好進而含有甲硫胺酸。作為甲硫胺酸，舉例為D體、L體、DL體，該等中較好為L體。
本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑中，甲硫胺酸之含量較好為5~50mM，更好為20~30mM，又更好為25mM。前述甲硫胺酸含量若未達前述下限，則有無法期待凝集抑制效果及去凝集效果之進一步提高之傾向，另一方面，超過前述上限時，有產生浸透壓上升等而作為醫藥製劑之適合性降低之傾向。
又，本發明之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法中，更好以所得水性製劑中之甲硫胺酸含量成為前述範圍內之方式將前述抗體蛋白去凝集劑添加於凝集烏司奴單抗中。
本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑之pH較好為5.5~6.5，更好為5.7~6.3，又更好為6.0。藉由使pH為前述範圍內，有發揮更優異凝集抑制效果及去凝集效果之傾向。另一方面，pH未達前述下限時，有注射時容易產生疼痛等之傾向，超過前述上限時，有凝集抑制效果及去凝集效果降低之傾向。
又，本發明之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法中，更好以所得水性製劑之pH成為前述範圍內之方式將前述抗體蛋白去凝集劑添加於凝集烏司奴單抗中。
作為本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑，可為調配烏司奴單抗、自組胺酸及其鹽中選擇之至少一種、水、及根據需要之甲硫胺酸所成之藥劑，但基於處於發揮更優異凝集抑制效果及去凝集效果之傾向的觀點，較好為調配烏司奴單抗、組胺酸緩衝液、及根據需要之甲硫胺酸所成之藥劑。亦即，較好前述組胺酸及其鹽係源自前述組胺酸緩衝液者。
本發明中所謂「緩衝液」係藉由其鹼基共軛成分之作用可使溶液之pH維持於容許範圍之溶液。本發明中所謂「組胺酸緩衝液」係調配自組胺酸及其鹽中選擇之至少2種(組胺酸鹽亦包含2種)及水而成之緩衝液。作為前述組胺酸及其鹽係如上述。作為前述組胺酸緩衝液之pH較好分別為使本發明之水性製劑及去凝集劑之pH成為上述較佳範圍內之pH。
作為本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑，在不阻礙本發明效果之範圍內，可進而含有組胺酸及其鹽及甲硫胺酸以外之具有pH緩衝功能之化合物(以下根據情況稱為「其他緩衝劑」)。
作為前述其他緩衝劑舉例為磷酸、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、乙酸、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銨、琥珀酸、琥珀酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、馬來酸、酒石酸、酒石酸鈉、乳酸、乳酸鈉、蘋果酸、硼酸、抗壞血酸、穀胺酸、穀胺酸鈉、精胺酸、精胺酸鹽酸鹽、三-(羥基甲基)-胺基甲烷(Tris)及二乙醇胺等，可單獨使用該等中之1種或組合2種以上使用。且，該等亦可作為緩衝液(磷酸緩衝液、乙酸緩衝液、琥珀酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、精胺酸緩衝液及其他有機酸緩衝液)調配者。
又，作為本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑，在不阻礙本發明效果之範圍內，可進而含有等張劑、賦形劑等之添加劑。該等中，作為本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑，較好進而含有前述等張劑。
本發明中所謂「等張劑」係具有將浸透壓調整於作為製劑所容許之範圍內之功能的化合物，舉例為例如氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、木糖醇、蘇糖醇、葡萄糖、甘胺酸、脯胺酸及半胱胺酸，可單獨使用該等中之1種或組合2種以上使用。該等中，作為前述等張劑，基於處於發揮更優異凝集抑制效果及去凝集效果之傾向的觀點，特佳為蔗糖。
本發明中作為「賦形劑(excipient)」舉例為例如乳糖、甘油、麥芽糖、肌醇、牛血清白蛋白(BSA)、右旋糖酐、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚伸乙亞胺、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙二醇、乙二醇、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、L-絲胺酸穀胺酸鈉、穀胺酸鉀、丙胺酸、離胺酸鹽酸鹽、肌胺酸、γ-胺基丁酸、聚山梨糖酸酯20、聚山梨糖酸酯80、SDS、聚氧乙烯寡聚物、乙酸鈉、硫酸銨、硫酸鎂、硫酸鈉、三甲胺N-氧化物、甜菜鹼、鋅離子、銅離子、鈣離子、錳離子、鎂離子、CHAPS、蔗糖單月桂酸酯及2-O-β-甘露糖甘油，可單獨使用該等中之1種或組合2種以上使用。該等中，作為前述賦形劑，基於保護烏司奴單抗免於受於空氣及液面之界面產生之應力之影響，具有可更抑制其凝集之傾向的觀點，較好為具有作為界面活性劑之功能者，更好為聚山梨糖酸酯20、聚山梨糖酸酯80等之聚山梨糖酸酯。
又，例如前述其他緩衝劑中，精胺酸、檸檬酸鈉等亦可作為前述等張劑發揮功能，前述等張劑中，山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、木糖醇、蘇糖醇、葡萄糖、脯胺酸等亦可作為前述賦形劑發揮功能。
因此，本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑進而含有前述其他緩衝劑、前述等張劑、前述賦形劑時，該等含量可根據其種類，在不損及本發明效果之範圍內適當調整，作為該等之含量，較好為合計成為使本發明之水性製劑(包含於凝集烏司奴單抗中添加前述抗體蛋白去凝集劑所得之水性製劑)對於生理食鹽水之浸透壓比為0.8~1.2之量，特佳為成為1.0之量。
例如，本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑進而含有蔗糖時，該水性製劑及抗體蛋白去凝集劑中之其含量，較好為20~75mg/mL，更好為40~55mg/mL，又更好為44.7~51.8mg/mL。藉由使前述蔗糖之含量於前述範圍內，有發揮更優異之凝集抑制效果及去凝集效果之傾向。另一方面，前述蔗糖含量未達前述下限時，有水性製劑之安定性降低之傾向，超過前述上限時，有水性製劑之浸透壓變過高的傾向。
且例如本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑進而含有前述聚山梨糖酸酯時，該水性製劑及抗體蛋白去凝集劑中之其含量(混合物時為合計含量)，較好為0.01~1mg/mL，更好為0.01~0.1mg/mL，又更好為0.04mg/mL。藉由使前述聚山梨糖酸酯之含量於前述範圍內，有發揮更優異之凝集抑制效果及去凝集效果之傾向，另一方面，超出前述範圍時，有烏司奴單抗之安定性降低的傾向。
又，本發明之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法中，更好以所得水性製劑之前述蔗糖或聚山梨糖酸酯之含量成為前述範圍內之方式將前述抗體蛋白去凝集劑添加於凝集烏司奴單抗中。
作為本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑之製造方法，並未特別限制，但較好於前述水性製劑時藉由將烏司奴單抗、前述組胺酸緩衝液及根據需要之甲硫胺酸分別成為前述濃度之方式調配，且於前述抗體蛋白去凝集劑時藉由將前述組胺酸緩衝液及根據需要之甲硫胺酸分別成為前述濃度之方式調配，獲得本發明之水性製劑及抗體蛋白去凝集劑。
作為本發明之水性製劑較好作為注射劑或點滴劑使用，較好保存於預備填充滅菌注射器等之注射器內或點滴袋內。作為本發明之裝入注射器之水性製劑，較好具備注射器及填充於前述注射器內之前述水性製劑。
又，作為本發明之水性製劑亦可作為與前述水性製劑之規格說明書一起之套組製劑。作為本發明之套組製劑較好包含前述水性製劑及前述裝入注射器之水性製劑之至少一者與前述水性製劑之規格說明書。
作為本發明之抗體蛋白去凝集方法，並未特別限制，但較好於凝集烏司奴單抗中，以前述凝集烏司奴單抗、前述組胺酸及/或其鹽、及根據需要之甲硫胺酸之濃度分別成為前述濃度之方式添加前述抗體蛋白去凝集劑。且亦可於凝集烏司奴單抗中，以前述組胺酸緩衝液、及根據需要之甲硫胺酸之該等濃度分別成為前述濃度之方式添加。依據本發明之抗體蛋白去凝集劑及本發明之抗體蛋白去凝集方法，可使前述凝集烏司奴單抗充分去凝集。因此，於前述凝集烏司奴單抗中添加前述抗體蛋白去凝集劑或前述組胺酸緩衝液所得之組成物(水性製劑)可直接作為本發明之水性製劑。 [實施例]
以下，基於實施例及比較例更具體說明本發明，但本發明並非限定於以下實施例者。又，各實施例及比較例所得之水性製劑係藉由以下所示方法進行保存安定性評價試驗。
＜保存安定性評價試驗＞ 　　針對各實施例及比較例所得之水性製劑，各於剛製造後、以及於40℃保存2週、1個月及2個月後，使用尺寸排除層析(SEC，管柱：TSKgel G3000SWXL 7.8×300mm，TOSOH股份有限公司製，管柱溫度：25℃，溶離液：20mM Na2 HPO4 +150mM NaCl(pH7.3)，流量：0.5ml/min)，測定各水性製劑中之凝集體%(全部蛋白質量中所佔之凝集體質量之比例[凝集體%])及單體%(全部蛋白質量中所佔之單體質量之比例[單體%])。又，凝集體%之值越小，或單體%之值越大，可評價為該水性製劑係保存安定性優異者。
(實施例1) 　　首先，自組胺酸及組胺酸鹽酸鹽・1水合物調製組胺酸緩衝液(pH6.0)。其次，將烏司奴單抗與前述組胺酸緩衝液調配成為烏司奴單抗：90mg/mL，組胺酸及/或其鹽(組胺酸換算)：50mM之組成，獲得500μL之水性製劑。作為烏司奴單抗，係使用以國際公開第2009/114040號中記載之方法使用中國倉鼠卵巢細胞安定表現株表現之烏司奴單抗藉由蛋白質A層析等之層析而純化之試料(以下同)。
(比較例1) 　　首先，與實施例1同樣調製組胺酸緩衝液(pH6.0)。其次，以成為與STELARA(註冊商標)同樣組成之方式調製水性製劑。亦即，將烏司奴單抗、前述組胺酸緩衝液、聚山梨糖酸酯80與蔗糖調配為烏司奴單抗：90mg/mL，組胺酸及/或其鹽(組胺酸換算)：6.4mM(1mg/ml)、聚山梨糖酸酯80：0.04mg/mL，蔗糖：76mg/mL之組成，獲得500μL之水性製劑。
(比較例2) 　　首先，與實施例1同樣調製組胺酸緩衝液(pH6.0)。其次，將烏司奴單抗與前述組胺酸緩衝液調配為烏司奴單抗：90mg/mL，組胺酸及/或其鹽(組胺酸換算)：6.4mM之組成，獲得500μL之水性製劑。
(比較例3~9) 　　除了進而調配各種胺基酸以外，與比較例2同樣，分別獲得各水性製劑(烏司奴單抗：90mg/mL+組胺酸及/或其鹽(組胺酸換算)：6.4mM+各種胺基酸)。作為各種胺基酸係以成為各括弧內之濃度使用比較例3：L-穀胺酸鈉鹽(50mM)，比較例4：L-離胺酸鹽酸鹽(50mM)，比較例5：L-脯胺酸(50mM)，比較例6：L-白胺酸(30mM(製劑調製時之溶解界限濃度))，比較例7：L-色胺酸(10mM(製劑調製時之溶解界限濃度))，比較例8：甘胺酸(50mM)，及比較例9：L-絲胺酸(50mM)。
針對實施例1及比較例1~9所得之各水性製劑，分別進行保存安定性評價試驗，藉由下式： 　　相對凝集體量=(各水性製劑於40℃保存2週後之凝集體%)/(比較例2之水性製劑於40℃保存2週後之凝集體%) 　　求出各水性製劑各於40℃保存2週後之相對凝集體量，亦即各水性製劑之凝集體%對於比較例2所得之水性製劑之凝集體%的相對量[相對凝集體量]。表示各水性製劑各於40℃保存2週後之相對凝集體量之圖表示於圖1。如由圖1所示之結果所了解，含烏司奴單抗之水性製劑中添加高濃度之組胺酸及/或其鹽之本發明水性製劑(實施例1)中，確認顯著抑制了凝集體(凝集烏司奴單抗)生成。
(比較例10~11) 　　除了進而調配各種等張劑以外，與比較例2同樣，分別獲得各水性製劑(烏司奴單抗：90mg/mL+組胺酸及/或其鹽(組胺酸換算)：6.4mM+各種等張劑)。作為各種等張劑係以成為各括弧內之濃度使用比較例10：蔗糖(76mg/mL)，比較例11：甘露糖醇(30mg/mL(製劑調製時之溶解界限濃度))。
針對比較例10~11所得之各水性製劑，分別進行保存安定性評價試驗，與實施例1及比較例1~9同樣地，求出各水性製劑之凝集體%對於比較例2所得之水性製劑之凝集體%的相對量(相對凝集體量)。表示各水性製劑各於40℃保存2週後之相對凝集體量之圖表示於圖2。如由圖2所示之結果可確認，含烏司奴單抗之水性製劑中添加蔗糖時，抑制了凝集體之生成。
(實施例2~3、比較例12~14) 　　除了變更組胺酸及/或其鹽之濃度，分別成為下述表1所示組成以外與實施例1同樣獲得各水性製劑。且，針對實施例1~3，進而添加L-甲硫胺酸，分別獲得其濃度為10、25、50mM之水性製劑。下述表1中顯示所得水性製劑之組成。又，表1中，亦一併顯示實施例1及比較例2所得之水性製劑之組成。又，下述表中，組胺酸[mM]表示藉由組胺酸緩衝液調配之組胺酸及/或其鹽之組胺酸換算之含量(以下同)。
Figure 02_image001
針對實施例1~3及比較例2、12~14所得之各水性製劑，分別進行保存安定性評價試驗。表示各水性製劑(甲硫胺酸濃度：0mM)分別於40℃保存2週後之凝集體%的圖表，亦即表示於40℃保存2週後之凝集體%(凝集體%)與組胺酸濃度(His[mM])之關係的圖表示於圖3。如圖3所示之結果所了解，組胺酸及/或其鹽之濃度(His[mM])於特定範圍內之本發明水性製劑(實施例1~3)中，確認凝集體之生成顯著受抑制，亦可期待優異之安定性。
又，針對實施例1~3所得之各水性製劑(甲硫胺酸濃度：0、10、25、50mM)，表示分別於40℃保存2週後之凝集體%(凝集體%)與甲硫胺酸濃度(Met[mM])之關係的圖表示於圖4。如圖4所示之結果所了解，本發明之水性製劑(實施例1~3)中，藉由進而添加甲硫胺酸，確認凝集體之生成更受抑制。
(實施例4~5) 　　首先，與實施例1同樣調製組胺酸緩衝液(pH6.0)。其次，以成為下述表2所示之組成之方式調配烏司奴單抗、L-甲硫胺酸、前述組胺酸緩衝液、聚山梨糖酸酯80及蔗糖，分別獲得500μL之水性製劑。又，下述表2中顯示所得水性製劑之組成。且，表2中亦一併顯示比較例1所得之水性製劑之組成。
Figure 02_image003
針對實施例4~5及比較例1所得之水性製劑，分別進行保存安定性評價試驗。表示各水性製劑剛製造後、以及於40℃保存2週、1個月及2個月後之凝集體%(凝集體%)與該保存期間(保存時間[週])之關係的圖表示於圖5。如由圖5所示之結果可確認，本發明之水性製劑(實施例4~5)中，確認即使長期間保存亦充分抑制了凝集體之生成。
(實施例6~9、比較例15) 　　首先，與實施例1同樣調製組胺酸緩衝液(pH6.0)。且，與實施例1同樣獲得之烏司奴單抗在37℃下保存24小時使凝集，作成凝集烏司奴單抗。其次，將凝集烏司奴單抗、L-甲硫胺酸、前述組胺酸緩衝液、聚山梨糖酸酯80與蔗糖以成為下述表3所示之組成之方式調配，分別獲得500μL之水性製劑。下述表3中顯示所得水性製劑之組成。
Figure 02_image005
針對實施例6~9及比較例15所得之水性製劑，分別進行保存安定性評價試驗。表示各水性製劑剛製造後、以及於40℃保存2週後之凝集體%(凝集體%)與該保存期間(保存時間[週])之關係的圖表示於圖6。又，表示各水性製劑剛製造後、以及於40℃保存2週後之單體%(單體%)與該保存期間(保存時間[週])之關係的圖表示於圖7。如由圖6~7所示之結果可確認，本發明之水性製劑(實施例6~9)中，確認凝集體烏司奴單抗經去凝集。 [產業上之可利用性]
依據本發明，可提供安定性優異之含烏司奴單抗之水性製劑及包含其之裝入注射器之水性製劑、及可使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集劑及抗體蛋白去凝集方法。因此，可期待含烏司奴單抗之水性製劑之安定性提高、抑制藥理作用之降低，進而亦可期待免疫原性之減低等之安全性提高。
圖1係顯示實施例1及比較例1~9所得之水性製劑各於40℃保存2週後之相對凝集體量的圖表。 　　圖2係顯示比較例10~11所得之水性製劑各於40℃保存2週後之相對凝集體量的圖表。 　　圖3係顯示實施例1~3及比較例2、12~14所得之水性製劑各於40℃保存2週後之凝集體%的圖表。 　　圖4係顯示實施例1~3所得之水性製劑於40℃保存2週後之凝集體%與甲硫胺酸濃度之關係的圖表。 　　圖5係顯示實施例4~5及比較例1所得之水性製劑之凝集體%與在40℃之保存期間之關係的圖表。 　　圖6係顯示實施例6~9及比較例15所得之水性製劑之凝集體%與在40℃之保存期間之關係的圖表。 　　圖7係顯示實施例6~9及比較例15所得之水性製劑之單體%與在40℃之保存期間之關係的圖表。

Claims (9)

  1. 一種水性製劑，其含有烏司奴單抗(ustekinumab)、自組胺酸及其鹽中選擇之至少一種及水，烏司奴單抗之含量為80~100mg/mL，組胺酸及/或其鹽之含量以組胺酸換算為50~90mM，pH為5.7~6.3。
  2. 如請求項1之水性製劑，其進而含有蔗糖。
  3. 如請求項1或2之水性製劑，其進而含有甲硫胺酸，甲硫胺酸之含量為10~50mM。
  4. 如請求項1之水性製劑，其中調配烏司奴單抗及組胺酸緩衝液。
  5. 一種裝入注射器之水性製劑，其具備注射器及填充於前述注射器內之如請求項1~4中至少任一項之水性製劑。
  6. 一種抗體蛋白去凝集劑之使用，其係用於使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集劑之使用，其中，前述抗體蛋白去凝集劑係含有自組胺酸及其鹽中選擇之至少1種及水，組胺酸及/或其鹽之含量以組胺酸換算為50~90mM， pH為5.7~6.3，於凝集烏司奴單抗中添加前述抗體蛋白去凝集劑，使烏司奴單抗之含量成為80~100mg/mL。
  7. 如請求項6之抗體蛋白去凝集劑之使用，其進而含有蔗糖。
  8. 如請求項6或7之之抗體蛋白去凝集劑之使用，其進而含有甲硫胺酸，甲硫胺酸之含量為5~50mM。
  9. 一種抗體蛋白去凝集方法，其係使凝集烏司奴單抗去凝集之抗體蛋白去凝集方法，且包含於凝集烏司奴單抗中添加抗體蛋白去凝集劑，使烏司奴單抗之含量成為80~100mg/mL之步驟，其中，前述抗體蛋白去凝集劑係含有自組胺酸及其鹽中選擇之至少1種及水，組胺酸及/或其鹽之含量以組胺酸換算為50~90mM，pH為5.7~6.3。
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