CN116327925A - 一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物技术领域，具体提供了一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂及应用。该抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂包括抗狂犬病毒人源抗体CTB011和CTB012、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂和等渗调节剂，pH为6.2‑6.8。本发明的抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂能够用于制备抗狂犬病毒药物，且该组合制剂具有明显延缓或者抑制抗体主峰和电荷异构体成分在产品货架期或者加速稳定性条件下不利变化的趋势，能够保证抗狂犬病毒人源抗体的效价和产品质量。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂及应用。
背景技术
狂犬病是一种在出现临床症状后致死率几乎100％的病毒性传染病。据世界卫生组织统计，全球每年约60000人死于狂犬病，每年由此引发的疾病负担约 40亿美元。接种人狂犬病免疫球蛋白和狂犬病疫苗是被狗严重咬伤者预防发病的重要措施。其中，狂犬病疫苗属于主动免疫制剂，起效时间约2周，狂犬病免疫球蛋白是狂犬病毒的直接抗体，注射人体后起到的免疫反应属于被动免疫。当人被带有狂犬病毒的猫或狗等咬伤后，且伤口较为严重，适合用狂犬病免疫球蛋白，该蛋白注射进人体后能使人体马上获得狂犬病免疫力，对严重的狂犬病毒感染起到直接的阻断作用。
目前，国内外针对狂犬病的被动免疫制剂主要为人狂犬病免疫球蛋白 (HRIG)。人狂犬病免疫球蛋白取用于人狂犬病疫苗，按国家批准的免疫程序对健康人进行自动免疫所采集的血浆，经提取、纯化和病毒灭活等步骤制备而成。其缺点是产量低，供应有限，成本高，质量难以控制，并有血清病类过敏反应和血源疾病传染的风险。
重组抗狂犬病毒人源化单克隆抗体注射液(SYN023)是一种包含两株抗狂犬病毒人源化单克隆免疫球蛋白抗体的组合制剂(鸡尾酒疗法)。SYN023可结合到狂犬病毒糖蛋白特定的和非重叠的多个抗原位点，对狂犬病毒具有广谱中和作用，具有不同的抗原位点独特互补优势，从而降低或者消除狂犬病毒对神经细胞的感染作用。SYN023与疫苗联用，SYN023单抗可以用于狂犬病毒 III级暴露和部分II级暴露后的预防治疗。由于狂犬疫苗一般需要7-10天才能诱导机体产生必要数量的保护性抗体，该药物能够在狂犬病毒暴露后的前期对狂犬疫苗的主动免疫提供被动免疫的补充，同时不影响疫苗的主动免疫。
单克隆抗体是复杂的聚体糖蛋白，其微观上存在不均一性，大致包括电荷、疏水等相关异构体。异构体可能来自抗体分子复杂的生物合成过程，如细胞培养工艺，也可能来自纯化、制剂等制造过程以及贮存的任何阶段。其中电荷异构体是指抗体分子所带电荷不同而造成的异质性，一般分为酸性异构体和碱性异构体，产生原因包括C-端赖氨酸的缺失、酰胺化或去酰胺化以及聚糖唾液酸化水平的变化等。由于这些电荷异构体可能会影响抗体的稳定性、药效、免疫原性或药代动力学，因此特征性地识别电荷异构体是至关重要的。中国专利 CN103505729B公开了一种稳定的狂犬病毒人源抗体组合制剂，抗体组合制剂由重组人源狂犬病毒抗体NC08及NM57、缓冲剂、表面活性剂、等渗调节剂和抗氧化剂组成，pH为5.5-6.5。该制剂具有使两种抗体长时间保持稳定，溶解性好以及便于使用的优点，但是并不能减少碱性异构体的含量。
由于抗体纯度和酸碱峰含量的变化可能会影响到抗体中和病毒的抗体效价和产品的质量，因此急需开发出一种制剂保护剂配方，以延缓或者抑制主峰或者酸碱性异构体成分在产品货架期或者稳定性试验中的不断下降或者增高的趋势。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂及应用，目的在于明显延缓或者抑制抗体主峰和电荷异构体成分在产品货架期或者稳定性试验中的不断下降或者增高的趋势，从而减少由于抗体纯度和电荷异构体含量的变化造成的抗体中和病毒的抗体效价和产品质量的不利影响。
本发明具体的技术方案如下：
本发明提供了一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂，所述的组合制剂包括：
(1)1.0-5.0mg/mL的抗狂犬病毒人源抗体CTB011，所述的抗狂犬病毒人源抗体CTB011包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3；所述轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6；
(2)1.0-5.0mg/mL的抗狂犬病毒人源抗体CTB012，所述的抗狂犬病毒人源抗体CTB012包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9；所述轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:10、SEQ IDNO:11或SEQ ID NO:12；
(3)浓度为8-15mM的缓冲剂；
(4)浓度为40-80mM的稳定剂；
(5)浓度为0.02-0.1mg/mL的表面活性剂；
(6)浓度为90-140mM的等渗调节剂。
优选地，所述组合制剂的pH为6.2-6.8。
进一步优选地，所述组合制剂的pH为6.5。
优选地，所述缓冲剂包括组氨酸、蔗糖、甲硫氨酸、聚山梨醇80、精氨酸中的一种或多种。
进一步优选地，所述的缓冲剂为组氨酸。
优选地，所述稳定剂包括甘露醇、甲硫氨酸、氯化钠、聚山梨醇80中的一种或多种。
进一步优选地，所述的稳定剂为甘露醇。
优选地，所述表面活性剂包括聚山梨酯80、聚氧乙烯十二烷醚中的一种或两种。
进一步优选地，所述的表面活性剂为聚山梨酯80。
优选地，所述的等渗调节剂包括氯化钠、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的一种或多种。
进一步优选地，所述的等渗调节剂为氯化钠。
重组抗狂犬病毒人源化单克隆抗体注射液(SYN023)是一种包含两株抗狂犬病毒人源化单克隆免疫球蛋白抗体(CTB011和CTB012)的组合制剂(鸡尾酒疗法)，本发明为了保证抗狂犬病毒人源抗体SYN023的稳定性，通过实验研究和开发，筛选出抗体的不同含量的缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、等渗调节剂以及pH的最适范围，从而保证抗体效价和产品质量。
优选地，所述的抗狂犬病毒人源抗体CTB011的浓度为1.5mg/mL。
优选地，所述的抗狂犬病毒人源抗体CTB012的浓度为1.5mg/mL。
优选地，所述的缓冲剂的浓度为9-12mM。
进一步优选地，所述的缓冲剂的浓度为10mM。
优选地，所述的等渗调节剂的浓度为100-120mM。
进一步优选地，所述的等渗调节剂的浓度为111mM。
优选地，所述的稳定剂的浓度为50-60mM。
进一步优选地，所述的稳定剂的浓度为54.9mM。
优选地，所述的表面活性剂的浓度为0.03-0.05mg/mL。
进一步优选的，所述的表面活性剂的浓度为0.04mg/mL。
本发明还提供了一种上述的组合制剂在制备抗狂犬病毒药物中的应用。
本发明具有的有益效果如下：
本发明中抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂与现有的抗狂犬病毒单克隆抗体制剂的产品配方相比：(1)缓冲体系与鸡尾酒组合制剂产品有更佳的相容性；(2)采用的非离子表面活性剂成分具有更宽的浓度范围和种类选择；(3)具有明显延缓或者抑制抗体主峰和电荷异构体成分在产品货架期或者加速稳定性条件下不利变化的趋势；(4)制剂配方针对特定抗体，具有专一性，保证抗体效价和产品质量。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。
使用IEX-HPLC制备柱对SYN023产品(CTB011和CTB012)的主峰和酸、碱性峰进行了分离，采用LC-MS和LC-MS/MS的方法对抗体完整分子量、重链及轻链分子量一级结构、翻译后修饰以及结合活性等方面对各酸馏分进行表征研究，解析各个电荷变异体的分子形式发现：SYN023主峰有不断下降、酸碱性峰有不断上升、的趋势，其中CTB011抗体成分尤为明显。CTB011抗体主峰为两条重链N-末端谷氨酰胺环化形式和C-末端赖氨酸缺失形式；酸性峰中，重链N92脱酰胺含量为30.3％、N393脱酰胺含量为1.1％，同时还存在糖化修饰；碱性峰中，重链赖N-末端谷氨酰胺未环化的含量为4.9％，同时，重链C 末端也存在赖氨酸未缺失。因此，CTB011的碱性峰的形成主要是重链N-末端谷氨酰胺未环化和重链C-末端赖氨酸未缺失引起的；与主峰相比，酸性峰中的脱酰胺修饰含量偏高，该修饰为酸性峰形成的主要原因，同时，也发现了一定程度的糖化修饰；各酸性峰和碱性峰的结合活性与主峰一致。
实施例1
按表1的组分配制组合制剂：
表1
| 组成 | 含量 |
| CTB011 | 1.5mg/mL |
| CTB012 | 1.5mg/mL |
| 组氨酸 | 10mM |
| 氯化钠 | 111mM |
| 甘露醇 | 54.9mM |
| 聚山梨酯80 | 0.04mg/mL |
| pH值 | 6.5 |
实施例2
按表2的组分配制组合制剂：
表2
实施例3
按表3的组分配制组合制剂：
表3
| 组成 | 含量 |
| CTB011 | 1.5mg/mL |
| CTB012 | 1.5mg/mL |
| 组氨酸 | 15mM |
| 氯化钠 | 140mM |
| 甘露醇 | 80mM |
| 聚山梨酯80 | 0.1mg/mL |
| pH值 | 6.8 |
实施例4
按表4的组分配制组合制剂：
表4
| 组成 | 含量 |
| CTB011 | 1.5mg/mL |
| CTB012 | 1.5mg/mL |
| 组氨酸 | 10mM |
| 氯化钠 | 111mM |
| 甲硫氨酸 | 67mM |
| 聚山梨酯80 | 0.04mg/mL |
| pH值 | 6.5 |
对比例1
按表5的组分配制组合制剂：
表5
| 组成 | 含量 |
| CTB011 | 1.5mg/mL |
| CTB012 | 1.5mg/mL |
| 组氨酸 | 25mM |
| 氯化钠 | 151mM |
| 甘露醇 | 85mM |
| 聚山梨酯80 | 0.2mg/mL |
| pH值 | 6.0 |
对比例2
按表6的组分配制组合制剂：
表6
| 组成 | 含量 |
| CTB011 | 1.5mg/mL |
| CTB012 | 1.5mg/mL |
| 组氨酸 | 25mM |
| 氯化钠 | 151mM |
| 聚山梨酯80 | 0.02mg/mL |
| pH值 | 6.0 |
对比例3
按表7的组分配制组合制剂：
表7
效果验证实验:
(1)澄清度和颜色验证
将实施例1-4与对比例1-3的组合制剂，放置在室温振摇2周、强光照暴露 2周或40℃高温贮存6周后，发现实施例1-4的组合制剂的澄清度和颜色均无明显变化，但是对比例1-3在40℃高温贮存6周后的澄清度发生了改变，表现浊度升高(见表8)。
表8稳定性试验条件下的澄清度和颜色的变化
注：*为《中国药典》澄清度标准溶液管号和黄色标准比色液编号。
(2)高温条件下抗体纯度和电荷异构体的含量变化实验
将实施例1-4与对比例1-3的组合制剂，放置在40℃高温贮存6周后，利用IEX-HPLC制备柱检测抗体纯度和电荷异构体的含量变化，结果见表9。高温条件下，本发明保护的组合制剂可以抑制或者延长抗体纯度的不利变化，以及减少碱性异构体含量的增高。
表9稳定性试验条件下(高温)的抗体纯度和电荷异构体含量变化
(3)振摇条件下抗体纯度和电荷异构体的含量变化实验
将实施例1-4与对比例1-3的组合制剂，放置在室温振摇条件下 (500rpm/RT，2周)，利用IEX-HPLC制备柱检测抗体纯度和电荷异构体的含量变化，结果见表10。在振摇条件下，本发明保护的组合制剂可以抑制或者延长抗体纯度的不利变化，以及减少碱性异构体含量的增高。
表10稳定性试验条件下(振摇)的抗体纯度和电荷异构体含量变化
(4)强光照条件下抗体纯度和电荷异构体的含量变化实验
将实施例1-4与对比例1-3的组合制剂，放置在强光照条件下 (5000Lx/25℃，2周)，利用IEX-HPLC制备柱检测抗体纯度和电荷异构体的含量变化，结果见表11。在强光条件下，本发明保护的组合制剂可以抑制或者延长抗体纯度的不利变化，以及减少碱性异构体含量的增高。
表11稳定性试验条件下(强光照)的抗体纯度和电荷异构体含量变化
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种抗狂犬病毒人源抗体的组合制剂，其特征在于，所述的组合制剂包括：
(1)1.0-5.0mg/mL的抗狂犬病毒人源抗体CTB011，所述的抗狂犬病毒人源抗体CTB011包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:3；所述轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQID NO:6；
(2)1.0-5.0mg/mL的抗狂犬病毒人源抗体CTB012，所述的抗狂犬病毒人源抗体CTB012包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8或SEQ ID NO:9；所述轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12；
(3)浓度为8-15mM的缓冲剂；
(4)浓度为40-80mM的稳定剂；
(5)浓度为0.02-0.1mg/mL的表面活性剂；
(6)浓度为90-140mM的等渗调节剂。
2.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述组合制剂的pH为6.2-6.8。
3.根据权利要求2所述的组合制剂，其特征在于，所述的pH为6.5。
4.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述缓冲剂包括组氨酸、蔗糖、甲硫氨酸、聚山梨醇80、精氨酸中的一种或多种；优选为组氨酸。
5.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述稳定剂包括甘露醇、甲硫氨酸、氯化钠、聚山梨醇80中的一种或两种；优选为甘露醇。
6.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述表面活性剂包括聚山梨酯80、聚氧乙烯十二烷醚中的一种或两种；优选为聚山梨酯80。
7.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述的等渗调节剂包括氯化钠、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐中的一种或多种；优选为氯化钠。
8.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述的等渗调节剂的浓度为111mM。
9.根据权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述的稳定剂的浓度为54.9mM。
10.一种权利要求1-9任一项所述的组合制剂在制备抗狂犬病毒药物中的应用。
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