发明内容:本发明目的在于提供一种临床疗效显著、服用方便的无毒副作用的治疗肝炎的药物制剂的制备方法及制剂。本发明选用片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂,注射制剂,包括:普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂,其他特殊制剂;包括缓控释制剂。片剂剂量准确,内容物含量差异小,质量稳定,某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护,光线、空气、水分等对其影响较小;口服液吸收快,生物利用度高,使用人群广;胶囊剂可掩盖不适的苦味,利于服用,不透光胶囊与较好的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线的影响,从而提高药物的稳定性;注射剂生物利用度高,起效速度快,无首过效应,适用于不能口服的患者;缓控释制剂使用方便,提供平衡持久的有效血药浓度,尤其适用于需长期用药的患者。
本发明是这样构成的:药物制剂由党参150~450份、制柴胡60~180份、白芍150~450份、当归90~270份、茯苓150~450份、炒白术60~180份、炒枳壳90~270份、蒲公英150~450份、虎杖120~360份、夏枯草150~450份、丹参90~270份、桃仁30~90份、鳖甲15~45份制备而成,所制备的制剂为所有医学上允许的制剂:可以是片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂,注射制剂;包括:普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂,其他特殊制剂;包括缓控释制剂、凝胶剂。所制备的制剂最好为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、丸剂。
制剂的制备方法:按照给定的重量组分取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖,用40%~80%乙醇回流提取1~3次,每次1~3小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.05~1.25的清膏,测定温度为50℃,备用;醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次,每次1~3小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.05~1.20,测定温度为60℃,兑入上述清膏,滤液浓缩至相对密度约为1.25~1.35的稠膏,再用不同的方法制成不同的制剂。
制剂的制备方法还可以是:取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖,3~15倍量40%~80%乙醇渗漉,过滤,浓缩至相对密度为1.05~1.25的清膏,测定温度为50℃,备用;醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次,每次1~5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.05~1.20,测定温度为60℃,兑入上述清膏,滤液浓缩至相对密度约为1.25~1.35的稠膏,再用不同的方法制成不同的制剂。
药物制剂中胶囊剂这样制备:按比例取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖,用40%~60%乙醇回流提取1~2次,每次1~2小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.05~1.25的清膏,测定温度为50℃,备用;醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次,每次1~2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.05~1.20,测定温度为60℃,兑入上述清膏,滤液浓缩至相对密度约为1.25~1.35的稠膏,粉碎,干燥,浓度为8%的淀粉浆料,混匀,制粒,整粒,充填,即得胶囊。
药物制剂中片剂这样制备:按比例取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖,用60%~80%乙醇回流提取2~3次,每次2~3小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.05~1.25的清膏,测定温度为50℃,备用;醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次,每次1~3小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.05~1.20,测定温度为60℃,兑入上述清膏,滤液浓缩至相对密度约为1.25~1.35的稠膏,粉碎,烘干,加入浓度为5%的淀粉浆,粉碎,混匀,制粒,干燥,整粒,加入3%羧甲基淀粉钠,压片,即得。
药物制剂中口服液这样制备:取白术、丹参、制柴胡、当归、枳壳、虎杖,用3~15倍量40%~80%乙醇渗漉,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.05~1.25的清膏,测定温度为50℃,备用;醇提后的药渣与党参、白芍、茯苓、蒲公英、夏枯草、桃仁、鳖甲加水煎煮二次,每次1~3小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.05~1.20,测定温度为60℃,兑入上述清膏,再加1%山梨酸,使混合均匀,过滤,灌装,即得口服液体制剂。
根据祖国医学的理论,柴胡苦辛微寒,归肝胆经,功善疏肝解郁,党参甘而微温,入脾经,功能健脾益气,两药合用,共为君药,达疏肝健脾之功;肝为刚脏,以柔为顺,方中当归,其味甘而重,气轻而辛,功能养血柔肝,活血止痛,诚血中气药,白芍养血柔肝,缓急止痛,茯苓、白术健脾益气祛湿,枳壳行气宽中,消胀除痞,是为臣药,取逍遥丸、四逆散、归芍六君子汤意,助疏肝健脾,养血柔肝,枳壳、白术相伍,消补兼施;蒲公英、虎杖、夏枯草清肝化湿解毒,紫丹参、桃仁、鳖甲养血活血,软坚化瘀,共为佐药,其中,丹参一味,功同四物,又能助柴胡解郁而宁心安神。全方寒温并用,疏肝不过于辛散,益气不过于滋腻,清热不过于苦寒,活血不过于攻逐,扶正而不留邪,祛邪而不伤正,共奏疏肝健脾,清化散瘀之功。与现有技术相比,本发明用于对慢性肝炎、肝硬化的治疗,剂量准确、效果明显,片剂内容物含量差异小,质量稳定,某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护,光线、空气、水分等对其影响较小;口服液吸收快,生物利用度高,使用人群广;胶囊剂可掩盖不适的苦味,利于服用,不透光胶囊与较好的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线的影响,从而提高药物的稳定性;注射剂生物利用度高,起效速度快,无首过效应,适用于不能口服的患者;缓控释制剂使用方便,提供平衡持久的有效血药浓度,尤其适用于需长期用药的患者;达到了发明的目的。
本申请人作了一系列实验,可以证实本发明提供的方法有效可控,制剂疗效好。
实验例1:对四氯化炭引起家兔实验性肝损伤的影响:
家兔随机分为6组:正常对照组、ccl4(0.1ml/kg)模型组、ccl4+联苯双酯(60mg/kg)组、ccl4+本发明药物组合物3个剂量组。腹腔注射ccl4后,各组动物连续灌胃给药5天,末次给药后1小时处死动物,取血并立即解剖,取肝脏进行组织化学及病理学检查。结果表明:本发明药物组合物大剂量组有降低SGPT值趋势;病理检查高剂量组肝组织中LDH含量较损伤组有明显增加,肝小叶中央带LDH含量有所增加,肝糖原分布均匀,肝小叶中央带及周围带糖原比损伤组有所增加;高剂量组对肝细胞胞浆疏松、脂肪样变、嗜酸性及坏死均有明显保护作用。本发明药物组合物的保护作用与联苯双酯组相似,见下表。
分组 动物数 SGPT(X±SD) P值
正常对照组 10 33.43±7.83
模型对照组 10 505.06±33.22
联苯双酯组 9 211.41±50.42 <0.01
颗粒剂对照组 10 230.38±38.90 <0.01
本发明片剂组 10 240.38±36.90 <0.01
本发明胶囊剂组 9 245.68±45.24 <0.01
本发明口服剂组 10 230.91±64.90 <0.01
结论:本发明制剂的临床药效优于颗粒剂组
实验例2:水分测定
取供试品5g,平铺于干燥至恒重的扁型称瓶中,精密称定,打开瓶盖在105℃干燥5小时,将瓶盖盖好,移置干燥器中,冷却30分钟,精密称定重量,再在上述温度干燥1小时,冷却,称重,至连续两次称重的差异不超过5mg为止,根据减失的重量,计算含有的水分百分数,数值越低,越利于药物的稳定。
分组 结果% 平均值
颗粒剂对照组1 4.8%
颗粒剂对照组2 4.6% 4.7%
颗粒剂对照组3 4.7%
片剂实验组1 2.9%
片剂实验组2 3.1% 3.2%
片剂实验组3 3.5%
实验例3:服用量考查
分组 次数(次/天) 剂量(g/次) 剂量(g/天)
颗粒剂对照组1 1 30 30
颗粒剂对照组2 2 15 30
颗粒剂对照组3 3 10 30
胶囊剂实验组1 1 4.5 4.5
胶囊剂实验组2 2 2.2 4.5
胶囊剂实验组3 3 1.5 4.5
考察结果表明,胶囊制剂的服用量大大低于颗粒制剂,方便了病人的确使用。
实验例4:吸湿性实验
取供试品,约2g,置称量瓶中,精密称定,将称量瓶盖打开,分别放入相对湿度为20%、33%、43%、60%、75%、92%的环境中,于25℃恒温培养箱内放置84小时,取出称量瓶,加盖后精密称定,计算吸湿百分率。
恒湿溶液(25℃) CH3COOK MgCl2 K2CO3NaBr NaCl KNO3
RH(%) 20 33 43 60 75 92
颗粒剂平衡吸湿量(%) 1.1 2.2 4.4 7.5 15.1 26.5
片剂平衡吸湿量(%) 0.7 1.8 3.9 7.1 11.9 19.8
胶囊剂平衡吸湿量(%) 0.8 1.9 4.0 6.9 12.3 20.1
实验结果表明:片剂和胶囊剂的吸湿性较颗粒剂小,有利于药物的稳定。
实验例5:辅料筛选
休止角测定采用倾斜箱法:于矩形盒内装满细粉,其松实程度适宜,将盒逐步倾斜至微粉开始流出为止。盒子倾斜的角度即为休止角。若结果大于45%流动性差,易松散。
吸湿性实验:取供试品,约2g,置称量瓶中,精密称定,将称量瓶盖打开,分别放入相对湿度为92%的环境中,于25℃恒温培养箱内放置84小时,取出称量瓶,加盖后精密称定,计算吸湿百分率。结果数值越低说明不易吸湿,有利于药物的稳定。
崩解性能检查:采用转篮法,升降式崩解仪,片剂取6片,胶囊剂取6粒,观察30分钟内通过筛网的情况。丸剂取6丸,观察60分钟内通过筛网的情况。通过率高则崩解性好,更宜人体吸收。
胶囊剂 黏合剂
乙醇 糖浆 淀粉浆
浓度(%) 20 55 80 30 50 70 5 8 10
休止角(°) 54 45 42 45 46 51 45 40 44
吸湿性实验(%) 25 26 27 25 22 24 25 20 24
崩解时限 3 1 2 3 1 3 1 0 4
片剂 黏合剂
乙醇 糖浆 淀粉浆
浓度(%) 20 55 80 30 50 70 5 8 10
休止角(°) 51 45 46 45 47 53 41 45 44
吸湿性实验(%) 25 24 28 22 25 24 19 21 24
崩解时限 3 1 2 3 1 2 0 0 4
口服液 防腐剂
山梨酸 苯甲酸
用量% 1 1.5 2 1 1.5 2
放置1个月 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液
放置6个月 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 浑浊 浑浊 稍浑浊
放置12个月 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 浑浊 浑浊 浑浊
结合经济和成本核算,选用山梨酸1%为口服液的防腐剂。
通过辅料筛选实验,采用本发明选择的辅料所制成的制剂,质量更加稳定,产品可控,成型性好。