CN1739666A - 治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂及制备方法，它由白花蛇舌草、穿心莲和山芝麻加辅料制备而成，内容物为污绿色颗粒或粉末，气微，味苦；本发明不仅主治急性咽喉炎、扁桃体炎，而且对慢性咽喉炎和声带息肉、声带小结的疗效较好、无毒副作用、治愈后不易复发且崩解时间短、溶出和吸收理想、质量稳定。

Description

治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂及制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂及制备方法，属于中药的

技术领域。

背景技术：急慢性咽喉炎、扁桃体炎、声带息肉、声带小结是耳鼻喉科的常见疾病，发病率较高。目前临床上常采用抗生素、激素、喷雾剂、中药复方制剂等药物治疗或采用激光、冷冻等手术治疗。这些药物制剂对急性咽喉炎、扁桃体炎能起到一定的治疗效果，而对慢性咽喉炎、及声带息肉、声带小结疗效不佳，且还存在一定的毒副作用。激光、冷冻等手术治疗虽然治疗效果较好，但容易复发，复发率较高。现有技术中的喉舒宁片具有清热解毒、消肿散结的功效，不仅主治急性咽喉炎、扁桃体炎，而且对慢性咽喉炎和声带息肉、声带小结的疗效较好，且无毒副作用，治愈后不易复发。同时还可用于头颈部癌肿在放射治疗期间所引起的各种炎症和癌肿辅助治疗。但喉舒宁片的剂型为糖衣片或薄膜衣片，其崩解时间较长、溶出和吸收不够理想且在其质量标准中没有主要成份的含量测定项目，质量不易有效控制。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂及制备方法，其崩解时间短、溶出和吸收理想且质量稳定，以解决现有技术存在的问题。

本发明是这样实现的：按照重量份计算，它由白花蛇舌草600～900份、穿心莲400～800份和山芝麻300～600份加辅料制备而成，内容物为污绿色颗粒或粉末，气微，味苦；准确的说，按照重量计算，它由白花蛇舌草833g、穿心莲667g和山芝麻500g加辅料制备而成，所述的辅料为淀粉、PVP、微晶纤维素。

本发明治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂是这样制备的：称取原料药材白花蛇舌草、穿心莲和山芝麻，取部分穿心莲，粉碎成细粉，备用；剩余穿心莲与白花蛇舌草、山芝麻加水煎煮1～3次，每次0.5～2小时，第1次加水为原药材的8～12倍量，第2次为原药材的5～9倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入上述穿心莲细粉和适量辅料，混匀，以70～90％乙醇作润湿剂制软材，20～40目不锈钢筛制颗粒，在70℃～80℃下干燥后装胶囊，制成1000粒，即得。

本发明治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂的最佳制备方法为：称取原料药材白花蛇舌草833g、穿心莲667g和山芝麻500g，取穿心莲100g，粉碎成细粉，备用；剩余穿心莲与白花蛇舌草、山芝麻加水煎煮2次，每次1小时，第1次加水为原药材的10倍量，第2次为原药材的7倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入上述穿心莲细粉，混匀，再按加入药物：淀粉∶PVP∶微晶纤维素＝4∶1∶1∶1的重量比例，加入辅料，混匀，以85％乙醇作润湿剂制软材，30目不锈钢筛制颗粒，在70℃～80℃下干燥后装胶囊，制成1000粒，即得。

方中白花蛇舌草为茜草科植物白花蛇舌草的干燥全草。主产广东省，秋季采收，《浙江省中药炮制1994年版》收载，具有清热解毒，消肿止痛功能，主治阑尾炎、气管炎，尿路感染，毒蛇咬伤，肿瘤，肠风下血。穿心莲为爵床科植物穿心莲的干燥地上部分，秋初叶茂盛时采收。《中国药典2000年版一部》收载，具有清热解毒，凉血，消肿功能，主治感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泄泻痢疾，热淋涩痛，痈肿疮疡，毒蛇咬伤。山芝麻为梧桐科植物山芝麻的干燥根，夏、秋节采收，《中国药典1977年版一部》收载，具有清热解毒功能，主治感冒高热，扁桃体炎，咽喉炎，腮腺炎，皮肤湿疹。本方用药精炼，配伍合理，诸药相配共济清热解毒、散结止痛之功效，主治急、慢性咽喉炎，急性扁桃体炎，声带息肉，声带小结，并可用于头颈部癌肿在放射治疗期间所引起的各种炎症及癌肿的辅助治疗。

与现有技术的喉舒宁片相比，本发明具有崩解时间短、溶出和吸收理想、质量稳定的优点。本申请人在实验中发现，本产品采用水提的方法制得，浸膏含有粘液质、多糖、无机盐等亲水性成分，易吸收空气中的水分，便胶囊变软、结块、甚至霉变，从而影响药品的质量和疗效。再加上穿心莲的有效成分穿心莲内酯的水溶性差，崩解速度影响到溶出度，极大的影响产品质量和临床疗效。

本发明的工艺研究：

1、生产工艺的研究：

1.1处方、处方依据及工艺

1.1.1处方：白花蛇舌草833g、穿心莲667g、山芝麻500g

1.1.2处方依据：本处方依据《卫生部药品标准中药成方制剂第20册》WS3-B-4013-98喉舒宁片质量标准。

1.1.3工艺：

1.1.3.1制法：以上三味，取穿心莲100g，粉碎成细粉；剩余穿心莲与白蛇舌草、山芝麻加水煎煮二次，每次1小时，第一次加水为原药材的10倍量，第二次为7倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入以上细粉和适当的辅料，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。

1.1.3.2工艺研究：本品工艺研究基本参照《卫生部药品标准中药成方制剂第20册》WS3-B-4013-98喉舒宁片的【制法】。

1.1.3.2.1煎煮加水量的确定：原【制法】项中对煎煮加水量未作规定，考虑到加水量可能对所提取的干膏量产生影响，因此通过得膏率实验确定煎煮加水量。结果见下表：

                    不同加水量煎煮对得膏率影响

序号		1	2	3	4
							第一次	8倍	9倍	10倍	12倍
加水量	第二次	6倍	6倍	7倍	7倍
						干膏得率(％)		5.21	5.52	7.58	7.62

由表可见，随着加水量的增加，干膏得率增加；但增至10倍、7倍后，干膏得率已无明显增加，因此确定煎煮加水量为第一次10倍，第二次7倍。

1.1.3.2.2装量的确定：根据干膏收率(约7.5％)和处方规定的穿心莲粉加量，处方量的两者之和约250g(1000粒)。考虑到中药不同产地和采集季节，提取率会有所改变，故需以适量辅料作调整，每粒装量定为0.3g。

1.1.3.2.3制剂中辅料的确定

1.1.3.2.3.1吸湿性实验

选用淀粉、乳糖等常用辅料，设计6个不同的处方，见下表。按表中规定的量称取浸膏粉和辅料，混合均匀，过80目筛，置五氧化二磷干燥器内恒重48h。

成分(g)	处方
							1	2	3	4	5	6
	浸膏粉淀粉乳糖pvp淀粉+乳糖(1∶1)淀粉+pvp(1∶1)	20	205	205	205	205							205

将底部盛有Nacl过饱和溶液的玻璃干燥器放入恒温培养箱内，于25℃恒温，使干燥器内的相对湿度为75％。在已恒重的称量瓶底部放入厚2mm的药粉，精密称重后置上述玻璃干燥器内(称量瓶盖打开，25℃恒温)，分别于12h、24h、48h、78h)称重，按下式计算吸湿百分率，结果见表。

              不同处方药粉吸湿百分率％

处方	时间
					12h	24h	48h	78h
	123456	11.110.37.29.89.18.3	15.614.711.113.613.212.4	18.317.614.515.815.515.3					19.219.115.618.718.217.8

由上表可知，选用药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素＝4∶1∶1∶1的比例可降低产品吸湿性。1.1.3.2.3.2崩解时间的测定

        不同辅料对胶囊崩解的影响及与对照片剂的对比

组别	药物∶淀粉∶PVP4∶1∶1	药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素4∶1∶1∶1	对照片剂
				崩解时间	32分钟	10分钟	43分钟

由上表可见，仅用淀粉、PVP两种辅料，胶囊剂崩解时间较长，为改善崩解速度，我们加入微晶纤维素，并且对其用量进行了考察。

                 对微晶纤维素用量筛选

组别	药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素	崩解时间(min)
			123456	4∶1∶1∶0.54∶1∶1∶14∶1∶1∶1.54∶1∶1∶24∶1∶1∶2.54∶1∶1∶3	121011131413

由上表可见，最优的辅料用量为药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素＝4∶1∶1∶1。

1.1.3.2.3润湿剂的确定：

1.1.3.2.3.1不同润湿剂对制粒的影响：从制粒操作的难易程度和颗粒的松紧度来比较采用纯化水、乙醇对制粒的影响。

       不同润湿剂对制粒的影响

润湿剂	操作	颗粒
			纯化水	困难	紧
乙醇	容易	松

由于物料中膏粉本身黏性较强，采用纯化水作润湿剂制粒时粘筛网，造成操作困难，所制颗粒太紧，不利于药物的溶出，因此采用乙醇制粒。

1.1.3.2.3.2不同浓度润湿剂对颗粒及装量的影响：分别采用75％、85％、95％的乙醇作润湿剂，结果乙醇浓度不同，制成颗粒堆密度不同：乙醇浓度越高，所得颗粒愈疏松，影响胶囊装量。

1.2.2.2配料：

乙醇浓度	颗粒堆密度(g/ml)	空心胶囊装量(g)
					0#	1#	2#
		75 ％	0.67	0.502				0.368	0.268
85 ％	0.55				0.412	0.301	0.221
		95 ％	0.51	0.382				0.280	0.204

选用85％L醇作润湿剂制粒，采用1#胶囊填充较为适宜。

1.2、中试工艺

1.2.1处方(10000粒)：白花蛇舌草8.33kg、穿心莲6.67kg、山芝麻5.00kg。

1.2.2制法：

1.2.2.1中药提取：以上三昧，取穿心莲1.00kg，粉碎成细粉备用；剩余穿心莲与白蛇舌草、山芝麻加水煎煮二次，每次1小时，第一次加水为原药材的10倍量，第二次为7倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，干膏粉碎备用。

干膏粉    提取量

穿心莲粉   1.00kg

淀粉       适量

制成10000粒

1.2.2.3混合、制粒、干燥、包装：将干膏粉、穿心莲粉及辅料混匀，以85％乙醇作润湿剂制软材，30目不锈钢筛制颗粒，70℃～80℃干燥后装胶囊，制成10000粒，每粒装0.3g；铝塑泡罩包装，每板12粒；每2板用复合袋密封后装小盒；每箱装100盒。

1.2.3三批中试数据及成品检验数据：

                       三批中试成品检验数据

药物稳定性研究：

1.概述：根据中国药典2000年版附录药物稳定性试验指导原则，对本品进行了加速试验和长期试验。

2.样品情况：

2.1样品名称：本品喉舒宁胶囊

2.2样品来源：中试室

2.3样品要求及批号：三批中试产品，实际市售包装即铝塑泡罩、铝箔袋加纸盒包装；样品批号：031001、031002、031003

3.考察项目：性状、水分、崩解时限、微生物限度、含量。

4.试验方法及结果：

4.1加速试验方法及结果：将三批中试产品，市售包装(铝塑泡罩、铝箔袋加纸盒包装)后，置于装有饱和氯化钠的密闭干燥器中(湿度为75％±5％)，置40℃±2℃的电热恒温干燥箱内。在试验期间的第0、1、2、3及6个月末分别取样一次，按上述规定的考察项目进行检测，结果见下表。

                       喉舒宁胶囊加速试验结果

	贮存	贮存	考察项目
								批号	时间		水分	崩解时间	微生物	含量mg
条件		(月)	性状	％	( min)	限度检查	脱水穿心莲内酯
	0310012003年10月25日起贮存								10℃±2℃75％±5 ％	01236	为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末	5.966.827.477.728.15	1010101010	符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定	1.9761.9521.9071.9171.916
0310022003年10月25日起贮存		10℃±2℃75 ％±5 ％	01236	为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末	5.596.977.547.818.02	1210101210	符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定	1.9621.9471.9511.9331.919
	0310032003年10月25日起贮存								10℃±2℃75 ％±5 ％	01236	为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末	5.987.207.657.938.12	1210101010	符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定	2.1642.1672.1482.1292.134

4.2长期试验方法及结果：将三批中试产品，市售包装(铝塑泡罩、铝箔袋加纸盒包装)后，置于装有饱和亚硝酸钠的密闭干燥器中.(湿度为60％±10％)，保持温度为25℃±2℃，放置36个月并分别在第0、3、6、9、12、18、24及36个月末分别取样一次，按上述规定的考察项目进行检测，考察其质量变化，结果见下表。

                                      喉舒宁胶囊长期试验结果

	贮存	贮存	考察项目
								批号	时间		水分	崩解时限	微生物	含量mg
条件		(月)	性状	％	( min)	限度检查	脱水穿心莲内酯
	0310012003年10月25日起贮存								25℃±2℃50 ％± 10％	036	为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末	5.966.326.95	101010	符合规定符合规定符合规定	1.9761.9471.961

0310022003年10月25日起贮存	25℃±2℃50 ％±10％	036	为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末	5.596.216.62	121210	符合规定符合规定符合规定	1.9621.9671.959
								0310032003年10月25日起贮存	25℃±2℃50 ％±10％	036	为污绿色粉末为污绿色粉末为污绿色粉末	5.986.336.72	121010	符合规定符合规定符合规定	2.1642.1592.174

5.结论：上述各项稳定性试验结果表明，喉舒宁胶囊加速及长期试验6个月，其各项指标未发生明显变化，质量稳定，本品在2年有效期内质量可保持稳定。

6.文献资料：广东益和堂制药公司生产的喉舒宁片，批准文号为国药准字Z44023048，制定该产品的有效期为2年。

7.直接接触药品的包装材料的选择：根据本产品的特点，我们选用密封性较好的铝塑泡罩包装形式，外加复合膜袋封装，经过6个月的加速试验证明此种包装能确保产品的质量稳定。直接接触药品的包装材料铝箔和PVC固体药品用硬片均执行国家药监局药品包装材料标准(试行)，并均来自有《药品包装材料和容器注册证》的企业。

药学研究综述：综上所述，本产品的喉舒宁胶囊，其崩解、装量、含量测定等各项指标合格，质量稳定，可以进行规模工业化生产，其制成品质量符合上报质量标准。脱水穿心莲内酯HPLC含量测定的方法学试验结果表明，本方法线性关系良好，r可达0.99994(n＝5)，在进样量为0.1051～1.051ug范围内，以色谱峰面积A为横坐标，浓度C(ug/ml)为纵坐标进行回归，线性方程为C＝0.3960+5.4840×10^-6DA，其平均加样回收率为101.39％(n＝5)，RSD为1.59％，溶液稳定性良好。依据上报质量标准，对本品三批中试样品进行了测定，各项检测数据均符合本上报标准的规定。

将本产品的胶囊剂与现有技术的市售药品喉舒宁片进行崩解时限、脱水穿心莲内酯含量的比较，其结果如下表。

	崩解时限min	脱水穿心莲内酯含量
			喉舒宁片	43	0.63mg/片
本品喉舒宁胶囊	10～12	1.96～2.16mg/粒

由上表可知，本胶囊剂质量明显优于片剂。

具体实施方式：

本发明的实施例1：称取原料药材白花蛇舌草833g、穿心莲667g和山芝麻500g，取穿心莲100g，粉碎成细粉，备用；剩余穿心莲与白花蛇舌草、山芝麻加水煎煮2次，每次1小时，第1次加水为原药材的10倍量，第2次为原药材的7倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入上述穿心莲细粉，并按照药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素＝4∶1∶1∶1的重量比例，加入淀粉、PVP和微晶纤维素混匀，以85％乙醇作润湿剂制软材，30目不锈钢筛制颗粒，在70℃～80℃下干燥后装胶囊，制成10000粒，即得。每粒装0.3g(相当于原药材2g)，铝塑泡罩包装，每板12粒；每2板用复合袋密封后装小盒；每箱装100盒。本胶囊剂内容物为污绿色颗粒或粉末，气微，味苦。本品口服，一次4粒，一日3次。当用于放射治疗期间所出现的炎症及癌肿辅助治疗时：第一天首次8粒，第二次6粒，第三次4粒，以后一次5粒，一日3次，10天为一疗程。

本发明的实施例2：称取原料药材白花蛇舌草600g、穿心莲400g份和山芝麻300g，取穿心莲50g，粉碎成细粉，备用；剩余穿心莲与白花蛇舌草、山芝麻加水煎煮1次，每次2小时，第1次加水为原药材的8倍量，煎液滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入上述穿心莲细粉，并按照药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素＝4∶1∶1∶1的重量比例，加入淀粉、PVP和微晶纤维素混匀，以70％乙醇作润湿剂制软材，20目不锈钢筛制颗粒，在70℃～80℃下干燥后装胶囊，制成10000粒，即得。

本发明的实施例3：称取原料药材白花蛇舌草900g、穿心莲800g和山芝麻600g，取150g穿心莲，粉碎成细粉，备用；剩余穿心莲与白花蛇舌草、山芝麻加水煎煮3次，每次0.5小时，第1次加水为原药材的12倍量，第2次为原药材的9倍量，第2次为原药材的5倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入上述穿心莲细粉，并按照药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素＝4∶1∶1∶1的重量比例，加入淀粉、PVP和微晶纤维素混匀，以90％乙醇作润湿剂制软材，40目不锈钢筛制颗粒，在70℃～80℃下干燥后装胶囊，制成10000粒，即得。

本发明的实施例4：称取原料药材白花蛇舌草700g、穿心莲600g和山芝麻400g，取100g穿心莲，粉碎成细粉，备用；剩余穿心莲与白花蛇舌草、山芝麻加水煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，第1次加水为原药材的12倍量，第2次为原药材的8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入上述穿心莲细粉，并按照药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素＝4∶1∶1∶1的重量比例，加入淀粉、PVP和微晶纤维素混匀，以80％乙醇作润湿剂制软材，30目不锈钢筛制颗粒，在70℃～80℃下干燥后装胶囊，制成10000粒，即得。

Claims (5)

1.一种治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂，其特征在于：按照重量份计算，它由白花蛇舌草600～900份、穿心莲400～800份和山芝麻300～600份加辅料制备而成，内容物为污绿色颗粒或粉末，气微，味苦。

2.按照权利要求1所述的治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂，其特征在于：按照重量计算，它由白花蛇舌草833g、穿心莲667g和山芝麻500g加辅料制备而成。

3.按照权利要求1或2所述的治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂，其特征在于：所述的辅料为淀粉、PVP和微晶纤维素。

4.如权利要求1或2所述治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂的制备方法，其特征在于：称取原料药材白花蛇舌草、穿心莲和山芝麻，取部分穿心莲，粉碎成细粉，备用；剩余穿心莲与白花蛇舌草、山芝麻加水煎煮1～3次，每次0.5～2小时，第1次加水为原药材的8～12倍量，第2次为原药材的5～9倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入上述穿心莲细粉和适量辅料，混匀，以70～90％乙醇作润湿剂制软材，20～40目不锈钢筛制颗粒，在70℃～80℃下干燥后装胶囊，制成1000粒，即得。

5.按照权利要求4所述治疗咽喉炎、扁桃体炎的胶囊制剂的制备方法，其特征在于：称取原料药材白花蛇舌草833g、穿心莲667g和山芝麻500g，取穿心莲100g，粉碎成细粉，备用；剩余穿心莲与白花蛇舌草、山芝麻加水煎煮2次，每次1小时，第1次加水为原药材的10倍量，第2次为原药材的7倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥，加入上述穿心莲细粉，混匀，再按药物∶淀粉∶PVP∶微晶纤维素＝4∶1∶1∶1的重量比例，加入辅料：淀粉、PVP和微晶纤维素混匀，以85％乙醇作润湿剂制软材，30目不锈钢筛制颗粒，在70℃～80℃下干燥后装胶囊，制成1000粒，即得。