CN1526400A - 来源于管花肉苁蓉的含有苯乙醇苷的制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种从管花肉苁蓉获得的含有苯乙醇苷的制剂，包含10－70％松果菊苷(echinacoside)及1－40％类叶升麻苷(acteoside)，以该制剂的重量为基准。本发明的制剂可作为活性成分在制备预防和治疗老年痴呆症药物中的应用，及作为活性成分在制备抑制血小板聚集药物中的应用。
Description
技术领域：
本发明涉及一种来源于肉苁蓉属植物的含有苯乙醇苷的制剂及其制备方法，和在抗老年痴呆、抑制血小板聚集的应用。
背景技术
随着世界人口老龄化的日益严重，与衰老有关的许多疾病如老年痴呆症等已成为当今社会严重威胁老年人身体健康的因素，由于致病机理复杂，目前尚未找到针对该病的具有显著疗效的药物。基于肉苁蓉长期以来作为传统补肾、壮阳、强精药用于临床，因此成为被深入研究的对象。中药肉苁蓉Herba Cistanche为列当科肉苁蓉属多年生寄生草本植物，主产于中国西北各省，药用其肉质茎，具有补肾阳、益精血、润肠通便之功效，主治男子阳痿、女子不孕、血枯便秘等症，有“沙漠人参”之美誉。其中管花肉苁蓉为肉苁蓉属中产量最大的一种。
从八十年代初，日本学者开始系统研究肉苁蓉属植物的化学成分和药理活性，发现苯乙醇苷类化合物是肉苁蓉属植物的主要活性成分，具有抗氧化、促进物质代谢、改善学习记忆、增强性功能等作用，并对多种单体苯乙醇苷类化合物进行了深入研究(Sato T，et al.YakugakuZasshi，1985，105(12)：1131)，有关这方面的研究还有大量文献报道(Jimenez C，et al.Nat Prod Rep，1994，11(6)：591；Cometa F，etal.Fitoterapia，1993，64(3)：195.)。
发明内容
本案发明人在对肉苁蓉属进行十多年研究的基础上，发现在该属植物中管花肉苁蓉的苯乙醇苷类化合物含量最高，并提出了一种从管花肉苁蓉提取苯乙醇苷类化合物的新颖工艺，制备出含有苯乙醇苷的制剂，经过大量药理试验，发现该制剂具有明显的增强记忆力、抑制血栓、抑制血小板聚集形成等作用。
本发明的目的之一是提供一种来源于管花肉苁蓉的含有苯乙醇苷的制剂；本发明的目的之二是提供从管花肉苁蓉获得一含有苯乙醇苷的制剂的制备工艺；本发明的目的之三是提供抗老年痴呆的医药组合物。
本发明的另一目的是提供抑制血小板聚集的医药组合物。
为实现上述本发明目的，依照本发明内容完成的一种从管花肉苁蓉获得的含有苯乙醇苷的制剂，包含10-70％松果菊苷(echinacoside)及1-40％类叶升麻苷(acteoside)，以该制剂的重量为基准。
优选的，本发明的制剂包含25-70％松果菊苷(echinacoside)及5-40％类叶升麻苷(acteoside)，以该制剂的重量为基准。
优选的，本发明的制剂从管花肉苁蓉的肉质茎制备。
优选的，本发明的制剂进一步包含2′-乙酰基类叶升麻苷(2’-acetylacteoside)、campneoside I、campneoside II、管花肉苁蓉苷A(cistantubuloside A)、B1、B2、C1、C2、crenatoside、去咖啡酰基类叶升麻苷(decaffeoylacteoside)、异类叶升麻苷(isoacteoside)、红景天苷(rhodioloside)、syringalide A3′-α-L-rhamnopyranoside和管花苷A(tubuloside A)，它们于该制剂的含量均低于5％，以该制剂的重量为基准。
本发明提供一种从管花肉苁蓉制备一含有苯乙醇苷的制剂的方法，包含下列步骤：
a)将管花肉苁蓉的地下部分以一第一极性溶剂加予萃取；
b)将步骤a)获得的萃取物加到装有疏水大孔隙聚合物的柱中，使得苯乙醇苷吸附在聚合物上；
c)用第二极性溶剂作为流动相流洗液洗脱该柱以除去游离的化合物，而实质上大部份的苯乙醇苷仍然吸附在聚合物上；以及
d)用第三极性溶剂将苯乙醇苷从聚合物上洗脱下来，得到含有苯乙醇苷的洗脱液，该第三极性溶剂与第二极性溶剂相比极性较低。
优选的，本发明的制备方法的步骤a)的管花肉苁蓉的地下部分为其肉质茎。
优选的，本发明制备方法的步骤a)的萃取包含将管花肉苁蓉的地下部分与第一极性溶剂的混合物煮沸0.5-10小时，以过滤方式分离该混合物而得到一液体部份作为该萃取物，或减压浓缩该萃取物而获得一浸膏(extract)作为该萃取物。优选的，该管花肉苁蓉的地下部分与第一极性溶剂的混合物中的管花肉苁蓉的地下部分与第一极性溶剂的重量比例为1∶4～20。
优选的，本发明的制备方法的步骤a)的第一极性溶剂为水，或水与乙醇的混合溶剂。
优选的，本发明的制备方法的步骤b)的该聚合物由交联聚芳族物质组成。更优选的，该聚合物由交联的聚苯乙烯，或交联的苯乙烯和二乙烯苯共聚物所组成。
优选的，本发明的制备方法的步骤c)的第二极性溶剂为水，步骤d)的第三极性溶剂包含甲醇，乙醇，水与甲醇的混合溶剂，或水与乙醇的混合溶剂，更优选的第三极性溶剂为水与乙醇的混合溶剂。
优选的，本发明的制备方法还包含除去含有苯乙醇苷的洗脱液中的溶剂以得到干燥产物。
本发明还提供一种用于抗老年痴呆症的医药组合物，包含一抗老年痴呆症治疗有效量作为有效成分的本发明的含有苯乙醇苷的制剂；及与该有效成分共同使用的医药容许载体或稀释剂。
本发明还提供一种用于抑制血小板聚集的医药组合物，包含一抑制血小板聚集有效量作为有效成分的本发明的含有苯乙醇苷的制剂；及与该有效成分共同使用的医药容许载体或稀释剂。
本发明还提供本发明的含有苯乙醇苷的制剂作为活性成分在制备预防和治疗老年痴呆症药物中的应用。
本发明还提供本发明的含有苯乙醇苷的制剂作为活性成分在制备抑制血小板聚集药物中的应用。
实施方式：
本发明从管花肉苁蓉制备的一种含有苯乙醇苷的制剂其中主要成分松果菊苷(echinacoside)和类叶升麻苷(acteoside)分别含10～70％和1～40％，以该制剂的重量为基准。本发明所述的来源于管花肉苁蓉的苯乙醇苷类化合物的结构通式为：
包括松果菊苷、类叶升麻苷、2′-乙酰基类叶升麻苷(2’-acetylacteoside)、campneoside I、campneoside II、管花肉苁蓉苷A(cistantubuloside A)、B1、B2、C1、C2、crenatoside、去咖啡酰基类叶升麻苷(decaffeoylacteoside)、异类叶升麻苷(isoacteoside)、红景天苷(rhodioloside)、syringalide A3′-α-L-rhamnopyranoside和管花苷A(tubuloside A)等成分(表1)，其中除松果菊苷及类叶升麻苷外均以少量或微量存在于本发明的制剂中。表1中各成分是经高效液相色谱指纹图谱确定，该高效液相色谱指纹图谱是在以下条件下获得的：固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为乙腈-0.05M磷酸水溶液(4∶96→15∶85)梯度洗脱，流速1ml/min，检测波长330nm。
表1含有苯乙醇苷的制剂所含主要成分
Compound Name R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
2′-Acetylacteoside Ac Rha Cf H H OH OH
Acteoside H Rha Cf H H OH OH
Campneoside I H Rha Cf H OMe(S/R) OH OH
Campneoside II H Rha Cf H OH(S/R) OH OH
*Cistantubuloside A H Rha Cf Glc H H OH
*Cistantubulosides H Rha Cm/c-Cm Glc H OH OH
B1/B2
*Cistantubulosides H Rha Cf Glc OH(S/R) OH OH
C1/C2
Decaffeoylacteoside H Rha H H H OH OH
Echinacoside H Rha Cf Glc H OH OH
Isoacteoside H Rha H Cf H OH OH
Rhodioloside H H H H H H OH
(Salidroside)
Syringalide A
3′α-L-rhamnopyrano H Rha Cf H H H OH
side
Tubuloside A Ac Rha Cf Glc H OH OH
Crenatoside 结构见下式
*新化合物
Ac：Acetyl Cf：trans-Caffeoyl Cm：trans-Coumaroyl
c-Cm：cis-Coumaroyl Glc：β-D-Glucopyranose Rha：
α-L-Rhamnopyranose
Crenatoside
本发明是通过如下方案实现的：(1)溶剂提取法：以管花肉苁蓉Cistanche tubulosa(Schenk.)Wight药材，切成饮片或粉碎成粉末，选用一定量的水或乙醇或甲醇或其它低级脂肪醇中的一种溶媒或者混合溶媒浸泡，在室温下渗漉提取，或用超声波震荡提取，或在加热状态下浸润提取或回流提取，滤液备用。药渣再加适量溶液煎煮或回流提取数次，滤过。合并滤液，减压浓缩，即得提取浸膏。(2)纯化方法：将提取浸膏以水加热溶解，注入如D-101型、AB-8型或其它类型的大孔吸附树脂柱内，先用水洗脱，弃去；再用水、甲醇、乙醇、含水甲醇或含水乙醇的一种或多种进行洗脱，洗脱时可以等浓度洗脱，也可以梯度洗脱，收集洗脱液，浓缩，利用常用干燥方法干燥，即得管花肉苁蓉制备含苯乙醇苷的制剂，并将该制剂作为抗老年痴呆症、抑制血小板聚集的有效成分，使之与药学上可接受的载体或其它适宜赋形剂相结合，按照常规方法制成胶囊剂、颗粒剂、散剂、片剂、糖浆剂、酊剂等剂型，用于预防和治疗老年痴呆症，及抑制血小板聚集。
本发明的药理试验方案为：利用水迷宫实验，通过与空白组和对照组比较，判断给药组小鼠学习记忆增加的统计学意义。结果发现本发明含有苯乙醇苷的制剂可以明显提高正常小鼠的学习记忆；对乙醇诱导小鼠记忆再现缺失有明显的保护作用；对东莨菪碱引起的小鼠记忆获得障碍有明显的改善记忆作用；对亚硝酸钠引起的小鼠记忆巩固障碍有明显的保护作用；能明显改善氢化可的松所致肾阳虚小鼠的学习记忆功能，并显著降低氢化可的松引起的小鼠死亡率；改善局灶性脑缺血一再灌注痴呆大鼠学习记忆障碍，此外，还能明显抑制大鼠动—静脉旁路血栓形成和血小板聚集作用。在上述药理活性试验的基础上，临床可被用于抗衰老、预防和治疗老年痴呆症〔包括血管性痴呆(VD)和阿尔海默氏综合症(AD)〕。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但不以此限制本发明。
提取方法：
实施例1.
管花肉苁蓉药材10kg，切成饮片，加8倍量水浸泡1小时后煎煮提取2小时，滤过，滤液备用。药渣再加6倍量水煎煮提取2次，每次1小时，滤过。合并三次滤液，减压浓缩至比重1.10(50℃)，加乙醇至含醇量达60％，冷藏12小时，倾出上清液，将残留的悬浊液过滤，合并上清液和滤液，回收乙醇并减压浓缩至比重1.10(50℃)，得提取浸膏5.6kg。
实施例2.
管花肉苁蓉药材10kg，粉碎成粉末，加15倍量水浸泡2小时后煎煮提取3小时，滤过，滤液备用。药渣再加12倍量水，煎煮提取4次，每次2小时，滤过。合并滤液，减压浓缩至比重1.25(50℃)，加乙醇至含醇量达80％，冷藏24小时，倾出上清液，将残留的悬浊液过滤，合并上清液和滤液，回收乙醇并减压浓缩至比重1.25(50℃)，得提取浸膏7.2kg。
实施例3.
管花肉苁蓉药材10kg，切成饮片，加7倍量水浸泡3小时后煎煮提取4小时，滤过，滤液备用。药渣再加5倍量水，煎煮提取4次，每次4小时，滤过。合并滤液，减压浓缩至比重1.05(50℃)，加100％乙醇至含醇量达50％，冷藏10小时，倾出上清液，将残留的悬浊液过滤，合并上清液和滤液，回收乙醇并减压浓缩至比重1.10(50℃)，得提取浸膏6.5kg。
实施例4.
管花肉苁蓉药材10kg，粉碎成粉末，加4倍量40％乙醇浸泡3小时后回流提取4小时，滤过，滤液备用。药渣再加4倍量40％乙醇，回流提取4次，每次4小时，滤过。合并滤液，减压浓缩至比重1.05(50℃)，得提取浸膏6.2kg。
纯化方法：
实施例5.
将提取浸膏6kg加0.5倍量水加热溶解，徐徐注入已处理好的D-101型大孔吸附树脂柱内，先用水洗脱，收集药材2倍量水洗脱液备用；再用20％乙醇洗脱，收集药材2倍量20％乙醇洗脱液备用。将水洗脱液再注入大孔吸附树脂柱中，先用药材2倍量水洗脱，弃去水洗脱液；再用20％乙醇洗脱，收集药材2倍量20％乙醇洗脱液备用。合并2次20％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，即得含有苯乙醇苷的制剂865g。
以高效液相色谱法测定松果菊苷及类叶升麻苷的含量的测定：
固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；甲醇-0.15％醋酸(30∶70)为流动相，流速1ml/分钟，检测波长333nm。
精密称取60℃减压干燥24小时的松果菊苷和类叶升麻苷对照品适量，加50％甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备是取前述含有苯乙醇苷的制剂50mg，置于25ml量瓶中，加50％甲醇适量，超音波处理使溶解，加50％甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置于10ml量瓶中，加50％甲醇稀释至刻度，用0.45μm滤膜滤得过供试品溶液。
分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定松果菊苷及类叶升麻苷的色谱峰的峰面积，采用峰面积计算即得。松果菊苷的含量经计算为37.5重量％，及类叶升麻苷的含量经计算为6.7重量％。
实施例6.
将提取浸膏6kg加5倍量水加热溶解，徐徐注入已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱内，先用水洗脱，收集药材8倍量水洗脱液备用；再用60％乙醇洗脱，收集药材8倍量60％乙醇洗脱液备用。将水洗脱液再注入大孔吸附树脂柱中，先用药材6倍量水洗脱，弃去水洗脱液；再用60％乙醇洗脱，收集药材7倍量60％乙醇洗脱液备用。合并2次60％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，即得含有苯乙醇苷的制剂1203g。采用实施例6的方法测定该制剂的松果菊苷及类叶升麻苷的含量，它们分别为48.6重量％及11.8重量％。
实施例7.
将提取浸膏6kg加3倍量水加热溶解，徐徐注入已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱内，先用水洗脱，收集药材8倍量水洗脱液备用；再用95％乙醇洗脱，收集药材8倍量95％乙醇洗脱液备用。将水洗脱液再注入大孔吸附树脂柱中，先用药材6倍量水洗脱，弃去水洗脱液；再用95％乙醇洗脱，收集药材8倍量95％乙醇洗脱液备用。合并2次95％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，得含有苯乙醇苷的制剂1260g。采用实施例6的方法测定该制剂的松果菊苷及类叶升麻苷的含量，它们分别为41.3重量％及7.4重量％。
实施例8.
将提取浸膏6kg加1倍量水加热溶解，徐徐注入已处理好的大孔吸附树脂柱内，先用水洗脱，收集药材4倍量水洗脱液备用；再用40％乙醇洗脱，收集药材5倍量40％乙醇洗脱液备用。将水洗脱液再注入大孔吸附树脂柱中，先用药材3倍量水洗脱，弃去水洗脱液；再用40％乙醇洗脱，收集药材4倍量40％乙醇洗脱液备用。合并2次40％乙醇洗脱液，浓缩，干燥，即得含有苯乙醇苷的制剂1107g。采用实施例6的方法测定该制剂的松果菊苷及类叶升麻苷的含量，它们分别为31.7重量％及6.1重量％。
药理作用：
实施例9.
含有苯乙醇苷的制剂对正常小鼠学习记忆的影响试验
LACA系小鼠，采用水迷宫实验，以吡拉西坦片(脑复康)为阳性对照药每周测定6天，共测27天。
结果：各给药组与对照组小鼠逐日水迷宫测定反应时间d值结果总结于表2。
表2含有苯乙醇苷的制剂经口给药27天对小鼠学习记忆的影响
d值(n＝27)
试验 比较组别 ≥0.5 ≥0.8 ≥0.5合计
天 ％ 天 ％ 天 ％
第一 对照组—含有苯乙醇苷的制 4 14.8 5 18.5 9 33.3
次 剂50mg/kg组
对照组—含有苯乙醇苷的制 10 37.0 3 11.1 13 48.2
剂200mg/kg组
对照组—含有苯乙醇苷的制 0 0 27 100.0 27 100.0
第二 剂400mg/kg组
次 对照组—脑复康400mg/kg 5 18.5 2 7.4 7 25.5
组
脑复康组—含有苯乙醇苷的 7 25.9 16 59.3 23 85.2
制剂400mg/kg组
从表2可见，经口服给予小鼠不同剂量含有苯乙醇苷的制剂，各剂量组与对照组的反应时间比较，总趋势呈含有苯乙醇苷的制剂各剂量组的反应时间短于对照组的天数，随含有苯乙醇苷的制剂剂量增加，反应时间呈兴奋作用的天数(反应时间缩短)也增多。在27天测定中，根据d值分析有显著性差异的天数，含有苯乙醇苷的制剂50mg/kg组有9天，200mg/kg组有13天，400mg/kg组有27天。显示随含有苯乙醇苷的制剂剂量增加，呈反应时间兴奋作用的天数明显增加的剂量依赖关系。脑复康400mg/kg组与对照组比较呈兴奋作用的天数为7天。与等剂量含有苯乙醇苷的制剂比较明显少于含有苯乙醇苷的制剂组，表明含有苯乙醇苷的制剂组对小鼠学习记忆的兴奋作用明显强于脑复康组。
实施例10.
含有苯乙醇苷的制剂对乙醇诱导小鼠记忆再现缺失的保护作用受试药物与对照药同实施例7。LACA系小鼠，采用水迷宫实验方法。
各组经口分别给药，于给药后1小时，经口给予30％乙醇0.1ml/10gBW。给乙醇后30分钟，进行水迷宫测定。
各组小鼠经训练后到达目标的游泳时间，给予乙醇30分钟后到达目标游泳时间，以及错误出现次数、只数试验结果整理见表3。
表3含有苯乙醇苷的制剂经口给药1周对乙醇诱导LACA系雄鼠记忆再现缺失的保护作用
| 组别 | 剂量mg/kg | 动物数(只) | 训练后到达目标 | 给酒精后到达目标 | ||||
| 时间(秒) | 错误次数/只数 | 时间(秒) | 错误次数/只数 | 错误率次/只 | 整组错误率次/只 | |||
| 苁蓉制剂脑复康对照 | 50200400400 | 1211101012 | 7.46±0.137.14±0.187.91±0.198.00±0.467.73±0.75 | 0/00/00/00/00/0 | 34.40±21.71*16.99±9.06##24.38±27.8424.08±32.5237.78±15.90 | 47/88/3ΔΔ46/754/662/10 | 5.882.676.579.006.20 | 3.920.734.605.405.17 |
t检验：与对照组比较##P＜0.01，与200mg/kg组比较*P＜0.05
x2检验：与对照组比较ΔΔP＜0.01
从表4可见，含有苯乙醇苷的制剂各组及脑复康组给予乙醇后到达目标反应时间较对照组时间短，较未给乙醇明显延长。但仅含有苯乙醇苷的制剂200mg/kg组与对照组间差异有显著性(P＜0.01)，而且含有苯乙醇苷的制剂50mg/kg组与200mg/kg组间差异有显著性(P＜0.05)，呈剂量效应关系。而含有苯乙醇苷的制剂400mg/kg组和脑复康组与对照组间差异无显著性。表明含有苯乙醇苷的制剂在200mg/kg剂量经口给药，对乙醇诱导记忆再现缺失有明显保护作用。含有苯乙醇苷的制剂其它剂量组和脑复康组虽然到达目标时间反应短于对照组，但无统计学差异，保护作用不明显。另外，从乙醇诱导后，水迷宫测定小鼠出现错误次数和出现错误的动物数，也显示含有苯乙醇苷的制剂200mg/kg组具有明显保护乙醇诱导小鼠记忆再现缺失作用。其余给药组虽然错误次数或只数略少于对照组，但保护作用不明显，与对照组间差异无显著性。
实施例11
含有苯乙醇苷的制剂对东莨菪碱引起的小鼠记忆获得障碍的影响
(1)药品与动物
受试药物和对照药同实施例9。采用小鼠跳台训练和测试方法，随机分为正常对照组、模型组、吡拉西坦600mg/kg组和含有苯乙醇苷的制剂400，200，100mg/kg组，每组15只。以0.2ml/10g体重的体积灌胃给药，正常对照组和模型组灌胃等体积的蒸馏水，每日一次。在连续给药至29天时进行训练，训练前1h给药，训练前15min除正常对照组外各组腹腔注射东莨菪碱1mg/kg。第30天进行测试，并于测试前1h给药。结果见表4。
从表4可见，给予东莨菪碱后，和正常对照组比较小鼠跳台试验的测试潜伏期缩短，测试错误次数增多。与模型组比较，吡拉西坦600mg/kg，含有苯乙醇苷的制剂400，200mg/kg能明显延长测试潜伏期，减少测试错误次数，有明显的改善记忆作用。含有苯乙醇苷的制剂100mg/kg能明显延长测试潜伏期，但测试错误次数与模型组比较无显著差异。
表4含有苯乙醇苷的制剂对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍的影响
(
X±SD)
组别 剂量 动物数 测试潜伏期 测试错误
次数
(mg/kg) (只) (S) (次/5min)
正常对照 1 4(1) 194.1±101.5* 1.36±1.45*
模型组 15 67.1±78.4 3.13±2.47
吡拉西坦 600 15 144.5±117.4* 1.60±1.10*
制剂 400 12(3) 206.1±98.8** 1.08±1.16**
200 12(3) 183.2±115.2** 1.42±1.38*
100 14(1) 191.8±117.5** 1.50±2.07
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；括号中数字为电击死亡数。
实施例12.
含有苯乙醇苷的制剂对大鼠动—静脉旁路血栓形成的影响
雄性SD大鼠，以阿斯匹林肠溶片为对照，以下述方程计算，结果见表5。血栓抑制率(％)＝
(蒸馏水对照组血栓重—用药组血栓重)/蒸馏水对照组血栓重×100％与蒸馏水对照组比较，含有苯乙醇苷的制剂200，100mg/kg灌胃给药能抑制大鼠动静脉旁路血栓形成，抑制率分别为16.04％和19.60％，但均明显弱于100mg/kg阿斯匹林的作用，其抑制率达34.97％。含有苯乙醇苷的制剂50mg/kg对大鼠动静脉旁路血栓形成无影响。
表5含有苯乙醇苷的制剂灌胃给药对大鼠动-静脉旁路血栓形成的影
响
组别 剂量 动物数 血栓湿重 血栓抑制率
(mg/kg) (只) (mg，x±SD) (％)
蒸馏水 10 44.9±3.83
阿斯匹林 100 10 29.2±4.00** 34.97
制剂 200 10 37.7±7.42* 16.04
100 10 36.1±5.16* 19.60
50 10 42.6±7.12 5.12
与蒸馏水对照组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
实施例13.
苯乙醇总苷对大鼠血小板聚集功能的影响
二磷酸腺苷二钠(ADP)，中科院上海生化东风生化技术公司产品，批号为9305122，用前配成1mg/ml储备液冰箱保存，用时以磷酸缓冲液稀释3倍。
将雄性SD大鼠按体重随机分为5组，分别为蒸馏水对照组、阿斯匹林100mg/kg、含有苯乙醇苷的制剂200，100和50mg/kg组，灌胃给药，给药体积为0.5mg/100g体重，对照组给予等体积的蒸馏水，连续给药7天，末次给药前禁食12小时，第7天给药后1小时从腹主动脉抽取血液，以3.8％的枸橼酸钠(1∶9)抗凝，轻轻混匀后，以1000rpm离心3分钟，吸出上层富含血小板血浆(PRP)，余血继续在300rpm离心10min，上清为贫血小皮血浆(PPP)比浊管中加入200μl PRP，并以PPP调零点，预保温5min后加入50μ1的ADP溶液诱寻血小板聚集，测定血小板聚集强度(SPA-4多功能血小板聚集仪，上海科达测试仪器厂生产)，计算血小板聚集抑制率。
和蒸馏水对照组比较，含有苯乙醇苷的制剂200，100和50mg/kg灌胃给药均能抑制ADP诱寻的大鼠血小板聚集，以200mg/kg组的抑制率最高，达到59.48％，见表6。
表6含有苯乙醇苷的制剂灌胃给药对大鼠血小板聚集功能的影响
组别 剂量 动物数 血小板最大聚集(％) 血小板聚集抑制率
(mg/kg) (只) (*±SD) (％)
蒸馏水 10 54.82±7.88
阿斯匹林 100 11 32.73±11.14** 40.30
制剂 200 10 22.21±6.23** 59.48
100 11 34.54±15.69* 36.99
50 10 31.65±12.81** 42.26
与蒸馏水对照组比较*p＜0.01，**p＜0.001。
Claims (17)
1.一种从管花肉苁蓉获得的含有苯乙醇苷的制剂，包含10-70％松果菊苷(echinacoside)及1-40％类叶升麻苷(acteoside)，以该制剂的重量为基准。
2.如权利要求1所述的制剂，其包含25-70％松果菊苷(echinacoside)及5-40％类叶升麻苷(acteoside)，以该制剂的重量为基准。
3.如权利要求1所述的制剂，其中该管花肉苁蓉包含管花肉苁蓉的肉质茎。
4.如权利要求1所述的制剂，其进一步包含2′-乙酰基类叶升麻苷(2’-acetylacteoside)、campneoside I、campneoside II、管花肉苁蓉苷A(cistantubuloside A)、B1、B2、C1、C2、crenatoside、去咖啡酰基类叶升麻苷(decaffeoylacteoside)、异类叶升麻苷(isoacteoside)、红景天苷(rhodioloside)、syringalide A3′-α-L-rhamnopyranoside和管花苷A(tubuloside A)，它们于该制剂的含量均低于5％，以该制剂的重量为基准。
5.一种从管花肉苁蓉制备一含有苯乙醇苷的制剂的方法，包含下列步骤：
a)将管花肉苁蓉的地下部分以一第一极性溶剂加予萃取；
b)将步骤a)获得的萃取物加到装有疏水大孔隙聚合物的柱中，使得苯乙醇苷吸附在聚合物上；
c)用第二极性溶剂作为流动相流洗液洗脱该柱以除去游离的化合物，而实质上大部份的苯乙醇苷仍然吸附在聚合物上；以及
d)用第三极性溶剂将苯乙醇苷从聚合物上洗脱下来，得到含有苯乙醇苷的洗脱液，该第三极性溶剂与第二极性溶剂相比极性较低。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中的步骤a)的管花肉苁蓉的地下部分为其肉质茎。
7.如权利要求5的制备方法，其中的步骤a)的萃取包含将管花肉苁蓉的地下部分与第一极性溶剂的混合物煮沸0.5-10小时，以过滤方式分离该混合物而得到一液体部份作为萃取物，或减压浓缩该萃取物而获得一浸膏(extract)作为萃取物。
8.如权利要求7的制备方法，其中步骤a)的第一极性溶剂为水，或水与乙醇的混合溶剂。
9.如权利要求5的制备方法，其中步骤b)的聚合物由交联聚芳族物质组成。
10.如权利要求9的制备方法，其中该聚合物由交联的聚苯乙烯，或交联的苯乙烯和二乙烯苯共聚物所组成。
11.如权利要求5的制备方法，其中的步骤c)的第二极性溶剂为水，步骤d)的第三极性溶剂包含甲醇，乙醇，水与甲醇的混合溶剂，或水与乙醇的混合溶剂。
12.如权利要求11的制备方法，其中该第三极性溶剂为水与乙醇的混合溶剂。
13.如权利要求5的制备方法，其还包含除去步骤d)的含有苯乙醇苷的洗脱液中的溶剂以得到干燥产物。
14.一种用于抗老年痴呆症的医药组合物，包含一抗老年痴呆症治疗有效量作为有效成分的权利要求1至4中任一项的含有苯乙醇苷的制剂；及与该有效成分共同使用的医药容许载体或稀释剂。
15.一种用于抑制血小板聚集的医药组合物，包含一抑制血小板聚集有效量作为有效成分的权利要求1至4中任一项的含有苯乙醇苷的制剂；及与该有效成分共同使用的医药容许载体或稀释剂。
16.一种权利要求1至4中任一项的含有苯乙醇苷的制剂作为活性成分在制备预防和治疗老年痴呆症药物中的应用。
17.一种权利要求1至4中任一项的含有苯乙醇苷的制剂作为活性成分在制备抑制血小板聚集药物中的应用。
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