CN1512876A - 用于原位药物包埋的双功能羟磷灰石包衣和微球体 - Google Patents

用于原位药物包埋的双功能羟磷灰石包衣和微球体 Download PDF

Info

Publication number
CN1512876A
CN1512876A CNA028112857A CN02811285A CN1512876A CN 1512876 A CN1512876 A CN 1512876A CN A028112857 A CNA028112857 A CN A028112857A CN 02811285 A CN02811285 A CN 02811285A CN 1512876 A CN1512876 A CN 1512876A
Authority
CN
China
Prior art keywords
calcium phosphate
microspheres
precursor
phase
hydroxyapatite
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028112857A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1276748C (zh
Inventor
���ġ����
托马茨·特罗津斯基
刘典谟
杨全祖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of British Columbia
Original Assignee
University of British Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of British Columbia filed Critical University of British Columbia
Publication of CN1512876A publication Critical patent/CN1512876A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1276748C publication Critical patent/CN1276748C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/32—Phosphates of magnesium, calcium, strontium, or barium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B40/00—Processes, in general, for influencing or modifying the properties of mortars, concrete or artificial stone compositions, e.g. their setting or hardening ability
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B41/00—After-treatment of mortars, concrete, artificial stone or ceramics; Treatment of natural stone
    • C04B41/009—After-treatment of mortars, concrete, artificial stone or ceramics; Treatment of natural stone characterised by the material treated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B41/00—After-treatment of mortars, concrete, artificial stone or ceramics; Treatment of natural stone
    • C04B41/45—Coating or impregnating, e.g. injection in masonry, partial coating of green or fired ceramics, organic coating compositions for adhering together two concrete elements
    • C04B41/50—Coating or impregnating, e.g. injection in masonry, partial coating of green or fired ceramics, organic coating compositions for adhering together two concrete elements with inorganic materials
    • C04B41/5076—Coating or impregnating, e.g. injection in masonry, partial coating of green or fired ceramics, organic coating compositions for adhering together two concrete elements with inorganic materials with masses bonded by inorganic cements
    • C04B41/5092—Phosphate cements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B41/00—After-treatment of mortars, concrete, artificial stone or ceramics; Treatment of natural stone
    • C04B41/60—After-treatment of mortars, concrete, artificial stone or ceramics; Treatment of natural stone of only artificial stone
    • C04B41/61—Coating or impregnation
    • C04B41/65—Coating or impregnation with inorganic materials
    • C04B41/67—Phosphates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C30/00—Coating with metallic material characterised only by the composition of the metallic material, i.e. not characterised by the coating process
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B2111/00—Mortars, concrete or artificial stone or mixtures to prepare them, characterised by specific function, property or use
    • C04B2111/00474—Uses not provided for elsewhere in C04B2111/00
    • C04B2111/00836—Uses not provided for elsewhere in C04B2111/00 for medical or dental applications

Abstract

本发明涉及一种新的室温下获得磷酸钙的方法，具体是用于获得引入了治疗性药物、蛋白、基因和DNA的磷酸钙特别是羟磷灰石微球体和包衣。设计的微球体和包衣能发挥特定的与药物呈递相关的生物学功能，如经由基因传递的基因治疗。本发明公开了新的包埋方法及治疗活性剂从这种生物功能包衣和微球体中连续受控释放的方法。这种包衣和微球体适用于无副作用地、长期地、靶向地、受控地释放和递送药物、蛋白、DNA和其它治疗剂。

Description

用于原位药物包埋的双功能羟磷灰石包衣和微球体
技术领域
本发明涉及一种新的室温方法，该方法用于获得包埋了药物、蛋白、基因和DNA的磷酸钙特别是羟磷灰石(hydroxyapatite)微球体(microsphere)和包衣用于治疗。设计的微球体和包衣能发挥特定的与药物呈递相关的生物学功能，如经由基因传递的基因治疗。本发明公开了新的包埋方法及治疗活性剂从这种生物功能包衣和微球体中连续受控释放的方法。这种包衣和微球体适用于无副作用地、长期地、靶向地、受控地释放和递送药物、蛋白、DNA和其它治疗剂。
发明背景
人类基因组计划的快速进展使得以前不能被治疗的疾病在不远的将来有治愈的可能。可以预期通过解决症状来对抗疾病的尝试时期将要结束。因此，药物和基因的释放控制问题变得愈加重要。目前，许多类型的新药物或基因必须通过每日注射甚至每天几次的这种方式给药，因此为了充分利用基因组计划带来的新药物的优势，建立一种新的药物递送方法是必要的。人们正在尝试在许多疾病的治疗中使药物能缓慢且稳定地释放出来，其中包括从癌症和帕金森病的治疗到肥胖症的激素治疗等，而直接将激素滞留在人体中治疗肥胖症只能用于一段时间。过去，聚合物质被用于药物递送控制并在某些药物体系中得到了令人满意的实质性临床结果。通过对无机药物递送系统进行选择，从而给药物载体系统选择、生物再吸收和释放控制、疏水/亲水特性调节和可忽略的副作用的产生方面提供更多的适应性，这种需要才刚刚显露出来。羟磷灰石(HA)基体(matrix)作为骨的主要无机成分，将它用于药物包埋提供了一条完全崭新的思路应用于药物递送体系。
羟磷灰石陶瓷Ca10(PO4)6(OH)2属于以磷酸钙(CaP)为基础应用于各种生物医学中的生物活性物质中的一个大类，包括用于药物释放控制的基体[M.Itokazu等，Biomaterials，19，817-819，1998；F.Minguez等，Drugs Exp.Clin.Res.，16[5]，231-235，1990；W.Paul和C.P.Sharma，J.Mater.Sci.Mater.Med.，10，383-388，1999]。CaP家族的其它成员如磷酸二钙CaHPO4·2H2O或磷酸三钙Ca33(PO4)2已经被用于相近的目的。CaP家族的物质被长期公认为与人组织具有高度的生物相容性。
磷酸钙牙骨质(Calcium Phosphate Cements，CPC)被报道存在于含有磷酸四钙(TTCP)和脱水磷酸二钙(DCPA)的二元体系中[L.C.Chow等，J.DentRes.，63，200，1984]。CPC的自固化特性和磷灰石相如HA作为末端产物有助于骨的修复和再生及药物的释放[M.Dairra，等，Biomaterials，191523-1527，1998；M.Otsuka，等，J.of Controlled Release43(1997)115-122，1997；Y.Tabata，PSTT，Vol.3，No.3，80-89，2000；M.Otsuka，等，J.of Pharm.Sci.Vol.83，No.5，1994]。CPC是典型的固液成分按一定比例形成的混合物，其中发生反应生成磷灰石。在固液成分混合时发生的物理化学反应是复杂的，但是分解和沉淀作用是造成最终磷灰石形成的主要的原因[C.Hamanish等，J.Biomed.Mat.Res.，Vol.32，383-389，1996；E.Ferandez等，J.Mater.Sci.Med.，10，223-230，1999]。许多CPC体系的反应路径并不生成化学计量的HA，而更多的是钙-缺乏性的Ca10-X(HPO4)x(PO4)6-X(OH)2-x，引这与骨中的发现相似。过程参数如Ca/P比、粉末/液体比、籽晶(seed)的浓度和类型、反应物的种类等控制了终产物的特性，包括相含量(phase content)、孔隙率、强度、凝固时间(setting time)、相转化动力学和CPC-来源的羟磷灰石(CPC-HA)的显微结构。Bermudez等[J.Mat.Sci.Med.4，503-508，1993；ibid 5，67-71，1994]指出CPC的耐压强度和磷酸一钙一水化物(MCPM)与氧化钙组成体系中初始的Ca/P比值相关。适宜的Ca/P比值范围为1.25-1.45。Brown等[J.Am.Cerm.Soc.74[5]934-40，1991]发现低温时在DCP/TTCP体系中羟磷灰石形成的动力学最初受到反应物表面区域的限制，并最终受扩散控制。本方案将使用这些过程变量来控制结晶度、再吸收和药物从羟磷灰石微球体中的释放速度。
室温时羟磷灰石膜层的仿生沉积(Biomimetic Deposition)(BM-HA)适用于各种生物医学应用包括药物递送[H.B.Wen等，J.Biomed.Mater.Res.，41，227-36，1998；S.Lin和A.A.Campbell，美国专利号5,958,430，1999；D.M.Liu等，J.Mater.Sci.Mater.Med.，5，147-153，1994；K.de Groot等，J.Biomed.Mater.Res.，21，1375-1381，1987]。在适当的溶液pH时，Ca2+和PO4 3-的过饱和驱使了这种形成机制，其中羟磷灰石是最稳定的一相。磷灰石晶体的形成经过晶核形成和生长，并可以与抗生素、抗癌药物、抗炎症剂等生物学上活性物质结合。对于BM-HA来说沉积的速度仍然极小，一般在0.05-0.5μm/h的范围，并且高浓度剂量的药物很难获得。因此，如果需要形成超过1μm的膜层，单靠BM-HA是不行的，但它可作为另外一种由药物材料饱和的多孔的HA结构顶端的包封膜。这对于整形外科尤其重要，其中高浓度的抗生素在骨-HA界面是必需的，可以防止术后早期时的急性炎症。而且，用于BM-HA形成的生理溶液是天然水性溶液，这就不可能将疏水的生物活性剂包埋入BM-HA包衣中。
高温(375-500C)时羟磷灰石的溶胶-凝胶(Sol-Gel)沉积(SG-HA)膜之前被D.Liu和T.Troczynski在系列号为09/563,231(申请于2000年5月2日)的美国专利申请中公开了，其引入本文作为参考。HA的Sol-gel(SG)过程使得钙和磷酸前体能在分子水平混合，从而提高了生成的磷酸钙的化学均一性。SG方法的多功能性提供了在简单、温和、相对低温的过程中形成薄膜包衣的机会。由D.Liu和T.Troczynski的新发明方法获得的磷酸钙相的结晶度可以通过在过程中进行适当的水处理来改善。在sol-gel的前体混合物中Ca/P比值的变化使得人们不仅仅可以获得磷酸钙相，还可以得到如羟磷灰石、磷酸二钙、磷酸三钙或磷酸四钙等物质。这里公开了利用SG-HA薄的(＜1μm)密的高度结晶化的膜形成晶核及长成厚的(＞10μm)CPC-HA多孔的、低-结晶度(无定型的)的膜，从而用于药物包埋和释放。
药物在体内递送的问题涉及载体介质的毒性、普遍的低荷载药物的能力及控制药物递送使之能自我控制和定时地释放。除了能提供相当高荷载药物能力的胶状载体系统之外，许多系统递送的活性药物水平不足。在基因的递送方面，为了达到更高的有效性，更不安全的递送方法是经由病毒介导的基因转移，这是种效率非常低下的方法，由于天然DNA低聚物的亲水性和易变性，使得这种方法面临甚至比药物递送更大的问题。基因或反义的低聚物递送的问题来源于质粒DNA或低聚物被肝和肾吸收后遭到快速剪切，这类似于DNA受到血浆核酸酶的降解[Takura Y，等，Eur.J.Pharm.Sci.13(2001)71-76]。这些现象已经在原位和静脉传输中观察到，例如据估计超过半数的静脉内或原位递送的裸质粒DNA在静脉注射后前两个小时里被从肿瘤部位清除掉[Ohkouchi，K.，等，Cancer Res.50，(1996)1640-1644和Imoto，H.，等，Cancer Res.52，(1992)，4396-4401]，即使在清除后，剩余DNA或低聚物中仅有一小部分可以到达靶细胞的细胞质和核。裸DNA与特别是低聚物实际上是不存在膜渗透性的，但由于它们具有聚阴离子特性，这使得它们被囊泡腔吸收的同时伴随着pH的急剧下降和降解，最终许多这种递送的基因不得不被转运进细胞中，并且为了稳定地表达有时也被整合进靶细胞的基因组中。这使得在体内进行基因转移很困难。另外，成功地控制释放对于大多数应用(除了使用裸DNA疫苗之外)来说仍然存在问题，所以值得采取的措施是延长感兴趣基因的表达来改善特定的医学症状。在多数应用中大约从几星期到几个月的时间是适合于某一基因产物表达的。
在HA中包埋药物过去就已经实现，通过简单的注入(postimpregnation)一种烧结的、多孔的HA陶瓷将药物包埋在羟磷灰石中[K.Yamamura等，J.Biomed.Mater.Res.，26，1053-64，1992]。在该方法中，药物分子只是吸附在多孔陶瓷的表面。暴露于生理液后，通过解吸附和滤去作用(leach)，药物被释放至周围组织。遗憾的是许多这种吸附的药物在相当短的时间内就被这种系统释放出来。将药物材料注入多孔的烧结的磷酸钙微球体中的方法已经被专利文献公开。专利号为5,055,307的美国专利申请[S.Tsuru等，1991]中请求保护了一种“缓释”的多孔颗粒，其中颗粒在200-1400℃时熔结，药物成分被注入它的孔隙中。WO 98/43558[B.Starling等，1998]中请求保护了一种“磷酸钙微载体和微球体”，其中具有空洞的微球体被烧结并注入药物达到缓释的目的。D.Lee等要求了小的结晶磷灰石[WO98/16209]，其大量使用时可凝固并可同步装入药物材料用于缓释。  有建议使用多孔的合成HA作为庆大霉素硫酸盐(GS)的载体，该药物是一种处理被感染骨部位细菌感染的氨基葡糖苷抗生素[J.M.Rogers-Foy等，J.Inv.Surgery 12(1997)263-275]。HA包衣中蛋白的存在不影响钙或磷离子的分解特性，该特性只由介质决定[Bender S.A.等，Biomaterials 21(2000)299-305]。
神户大学M.Otsuka教授领导的小组进行了一系列的研究，他们将药物包埋在源于磷酸四钙和磷酸二钙的自固化(selfsetting)磷酸钙中[J.Contr.Rel.43 115-122 1997；ibid 52 281-289 1998；J.Pharm.Sci.83 611-615，259-263，255-258，1994]。牙骨质在原位药物包埋后成形获得直径为15mm的巨小球(macro-pellets)，并对药物(消炎痛)释放进行超过三星期时间的监控。结果表明在原位成形并进入骨组织中的药物递送系统具有高的治疗效力，是一种治疗局部骨感染的极好方法。HA用于药物递送的优势在于还从没发现使用羟磷灰石材料产生过副作用[Y.Shinto等，J.Bone Jt.Surg.，74B4，600-4，1992]。磷酸钙-生物可降解聚合体的混合物作为可能的药物递送介质也被用于研究[I.Soriano和C.Evora，J.Contr.Rel.68 121-134 2000]。采用疏水聚合体包衣包埋的合成物能够延长药物释放时间(至10星期)。宾夕法尼亚州大学的一个小组[Q.Qiu等，J.Biomed Mat Res.52 66-76 2000]最近加工了聚合体-生物活性玻璃-陶瓷复合微球体用于药物递送。骨髓细胞[E.Kon等，J.Biomed Mat.Res.49328-337 2000]和人类骨形态形成蛋白[I.Alam等，J.Biomed Mat.Res.522000]被填入多孔的磷酸钙陶瓷中。
S.Takenori等在美国专利5,055,307(和同族专利申请EP0899247)中公开了一种含有磷酸四钙和多聚糖磷酸氢钙作为主要成分的磷酸钙。它需要在37℃温育24小时而转化为羟磷灰石。T.Sumiaki等在美国专利5,055,307中公开了缓释的药物递送颗粒，该颗粒含有多孔的磷酸钙化合物，其中Ca/P比值为1.3-1.8，孔隙率为0.1至70％，每克占0.1-50m2的特定表面积和孔径为1nm至10μm。在200至1400℃烧制颗粒，并将一种药物成分灌注进颗粒的孔中，制备过程相同。S.Gogolewski在WO00/23123中公开了含有药物的可硬化的陶瓷水凝水泥，它随着硬水泥的降解或分解后被递送至人或动物体中。然而CPC转化成活性的HA需要40个小时。L.Chow等在美国专利5,525,148中公开了磷酸钙牙骨质，该物质在室温时与水介质接触时能充分地自固化成羟磷灰石。更优选的牙骨质包括非磷酸四钙的磷酸钙与一种水溶液的组合物，通过碱调节pH值使之保持在约12.5或更高，并且含有充分溶解的磷酸盐，从而产生一种磷酸浓度等于或大于0.2mol/L的溶液混合物。可是这种方法的主要缺陷在于过高的pH值(＞12.5)会使大多数药物、蛋白和DNA变性，所以该方法并不适合于药物的包埋。C.Rey等在WO9816209中公开了一种含有生物活性剂和/或细胞的合成的、结晶不足的磷酸钙磷灰石，其中优选组织形成或组织降解细胞，该合成物适用于各种体内和体外的应用，包括药物传输、组织生长和骨质增加，但是其Ca/P的比值被限制为小于1.5，而且作者没有公开是如何制备这种微球体和包衣的。
物理特性如羟磷灰石陶瓷的形状对于组织反应也有显著的影响。在不同的可能的形状中，羟磷灰石颗粒不仅利于手术操作而且有益于灌输后的组织生长，它可以建立相对大的内在粒状孔径允许宿主组织的侵入。在此基础上，使用含有药物的HA颗粒增强了临床实践/生物医学应用方面的治疗效果。
尽管上述研究描述的是分解多孔的HA来释放可溶性的胞外起作用的生物活性成分的方法，其中经过了解吸附作用和滤去作用，但这些文献还涉及了利用再吸收HA微载体在胞内递送基因、药物或蛋白。关键性的报道是在与HA-包埋部分的植入物表面接触的巨噬细胞中发现了HA微粒[Bauer T.W.等，J.Bone Joint Surg.Am.73-A(1991)1439-1452]。随后提出了噬菌细胞吸收和溶解HA微粒的观点[Evans R.W.等，Calcif.Tissue.Int.36(1984)645-650]。因此这可以作为一种通过使用HA包衣和微球体在胞内递送基因的主要机制，而没有必要使用病毒介导的基因转移。
发明概述
本发明公开了一种经包衣或自支撑(self-supported)的微球体递送药物的方法，其中羟磷灰石被加工成一种有效的递送载体。该方法涉及磷酸钙(CaP)尤其是羟磷灰石(HA)微球体和包衣(coatings)，它们能包埋任一种能在有机液体或水中扩散的药物或蛋白。该方法起始于磷酸钙牙骨质(CPC)泥浆(calcium phosphate cement slurry)，随后经温育沉淀微球体或包衣中的HA相。将药物和蛋白灌注进微球体或包衣前体的胶状悬浮体(CPC浆)中，进行直接的原位包埋(in-situ encapsulation)，从而获得能受控释放治疗活性剂的磷灰石微球体。通不同程度的微球体结晶可用于控制和定制(customize)它们在体液中的再吸收过程(resorption process)和由此的药物释放速度。
尽管在过去利用CaP的静态宏观成分用于药物递送中试验了某些方法，但从没有加工成原位药物包埋的快速固化的功能性梯度牙骨质微球体和包衣。因此本发明公开了一种新的、安全的和廉价的方法，该方法能在体内递送药物、蛋白、基因和反义寡聚体。在该方法中，经由类似于磷酸钙牙骨质(CPC)固化的分解-沉淀机制获得了磷酸钙包衣和微球体。该方法适用于粘、厚的(典型厚度为10-1000μm)HA膜层的沉积并可将之用于制备HA微球体(典型直径为10-1000μm)。
类似于多数其它水泥(如波特兰水泥(Portland cement))，磷酸钙牙骨质在与水化合和固化时释放出水合热量。当快速凝固(对于某些应用来说是一个重要的要求)时，这些热量不能快速充分地散发出去，水泥面的温度升高，有时会达到一个足够高的水平而招致损害，如爆裂、粘牢。更重要的是，如果牙骨质被作为一种植入体等应用于人体时，随着它产生的热量在目标部位的迅速扩散，它的升温可能会损坏周围的生物学构成如细胞、蛋白和酶。这里公开的新的牙骨质系统，在其植入时经历了相对温和的温度提升，如从室温20℃升到最大的接近于体温37℃。这种水泥还表现出优异的机械特性，例如，它的耐压强度一般大于10Mpa，在某些合成物中要大于30Mpa。
CPC泥浆是脱水磷酸一钙(MCP)或磷酸钙二水合物等酸性磷酸钙、碱性的氢氧化钙和少量的其它无机成分如磷灰石籽晶的混合物。混合物通过例如球磨机(ball milling)，充分混合。在成形(shaping)步骤之前，将该混合物悬浮于一种惰性液体介质(如醇类)或一种惰性介质和少量磷酸盐化液体的液体混合物中，其起始的Ca/P比值范围在1.2-1.67之间和其固体浓度为30-70vol％(用水泥填充空腔或制作注入药物的微球体)。成形的过程可以通过控制凝固时间在2-40分钟之内而达到最优化。
生成的牙骨质为呈现针状颗粒或板状颗粒(plate-like grain)形态的一种磷灰石相(HA)，不同的形态依赖于处理加工的参数。还可以合成一种纳米结构(nanostructure)的牙骨质并优选用于包埋药物、抗生素、蛋白和酶。磷灰石相在公开的CPC系统中继续温育1-6个小时。磷灰石相的快速形成有利于与周围宿主组织早期的生物学反应。快速凝固(2-40分钟)和硬化时间(少于6小时)非常益于水泥的临床应用。最终磷灰石结构从无定形(容易被再吸收)到高度结晶化这样一个可调控的结晶度使得可以对牙骨质进行应用方面的适应性定制。纤细的(纳米至亚微)初始成分使得可以很好地控制最终微观结构，获得高强度的终产物。新的CPC纳米结构提供了在包埋药物方面的巨大优势，和它们的受控释放一样。在喷雾-烘干设备上采用新的CPC结构可以很容易地制备磷灰石微球体，该微球体的尺寸范围为10-1000微米。对牙骨质微球体的凝固和硬化过程进行控制使得各种生物医学或临床应用成为可能，如注射堆积，和为修补、重建、增加缺陷组织和其它方面进行的原位硬化。
公开的方法可用于室温时合成不同物理形状的HA陶瓷。本发明的目的包括以下的应用：颗粒或大些的适合于人造骨填充/骨修复的形状；室温加工的掺入药物的包衣(在钛和其它合金上的)；有机/无机合成物，其中包括HA与其它生物高聚物、陶瓷和蛋白等原料组合而成的纳米和生物合成物，这种合成物具有控制药物释放功能和/或骨生长调节功能。
本发明公开了一种新的获得多层、功能性梯度HA包衣或微球体的方法，即通过不同的技术将几层HA包衣堆积，从而产物具有任一特定层的不同功能。优选地，我们描述了一种在功能性梯度HA包衣中进行原位药物包埋的方案，该方案是通过结合使用高温溶胶-凝胶方法和室温沉淀方法完成的。作为方案的结果我们获得了10-30μm厚、纳米至亚微米多孔的HA基体，该基体经由一种0.6-0.8μm薄的HA薄膜牢固地附着在金属基质之上。薄的sol-gel HA膜(SG-HA)在400℃处理温度时显示出与下层基质良好的结合特性，并可用作下层基质和HA厚膜基体中间的晶核形成/结合层。将包衣浸入磷酸一钙和氢氧化钙前体粉末的非水悬浮液中，室温时CPC-HA厚膜基体沉淀在薄的SG-HA膜上。药物材料分散在悬浮液中并首先沉淀在前体粉末薄膜的小孔中。随后，在生理学环境下经分解-沉淀步骤就生成了一种多孔的厚膜层磷灰石。薄的SG-HA膜作为一种结籽模板(seeding template)用于晶核形成和厚膜层磷灰石晶体的生长，因此给予HA基体以充分的界面压力。这种室温包封方法联合药物的原位包埋可以应用于各种金属或非金属基质，从而给各种生物医学/生物化学应用提供潜在的有利条件。
微球体是经CPC-HA前体泥浆的喷雾-烘干和温育步骤制备的自支撑颗粒，其中使用了非常类似于包衣的合成途径和化学反应。下面进一步描述的是本发明的细节。
本发明公开了一种室温下在金属基质上沉积粘性、厚的羟磷灰石膜的方法，这类似于磷酸钙牙骨质(CPC)的分解-沉淀机制。在下层经由sol-gel过程沉积的羟磷灰石的晶体薄膜上快速形成了这种纳米孔的半无定型(semiamorphous)的10-1000μm的厚膜。本发明达到了直接原位包埋和随后从磷灰石包衣中控制释放治疗活性剂的目的。通过稍许修改的相似方法生成了包埋了药物的直径为10-1000μm的HA微球体。不管是包衣还是微球体均被设计用来达到无副作用、长期、靶向、受控释放和递送药物、蛋白、DNA及其它物质的目的。
本发明涉及一种制备磷酸钙相(calcium phosphate phase)的方法，其中包括：(a)将均质化的磷酸钙Ca(H2PO4)2和氢氧化钙Ca(OH)2前体分散在一种基本无水的介质中形成一种糊状(paste)或胶粘泥浆(viscous slurry)的前体；(b)烘干前体泥浆；(c)在泥浆中加入一种磷酸盐离子水性溶液形成一种混合物；(d)于室温20-50℃时在潮湿环境中温育产生的混合物来溶解前体和沉淀磷酸钙相。
磷酸钙相可以是羟磷灰石。前体混合物中Ca/P原子比值的范围为1.2-1.67，并且混合物具有的固体浓度为30-70vol％。基本无水介质可以是一种醇类，如乙醇、甲醇或丙醇。磷酸盐离子水性溶液可以是磷酸钠，潮湿环境为50％至100％的相对湿度。
前体泥浆可以在预定的形状中干燥。可以将之成形为一种小球、包衣、微球体或是牙洞或骨腔填充物。结晶羟磷灰石粉末可以被加入至前体泥浆中促进温育阶段羟磷灰石磷酸钙相的结晶。在温育阶段时羟磷灰石磷酸钙相的结晶阶段，可以在前体泥浆中加入一种治疗性活性材料进行包埋。治疗性活性材料可以是药物、蛋白、基因或DNA。
前体的泥浆可以在磷酸钙基质的表面沉积并干燥。磷酸钙基质是一种通过sol-gel方法沉积在金属基质上的羟磷灰石包衣薄膜。沉淀的磷酸钙相可以置于一种Ca2+和PO4 3-离子过度饱和的溶液中，从而提供一种沉积磷酸钙相上的仿生膜包衣。
前体的泥浆可以被喷成雾状并进行喷雾-干燥获得前体微球体。前体的微球体与一种磷酸盐离子水性溶液接触并于20-50℃时在潮湿环境中温育，由此促进前体的溶解和磷酸钙相的沉淀。含有沉淀的磷酸钙相的微球体暴露于一种Ca2+和PO4 3-离子过度饱和的溶液，从而提供一种沉淀的磷酸钙相上的仿生膜包衣。沉淀的磷酸钙相可以与溶液聚合体反应并在微球体表面形成聚合体膜。
附图说明
在附图中举例说明了本发明优选的技术方案，但这并不能被认为是以任一种方式对本发明的主题或保护范围进行了限制。
图1(a)显示了不存在SG-HA包衣隔层(interlayer)的金属基质上的CPC-HA包衣；
图1(b)显示了存在SG-HA包衣的金属基质上的CPC-HA包衣；
图2(a)显示了CPC-HA/SG-HA包衣体系的截面视图；
图2(b)显示了CPC-HA/SG-HA包衣体系的FTIR图谱；
图3(a)显示了用于药物包埋的CPC微球体的一种示意性喷雾-干燥系统；
图3(b)显示了CPC-HA微球体加工的四个阶段；
图4(a)显示了～20μm大的微球体；
图4(b)显示了～300μm大的微球体；
图5(a)和5(b)分别显示了CPC-HA的结晶体的(a)和无定形的(b)的微观结构；
图6(a)和6(b)显示了在低结晶度(a)和高结晶度SG-HA基质上的生物拟态羟磷灰石(BM-HA)膜沉积，对于磷酸钙层来说术语为CPL。
图7显示了含有包埋有5％氨甲蝶呤药物的HA-CPC包衣释放百分比对释放时间(小时)。
发明详述
为了制备用于药物包埋的厚的HA膜，下层基质(underlying substrate)(优选不锈钢或钛)的表面首先涂覆一层亚微米sol-gel HA薄膜，按照先前系列号为09/563,231(申请日为2000年5月2日)的美国专利申请中公开的方法，其主题内容收入本文作为参考。薄的sol-gel HA膜(SG-HA)能在400℃的处理温度时与下层基质很好地结合，并可以作为下层基质和CPC-HA厚膜基体中间的一种的中间成核和结合层。通过将包衣浸入磷酸一钙和氢氧化钙前体粉末的非水悬浮液中，室温下在薄层SG-HA膜上沉积出CPC-HA厚膜基体。药用材料被分散在悬浮液中并首先沉积在前体粉末膜的孔中。随后，含有药用材料的的前体粉末膜暴露于磷酸的水性溶液并放在温箱中，在37℃、100％的相对湿度条件下温育24个小时。在这个阶段，由于前体粉末的分解和包埋药用材料的磷灰石相的重新沉淀形成了多孔的厚的HA膜层。薄层SG-HA膜作为一种结籽模板使得厚膜层磷灰石可以形成晶核并形成晶体，因此要给HA基体提供足够的界面强度。作为该方案的结果，获得了经由0.6-0.8μm薄中间SG-HA膜层而牢固附着于基质上的厚约10-1000μm的CPC-HA基体，该基体为纳米至亚微米并包埋有药物原料的多孔膜层。图1显示了在没有SG-HA包衣中间层(a)和有SG-HA涂层(b)的金属基质上的CPC-HA包衣。缺少SG-HA包衣中间层导致了CPC-HA从基质上的自动分离。图2表明了CPC-HA/SG-HA包衣体系的截面视图(a)和它的FTIR波谱(b)，对照为商业性晶体羟磷灰石。在两个CPC-HA/SG-HA包衣系统膜中间产生的一种极好和紧密的界面，这证实了SG-HA起了CPC-HA晶核形成位点的作用。
为了制备用于药物包埋的HA微球体，CPC前体粉末(磷酸一钙和氢氧化钙)与细的结晶体HA附加籽晶一起的非水悬浮液被喷成雾状并进行喷雾干燥，从而产生10-1000μm大的近球形微粒(示意图3中的图3a和阶段1)。药物原料被分散于悬浮液中并首先沉积在前体粉末微球体的小孔中。随后，含有药物原料的前体粉末微球体暴露于磷酸钠的水性溶液中并放入温箱中，于37℃、100％的相对湿度条件下温育24个小时(阶段2)。在这一阶段，由于前体粉末的分解和包埋药物材料的磷灰石相的重新沉淀形成了多孔的微球体膜，阶段3。细的晶体HA附加颗粒作为籽晶形成磷灰石晶体的晶核并增大。作为该方案的结果，获得了厚约10-1000μm、纳米至亚微米、多孔的包埋有药物原料的CPC-HA微球体基体。在该过程的最后第四步(图3)中，在另外包装的微球体表面可以沉积一薄层BM-HA膜。图4是两种CPC-HA微球体的SEM显微照片，～20μm大(a)和～300μm大(b)，根据上述方法制备(BM-HA并不存在于这些微球体中)。通过改变HA籽晶在微球体中的含量，结果形成的CPC-HA的结晶度(和由此的在生理条件下的再吸收速度)可以随之变化。图5中通过CPC-HA的微晶的(a)和不定形的(b)结构(这些得到了XRD和FTIR数据的证实)解释说明了这些。
可以通过将次级(secondary)材料装入包衣和微球体HA的开放和关闭的孔隙中进行处理，其中次级材料优选用于治疗目的的物质，如药物、蛋白、基因、DNA之类。我们已经实践并完成了直接、原位包埋和随后的治疗活性剂从这种磷灰石包衣和微球体中的受控释放的目标。包衣和微球体被设计用于无副作用、长期、靶向、受控地释放和递送药物、蛋白、基因、DNA和其它物质。公开的方法解决了经由包埋(滞留在结构中)而不是将药物注入HA基体的药物递送方法。材料处理制造工艺已经在文献中公开，该工艺被用来控制用于药物包埋的HA的结构，和因此控制HA的再吸收和药物或基因的传输过程。用于药物包埋的生物可吸收的HA被计划和加工用于释放药物，即药物的释放是由于基体的逐步再吸收产生的结果，并不是药物从基体打开的孔隙中滤去导致。在SG-HA覆盖的基质上形成的附加的BM-HA包埋膜由图6中的SEM显微照片中显示。仿生羟磷灰石(BM-HA)膜沉淀物，对于磷酸钙层来说术语为CPL，出现在低结晶度(a)和高结晶度的SG-HA基质上。
本领域普通技术人员可以理解，说明书和权利要求书中使用的术语“磷酸钙”(CaP)是常规使用的并包括矿石如羟磷灰石、磷酸二钙、磷酸三钙和磷酸四钙。
我们公开的多层生物适合的/生物活性的不同用途等级的磷酸钙有两种形态：(i)各种基质特别是不锈钢或钛上的包衣，和(ii)自支撑微球体。沉淀出了两种类型的包衣。直接附着在金属表面的第一层包衣是一层厚度为0.2-0.5μm的薄膜，高度结晶的HA经sol-gel技术在约400℃的高温时产生。此包衣适合于几种目的：(i)从周围组织中筛选金属表面；(ii)为第二层的CPC-HA包衣提供高粘附和晶核形成的表面。第二层的包衣是室温制备的厚一些的(10-1000μm)、多孔的HA膜。为了获得快速形成的一种胶粘磷灰石层，采用了类似于磷酸钙牙骨质(CPC)沉积的分解沉淀机制。通过在CPC胶状悬浮液中加入各种浓度的药物，从而获得了一种直接的原位包埋和随后治疗活性剂从磷灰石包衣中受控的释放。包衣不同的结晶度和多步包覆/注入技术被用于控制和定制CPC-HA的再吸收过程和由此的药物从CPC-HA基体中的释放速度。界面的检查(图2a)显示出CPC-HA包衣是紧贴在下层SG-HA薄层上的。本发明的主要特征因此是包覆前薄的SG-HA膜作为CPC-HA包衣中晶核形成的和室温沉淀的磷灰石增长的模板。这种机制允许薄层SG-HA和厚层CPC-HA之间明显的界面结合，这与观察到的一致。
图2b中CPC-HA的FTIR波谱图显示了由PO4.四面体的不对称性造成的晶体结构的混乱。有效生成的CPC-HA是无定形的或非常细、结晶不足，非计量(non-stoichiometric)、容易被吸收的磷灰石，这类似于在骨矿物中发现的磷灰石，如Ca9(PO4)5-x-y(CO3)y(HPO4)x(OH)1-y/3。这种CPC-HA具有约45％的孔隙率，其平均孔径约为16nm。CPC-HA中的纳米孔能自身固定包封相近尺度的生物分子，因此CPC-HA基体的分解是造成释放动力学的原因(而不是现有技术中公开的简单的解吸附作用和滤去作用)。这提供了另外的药物/基因释放控制模型，例如通过调节CPC-HA微球体或包衣的再吸收速度(如调节结晶度)来控制释放。
本发明还公开了获得活性CaP微球体的新发明方法，该方法适合于包埋任一种类型的药物或生物分子，包埋的物质被分散于有机液体或水中。该方法结合磷酸钙牙骨质泥浆的球化处理方法，接着通过温育沉淀HA相，图3、4。CPC-HA微球体具有结晶不足(poorly crystalline)的钙缺乏磷灰石结构，类似于天然(骨)磷灰石结构，和等同于确定的适合于在SG-HA基质上形成的厚层CPC-HA包衣的结构。磷灰石颗粒的微观结构(如具体是结晶度和纳米孔隙)可以通过调节播种的HA熔结的亚微米粉末的浓度来定制(tailored)。籽晶的数量越大，在基体相产生的微观结构越好。图5显示了在我们实验室中通过改变籽晶形成和过程参数制备的晶体(a)和无定形的(b)CPC-HA微观结构的例子。本发明的关键特征在于微球体是在室温时成形的，并且CPC-HA成核和生长也是在室温条件下，其中可将特定的有机物质如药物和蛋白填充其中。
为了能更好地控制药物的释放，额外的BM-HA膜可在微球体表面沉积，如图3(阶段4)和图6中说明的。前面我们已经证实了可以通过在羟磷灰石膜上溶解-沉淀来增大高质量的BM-HA。BM-HA可以在CPC-HA微球体表面上生长从而用于最终的、长期的药物包埋。
实施例
实施例1、在不锈钢表面的CPC-HA/SG-HA包衣
利用最近建立起的sol-gel技术在不锈钢金属基质(316L)上涂覆0.6-0.8μm的薄层磷灰石(SG-HA)。用于制备晶状羟磷灰石的sol-gel方法优选包括：(a)在水性介质中水解一种磷前体(亚磷酸盐)；(b)在亚磷酸盐被水解后往介质中加入一种钙盐前体，从而获得一种磷酸钙胶体如羟磷灰石胶；(c)通过浸入包覆在基质上沉积胶，和(c)在400℃时煅烧薄膜20分钟获得结晶的羟磷灰石。一种含有磷酸钙前体Ca(OH)2和脱水磷酸一钙磷酸钙盐的无机胶质泥浆在乙醇中被球磨。两种初始的无机成分的粒径分别为0.3-2μm和0.5-4μm。泥浆中Ca/P的初始比值保持在1.5。由于溶解和沉淀是这种系统中磷灰石形成的主要机制，5wt％的亚微米、晶状羟磷灰石粉末被作为籽晶用于不同种类的CPC-HA晶核形成。在前体的乙醇悬浮液上浸涂上一层薄膜SG-HA表面修饰的样品。在单独浸涂后，由于乙醇的快速蒸发作用在基质上形成了一种约30μm厚的多孔的前体粉末混合物层。由于前体泥浆的胶状特性，厚的膜层具有足够完整的结构(如强度和硬度)来完成下一个处理步骤。在这一步中，将膜置于磷酸钠水溶液(0.25M)中，这样可以让溶液进入膜开放的孔隙中，然后放入温箱中，于37℃、100％湿度的条件下维持24小时。在温肓期间，胶状前体与磷酸盐溶液反应并沉淀出HA。图5a中显示了生成的CPC-HA厚膜的微观结构。根据厚CPC-HA膜对薄SG-HA膜的ASTM C-633标准显示的粘附强度6.1±1.2Mpa，在包衣上进行吸引附着试验(对含有20μm厚的包衣的6种样品进行检测)。这种结合强度要大于文献中报道的多数CPC-HA的张力，它们一般要小于2MPa。，断裂(fracture)模型主要发生在SG-HA/CPC-HA界面，表明了界面是最微弱的连接区域。该CPC-HA具有45％的孔隙率，其平均孔径约为16nm。图1b显示了涂覆样品的肉视图。图2a中显示了包被界面的显微照片，和图2b中显示了FTIR图谱。
实施例2、不锈钢上的CPC-HA包衣
无中间SG-HA膜的不锈钢金属基质(316L)被CPC-HA包覆，如实施例1中描述的。在HA温育阶段，包衣自发地从基质上分离，如图1a中示范的。很明显CPC-HA包衣不与金属基质结合，如结合强度为零MPa。包衣的其它特性如相含量和孔隙率类似于实施例1中获得的。
实施例3、不锈钢上的BM-HA/SG-HA包衣
在不锈钢金属基质(316L)上涂覆0.6-0.8μm的实施例1中描述的薄层磷灰石(SG-HA)。一组样品在400℃时被退火20分钟来获得晶体SG-HA(C)膜，另一组样品在375℃时被退火60分钟来获得无定形的SG-HA(A)膜。这些薄膜被作为晶核形成位点用于BM-HA膜的沉积。SG-HA包覆的样品被浸入“模拟体液”(SBF)中，其中含有的离子组合物(单位为mmol/l)有142Na+、5.0K+、2.5Ca2+、1.5Mg2+、103Cl-、25HCO3 -、1.4HPO4 2-和0.5SO4 2-。SBF被tris(羟甲基)-氨基甲烷和HCl缓冲至pH 7.4。这种体外静态沉积物(如在沉积阶段SBF是不被更新的)在24℃时能产生高质量、密集的3-5μm厚的BM-HA膜，它沉积在平坦的SG-HA基质上，如在图6中显示的。图6b中的晶体SG-HA(C)膜被覆上了紧密的BM-HA，而图6a中的无定形的SG-HA(A)膜被覆上了一层多孔的BM-HA。下层SG-HA表面修饰膜的特性可应用于改变其它特性，例如成核和沉积的顶层BM-HA膜的孔隙率。
实施例4、封装药物的CPC-HA/SG-HA包衣
不锈钢金属基质(316L)上涂覆实施例1描述的CPC-HA/SG-HA包衣。为了评估使用CPC-HA来控制药物释放的可能性，氨甲蝶呤(Sigma Chemicals，USA)被作为一种模式药物以基于含有CPC-HA前体的固体相含量的5％的量应用。在浸入包衣步骤前，将药物与前体的胶状悬浮液混合。所有其它的过程如温育等按实施例1中描述的进行。在温育阶段，20μm厚的CPC-HA包衣沉积包埋的药物分子在晶体HA的纳米孔隙中。包埋后，将基质沉浸在20ml的磷酸缓冲盐(PBS，pH＝7.4)中进行药物释放的研究，其中恒量比率(CPC包衣重量)/(PBS的体积)为1mg/ml。覆有水凝胶膜的参照样本也用于药物释放动力学的实验。水凝胶膜可以通过将含有药物的CPC-HA层浸入一种含有3％聚乙烯醇的聚合体溶液来制备。干燥后，获得重为20mg的CPC-HA层，其中附加的水凝胶包衣为～0.5mg，与聚合体膜相应的含量约占CPC-HA基体的2.5％。含有释放的药物的PBS液样本被定时地取出(如至取净全部的液体)并用20ml相同量的PBS再装满。上清液中药物的浓度经由UV-可视色谱仪测定。图7图示了由两种类型药物加载的CPC-HA以三天为一阶段的药物释放的动力学曲线。虽然在约8小时的初始阶段在两种包衣中都检测到了爆发效应，但在覆有水凝胶后的样本中有一明显的缓慢释放。在药物释放量和释放时间1/2大于8小时的时间段之间存在线性相关。8至60小时的维持释放周期已经由Fick扩散规律(Fick′s law of diffusion)很好地描述。由于存在后包覆的水凝胶薄膜故释放动力学被修正，显示出药物分子扩散能力的降低。然而，在整形外科/牙科手术后的早期爆发效应(burst effect)具有其优势，如抗炎症试剂被掺进了植入体发明物中就能避免急性或严重的炎症反应。
实施例5、CPC-HA微球体
一种含有Ca(OH)2的无机胶状泥浆和脱水磷酸一钙在乙醇中被球磨，Ca/P比值为1.5(该过程的这一阶段近似于CPC-HA包衣加工，如实施例1中描述的)。由于在这种系统中分解和沉淀是磷灰石形成的主要机制，少量的(2wt％)晶体HA粉末被作为籽晶加入并用于不同种类的HA晶核形成。显微结构特别是磷灰石颗粒的纳米孔隙可以通过调节播种的熔结亚微米粉末的浓度来定制，浓度范围为1-10wt％。籽晶的数量越大，形成的CPC-HA基体相的显微结构越细。泥浆被喷成雾状并且由于乙醇的快速蒸发使得喷雾被干燥而形成球体，如图3a中显示的。通过变化喷雾参数(如喷射压力；泥浆粘性和浓度)可以获得狭窄分布的微球体尺寸，获得的平均粒径范围为10-1000μm。在这一处理阶段任何次级掺入物(dopant)如药物原料被填进球体的孔中，如实施例4及图3b中的图示说明。前体溶胶(sol)的胶粘特性使得在快速干燥的前体微球体中产生了相当强的结合，阶段1，图3b。随后微球体被置于磷酸钠水溶液(0.25M)并将之放入温箱中，于37℃、100％湿度的条件下放置24小时，阶段2。在此过程中在微球体中生成一种结晶不足、钙缺乏的磷灰石结构，这类似于天然形成的磷灰石，如对包衣所述的，阶段3。结晶不足、钙缺乏的磷灰石结构在此过程中在微球体中生成，类似于天然形成的(如骨)磷灰石。在阶段3中的这个矿化过程可以解释为置于磷酸钠溶液中的膜中的Ca(OH)2和Ca(HPO4)2之间反应的结果：
图5显示了生成的小的(～20μm)和大的(～300μm)的微球体。在图3b中图示说明了在该过程的最终阶段4中，BM-HA薄、紧密膜可以沉积在在多孔的用于长期包埋功能的HA微球体的表面。为了达到这种目的，如实施例3所描述的将纳米孔中填充有药物的HA-CPC球体浸入模拟体液。
很明显地，本领域技术人员根据前述公开可以在实践本发明时进行许多变化和修正但不脱离其精神或范围。相应地，可以依据下述权利要求定义的主题来解释本发明的保护范围。
参考文献：
1.L.L.Hench，J.Am.Ceram.Soc.，74，1487-1510(1991).
2.C.Ohtsuki，T.Kokubo，and T.Yamamuru，J.Non-Cryst.Solids，143，84-92(1992).
3.P.Ducheyne，S.Radin，and K.Ishikawa，in Bone-BondingBiomaterials，P.Duchenye，T.Kokubo，and C.A.van Blitterswijk(eds)，Reed Healthcare Communications，Leiderdrop，pp.213-18(1992).
4.D.M.Liu，H.M.Chou，and J.D.Wu，J.Mater.Sci.Mater.Med.，5，147-153(1994).
5.K.de Groot，R.G.T.Greesink，C.P.A.T.Klein，and P.Serekian，J.Biomed.Mater.Res.，21，1375-1381(1987).
6.C.M.Lopatin V.Pizziconi，T.L.Alford，and T.Laursen，Thin Solid Films，326，227-232(1998).
7.C.S.Chai，B.Ben-Nissan，S.Pyke，and L.Evans，Mater.Manuf.Processes，10，205-216(1995).
8.D.M.Liu，T.Troczynski，and W.J.Tseng，Biomaterials(inpress，2001).
9.H.B.Wen，J.G.C.Wolke，J.R.de Wijn，Q.Lin，F.Z.Cui，and K.de Groot，Biomaterials，18，1471-78(1997).
10.A.A.Campbell，G.E.Fryxell，J.C.Linehan，and G.L.Graff，J.Biomed.Mater.Res.，32，111-118(1996).
11.Y.Abe，T.Kokubo，and T.Yamamuru，Materials in Madicine，1，233-238(1990).
12.H.M.Kim，Y.Kim，S.J.Park，C.rey，H.M.Lee，M.J.Glimcher，and J.S.Ko，Biomaterials，21，1129(2000).
13.H.B.Wen，J.R.de Wijn，F.Z.Cui，and K.de Groot，J.Biomed.Mater.Res.，41，227-36(1998).
14.S.Lin and A.A.Campbell，U.S.Pat.No.5,958,430，1999.
15.L.C.Chow，S.Takagi，P.D.Constantino，and C.D.Friedman，Mat.Res.Soc.Symp.Proc.，179，3-24，1991.
16.B.R.Constantz，I.C.Ison，M.T.Fulmer，R.D.Doster，S.T.Smith，M.vanWangoner，J.Ross，S.A.Goldstein，J.B.Jupiter，and D.I.Rosenthal，Science 267，1796(1995).
17.F.C.Driessens，M.G.Boltong，O.Bermudez，J.A.Planell，M.P.Ginebra，and E.Fernandez，Materials in Medicine，5，164(1994).
18.L.M.Ellerby，C.R.Nishida，F.Nishida，S.A.Yamanakas，B.Dunn，S.J.Valent ine，and J.I.Zink，Science，255，1113(1992).
19.D.M.Liu and I.W.Chen，Acta Materialia 47，4535(1999).

Claims (30)

1、一种制备磷酸钙相的方法，其中包括：
(a)将均质化的磷酸一钙Ca(H2PO4)2和氢氧化钙Ca(OH)2前体分散在基本无水的介质中形成一种糊状或胶粘泥浆的前体；
(b)干燥前体泥浆；
(c)在泥浆中加入一种磷酸盐离子水性溶液而形成一种混合物；和
(d)于室温20-50℃时在潮湿环境中温育产生的混合物来溶解前体和沉淀磷酸钙相。
2、如权利要求1所述的方法，其中磷酸钙相是羟磷灰石。
3、如权利要求1所述的方法，其中前体混合物中Ca/P原子比值的范围为1.2-1.67，并且混合物具有的固体浓度为30-70vol％。
4、如权利要求1所述的方法，其中基本无水介质是醇类。
5、如权利要求4所述的方法，其中醇类是乙醇、甲醇或丙醇。
6、如权利要求1所述的方法，其中磷酸盐离子水性溶液可以是磷酸钠，潮湿环境为50％至100％的相对湿度。
7、如权利要求1所述的方法，其中前体泥浆在设定的形状中干燥。
8、如权利要求1所述的方法，其中所述形状是一种小球、包衣、微球体或是牙洞或骨腔填充物。
9、如权利要求1所述的方法，其中结晶羟磷灰石粉末可以被加入至前体泥浆中促进温育阶段羟磷灰石磷酸钙相的结晶。
10、如权利要求1所述的方法，其中在温育阶段时羟磷灰石磷酸钙相的结晶阶段，在前体泥浆中加入一种治疗性活性材料进行包埋。
11、如权利要求10所述的方法，其中治疗性活性材料是药物、蛋白、基因或DNA。
12、如权利要求1所述的方法，其中泥浆的前体在磷酸钙基质的表面沉积并干燥。
13、如权利要求12所述的方法，其中磷酸钙基质是一种通过sol-gel方法沉积在金属基质上的羟磷灰石包衣薄膜。
14、如权利要求1所述的方法，其中沉淀的磷酸钙相暴露于Ca2+和PO4 3-离子过度饱和的溶液中，从而提供一种在沉淀磷酸钙相上的仿生羟磷灰石膜包衣。
15、权利要求10所述的方法，其中沉淀的磷酸钙相暴露于Ca2+和PO4 3-离子过度饱和的溶液中，从而提供一种在沉淀磷酸钙相上的仿生羟磷灰石膜包衣。
16、如权利要求1所述的方法，其中泥浆的前体被雾化并进行喷雾-干燥获得前体微球体。
17、如权利要求10所述的方法，其中泥浆的前体被雾化并进行喷雾-干燥获得前体微球体。
18、如权利要求16所述的方法，其中前体的微球体与一种磷酸盐离子水性溶液接触并于20-50℃时在潮湿环境中温育，由此促进前体的溶解和磷酸钙相的沉淀。
19、如权利要求17所述的方法，其中前体的微球体与一种磷酸盐离子水性溶液接触并于20-50℃时在潮湿环境中温育，由此促进前体的溶解和磷酸钙相的沉淀。
20、如权利要求16所述的方法，其中含有沉淀的磷酸钙相的微球体暴露于一种Ca2+和PO4 3-离子过度饱和的溶液，从而提供一种沉淀的磷酸钙相上的仿生羟磷灰石膜的包衣。
21、如权利要求18所述的方法，其中含有沉淀的磷酸钙相的微球体暴露于一种Ca2+和PO4 3-离子过度饱和的溶液，从而提供一种沉淀的磷酸钙相上的仿生羟磷灰石膜的包衣。
22、如权利要求1所述的方法，其中沉淀的磷酸钙相可以与溶液聚合体接触并在微球体表面形成聚合体膜。
23、如权利要求10所述的方法，其中沉淀的磷酸钙相可以与溶液聚合体接触并在微球体表面形成聚合体膜。
24、如权利要求16所述的方法，其中沉淀的磷酸钙相可以与溶液聚合体接触并在微球体表面形成聚合体膜。
25、如权利要求18所述的方法，其中沉淀的磷酸钙相可以暴露于溶液聚合体并在微球体表面形成聚合体膜。
26、如权利要求22所述的方法，其中聚合体是一种生物可降解的聚合体。
27、如权利要求22所述的方法，其中聚合体是一种聚乙烯醇。
28、一种由权利要求1所述方法制备的磷酸钙相。
29、一种根据权利要求13制备的磷酸钙相基质。
30、一种根据权利要求16的方法制备的微球体。
CNB028112857A 2001-04-20 2002-04-19 用于原位药物包埋的双功能羟磷灰石包衣和微球体 Expired - Fee Related CN1276748C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/838,331 2001-04-20
US09/838,331 US6730324B2 (en) 2001-04-20 2001-04-20 Biofunctional hydroxyapatite coatings and microspheres for in-situ drug encapsulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1512876A true CN1512876A (zh) 2004-07-14
CN1276748C CN1276748C (zh) 2006-09-27

Family

ID=25276830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028112857A Expired - Fee Related CN1276748C (zh) 2001-04-20 2002-04-19 用于原位药物包埋的双功能羟磷灰石包衣和微球体

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6730324B2 (zh)
EP (1) EP1383481B1 (zh)
JP (1) JP4309660B2 (zh)
CN (1) CN1276748C (zh)
AT (1) ATE278393T1 (zh)
BR (1) BR0209040A (zh)
CA (1) CA2444561C (zh)
DE (1) DE60201528T2 (zh)
IL (1) IL158474A0 (zh)
WO (1) WO2002085330A1 (zh)
ZA (1) ZA200308332B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101557720B (zh) * 2006-12-12 2013-05-29 弗门尼舍有限公司 具有无定形金属盐作为载体的活性成分递送系统
CN101431984B (zh) * 2006-03-14 2013-07-10 利德斯股份公司 生物可吸收性的控释组合物

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7563874B2 (en) * 1998-08-31 2009-07-21 The Regents Of The University Of California Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
US7163541B2 (en) * 2002-12-03 2007-01-16 Arthrosurface Incorporated Tibial resurfacing system
US6610067B2 (en) 2000-05-01 2003-08-26 Arthrosurface, Incorporated System and method for joint resurface repair
US6520964B2 (en) 2000-05-01 2003-02-18 Std Manufacturing, Inc. System and method for joint resurface repair
US8177841B2 (en) 2000-05-01 2012-05-15 Arthrosurface Inc. System and method for joint resurface repair
US7678151B2 (en) * 2000-05-01 2010-03-16 Ek Steven W System and method for joint resurface repair
US7013182B1 (en) * 2000-05-04 2006-03-14 Cardiac Pacemakers, Inc. Conductive polymer sheath on defibrillator shocking coils
US20030134811A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 John Jackson Methods and compositions comprising hydroxyapatite useful for the administration of therapeutic agents
WO2010096826A1 (en) * 2002-06-04 2010-08-26 Arthrosurface Incorporated Nanorough alloy substrate
CA2498743A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 The University Of British Columbia Calcium phosphate coated implantable medical devices and processes for making same
SE0203224D0 (sv) * 2002-10-31 2002-10-31 Cerbio Tech Ab Method of making structured ceramic coatings and coated devices prepared with the method
SE525236C2 (sv) * 2002-10-31 2005-01-11 Cerbio Tech Ab Förfarande för framställning av strukturerade keramiska beläggningar och belagda anordningar framställda med detta förfarande
US7901408B2 (en) 2002-12-03 2011-03-08 Arthrosurface, Inc. System and method for retrograde procedure
FR2849436B1 (fr) * 2002-12-27 2007-01-05 Patrick Frayssinet Particules et ceramiques de phosphates de calcium pour transfection in vivo et in vitro
US8388624B2 (en) 2003-02-24 2013-03-05 Arthrosurface Incorporated Trochlear resurfacing system and method
US20040180091A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-16 Chang-Yi Lin Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses
AU2007229327B2 (en) * 2003-03-13 2010-02-11 Nanotrend Ino-Tech Inc. Stable and taste masked pharmaceutical dosage form using porous apatite grains
JP4215595B2 (ja) * 2003-08-21 2009-01-28 安正 赤川 インプラント固定部材およびインプラント複合材
EP1845890A4 (en) 2003-11-20 2010-06-09 Arthrosurface Inc SYSTEM AND METHOD FOR RETURNING PROCESS
WO2005051231A2 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Arthrosurface, Inc. Retrograde delivery of resurfacing devices
SE527610C2 (sv) * 2004-06-15 2006-04-25 Promimic Ab Förfarande för framställning av syntetiskt, kristallint kalciumfosfat i nanostorlek
AU2005260590A1 (en) 2004-06-28 2006-01-12 Arthrosurface, Inc. System for articular surface replacement
JP2006034200A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Pentax Corp 細胞培養担体、細胞培養担体の製造方法および細胞培養方法
US8119153B2 (en) * 2004-08-26 2012-02-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Stents with drug eluting coatings
US8313524B2 (en) 2004-08-31 2012-11-20 C. R. Bard, Inc. Self-sealing PTFE graft with kink resistance
US20060045822A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Plasma polymerization for encapsulating particles
US7828853B2 (en) 2004-11-22 2010-11-09 Arthrosurface, Inc. Articular surface implant and delivery system
US20060199876A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-07 The University Of British Columbia Bioceramic composite coatings and process for making same
US8535722B2 (en) * 2005-03-16 2013-09-17 North Carolina State University Functionally graded biocompatible coating and coated implant
US8491936B2 (en) * 2005-03-16 2013-07-23 North Carolina State University Functionally graded biocompatible coating and coated implant
WO2006099748A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Innovative Bioceramix, Inc. Hydraulic cement compositions and methods of making and using the same
US20060216327A1 (en) * 2005-03-28 2006-09-28 Bacterin, Inc. Multilayer coating for releasing biologically-active agents and method of making
US20060257358A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Depuy Products, Inc. Suspension of calcium phosphate particulates for local delivery of therapeutic agents
US20060257492A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Depuy Products, Inc. Suspension of calcium phosphate particulates for local delivery of therapeutic agents
WO2006133373A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 C.R. Bard Inc. Grafts and stents having inorganic bio-compatible calcium salt
JP2009501027A (ja) 2005-06-17 2009-01-15 シー・アール・バード・インコーポレイテツド 締付後のよじれ耐性を有する血管移植片
ES2574780T3 (es) * 2005-09-06 2016-06-22 C.R. Bard, Inc. Injerto de liberación de fármacos
US20070051531A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-08 Harshad Borgaonkar Drug eluting coatings for a medical lead and method therefor
CA2626598A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 C.R. Bard Inc. Grafts and stent grafts having a radiopaque marker
US20100040668A1 (en) * 2006-01-12 2010-02-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Biomimetic Hydroxyapatite Composite Materials and Methods for the Preparation Thereof
US8287914B2 (en) * 2006-01-12 2012-10-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Biomimetic hydroxyapatite synthesis
WO2007095376A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Kennametal Inc. Method and apparatus for coating particulates utilizing physical vapor deposition
US7881808B2 (en) * 2006-03-29 2011-02-01 Cardiac Pacemakers, Inc. Conductive polymeric coating with optional biobeneficial topcoat for a medical lead
US20070282434A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Yunbing Wang Copolymer-bioceramic composite implantable medical devices
US7959940B2 (en) 2006-05-30 2011-06-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer-bioceramic composite implantable medical devices
WO2008063780A2 (en) 2006-10-12 2008-05-29 C.R. Bard Inc. Vascular grafts with multiple channels and methods for making
US10772987B2 (en) 2006-10-30 2020-09-15 Trs Holdings Llc Mineral coated scaffolds
US20080119927A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Medtronic Vascular, Inc. Stent Coating Including Therapeutic Biodegradable Glass, and Method of Making
AU2007332787A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Arthrosurface Incorporated Retrograde resection apparatus and method
US8598321B2 (en) 2007-03-22 2013-12-03 The Regents Of The University Of California Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
US20080241256A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-02 Liisa Kuhn Targeted active agent delivery system based on calcium phosphate nanoparticles
US8753831B2 (en) 2007-06-05 2014-06-17 City Of Hope Methods for detection of botulinum neurotoxin
US8425591B1 (en) 2007-06-11 2013-04-23 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of forming polymer-bioceramic composite medical devices with bioceramic particles
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
KR101165455B1 (ko) * 2007-09-10 2012-07-12 한스바이오메드 주식회사 인산칼슘 마이크로스피어 약물전달체 및 이의 제조방법
US20090076116A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched carvediolo
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
EP2262448A4 (en) 2008-03-03 2014-03-26 Arthrosurface Inc BONE RESURFACING SYSTEM AND METHOD
US8088451B2 (en) 2008-03-13 2012-01-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Covalently functionalized particles for synthesis of new composite materials
WO2009132411A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 The University Of British Columbia Polymer-free drug delivery system for implantable medical devices
WO2010009390A2 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 North Carolina State University Processing of biocompatible coating on polymeric implants
WO2010014854A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 The Regents Of The University Of California Antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
EP2349212B1 (en) * 2008-09-25 2022-01-19 TRS Holdings LLC Mineral-coated microspheres
JP5638003B2 (ja) 2009-01-12 2014-12-10 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ ローウェル ポリイソブチレン系ポリウレタン
US9408393B2 (en) 2010-02-03 2016-08-09 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for agricultural, industrial and other uses
JP5674684B2 (ja) * 2009-02-03 2015-02-25 マイクロビオン コーポレーション 上皮組織、急性および慢性創傷、細菌性バイオフィルムならびに他の適応症のための消毒剤としてのビスマス−チオール
US9028878B2 (en) 2009-02-03 2015-05-12 Microbion Corporation Bismuth-thiols as antiseptics for biomedical uses, including treatment of bacterial biofilms and other uses
BRPI1014961A2 (pt) 2009-04-17 2016-04-26 Arthrosurface Inc "sistema e método para reparar um defeito em uma parte de uma superfície articular de um glenoídeo de paciente"
US10945743B2 (en) 2009-04-17 2021-03-16 Arthrosurface Incorporated Glenoid repair system and methods of use thereof
US9662126B2 (en) 2009-04-17 2017-05-30 Arthrosurface Incorporated Glenoid resurfacing system and method
EP2467174B1 (en) 2009-08-21 2018-09-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Crosslinkable polyisobutylene-based polymers and medical devices containing the same
US8374704B2 (en) 2009-09-02 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Polyisobutylene urethane, urea and urethane/urea copolymers and medical leads containing the same
US8644952B2 (en) 2009-09-02 2014-02-04 Cardiac Pacemakers, Inc. Medical devices including polyisobutylene based polymers and derivatives thereof
US8753708B2 (en) * 2009-09-02 2014-06-17 Cardiac Pacemakers, Inc. Solventless method for forming a coating on a medical electrical lead body
AU2011222404A1 (en) 2010-03-05 2012-09-27 Arthrosurface Incorporated Tibial resurfacing system and method
RU2456253C2 (ru) * 2010-06-24 2012-07-20 Государственное учебно-научное учреждение Факультет Наук о Материалах Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова Способ подготовки шихты для получения керамического биодеградируемого материала
WO2012047427A2 (en) 2010-08-31 2012-04-12 The Regents Of The University Of California Antibodies for botulinum neurotoxins
EP2460585B1 (en) 2010-12-03 2017-10-18 Holcim Technology Ltd. Microcapsule
US9066716B2 (en) 2011-03-30 2015-06-30 Arthrosurface Incorporated Suture coil and suture sheath for tissue repair
US20130165982A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Arthrosurface Incorporated System and Method for Bone Fixation
DE112013003358T5 (de) 2012-07-03 2015-03-19 Arthrosurface, Inc. System und Verfahren für Gelenkoberflächenersatz und -reparatur
EP2922888B1 (en) 2012-11-21 2021-08-18 The University of Massachusetts High strength polyisobutylene polyurethanes
US9492200B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Arthrosurface Incorporated Suture system and method
US10624748B2 (en) 2014-03-07 2020-04-21 Arthrosurface Incorporated System and method for repairing articular surfaces
US11607319B2 (en) 2014-03-07 2023-03-21 Arthrosurface Incorporated System and method for repairing articular surfaces
US9962265B2 (en) 2014-03-07 2018-05-08 Arthrosurface Incorporated System and method for repairing articular surfaces
AU2016226095B2 (en) 2015-03-03 2020-07-09 Trs Holdings Llc Coating scaffolds
EP3592786B1 (en) 2017-03-07 2023-05-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Hydroboration/oxidation of allyl-terminated polyisobutylene
CA3108761A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Arthrosurface Incorporated Multicomponent articular surface implant
EP3668912B1 (en) 2017-08-17 2021-06-30 Cardiac Pacemakers, Inc. Photocrosslinked polymers for enhanced durability
US11709155B2 (en) 2017-09-18 2023-07-25 Waters Technologies Corporation Use of vapor deposition coated flow paths for improved chromatography of metal interacting analytes
US11709156B2 (en) 2017-09-18 2023-07-25 Waters Technologies Corporation Use of vapor deposition coated flow paths for improved analytical analysis
EP3740253B1 (en) 2018-01-17 2023-08-16 Cardiac Pacemakers, Inc. End-capped polyisobutylene polyurethane
US11260144B2 (en) * 2018-05-21 2022-03-01 Ossdsign Ab Two-paste cement-forming compositions
WO2020028558A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Microbion Corporation Bismuth-thiol compositions and methods of use
WO2020028561A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Microbion Corporation Bismuth-thiol compositions and methods for treating wounds
GB2609338B (en) 2019-03-12 2023-06-14 Arthrosurface Inc Humeral and glenoid articular surface implant systems and methods
CN112843090A (zh) * 2019-11-28 2021-05-28 华东理工大学 逆转肿瘤耐药性的羟基磷灰石纳米粒子制备方法和应用
US11918936B2 (en) 2020-01-17 2024-03-05 Waters Technologies Corporation Performance and dynamic range for oligonucleotide bioanalysis through reduction of non specific binding
PL438209A1 (pl) 2021-06-20 2022-12-27 Instytut Wysokich Ciśnień Polskiej Akademii Nauk Hydroksyapatytowa warstwa biobójczo-osteoindukcyjna i sposób wytwarzania takiej warstwy
CN114057173B (zh) * 2021-09-13 2023-12-15 曲阜师范大学 一种利用晶种合成大比表面积羟基磷灰石的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055307A (en) 1988-12-29 1991-10-08 Asahi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Slow release drug delivery granules and process for production thereof
JP2756703B2 (ja) * 1989-06-15 1998-05-25 日本化学工業株式会社 球状アパタイトおよびその製造法並びに多孔質構造成形体
US5525148A (en) 1993-09-24 1996-06-11 American Dental Association Health Foundation Self-setting calcium phosphate cements and methods for preparing and using them
US5496399A (en) * 1994-08-23 1996-03-05 Norian Corporation Storage stable calcium phosphate cements
US5783217A (en) * 1995-11-07 1998-07-21 Etex Corporation Low temperature calcium phosphate apatite and a method of its manufacture
DE69738398T2 (de) 1996-10-16 2008-12-04 Etex Corp., Cambridge Biokeramische zusammensetzung
DK0936929T3 (da) 1996-10-16 2004-11-08 Etex Corp Fremgangsmåde til fremstilling af svag krystallinsk calciumphosphat samt fremgangsmåder til dens anvendelse
DE69840069D1 (de) * 1997-04-01 2008-11-13 Cap Biotechnology Inc Kalziumphosphat-mikroträger und -mikrokugeln
EP0899247B1 (en) 1997-08-28 2002-11-06 Ngk Spark Plug Co., Ltd Calcium phosphate cement and calcium phosphate cement composition
US5958430A (en) 1998-02-20 1999-09-28 Battelle Memorial Institute Thin film composition with biological substance and method of making
DE69810165T2 (de) 1998-10-19 2003-07-17 Synthes Ag Aushärtbarer keramischer hydraulischer zement

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101431984B (zh) * 2006-03-14 2013-07-10 利德斯股份公司 生物可吸收性的控释组合物
CN101557720B (zh) * 2006-12-12 2013-05-29 弗门尼舍有限公司 具有无定形金属盐作为载体的活性成分递送系统

Also Published As

Publication number Publication date
JP4309660B2 (ja) 2009-08-05
CN1276748C (zh) 2006-09-27
EP1383481A1 (en) 2004-01-28
DE60201528T2 (de) 2006-02-02
DE60201528D1 (de) 2004-11-11
BR0209040A (pt) 2004-08-10
EP1383481B1 (en) 2004-10-06
WO2002085330A1 (en) 2002-10-31
JP2004530675A (ja) 2004-10-07
US20020155144A1 (en) 2002-10-24
US6730324B2 (en) 2004-05-04
CA2444561C (en) 2008-03-11
IL158474A0 (en) 2004-05-12
ATE278393T1 (de) 2004-10-15
CA2444561A1 (en) 2002-10-31
ZA200308332B (en) 2005-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1276748C (zh) 用于原位药物包埋的双功能羟磷灰石包衣和微球体
Mondal et al. Recent progress on fabrication and drug delivery applications of nanostructured hydroxyapatite
Singh et al. Customized hydroxyapatites for bone-tissue engineering and drug delivery applications: A review
Kolmas et al. Synthetic hydroxyapatite in pharmaceutical applications
Kolanthai et al. Synthesis of nanosized hydroxyapatite/agarose powders for bone filler and drug delivery application
EP0941079B1 (en) Bioceramic compositions
CN100345598C (zh) 包括含钙水泥和憎水液体的植入物
Venkatasubbu et al. Hydroxyapatite-alginate nanocomposite as drug delivery matrix for sustained release of ciprofloxacin
US6541037B1 (en) Delivery vehicle
US20040180091A1 (en) Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses
EA012083B1 (ru) Материал для доставки лекарств, способ его получения и имплантат, содержащий этот материал
US20060257492A1 (en) Suspension of calcium phosphate particulates for local delivery of therapeutic agents
Park et al. Synthesis and characterization of nanocrystalline calcium sulfate for use in osseous regeneration
US8778377B2 (en) Drug implant carrier for drug delivery
KR101165455B1 (ko) 인산칼슘 마이크로스피어 약물전달체 및 이의 제조방법
KR101178204B1 (ko) 다공성 마이크로스피어 및 이의 제조방법
Said et al. Manufacturing methods, properties, and potential applications in bone tissue regeneration of hydroxyapatite-chitosan biocomposites: A review
Ijntema et al. Hydroxyapatite microcarriers for biocontrolled release of protein drugs
KR20200053083A (ko) 생체활성 유리 나노입자 기반의 나노시멘트
JP3718708B2 (ja) リン酸カルシウム系生体用セラミック焼結体およびその製造方法
KR100588534B1 (ko) 생분해성 다공성 실리카로 코팅된 세라믹 약물 전달체 및이의 제조방법
JP5338016B2 (ja) 生物学的活性物質含有リン酸八カルシウム系結晶、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
US20100233269A1 (en) Mineralized polymer particles and the method for their production
KR100977214B1 (ko) 약물－함입 인산칼슘 복합박막
AU2002252889A1 (en) Biofunctional hydroxyapatite coatings and microspheres for in-situ drug encapsulation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060927

Termination date: 20100419