JP4309660B2 - In−situの薬剤カプセル化のための生体機能性ハイドロキシアパタイトコーティング及びミクロスフィア - Google Patents
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Description
メディシン(J.Mater.Sci.Mater.Med.)10,383−388,1999年]。第二リン酸カルシウムCaHPO42HO2、又は第三リン酸カルシウムCa3(PO4)等、他のCaP族のメンバーも、同様の目的で使用される。CaP族の物質は人体組織に最適の生体適合性を有すると長く理解されてきている。
Otsuka)等、ジャーナル オブ コントロールド リリース(J.of Controlled Release)43(1997年)115−122、ワイ.タバタ(Y.Tabata),PSTT,3巻,3号,80−89,2000年、エム.オオツカ(M.Otsuka)等、ジャーナル オブ ファーマスーティカル サイエンス(J.of Pharm.Sci.)83巻,5号,1994年]。CPCは典型的に、適切な比率の固体及び液体の成分の混合物として調合され、反応の結果アパタイトを形成する。固体及び液体の成分の混合により生じる物理化学反応は、複雑であるが、溶解及び析出が、最終アパタイトの形態の原因となる重要な機構である[シー.ハマニシ(C.Hamanish)等、ジャーナル オブ バイオメディカル マテリアルズ リサーチ(J.Biomed.Mat.Res)32巻,383−389,1996年、イー.フェランデス(E.Ferandez)等、ジャーナル オブ マテリアルズ サイエンス マテリアルズ イン メディシン(J.Mater.Sci.Med)10,223−230,1999年]。大部分のCPC機構の反応経路は、化学量論的なHAよりも、むしろ骨内に見出されるものと同等のカルシウム欠乏Ca10−x(HPO4)x(PO4)6−x(OH)2−x‘を生じる。Ca/P比率、紛体/液体比率、シードの濃度及び種類、試薬の性質、等、工程のパラメータは、相の容量、間隙率、強度、凝固時間、相変換反応速度、ヒドロキシアパタイトから誘導されたCPCの微小構造(CPC−HA)等の、最終的な属性を制御する。ベルムデス(Bermudez)等、[ジャーナル オブ マテリアルズ サイエンス マテリアルズ イン メディシン(J.Mat.Sci.Med)4,503−508,1993年、同書の5,67−71,1994年]は、単一リン酸カルシウム一水和物(MCPM)と酸化カルシウムによるシステムにおける、初期Ca/P比率に対するCPCの圧縮強度に関する。最適なCa/P比率は1.25〜1.45の範囲にあることが判明している。ブラウン(Brown)等[ジャーナル オブ ザ アメリカン セラミック ソサエティ(J.Am.Cerm.Soc)74[5]934−40,1991年]は、DCP/TTCPシステムにおける低温のHA形成の反応速度が、初期には反応物質の表面領域より、最終的には分散により、制御されることが判明している。これらの方法の変数は、本プロジェクトにおいて結晶性、従って再吸収及びHAミクロスフィアからの放出率を、制御するために使用される。
オブ バイオメディカル マテリアル リサーチ(J.Biomed.Mater.Res)26,1053−64,1992年]。この処理により、薬剤分子は容易に多孔性セラミックの表面に吸収される。薬剤放出は脱離、及び浸出によって行われ、生体流に露出した後、周囲の組織へ放出される。あいにく、そのようなシステムからの吸収された薬剤分子の大部分の放出は短時間で行われる。多孔性の焼結済みリン酸カルシウムミクロス
フィア内への薬剤物質の含侵は、特許文献により報告されてきた。「徐放」多孔性顆粒は米国特許第5055307号により請求され[エス.ツル(S.Tsuru)等、1991年]、ここで顆粒は200−1400Cにおいて焼結され、及び薬剤成分は間隙内部に浸透する。「リン酸カルシウムミクロキャリア及びミクロスフィア」は、1998年にビ.スタリング(B.Staring)等による、国際公開第98/43558号パンフレットにて特許請求されている。中空のミクロスフィアは、焼結され且つ徐放のための薬剤を含侵される。ディ.リー(D.Lee)等は、不十分な結晶アパタイト[国際公開第98/16268号]を特許請求し、ここでは微小形状が硬化し、同時に、徐放のための薬剤物質がカプセル化され得る。感染された骨部位の細菌性の感染を治療するためのアミノ配糖体系抗生物質、ゲンタマイシン(GS)のためのキャリアとして、多孔性の、合成HAの使用が提案されてきた[ジェイ.エム.ロガーフォイ(J.M.Rogers−Foy)等、ジャーナル オブ イブスティガーティブ サージャリ−(J.Inv.Surgery)12(1997年)263−275]。HAコーティング内のプロテインの存在はカルシウム又はリン酸の分散特性に影響を与えず、分散特性は単に媒質に依存した[ベンダー エス.エイ.(Bender S.A)等、バイオマテリアルズ(Biomaterials)21(2000年)299−305]。
nm〜10μmの孔径を有する多孔性のリン酸カルシウム化合物の顆粒による徐放薬剤搬送顆粒が開示された。200〜1400℃の温度で顆粒が焼かれ、薬剤化合物は顆粒の孔内に焼結し、及び同様なものを製造するための方法である。エス.ゴゴレウスキー(S.Gogolewski)は、国際公開第00/23123号パンフレットにより、硬化セメントの分解及び溶解によりヒト又は動物に搬送される、薬剤を含む硬化可能なセラミック水硬化性セメントを開示した。しかし、HAを取得するためのCPCの変換は40時間必要だった。エル.チョウ(L.Chow)等は、米国特許第5525148号により、水性溶媒に接触した場合、室温において、実質的にハイドロキシアパタイトに自己硬化するリン酸カルシウムセメントを開示した。より詳細には、セメントは、リン酸四カルシウム以外のリン酸カルシウムと、塩基により約12.5又はそれ以上のpHに保持するために調整され、約0.2mol/L以上のリン酸濃度の溶液混合物を生成するために、十分に溶解されたリン酸塩を有する水性溶液との組合せを備える。しかし、この方法の主要な欠点は、高いpH(>12.5)であり、これはほとんどの薬剤、タンパク、DNAを変性させ得、そのため、この方法は薬剤カプセル化手段には適さない。シー.レイ(C.Rey)等は、国際公開第9816209号パンフレットにより、薬剤搬送、組織の成長及び骨増大等、in Vivo及びin vitroの様々な適用に有用であり、生体活性剤や細胞、好ましくは組織形成又は組織分解細胞、を含有する合成された不十分な結晶リン酸カルシウムアパタイトを開示した。しかし、Ca/P比率は、1.5未満に限定され、及び発明者はミクロスフィア及びコーティングをどうのように加工するか開示していない。
のカプセル化、及びアパタイトミクロスフィアより治療用活性剤の実質的な制御放出が実現される。ミクロスフィアの結晶化の様々な程度により、体液への吸収、したがって薬剤の放出率を制御し且つカスタマイズする。
原子比率は1.2−1.67の範囲にあり、及び混合物は30−70体積%の固体濃度を有し得る。実質的に無水の溶質はアルコールであり得る。アルコールは、エチルアルコール、メチルアルコール、プロピルアルコールであり得る。水ベースのリン酸イオン溶液はリン酸ナトリウムで有り得、及び湿潤な環境は相対湿度が50%〜100%であり得る。
結晶性ハイドロキシアパタイトと比較した、FTIRスペクトルを示している。CPC−HA/SG−HAコーティングシステムの2つの膜の優れた、密着接触面は、CPC−HAのための核生成部位としてSG−HAが作用することを立証する。
で、ゾル−ゲル技術により製造された、密であり高結晶性のHAの薄膜(0.2−0.5μm)である。このコーティングは幾つかの目的、(i)周囲の組織から、金属表面を守ること、(ii)第二CPC−HAコーティングのための高接着及び核生成表面を提供することを提供する。第二コーティングは室温で処理されたHAの多孔性の厚膜(10−1000μm)である。目的は、リン酸カルシウムセメント(CPC)の凝固と同様に、溶解−析出機構により接着アパタイト層の急速形成を実現することである。様々な濃度の薬剤をCPCコロイド懸濁液に添加することにより、直接的な、in−situでのカプセル化、及びその後のアパタイトコーティングからの治療用活性剤の実質的な制御放出が実現される。様々な度合いのコーティングの結晶性及び複数工程のコーティング/含侵技術は、CPC−HA吸収過程、したがって、CPC−HAマトリックスからの薬剤放出率を制御し、カスタマイズするために使用される。詳細な調査(図2a)は、CPC−HAコーティングが、下部のSG−HA薄層に密接に接触することを示している。したがって、本発明の重要な特徴は、プレコートしたSG−HA薄膜が、CPC−HAコーティング内に室温析出したアパタイトの核生成と成長とのためのテンプレートとして作用することである。このような機構は、観察されたように、薄いSG−HAと厚いCPC−HAの間の著しい密着結合の成長を可能にする。
実施例1:ステレンス鋼上のCPC−HA/SG−HAコーティング
ステレンス鋼金属基質(316L)は、近年発達したゾル−ゲル技術を使用することにより、0.6−0.8μmのアパタイトの薄膜(SG−HA)を使用して、コートされた。特に、結晶化ハイドロキシアパタイトを作製するためのゾル−ゲル方法は、(a)リン前駆体(リン酸塩)を水ベースの媒質に加水分解する工程と、(b)リン酸塩が、ハイドロキシアパタイト等、リン酸カルシウムゲルを取得するために加水分解された後に、カルシウム塩前駆体を媒質に添加する工程と、(c)ディップコーティングを通じて基質上にゲルを堆積する工程と、及び(c)結晶化ハイドロキシアパタイトを取得するために400℃で20分間、膜を焼成する工程を備える。リン酸カルシウム前駆体Ca(OH)2とリン酸塩の第一リン酸カルシウム無水物とを含む無機コロイドスラリーが、エタノール内でボールミル粉砕される。二つの出発成分は、それぞれ、粒径0.3−2μmと0.5−4μmを有する。スラリーの開始Ca/P比率は、1.5に保持される。溶解及び析出がこのシステムでアパタイトの成長のための主要な機構であるため、5重量%のサブミクロン、結晶ハイドロキシアパタイト粉末が、CPC−HAの不均一系核生成のためのシードとして使用される。薄膜SG−HA表面を修飾した試料は前駆体のエタノール懸濁液によりディップコートされた。単一ディップコーティング後に、約30μm厚層の多孔性の前駆体粉末混合物が、エタノールの急速蒸発により基質上に成長した。前駆体スラリーのコロイドの性質によって、厚膜は、次の処理段階を受け入れるための十分に構造的完全性(強度及び硬度)に成長する。この段階により、膜は、膜の開口孔内に浸透が可能した、リン酸ナトリウムの水ベースの溶液(0.25M)に露出され、次に37℃、相対湿度100%、24時間インキュベータに置かれる。インキュベーション中、コロイド前駆体は、リン酸塩水溶液及び析出HAと反応する。生じたCPC−HA厚膜のマイクロ構造は、図5aに示される。ASTM C−633標準に基づいて、コーティングに行われた付着強度試験は、SG−HA薄膜に対するCPC−HA厚膜の付着強度が6.1±1.2MPaであることを示した(〜20μm厚コーティングの6つの試料でテスト)。結合強度は,一般的に<2MPaの,文献に報告されたバルクCPC−HAの引張り強さ以上である。破壊モードは、大部分のSG−HA/CPC−HA接触面において存在し、接触面が最も弱い接続領域であると示される。CPC−HAは、多孔性が約45%、孔径が約16nmである。コートした試料の顕微鏡写真が図1bに示される。コーティングの接触面の顕微鏡写真が図2aに、FTIRスペクトルが図2bに示される。
実施例2:ステンレス鋼上のCPC−HAコーティング
実施例1に記載したように、中間SG−HA膜の無いステンレス鋼金属基質(316L)がCPC−HAによりコートされた。図1aに示すように、HAインキュベーション期間中、コーティングは自発的に基質から分離した。明らかに、CPC−HAコーティングは、金属基質に結合せず、即ち、付着強度は0MPaであった。他のコーティングの属性、つまり相の容量と多孔性は、実施例1において取得されたものと同様である。
実施例3:ステレンス鋼上のBM−HA/SG−HAコーティング
実施例1に記載したように、ステンレス鋼金属基質(316L)が0.6−0.8μmのアパタイトの薄層(SG−HA)でコートされた。試料の一つのグループは、結晶SG−HA(C)膜を実現するために、20分間400℃でアニ−ルされ、及び別のグループは、非結晶SG−HA(A)膜を実現するために、60分間375℃でアニ−ルされた。これらの膜はBM−HA膜の析出のための核生成領域として使用された。SG−HAコートした試料は、イオン組成(単位はmmol/l)142Na+,5.0K+,2.5Ca2+,1.5Mg2+,103Cl−,25HCO3−,1.4HPO4 2−,0.5SO4 2−の“擬似体液”(SBF)に浸透される。SBFは、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン及びHClを使用してpH7.4に緩衝される。このin−vitroの定常的な堆積(堆積中にSBFが交換されない)は、〜24度において、図6で示したように、平面のSG−HA基質上に適切な品質で、密度の高い3−5μmのBM−HA薄膜を製造した。図6bの、結晶SG−HA(C)膜は、密度の高いBM−HAを使用してコートされるが、図6aの、非結晶SG−HA(A)膜は、多孔性のBM−HAを使用
してコートされる。下部のSG−HA表面修飾膜の属性は、核生成し及び堆積した上部のBM−HA膜の多孔性等、様々な属性が使用され得る。
実施例4:薬剤カプセル化を伴うCPC−HA/SG−HAコーティング
ステンレス鋼金属基質(316L)は、実施例1に記載したように、CPC−HA/SG−HAコーティングによりコートされた。制御した薬剤放出のためにCPC−HAの使用の可能性の実現のために、CPC−HA前駆体の固定相の容量の5%の量により、アメトプテリン(シグマ ケミカルズ(Sigma Chemicals)米国)が採用された。ディップコーティングが実行される前に、薬剤は前駆体のコロイド懸濁液を使用して混合された。インキュベーションなど、他の全ての処理は、実施例1と同様に実行された。インキュベーション期間中に、20μm厚さCPC−HAコーティングは、カプセル化した薬剤分子を、結晶化HAのナノ孔内に析出した。カプセル化後に、(CPCコーティング重量)/(PBSの容量)が一定比率の1mg/mlによる20mlのリン酸緩衝液(PBS、pH=7.4)内へ基質を浸透することにより、薬剤放出の研究は実施された。ハイドロゲル膜にコートされた標準試料は、更に薬剤放出反応速度のための試験をされた。ハイドロゲル膜は、3%ポリビニルアルコールを含む重合溶液内に、薬剤を含むCPC−HA層の滴下により作製される。乾燥後、追加ハイドロゲルコーティングによるCPC−HA層の〜20mgの重量増加は、対応する約2.5%のCPC−HAマトリックス内の重合体膜の容量、〜0.5mgであった。放出した薬剤を伴うPBS溶液の試料は、定期的に除去され(即ち完全に液体が空にされた)、同量の20mlのPBSにより補充された。上清内の薬剤濃度は、UV−可視分光法経由で判定された。図7は、両方種類のCPC−HAの薬剤充填に対する、3日間の間の薬剤放出反応速度を示している。バースト効果が、約8時間の初期期間を通じて両方のコーティングに検出され、徐放は、ハイドロゲルを使用したコート後の試料において明白である。線形関係が、放出薬剤量及び8時間以上の放出時間に対する平方根との間で取得される。8〜60時間の持続的放出期間が拡散のフィックの法則により上手く記載される。放出反応速度は、コート後のヒドロゲル薄膜の存在により、修正され、薬剤分子の拡散率の減少を示唆する。急性又は重度の炎症反応を防ぐために、抗炎症剤が移植装置に組入れられ場合、バースト効果は整形外科/歯科手術後の早期に時期に利点を提供し得る。
Ca(OH)2及び第一リン酸カルシウム無水物を含む無機コロイドスラリーは、Ca/P率=1.5で、エタノールによるボールミル粉砕される(方法のこの段階は実施例1で記載した、CPC−HAコーティング処理と同様)。溶解及び析出がこのシステムのアパタイトの成長のために重要な機構のため、少量(2重量%)の結晶HA粉末がHAの不均一核生成のためのシードとして添加される。アパタイト顆粒のマイクロ構造、より詳細にはナノ−多孔性は、1−10重量%の範囲のシード添加HAの焼結済みサブミクロン粉末の濃度を調整することにより調整される。大量のシードにより、より細かいCPC−HAマトリックス相の生じたマイクロ構造となる。スラリーは図3aに示すようにエタノールの急速乾燥によって、球体を製造するために、細分化され、噴霧乾燥される。ミクロスフィアの大きさの狭い分布は、平均粒径の大きさを直径10−1000μmの範囲に実現可能であり、噴霧要因(噴霧圧、スラリーの粘性及び濃度)の変化により実現され得る。薬剤など、あらゆる補助的な添加物は、実施例4と同様に、更に図3bに概略が示される、この処理の段階において、球体の孔に取り込まれる。前駆体のゾルの性質は、比較的強固な結合が気流乾燥した前駆体ミクロスフィア内に成長することを可能にする(段階1,図3b)。続いて、ミクロスフィアは、リン酸ナトリウム水ベースの溶液(0.25M)に露出され、37℃、相対湿度100%のインキュベータに24時間置かれる(段階2)。不十分な結晶、カルシウム欠乏アパタイト構造は、コーティングに対して上記したように、自然に発生したアパタイトと同様に、この処理により、ミクロスフィア内に成長する(段階3)。不十分な結晶、カルシウム欠乏アパタイト構造は、自然に発生したアパタイト(即ち、骨)と同様に、この処理により、ミクロスフィア内に成長する。段階3の石化
処理は、リン酸ナトリウム溶液に露出した膜によるCa(OH)2及びCa(HPO4)2間の相互作用の結果として表現され得る。
Claims (27)
- リン酸カルシウム相を作製するための方法であって、
(a)第一リン酸カルシウムCa(H2PO4)2と、水酸カルシウムCa(OH)2前駆体とを、実質的に無水の媒質において、均一に分散することにより前駆体のペースト或いは粘性スラリーを形成する工程と、
(b)前記前駆体スラリーを乾燥させる工程と、
(c)前記スラリーに水ベースのリン酸イオン溶液を混合することにより、混合物を製造する工程と、
(d)生じた混合物を温度が20〜50℃の湿潤な環境においてインキュベートすることにより、前駆体を溶解し、リン酸カルシウム相を析出する工程とを備える方法。 - 前記リン酸カルシウム相は、ハイドロキシアパタイトである請求項1に記載の方法。
- 前記前駆物質の混合物のCa/P原子比率は、1.2−1.67の範囲にあり、及び前記混合物は、30−70体積%の固体濃度である請求項1に記載の方法。
- 前記実質的に無水の媒質は、アルコールである請求項1に記載の方法。
- 前記アルコールは、エチルアルコール、メチルアルコール、又はプロピルアルコールである請求項4に記載の方法。
- 前記水ベースのリン酸イオン溶液はリン酸ナトリウムであり、及び湿潤な環境は、相対湿度が50%〜100%である請求項1に記載の方法。
- 前記前駆体スラリーは、規定の形状に乾燥される請求項1に記載の方法。
- 前記形状は、ペレット、コーティング、ミクロスフィア、又は歯孔、若しくは骨孔の充填剤である請求項7に記載の方法。
- 結晶ハイドロキシアパタイト粉末は、前記前駆体スラリーを添加されることにより、前記インキュベーション期間中に、ハイドロキシアパタイトリン酸カルシウム相の結晶化を促進する請求項1に記載の方法。
- 治療用活性物質は、前記インキュベーション期間の、前記ハイドロキシアパタイトリン酸カルシウム相の結晶化中に、カプセル化のために、前記前駆物質スラリーに添加される請求項1に記載の方法。
- 前記治療用活性物質は、薬剤、プロテイン、遺伝子、又はDNAである請求項10に記載の方法。
- 前駆体の前記スラリーは、リン酸カルシウム基質の表面に堆積され、及び乾燥される請求項1に記載の方法。
- 前記リン酸カルシウム基質は、ゾル−ゲル処理を使用し金属基質に堆積したハイドロキシアパタイトコーティングの薄膜である請求項12に記載の方法。
- 前記析出後のリン酸カルシウム相は、Ca2+及びPO4 3−イオンの過飽和溶液に露出されることにより、生体模倣ハイドロキシアパタイト膜のコーティングを、前記析出後のリン酸カルシウム相上に設ける請求項1に記載の方法。
- 前記析出後のリン酸カルシウム相は、Ca2+及びPO4 3−イオンの過飽和溶液に露出されることにより、生体模倣ハイドロキシアパタイト膜のコーティングを、前記析出後のリン酸カルシウム相上に設ける請求項10に記載の方法。
- 前駆体の前記スラリーは、細分化され、且つ噴霧乾燥されることにより、前記前駆体のミクロスフィアを取得する請求項1に記載の方法。
- 前駆体の前記スラリーは、細分化され、且つ噴霧乾燥されることにより、前記前駆体のミクロスフィアを取得する請求項10に記載の方法。
- 前記前駆体の前記ミクロスフィアは、水ベースのリン酸イオン溶液に露出され、温度が20−50℃の湿潤な環境においてインキュベートされることにより、前記前駆体の溶解と、リン酸カルシウム相の析出とを促進する請求項16に記載の方法。
- 前記前駆体の前記ミクロスフィアは、水ベースのリン酸イオン溶液に露出され、温度が20−50℃の湿潤な環境においてインキュベートされることにより、前記前駆体の溶解と、リン酸カルシウム相の析出とを促進する請求項17に記載の方法。
- 前記析出後のリン酸カルシウム相を含む前記ミクロスフィアコーティングは、Ca2+及びPO4 3−イオンの過飽和溶液に露出されることにより、生体模倣ハイドロキシアパタイト膜のコーティングを、前記析出後のリン酸カルシウム相上に設ける請求項16に記載の方法。
- 前記析出後のリン酸カルシウム相を含む前記ミクロスフィアコーティングは、Ca2+及びPO4 3−イオンの過飽和溶液に露出されることにより、生体模倣ハイドロキシアパタイト膜のコーティングを、前記析出後のリン酸カルシウム相上に設ける請求項18に記載の方法。
- 前記析出後のリン酸カルシウム相は、重合体溶液に露出されることにより、重合体の膜
を、前記ミクロスフィア表面上に形成する請求項1に記載の方法。 - 前記析出後のリン酸カルシウム相は、重合体溶液に露出されることにより、重合体の膜を、前記ミクロスフィア表面上に形成する請求項10に記載の方法。
- 前記析出後のリン酸カルシウム相は、重合体溶液に露出されることにより、重合体の膜を、前記ミクロスフィア表面上に形成する請求項16に記載の方法。
- 前記析出後のリン酸カルシウム相は、重合体溶液に露出されることにより、重合体の膜を、前記ミクロスフィア表面上に形成する請求項18に記載の方法。
- 前記重合体は、生分解性重合体である請求項22に記載の方法。
- 前記重合体は、ポリビニルアルコールである請求項22に記載の方法。
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