CN1419455A - 担子菌亚门和五加科提取物的生理活性组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了可以包含属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的一种或多种类型的有效成分和属于五加科植物的根的有效成分的组合物。这类组合物已经显示出降血糖效应和抗肿瘤活性。更优选所述担子菌亚门可以是灵芝和/或采绒革盖菌，而所述属于五加科的植物可以是药用人参，例如人参和/或竹节参。最好是，所述组合物的水溶液的氧化还原电位低于约1230mV，更优选低于约900mV，最优选低于约330mV。也公开了制备这类组合物的方法，可以包括上述组分的热水提取。此外，也公开了治疗患者的方法，包括给予治疗有效量的一种或多种本发明组合物。

Description

担子菌亚门和五加科提取物的生理活性组合物
技术领域
本发明涉及具有生理活性包括但不限于抗肿瘤活性和降血糖效应(即降低血糖水平的效应)的组合物。更具体地讲，公开了包含在属于担子菌亚门(Basidiomycotina)多孔菌科(Polyporaceae)真菌(例如灵芝(Ganoderma lucidum)和/或采绒革盖菌(Coriolus versicolor)的子实体和/或菌丝体培养物(除菌丝体外还包括培养溶液)的提取物和得自五加科(Araliaceae)植物的根中的提取物中发现的有效成分的组合物。也公开了制备和使用这类组合物的方法。
相关技术的描述
灵芝属于担子菌亚门非褶菌目多孔菌科，从古代就已知其子实体和菌丝体培养物(它仅指菌丝体以及菌丝体和菌丝体培养溶液的混合物，在下文简称为“所述培养物”)为天然药物。除了其各种有益效应外，已知在这些药物中含有的多糖和其它低分子量成分具有多种抗肿瘤活性。另外，具有各种生理活性包括抗肿瘤活性的物质也从属于担子菌亚门多孔菌科的采绒革盖菌的子实体中提取出来。
此外，属于五加科包括人参(Daucus carota)的植物的根及其提取组分从古代也独立地地用作天然药物，并且已知其具有多种有益效应。
发明概述
一般而言，虽然依靠天然药物体现治疗和预防的各种疗法是有利的，因为天然药物通常没有不想要的副作用，但已知的天然药物的功效通常很小。虽然一直以来凭经验和实验已知担子菌亚门的提取组分和人参的提取组分具有有用的有益效应，但这些特定组分的组合以及因此由于联合这些组分而引起的其生理活性的协同放大却是未知的。
本发明人已经发现：包含得自担子菌亚门的提取组分和得自属于五加科植物的根的提取组分的组合物具有显著的有效抗肿瘤活性。另外，本发明人已经发现：这类组合物可以降低高血糖个体的血糖水平(在下文称为“降血糖效应”)。虽然不希望受理论的限制，但本发明人认为，这些组合物的生理活性可能与其氧化还原电位相关。
因此，在本发明内容的一个方面，公开了包含在属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的一种或多种类型中发现的有效成分和在属于五加科植物的根中发现的有效成分的组合物。这些有效成分可以合成制备，或者可以例如从灵芝和/或采绒革盖菌以及药用人参(它可以是例如人参(Panax ginseng)和/或竹节参(Panax japonicus))中提取。所述组合物当溶于水溶液中时，优选表现出氧化还原电位低于约+1230mV，更优选氧化还原电位低于约+900mV。这类组合物可以包含治疗有效量的这些组分的有效成分。可以将这类组合物给予例如肿瘤患者和/或血糖水平高的患者。
虽然本发明的内容具体考虑了从天然产物中提取的有效成分，当然也考虑了合成制备的表现出本文所述效应的有效成分。
在本发明内容的另一方面，公开了包含属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的一种或多种类型的提取组分和属于五加科植物的根的提取组分的组合物。最好是，这类组合物的氧化还原电位约为+1230mV或更低。
在本发明内容的另一方面，公开了其中灵芝和/或采绒革盖菌是上述担子菌亚门的一种或多种类型的组合物。
在本发明内容的另一方面，公开包含治疗有效量的上述组分的组合物。在一个代表性实施例中，所述组合物包含从约0.5-2重量份的五加科植物根和约2重量份上述担子菌亚门提取的组分。最好是，从担子菌亚门的子实体中提取所述组分。所述五加科植物最好属于药用人参科，更优选所述五加科植物是人参和/或竹节参。
在本发明内容的另一方面，公开了可以用作抗肿瘤药的组合物。在本发明内容的另一方面，公开了表现出降血糖效应的组合物。提供了使用这类组合物的疗法。
也公开了生产具有这类生理活性的这类组合物的各种方法。提供了代表性实施例，例如从具有适宜氧化还原电位的溶液中获取组分，所述溶液可以通过对担子菌亚门多孔菌科的一种或多种类型和五加科植物的根进行热水提取来获得。最好是，所述担子菌亚门的一种或多种类型可以是灵芝和/或采绒革盖菌。可以以约0.5-2重量份的五加科根相对于约2重量份的上述担子菌亚门的比率，提取这类组分。所述五加科根最好是药用人参，更优选是人参和/或竹节参。当然，可以采用提供基本相同效应的不同技术，生产治疗有效的组合物。
在阅读以下详述与所附的权利要求书之后，将容易理解本发明的其它目的、特征和优点。发明详述
本发明组合物的有效成分可以以不同方式制备，包括但不限于合成技术或分离技术。在制备本发明组合物的一个优选方法中，所述有效成分来源于属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的一种或多种类型的提取组分以及来源于属于五加科植物的根的提取组分。担子菌亚门多孔菌科包括灵芝、采绒革盖菌和其它相关真菌。更优选所述提取组分可以得自多孔菌科的一种或多种类型的子实体和/或菌丝体培养物(除菌丝体外还包括培养溶液)。
优选所述担子菌亚门选自一种或多种类型的灵芝和采绒革盖菌。更优选可以使用灵芝和采绒革盖菌的组合。本文所用的担子菌亚门类型的分类学鉴定基于Imazeki和Hongou编写的“Primary ColorPicture Book of Japanese Mushrooms”(Hoiku Co.)中提供的鉴定。
灵芝的一个代表性实例是Reishi真菌(灵芝)。虽然这种真菌在树上天然繁殖良好，但天然真菌很难得。然而，也可以人工培育这种真菌。这种真菌有光泽，由蜡状菌帽和长度可达约15cm的柄构成。其子实体的颜色有红色、蓝色、黄色、白色、紫色和黑色。所述真菌有白色纤维(white strands)，在因病害弱化的树的树干上和/或基部周围生长。
真菌采绒革盖菌天然生长在日本西部，尤其在是信州(shinshuu)(特别是长野县)以及四国岛和九州岛。这种真菌事实上是一种喜木真菌，在阔叶树上生长尤其良好。这种担子菌亚门在自然界中生长良好，可以人工培育，也可以生长在细胞培养物中，而无限制。最好使用天然生长的真菌。
最好使用所述真菌的子实体和/或菌体的培养物。通过在室温黑暗中风干，制备子实体。
当使用灵芝时，特别建议使用自然成熟的黑色子实体。当使用采绒革盖菌时，建议使用天然生长的在夏季采集并且在室温黑暗中风干的子实体。
所述药用人参最好是一种五加科植物，除人参(Panax ginseng C.A.Meyer)外，还包括西洋参(Panax quinquefolium L.)、Panaxnotogingseng、竹节参(Panax japonicus C.A.Meyer)。最好使用人参和/或竹节参。更优选使用竹节参。可以使用这些类型的人参中任一种的根。此外，可以使用单一类型的五加科植物，或者也可以使用两种或更多种类型的组合。属于伞形科(Umbelliferae)的植物也可以用作五加科植物的代用品。
通过使用水的提取技术，可以获得合适的组合物。虽然可以用水在室温下进行提取，但最好使用热水。担子菌亚门提取组分和五加科提取组分的原料可以用热水分别提取，然后可以将这些提取物混合，或者可以将所述担子菌亚门和所述五加科植物根的混合物混合在一起，然后用热水提取。对于用热水提取，可以将原料捣碎、切片或制成粉末。最好是将原料捣碎成裂片。更优选裂片的大小约为5mm。
用于热水提取的热水的温度最好在约80℃和约100℃之间，更优选在约90℃和约95℃之间。建议的提取时间至少为1小时，优选2小时或更长时间，最优选2.5小时或更长时间。所述提取时间最好限制在约3-4小时。提取过程可以采用回流冷凝器进行。
虽然对于相对于提取原料的水的用量没有特别的限制，但所述提取最好使用约500重量份水相对于约10-20重量份原料的比率。采用这种重量比(尤其是在使用回流冷凝器时)获得的提取溶液的浓度通常为适于无需额外加工而直接给药的浓度。
可以通过过滤或其它已知方法，从所述获得的提取溶液中除去提取原料。如果需要，可以将提取溶液滤液和上清液浓缩，并作为浓缩溶液使用。另外，通过蒸发所述水组分，也可以获得固体(粉状)提取组分，并且如果需要，可以通过干燥或其它已知方法，获得所需的干提取组分。
关于所述组合物的给药形式和剂型，自然可以在浓缩或干燥过程中加入用于所述提取组分药物生产或稳定的添加剂。
所述提取原料可以以约15重量份担子菌亚门相对于约1.5-6重量份五加科植物根的比率使用。对于约15重量份担子菌亚门，最好使用约2-4重量份五加科根。对于约15重量份担子菌亚门，更优选使用约3重量份五加科根。
在这种组合中，可以选择灵芝和/或采绒革盖菌作为所述担子菌亚门组分。最好使用灵芝和采绒革盖菌。担子菌亚门总量的优选比率为约1-4重量份采绒革盖菌相对于约2重量份灵芝。最好使用约1重量份采绒革盖菌相对于约2重量份灵芝的比率。更具体地讲，使用约5重量份采绒革盖菌、约1.5-6重量份五加科植物(最好是竹节参)的根和约10重量份灵芝。更优选使用约5重量份采绒革盖菌、约3重量份五加科植物(最好是竹节参)的根和约10重量份灵芝。
另外，可以使用约10重量份采绒革盖菌、约1.5-6重量份五加科植物(最好是竹节参)的根和约5重量份灵芝。
另一优选比率是约0.5-2重量份五加科植物的根和约2重量份担子菌亚门。更优选使用约0.75-1.25重量份五加科植物的根相对于约2重量份担子菌亚门的比率。最优选使用约1重量份五加科植物的根相对于约2重量份担子菌亚门。
更具体地讲，灵芝和采绒革盖菌可以用作担子菌亚门，其比率为1重量份采绒革盖菌、约0.5-2重量份五加科植物根和约1重量份灵芝。更优选可以使用约0.75-1.25重量份五加科植物根，最优选可以使用1重量份。
在另一实施方案中，使用约5-10重量份采绒革盖菌、约3-10重量份五加科植物根和约10重量份灵芝。最好选择竹节参的根作为所述五加科植物的根。
对于任一上述组合，灵芝和采绒革盖菌中任一个(即任一种的子实体)可以单独用作担子菌亚门。最好将人参或竹节参用作五加科植物组分。更优选可以使用竹节参，但即使用人参取代竹节参，也可以获得治疗有效的组合物。
现在描述一种用于制备灵芝子实体、采绒革盖菌子实体和竹节参(根)的重量比为1∶1∶1的组合物的代表性方法。例如，可以将6g灵芝子实体、6g采绒革盖菌子实体和6g竹节参合并、混合并捣碎为大小约5mm的裂片。将500ml蒸馏水加入这种捣碎的产物中，可以用回流冷凝器将混合物煮沸3小时。此后，将溶液过滤，得到储备液组合物。
如有必要，可以将这种储备液稀释，以供某些应用。如果稀释是必不可少的，则可以使用各种稀释率，例如范围在2-300倍的稀释率，优选为2-20倍，最优选4-16倍。虽然对于稀释技术没有特别的限制，但与提取法相似，建议使用水。
此外，可以用各种适宜的浓缩方法从储备液中除去溶剂，以制备固体提取物。
对于以这种方法制备的组合物，无论是溶液还是悬浮液状态，都优选所述组合物的氧化还原电位约为+1230mV或更低。更优选所述组合物的氧化还原电位约为+900mV或更低。这类组合物表现出有效的抗肿瘤活性。
在水性溶剂中，优选在水中测量氧化还原电位值。氧化还原电位可以直接在上述储备液中或者在水稀释的溶液中测定。如果已经将所述组合物固化，则应该在测量氧化还原电位之前，用合适的溶剂例如水将固体溶解或悬浮。
如下测定本文所用的特定组合物溶液的氧化还原电位。氧化还原电位是当将电极浸入试验溶液中时观测到的氧化还原电极的电位。在使用参比电极的情况下，首先测定参比电极的单电极电位，即氧化还原电极(例如铂电极)和参比电极之间的电位差。然后，将电极电位测量装置的参比电极置于试验溶液中，记录电位差。记录的试验溶液的电位差加上单电极电位就是该溶液的氧化还原电位。例如，如果使用铂试验电极和参比电极(例如AgCl(内部溶液3.3mol/L KCl)，则通过将参比电极的单电极电位与参比电极与试验溶液之间电位差相加获得的电位就是氧化还原电位。在本说明书中，所述氧化还原电位在25℃的试验溶液温度下测定。
在制备所述组合物之后，或将其溶解或悬浮之后，其氧化还原电位通常在规定内时间而变化。因此，有时应该检查氧化还原电位。最好是，当氧化还原电位约为+900mV或更低时，使用所述溶液。也应该在每次给药之前检查所述组合物的氧化还原电位。最好将所述组合物及其溶液贮存于25℃，测量室温度也应该是25℃。
所得组合物的氧化还原电位看来相当重要，因为尤其对于氧化还原电位为+900mV或更低的组合物而言，在所述组合物的氧化还原电位和其抗肿瘤活性之间存在负相关。换句话说，氧化还原电位越低，则抗肿瘤活性越强。
因此，可以在给予题述组合物之前，通过在给予所述组合物之前测量其氧化还原电位，可以估计所述组合物的抗肿瘤活性和降血糖效应。以这种方式，可以提高治疗功效。
在本发明内容的更特别优选的组合物中，氧化还原电位优选为+330mV或更低，更优选为+300mV或更低，最优选为+250mV或更低。此外，氧化还原电位优选为-1200mV或更高，更优选为-300mV或更高。
本发明组合物可以仅包含担子菌亚门提取组分和五加科植物根提取组分。然而，也可以包括其它有效成分或非活性成分，只要所述额外的成分不抑制上述2种提取组分的协同作用。例如，本文所述的提取组分可以与药学上可接受的载体和添加剂混合，以便制备适用于给药的组合物。虽然对于形式没有特别的限制，但所述组合物可以以溶液、糖浆、混悬剂、乳剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、乳油、锭剂、咀嚼片、栓剂、滴眼剂、注射剂、气雾剂、酏剂等形式制备。本发明组合物也可以以固体(粉剂)形式使用，通过在给药时加入水，可以重建溶液。因此，对于本发明组合物可以利用各种给药途径。
已经表明本发明的组合物具有抗肿瘤活性，尤其是对于白血病、宫颈癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌(包括转移癌)和皮肤癌(包括转移癌)。白血病的一个实例是造成红细胞组织增生。因此，本发明组合物可以用作哺乳动物(包括例如人类、灵长类、牛、马、狗和猫)的抗肿瘤药。
虽然已知担子菌亚门提取组分具有抗肿瘤活性，并且已知五加科植物根的提取组分具有抗肿瘤活性，但与所述单个组分的抗肿瘤活性相比，本发明组合物显示出出乎意料的有效抗肿瘤活性。
另外，本发明组合物也具有降血糖效应，已经表明本发明组合物在胰岛素依赖性糖尿病和非胰岛素依赖性糖尿病中都有效。
此外，本发明组合物没有表现出任何副作用。事实上，本发明组合物可以用来降低和减轻其它药物的副作用。
例如，当将本发明组合物作为抗肿瘤药给予人类患者时，所述组合物除引起肿瘤痊愈或消退之外，还表现出各种有益效应，例如减轻疼痛、改善食欲和使患者睡眠好。当给予人类以降低血糖水平时，本发明组合物除引起血液葡萄糖水平降低之外，又表现出各种有益效应，例如减轻机体的疼痛，尤其是显著缓解头疼和肢体麻木，增进食欲、恢复视力、减轻应激以及使患者睡眠好。
虽然本发明组合物可以以治疗有效量口服或胃肠外给予，但最好口服给予所述组合物。在下文指出适合于口服给药的一般剂量。自然，所述剂量应该根据患者的症状和精力来适当调节。一般而言，通常或正常的剂量例如是日剂量为每1kg体重从200mg-2g担子菌亚门和100mg-1g五加科植物根获得的提取组分。这些剂量最好是每日给予1-3次。
尤其是当用作抗肿瘤药时，最好以每天每1kg体重约0.27g担子菌亚门和五加科植物根的比率给予从原料提取的所述提取组分。更优选以约0.18g担子菌亚门/1kg体重/天和约0.09g五加科植物根/1kg体重/天的比率给予从原料提取的所述提取组分。
当用作降血糖药时，最好以每天每1kg体重约0.12g担子菌亚门和五加科植物根的比率给予从原料提取的所述提取组分。更优选以约0.08g担子菌亚门/1kg体重/天和约0.04g五加科植物根/1kg体重/天的比率给予从原料获得的所述提取组分。
当用作降血糖药(即以降低血糖水平)时，所述组合物最好与五加科植物根的水和/或醇提取物一起给予。可以用裂片或粉末形式(最好是大小约5mm的裂片)的五加科植物根、最好是药用人参、最优选竹节参获得这类醇提取物。将约300-600重量份的40％乙醇溶液加入到10-20重量份裂片中。通过将溶液加热至80-100℃直至乙醇几乎完全挥发为止，进行热提取。
因为本发明组合物的毒性看来非常低，并且看来不引起严重的副作用，所以如有必要，根据症状，也可以安全地给予高剂量。
建议口服给药的剂型是溶液或糖浆剂。建议用水作为给药介质。
概括而言，本文提供本发明内容的以下代表性方面：
(1)组合物，所述组合物包含治疗有效量的在属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的一种或多种类型和在属于五加科植物的根中发现的有效成分。这些有效成分可以合成制备或从天然产物中分离。在本发明内容的一个优选方面，利用约0.5-2重量份五加科植物根相对于2重量份担子菌亚门的比率，并且从中分离所述有效成分。这类组合物已经表现出降血糖(降低血糖)效应。
(2)段落(1)的上述组合物，其中上述担子菌亚门的一种或多种类型是灵芝和/或采绒革盖菌。
(3)依照段落(1)和(2)的上述组合物，其中上述属于五加科的植物是药用人参。
(4)依照段落(1)-(3)的上述组合物，其中上述五加科的植物是人参和/或竹节参。
(5)依照段落(1)-(4)的上述组合物，其中所述氧化还原电位为+1230mV或更低。
(6)组合物，所述组合物包含治疗有效量的属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的一种或多种类型的热水提取组分和属于五加科植物的根的热水提取组分。其它组合物包含在含40％或更高乙醇和属于五加科植物的根的溶液中的这类提取组分。
(7)依照段落(6)的上述组合物，所述组合物具有降血糖效应。
(8)组合物，所述组合物包含属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的一种或多种类型的提取组分和属于五加科植物的根的提取组分。
(9)通过给予治疗有效量的依照段落(1)-(8)中任一个的组合物治疗患者的方法。例如，可以将这类组合物给予应该降低血糖水平的患者。
(10)组合物，所述组合物包含属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的一种或多种类型和属于五加科植物的根的有效成分。这些有效成分可以合成制备或通过从天然产物分离来制备。最好使用0.5-2重量份的五加科植物根相对于2重量份担子菌亚门的比率，并且从中分离所述有效成分。这类组合物已经表现出抗肿瘤活性。
(11)依照段落(10)的上述组合物，其中上述担子菌亚门的一种或多种类型是灵芝和/或采绒革盖菌。
(12)依照段落(10)和(11)的上述组合物，其中上述属于五加科的植物是药用人参。
(13)依照段落(10)-(12)的上述组合物，其中属于上述五加科的植物是人参和/或竹节参。
(14)依照段落(5)-(8)和(10)-(13)的上述组合物，其中所述氧化还原电位为+1230mV或更低。
(15)通过给予治疗有效量的依照段落(10)-(14)中任一个的组合物治疗患者的方法。例如，可以将这类组合物给予肿瘤患者，优选给予患有晚期癌症的患者。
(16)组合物，所述组合物包含从相对于约5重量份灵芝约10重量份采绒革盖菌和约1.5-6重量份竹节参中提取的组分。
(17)依照段落(16)的上述组合物，其中所述氧化还原电位为+1230mV或更低。
(18)通过给予治疗有效量的依照段落(16)和(17)中任一个的组合物治疗患者的方法。
在本说明书中也提供了本发明内容的其它方面。
以上和以下公开的其它实施例、组合物和方法步骤的每个都可以分别使用，或与其它实施例结合使用，以提供改进的组合物以及这类组合物的制备和使用方法。现在将描述其中这类实施例、组合物和方法步骤结合在一起或更加详细的本发明的代表性实施例。这种详细描述仅用来为本领域技术人员指出实施本发明内容优选方面的进一步的细节，并不限制本发明的范围。仅权利要求书限定要求保护的本发明的范围。因此，在以下详细描述中公开的特征和步骤的组合广义而言对于实施本发明并非必不可少的，而是仅指出本发明的具体描述的代表性实施例。实施例1-第一种代表性组合物的制备
使用灵芝的子实体、采绒革盖菌的子实体和竹节参的根。使用灵芝的黑色子实体，让其自然成熟，并且在中国北部森林于夏季采集。然后将黑色子实体在黑暗中于室温风干。采绒革盖菌的天然子实体在日本收集于夏季，然后在黑暗中于室温风干。竹节参生长完全的植株的根在日本收集于夏季，然后在黑暗中于室温风干。
分别称量6g灵芝、6g采绒革盖菌和6g竹节参，将这三种原料的混合物捣碎成大小约5mm的裂片。将500ml水(离子交换水，纯度：1μS/cm或更低)加入该混合物中，用回流冷凝器将其回流煮沸2小时。然后将溶液过滤，获得提取组合物。经测定，1ml该组合物包含相当于约0.012g灵芝、约0.012g采绒革盖菌和约0.012g竹节参的提取组分。用上述离子交换水以1/4、1/8、1/16、1/32、1/64、1/128和1/256的比率将该溶液进一步稀释。实施例2-第二种代表性组合物的制备
分别称量6g灵芝、6g采绒革盖菌和6g竹节参，将这三种原料的混合物磨成粉末。然后以与实施例1相同的方式加工所述粉状混合物，以便制备实施例2的组合物。实施例2的组合物以与实施例1相同的方式进行稀释。实施例3-在人白血病细胞(K562细胞)中证实抗肿瘤活性和增殖抑制
将150μl(20×103细胞)的K562细胞系统的培养物溶液沉积到微量滴定板的每个相应孔中。K562细胞系统由The National UniversityHospital of Denmark的Departmemt of Clinical Microbiology Rigshopitalet，Aafs，7806提供。将按照上述实施例1-2制备的50μl所述储备液以及每种稀释液加入到相应的孔中，于37℃培养所述细胞。采用SRB(磺基罗丹明B(sulfohodamine B))法，评价培养24小时、48小时、72小时和96小时后的细胞增殖。
如下进行SRB法。将50μl80％TCA(三氯乙酸)加入每孔中，将细胞固定化1小时。接着，将细胞冲洗4次，并彻底干燥。向每孔中加入200μl 4％SRB(磺基罗丹明B)，将细胞染色30分钟，冲洗4次，然后干燥。将10mM未经缓冲的Tris碱加入每孔，并搅拌5分钟。此后，于490nm的波长下测量每孔溶液的光吸收。根据这些结果获得的在培养设定的时间后的所述细胞计数和原始细胞计数的比率，用作增殖抑制率(％)。
与实施例1和实施例2的每个实施例中获得的组合物相关的结果示于表1和表2中。正如表1和表2中所示，在实施例1中获得的组合物的储备液和稀释液(至多约16倍稀释液)在K562细胞系统中显示出显著的增殖抑制。在实施例2中获得的组合物的储备液和稀释液(至多约8倍稀释液)在K562细胞系统中也显示出显著的增殖抑制。这些结果表明，这些组合物具有抗肿瘤活性，也表明从裂片提取，产生更有效的抗肿瘤活性。表1
              K562细胞增殖抑制率(％)
稀释度  24hrs  48hrs  72hrs  96hrs
 1∶4  97.0  98.0  98.0  98.0
 1∶8  95.0  97.0  98.0  98.0
 1∶16  94.0  97.0  97.0  97.0
 1∶32  44.0  96.0  64.0  71.0
 1∶64  37.0  48.0  45.0  37.0
 1∶128  11.0  39.0  25.0  28.0
 1∶256  15.0  30.0  22.0  23.0
表2
          K562细胞增殖抑制率(％)
 稀释度   24hrs  48hrs  72hrs  96hrs
 1∶4   92.4  95.3  96.9  97.9
 1∶8   86.7  89.0  92.9  96.0
 1∶16   33.7  25.4  16.8  17.4
 1∶32   23.6 -17.2 -28.1 -3.8
 1∶64  -22.8  10.1 -30.1 -3.4
 1∶128  -9.6 -32.4 -17.13 -9.6
 1∶256  -0.61 -13.5 -37.74  3.20
实施例4-所述组合物的氧化还原电位的测量
在实施例1中获得的每种经稀释组合物于25℃温育24小时，测量每种溶液的氧化还原电位(mV)。用一种氧化还原测量装置(HM-14P，由Touaku Denpa Kogyou生产，铂电极，参比电极(氯化银，内部溶液3.3mol/L KCl)来测量氧化还原电位，测量室的温度为25℃。于25℃，参比电极的单电极电位为206mV。电位读数示于表3。通过在表3的每个所示电位上加上206mV，得到氧化还原电位。表3
氧化还原电位[mV]
稀释度 24小时
 1∶4  10.0
 1∶8  22.0
 1∶16  43.7
 1∶32  179.7
 1∶64  175.7
 1∶128  195.0
 1∶256  176.7
因此，在本说明书中，例如所使用的1∶4稀释液的氧化还原电位为226mV。此外，计算不同稀释度的组合物的氧化还原电位和在实施例3中测量的细胞增殖抑制率(24小时后)的相关系数(correlation)，发现为0.960。因此，看来在氧化还原电位和细胞增殖抑制之间有强的负相关。实施例5-癌症患者的临床给药
用与实施例1相同的方法获得一种组合物的储备液。将该储备液连续给予26位重症癌症患者，每次剂量为150ml，一日3次，给予35天。结果表明，接受所述组合物的所有患者或者报告或者发现显示出身体疼痛减轻、食欲增加、皮肤病症改善、应激减轻、睡眠改善和各种机体机能障碍改善。也观察到并发症的减轻和恢复。
表4显示了病灶消退的病例和病灶完全痊愈的病例。表5显示了对这些患者中的某些患者血液检验的结果，表6显示了这些患者中的某些患者的免疫学检验结果。表4-X射线和超声检查结果
项目
B.O.(F，28岁，病期＝3)：宫颈癌(第15天)和败血症(第29天)完全痊愈
G.V.(M，74岁，病期＝3)：右肺癌症从7×5cm萎缩至3.5×4cm(第10天)
P.V.(F，52岁，病期＝4)：卵巢癌和转移性乳腺癌50％消退(第21天)
P.V.(F，54岁，病期＝4)：转移至皮肤的癌症50％消退(第35天)
V.O.(F，46岁，病期＝4)：右侧乳腺癌腹水消失，皮肤癌50％消退(第35天)
表5
检验项目     HGB(g/l)          WBC(10-9/l)        RBC(10-2/l)        PLT(10-9/l)
检验条件   给药前   第7天   给药前   第7天   给药前   第7天   给药前   第7天
1.S.T(4期)，M   92   97   2.8   2.5   2.56   2.67   51   124
2.N.V(4期)，M   117   116   7.79   8.86   4.29   4.22   247   259
3.G.I(3期)，F   128   132   3.6   3.7   3.8   3.89   202   224
4.S.V(3期)，F   117   136   3.51   4.2   3.78   4.11   189   215
HGB：血红蛋白      RBC：红细胞WBC：白细胞        PLT：血小板表6
检验项目           CD4             CD8          NK+actLYM
检验条件   给药前   14天后   给药前   14天后   给药前   14天后
1.S.T(4期)，M   23.6％   28.60％   39.30％   51.90％   44.70％   28.80％
2.N.V(4期)，M   51.10％   47.30％   20.50％   28.60％   33.60％   38.50％
3.G.I(3期)，F   25.80％   37.49％   22.90％   26.70％   40.10％   40.50％
4.S.V(3期)，F   40.40％   40.20％   27.60％   30.20％   20％   24％
                   CD4：辅助T细胞        NK：天然杀伤细胞
                   CD8：杀伤T细胞    actLYM：活化淋巴细胞
正如表4-6中所示，证实了通过给予本发明的组合物在人体内产生抗肿瘤效应。换句话说，获得了对于宫颈癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌(转移癌)、皮肤癌(转移癌)、乳腺癌和皮肤癌的良好的治疗结果。实施例6-糖尿病患者的临床给药
用与实施例1相同的方法获得储备液。另外，将竹节参捣碎为大小约5mm的裂片。将500重量份40％乙醇溶液加入到10-20重量份的这些裂片中，将溶液加热至80-100℃直至乙醇几乎完全蒸发，进行热提取，得到竹节参提取溶液。
将实施例1组合物的储备液和竹节参提取溶液以2∶1的比率混合。将该溶液每日给予25位糖尿病患者(11位男性和14位女性)，每次剂量为150ml，一日两次，给予25天。
结果表明，接受所述组合物的所有患者或者报告或者发现显示出身体疼痛减轻、尤其是头痛和肢体麻木显著改善，食欲增加、视力恢复、应激减轻并且睡眠改善。也观察到并发症的减轻和恢复。在某些患者中，甚至其坏死性下肢的感觉恢复。
临床结果示于表7中，如表7所示，证实了在这种临床给药后所有患者的血液葡萄糖水平均降低。该组合物的给予与任何副作用无关。除了改善自觉症状外，也产生了显著的降血糖效应。表7
患者编号 年龄 性别 种类* 病程(年)        血液葡萄糖(mg/dl)   [B]/[A](％)
  治疗前[A]   治疗后[B]
    1     15     f     1     6     279.0     142.2   50.9
    2     22     f     1     3     378.0     104.4   27.6
    3     31     f     1     17     162.0     124.2   76.7
    4     37     f     1     23     183.6     115.2   62.7
    5     40     f     1     30     165.6     149.4   90.2
    6     56     f     1     14     196.2     97.2   49.5
    7     57     f     1     30     246.6     106.2   43.1
    8     16     m     1     10     243.0     133.2   54.8
    9     16     m     1     9     252.0     151.2   60.0
    10     18     m     1     10     210.6     109.8   52.1
    11     22     m     1     11     237.6     104.4   43.9
    12     35     m     1     1     153.0     104.4   68.2
    13     21     f     2     -     296.0     136.8   46.2
    14     50     f     2     -     149.0     122.4   82.1
    15     54     f     2     20     246.6     106.2   43.1
    16     55     f     2     9     326.0     162.0   49.7
    17     69     f     2     10     234.0     91.8   39.2
    18     74     f     2     16     165.6     120.6   72.8
    19     49     m     2     8     198.0     117.0   59.1
    20     49     m     2     16     196.2     117.0   59.6
    21     51     m     2     14     158.4     81.0   51.1
    22     56     m     2     1     180.0     95.4   53.0
    23     56     m     2     -     492.0     118.8   24.1
    24     56     m     2     16     296.0     88.2   29.8
    25     59     m     2     3     199.8     136.8   68.5
*1：胰岛素依赖性糖尿病，2：非胰岛素依赖性糖尿病
此外，注意到患者13、16、20和22仅用上述本发明组合物(即以2∶1的比率混合的实施例1的组合物溶液和竹节参提取溶液)治疗。因此，患有NIDDM的4位患者仅给予本发明组合物进行治疗。患有IDDM的13位患者和NIDDM的9位患者给予本发明组合物和胰岛素两者治疗。所有患者先前在进行该项试验之前都已经用胰岛素治疗过。此外，给予用本发明组合物和胰岛素两者治疗的患者的胰岛素剂量与进行该项试验之前给予的剂量相同。
表8显示了每组患者的平均血液葡萄糖水平。按照糖尿病类型和治疗类型将结果进行了分组。在表8中提供了在给药前后的血液葡萄糖水平以及给药后血液葡萄糖相对于给药前血液葡萄糖水平的百分比。表8
治疗 仅所述组合物  所述组合物和胰岛素
病例  IDDM  NIDDM  IDDM  NIDDM
血液葡萄糖(mg/dl) 给药前  ---  249.6  225.6  237.7
给药后  ---  127.8  120.2  109.2
给药后/给药前(％)  ---  51.20  53.30  45.90
如表8所示，证实了在这种临床给药后所有患者的血液葡萄糖水平均显著降低。给予这种组合物与任何副作用无关。实施例7-癌症患者的临床给药
用与实施例1相同的方法获得一种组合物的储备液。将该储备液连续口服给予3位重症癌症患者，每次剂量为150ml，一日3次，给予35天。仅给予患者1(P.V.)所述储备液，而不给予其它药物。患者2(Y.T.)除给予所述储备液外，还给予800mg剂量的5-FU，一日6次，给予35天，作为化学疗法。患者3(N.V.)除给予所述储备液外，还用60Gy的放射性射线照射，一日4次，照射35天，作为放射疗法。每位患者在给药前后进行血液检验和免疫学检验。
作为对照，患者4(A.R.)在此期间不给予任何具体治疗。然而，患者4也进行血液检验和免疫学检验。
表9显示了用于每位患者的病症和治疗方法。表10显示了这些患者报告的病症的恢复或改善。表11和表12分别显示了每位患者的血液检验结果和免疫学检验结果。表9
患者 病灶 病期 所述组合物的给予 其它疗法
S.V.(F，51岁) 乳腺癌 4 150ml×3次×35天 无
Y.T.(M，55岁) 肺癌 4 150ml×3次×35天 化学疗法(5-FU 800mg×6次/天)
N.V.(M，65岁) 肉瘤 4 150ml×3次×35天 放射疗法(60Gy×4次/天)
A.R.(F，70岁) 大肠癌 4 无 无
表10
患者 治疗 自觉症状的改变
S.V. 给予实施例1的组合物 -身体疼痛减轻-食欲改善-恶心消失-睡眠良好-各种机体机能障碍改善-精力增加-皮肤病症改善-肠蠕动改善
Y.T. 给予实施例1的组合物和化学疗法 -身体疼痛减轻-食欲改善-恶心减轻-睡眠改善-各种机体机能障碍改善-精力增加
N.V. 给予实施例1的组合物和放射疗法 -身体疼痛减轻-食欲改善-睡眠改善-各种机体机能障碍改善-精力增加
表11
                  给药前                       给药后
患者 HGB(g/l)  WBC(10-9/l)  RBC(10-2/l)  PLT(10-9/l) HGB(g/l) WBC(10-9/l) RBC(10-2/l) PLT(10-9/l)
S.V. 86  2.4  2.43  156 97(112.8)* 2.5(104.2) 2.67(109.9) 124(79.5)
Y.T. 128  3.6  3.99  252 136(106.25) 4.2(116.7 4.11(103.0) 215(85.3)
N.V. 117  7.79  4.29  247 116(99.1) 7.4(95.0) 4.04(94.2) 270(109.3)
A.R. 126  9.1  4.07  155 110(87.3) 5.9(64.8) 2.49(61.2) 251(161.9)
*括号内的数字表示给药后的每次计数与给药前的每次计数相比的百分率。表12
             给药前               给药后
患者 CD4(％)  CD8(％)  NK+ACTLYP(％)  NK(％)  CD4(％)  CD8(％)  NK+ACTLYP(％)  NK(％)
S.V. 40.4  27.6  20  8.5  40.2  30.2  24  8.3
Y.T. 27.6  39.3  44.7  11.2  28.6  51.9  28.8  8.4
N.V. 51.1  20.5  33.6  15.5  47.3  28.6  38.5  20.8
A.R. -  -  -   -   -  -  -  -
如表10所示，接受实施例1组合物的所有患者报告身体疼痛减轻、食欲增加，睡眠改善和各种机体机能障碍改善。也观察到并发症的减轻和恢复。
此外，如表11所示，仅利用给予本发明组合物的患者1(S.V)的治疗，提高了血液每种组分的浓度。另外，患者2(Y.T.-化学疗法)和患者3(N.V.-放射疗法)显示出相应血液检验有改善。如表12所示，给予本发明的组合物也改善了经过或者化学疗法或者放射疗法的患者2和患者3的免疫学病症。实施例8-制备本发明组合物的其它代表性方法
虽然先前的实施例已经利用从担子菌亚门多孔菌科的热水提取组分和属于五加科植物的根的热水(和/或乙醇)提取组分，但考虑了其它组合物。例如，可以采用其它提取技术，从所述天然产物中提取组分。在一个实施例中，所述原料可以经过一个提取过程，可以将所述提取组分过滤和真空蒸馏。可以将所述产物灭菌、干燥，然后过筛形成粉末。
然后，可以将干燥的提取组分配制为粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂等。例如，可以将提取组分与粘合剂混合物、制粒，然后干燥形成颗粒。这些颗粒可以原样使用，或者可以压制成片剂或填充到胶囊中。在将所述干躁的提取组分制粒之前或之后，可以加入任选的粘合剂。或者，可以将提取组分干燥并包胶囊。此外，可以加入其它药学上可接受的添加剂，包括但不限于一种或多种防腐剂，以便延长所述组合物的贮藏期。
此外，可以将所述有效成分溶于药学上可接受的溶剂中，过滤并包装到安瓿中。可以将这些安瓿灭菌。再者，可以将其它药学上可接受的添加剂加入到所述溶液中，包括但不限于一种或多种防腐剂，以便延长所述组合物的贮藏期。
另外，可以分离出所述有效成分，并且可以仅将所述有效成分用作治疗剂。可以对所述有效成分进行特征鉴定，然后用合成法生产。在这种情况下，所述经合成法生产的有效成分可以以粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、安瓿等使用，以便提供用于将本发明组合物给予患者的其它载体。再者，必要时可以加入其它各种药学上可接受的添加剂。

Claims (26)

1.一种组合物，所述组合物包含属于担子菌亚门(Basidiomycotina)多孔菌科(Polyporaceae)的担子菌亚门的至少一种类型的提取组分和属于五加科(Araliaceae)的植物的根的提取组分。
2.一种权利要求1的组合物，其中所述组合物的水溶液的氧化还原电位低于约1230mV。
3.一种权利要求1或2的组合物，其中所述担子菌亚门的至少一种类型是灵芝(Ganoderma lucidum)和/或采绒革盖菌(Coriolusversicolor)。
4.一种权利要求1、2或3的组合物，其中所述属于五加科的植物是药用人参。
5.一种权利要求1的组合物，所述组合物包含从约10重量份采绒革盖菌、约1.5-6重量份竹节参(Panax japonicus)和约5重量份灵芝中提取的组分。
6.一种权利要求1、2、3或4的组合物，所述组合物包含从约0.5-2重量份的五加科植物的根相对于约2重量份的上述担子菌亚门中提取的组分。
7.一种权利要求1、2、3或4的组合物，所述组合物包含从约1重量份的五加科植物的根相对于约2重量份的上述担子菌亚门中提取的组分。
8.一种权利要求1、2、3或4的组合物，所述组合物包含从约1重量份采绒革盖菌、约1重量份的五加科植物的根和约1重量份灵芝中提取的组分。
9.一种任一前述权利要求的组合物，其中所述担子菌亚门和所述五加科植物的根的提取组分是热水提取组分。
10.一种任一前述权利要求的组合物，其中所述组合物的水溶液的氧化还原电位低于约330mV。
11.一种任一前述权利要求的组合物，其中所述组合物表现出抗肿瘤活性。
12.一种用于治疗肿瘤的任一前述权利要求的组合物。
13.一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的任一前述权利要求的组合物。
14.一种权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述组合物表现出降血糖效应。
15.一种用于治疗糖尿病的组合物，所述组合物包含权利要求1-12或14中任一项的组合物。
16.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-12、14或15中任一项的组合物。
17.一种制备表现出生理活性的组合物的方法，所述方法包括对属于担子菌亚门多孔菌科的担子菌亚门的至少一种类型和属于五加科植物的根进行热水提取。
18.一种权利要求17的方法，其中所述组合物是氧化还原电位低于约900mV的提取溶液。
19.一种权利要求17的方法，其中所述组合物是氧化还原电位低于约330mV的提取溶液。
20.一种权利要求17、18或19的方法，所述方法包括从约0.5-2重量份的五加科植物的根和约2重量份的所述担子菌亚门中进行提取。
21.一种权利要求17-20中任一项的方法，其中所述担子菌亚门的至少一种类型是灵芝和/或采绒革盖菌。
22.一种权利要求17-21中任一项的方法，其中所述属于五加科的植物是药用人参。
23.一种组合物，所述组合物是按照权利要求17-22中任一项的方法生产的。
24.一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求23的组合物。
25.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求23的组合物。
26.一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的至少一种在担子菌亚门多孔菌科中发现的有效成分和至少一种在属于五加科植物的根中发现的有效成分。
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