CN1559510A

CN1559510A - 治疗艾滋病、癌症的复方药物及其制备方法

Info

Publication number: CN1559510A
Application number: CNA2004100128425A
Authority: CN
Inventors: 邢乐道
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-03-12
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2005-01-05

Abstract

治疗艾滋病、癌症的复方药物及其制备方法，涉及一种由天然植物番荔枝总内酯和中药、中药提取物组成的治疗艾滋病、癌症的复方药物及其制备方法。药物由番荔枝总内酯、白英提取物、天花粉提取物、龙葵提取物、何首乌提取物、冬凌草提取物、桑白皮提取物、蜂毒、牛黄、麝香组成。制备方法为将上述成分混合粉碎过筛，用二氧化碳作溶剂进行低温萃取，萃取物经回收、浓缩、分离出有效成分，后经二氧化碳喷粉造粒、卵磷脂包覆，再经针剂和胶囊剂工艺制备出针剂和肠溶胶囊剂。本药物能使艾滋病毒停止复制，使CD₄细胞恢复正常水平，达到重建免疫系统的目标，使恶性肿瘤瘤体缩小或消失，防止肿瘤的复发和转移，且毒副作用小。

Description

治疗艾滋病、癌症的复方药物及其制备方法

技术领域本发明涉及一种由天然植物番荔枝总内酯和中药、中药提取物组成的治疗艾滋病、癌症的复方药物及其制备方法。

背景技术自1982年ShivananD.JoLad等在番荔枝科植物中发现第一个番荔枝内酯化合物以来，至今已有约300个化合物被发现，这些化合物具有一个、二个或三个四氢呋喃环和一个饱和的或不饱和的五元内酯环，并表现对棉蚜虫、蚊幼虫、线虫等害虫有杀虫活性。对9PS淋巴白血病，9KB鼻咽癌，A549肺癌，MCF-7乳腺癌，AF29结肠癌，L-1210白血病等有很强的抑制活性。有几个番荔枝内酯Acetogenin类化合物，体内试验活性比紫杉醇强40-300倍，如布拉他辛(Bullatacin)对9KB鼻咽癌活性ED50/10-15μg/ml，远较美登素和紫杉醇强。因此，对番荔枝科植物中活性成分的研究已成为国际上植物化学研究的一个热点。T.W.sam等报道(见文献1987，Tetrahebron Lett ers 28[22]：2541-2544)，亦有用于治疗艾滋病的报道(见CN1255494A)，国外对番荔枝内酯的研究主要在单体化合物方面，但至今仍停留在分离、结构、合成及生物活性等方面的研究，距离实际应用尚很遥远。

国内在番荔枝总内酯的研究方面，有以番荔枝总内酯作药物原料，有以番荔枝内酯类化合物为有效成分的有实用价值的抗艾滋病、抗肿瘤有效部位药。如《一种清除HIV病毒、治疗艾滋病的聚乙酰精宁》(专利申请号99117242.6)，是一种具有四氢呋喃环特征结构的聚乙酰精宁，它对SIV，HIV-1等病毒、有强烈抑制和清除作用，对流感病毒、鼻病毒等所致的流感、感冒等有显著的治疗作用，有希望发展成为新型抗HIV病毒，治疗艾滋病的新药。《番荔枝内酯抗癌有效部位药及其制备方法》(专利申请号01107594.5)，是以番荔枝种子为原料，首先用有机溶剂提取制备番荔枝总内酯，然后番荔枝总内酯经硅胶柱层析，石油醚-丙酮洗脱精制处理后，制备得阿诺宁-1和阿诺宁-2总含量为质量分数50％～70％的抗癌药，并以脂肪乳作为剂型。

上述国内、外这些对番荔枝内酯类化合物的研究与应用都有一个共同点，都是在番荔枝内酯类化合物或者是在单体化合物或者是在番荔枝内酯抗艾滋病、抗肿瘤有效部位药这一领域内进行研究、探索、开发、应用。至今尚未见有应用番荔枝总内酯与中药组合成复方制剂治疗艾滋病、癌症方面的报道。

发明内容本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种治疗艾滋病、癌症并且能取代化疗药的治疗艾滋病、癌症的复方药物及其制备方法。

本发明目的的实现方式为，治疗艾滋病、癌症的复方药物，由以下成分组成，各成分的重量配比如下：

番荔枝总内酯 100～190mg 白英提取物 30～90g

天花粉提取物 30～90g 龙葵提取物 10～60g

何首乌提取物 30～90g 冬凌草提取物 100～190g

桑白皮提取物 30～90g 蜂毒 0.3～0.9g

牛黄 5～30g 麝香 1～9g。

治疗艾滋病、癌症的复方药物的制备方法，其特征在于将下列重量的成分：

番荔枝总内酯 100～190mg 白英提取物 30～90g

天花粉提取物 30～90g 龙葵提取物 10～60g

何首乌提取物 30～90g 冬凌草提取物 100～190g

桑白皮提取物 30～90g 蜂毒 0.3～0.9g

牛黄 5～30g 麝香 1～9g

混合粉碎至10～50目，投料到二氧化碳萃取釜中，用二氧化碳作溶剂进行低温萃取，通过温度31.2℃，压力7.32MPa，临界比容95.5cm3/mol，萃取物经回收、浓缩、分离出有效成分，后经二氧化碳喷粉造粒、卵磷脂包覆，萃取物与卵磷脂的重量比为10∶1。

本发明通过现代科学工艺将天然药物番荔枝总内酯与我国传统中药、中药提取物相结合，运用了纳米包埋技术，将普通中药制成纳米中药，提高了生物利用度，药物纯度高、疗效好、见效快、使用剂量小。

本药物能使艾滋病毒停止复制，使CD₄细胞恢复正常水平，达到重建免疫系统的目标，使恶性肿瘤瘤体缩小或消失，防止肿瘤的复发和转移，且毒副作用小。

本发明具有如下优点：

1、在治疗中、晚期艾滋病、癌症过程中，无任何不良反应，可连续、长期用药而不至于产生骨髓抑制、粒细胞减少、肝和肾等脏器损害的毒副作用；

2、不会引起患者呕吐、恶心、腹痛、腹泻、食欲不振、尿血等现象；

3、本制备方法提取效率高、无溶剂残留、活性成分和热不稳定成分不易被分解破坏，可将水不溶性物质的分子加工成特种纳米级，从而提高生物利用度，萃取物经消化道到血液吸收，产生药效，抑制艾滋病毒的复制，抑制肿瘤生长；

4、用药方便、经济，仅相当于化疗方案如紫杉醇—顺铂方案药物费用的30％；

5、药物达到纳米级，能产生磁性，其靶向作用强，利用其有效成分快速强攻，直达病所(局部病灶)，故疗效好、见效快。

具体实施方式本药物由番荔枝总内酯、白英提取物、天花粉提取物、龙葵提取物、何首乌提取物、冬凌草提取物、桑白皮提取物、蜂毒、牛黄、麝香组成。制备方法为将上述成分混合粉碎过筛，用二氧化碳作溶剂进行低温萃取，萃取物经回收、浓缩、分离出有效成分，后经二氧化碳喷粉造粒、卵磷脂包覆。

本药物剂型有针剂和肠溶胶囊剂。番荔枝总内酯，包括从番荔枝总内酯中分离出的单体化合物、混合物或者是含有该化合物的植物提取和有效部位及复方制剂药物。

本发明主要采用番荔枝总内酯为君药，它与中药配伍治疗艾滋病，克服了单独应用番荔枝总内酯会产生毒副反应的缺点，具有强强联合、优势互补的战略意义。在抗癌方面，番荔枝内酯类化合物被认为是21世纪的抗癌明星。中药冬凌草、白英、龙葵清热解毒、活血散瘀，何首乌补肝肾、强筋骨、益气血，此四味药为臣，协同君药以毒攻毒，排毒散结、扶正固本；麝香开心窍，通经络，畅行十二经，内透骨髓，外彻皮毛，化痞削坚；牛黄清心开窍，豁痰定惊，清热解毒，此二味药为佐；桑白皮泻肺平喘，行水消肿，天花粉生津止渴，消肿排脓，蜂毒止痛、抗炎、抗肿瘤，三药为使，协同君药共奏抗艾滋病毒、抗肿瘤之功。

通过君臣佐使的配伍，富集抗艾滋病毒、抗肿瘤的复合有效成分，又通过较为先进的、食品级二氧化碳超临界工艺萃取有效成分，使复合功效进一步提高。

本发明利用中药与天然药物结合所组成复合成分的相加效应，具有扶正固本、清热解毒、活血化瘀、软坚散结之功效选择性地作用于CD₄细胞，控制HIV在受感染的T细胞内复制，完全停止从感染的巨噬细胞中释放P24抗原，几乎完全在病毒培养中消除P24抗原或病毒活性，并几乎完全抑制逆转录酶及融合酶的活性，选择性地杀死并清除HIV感染的巨噬细胞，从而推毁生产新病毒的工厂，达到治愈艾滋病的目的。

本发明的另一作用机制是多环节、多途径、多靶点作用于人体，与微管结合，形成无功能的微管束，打乱微管在癌细胞内的有序排列，抑制癌细胞的有丝分裂，抑制线粒体NADH还原酶或NADH氧化酶，使ATP减少，导致ATP耗竭，使细胞发生“饥饿性死亡”，从而有效地防治肿瘤。

下面举出本发明配方实施例：

例一番荔枝总内酯 100mg 白英提取物 30g

天花粉提取物 30g 龙葵提取物 10g

何首乌提取物 30g 冬凌草提取物 100g

桑白皮提取物 30g 蜂毒 0.3g

牛黄 5g 麝香 1g

制备方法：上述配方中各药混合粉碎到20目以内，用二氧化碳作溶剂，投料到二氧化碳萃取釜中进行低温萃取，通过温度31.1℃，压力7.32Mpa，临界比容95.5cm3/mol，把各药的有效成分依次萃取。经过二氧化碳溶剂回收、浓缩、分离，最后得出高纯度的复合有效成分。后经二氧化碳喷粉造粒，在造粒过程中运用萃取物与卵磷脂的重量比为10∶1的比例进行包埋，形成一种硬壳，它有效地保护了药物的有效成分不被氧化和挥发，萃取物的粒径为45-85纳米。

取45-85纳米萃取物20mg，加双重蒸馏水20ml在无菌室内制成针剂(10支)；取45-85纳米萃取物0.33g，分装在2号肠溶胶囊中制成口服胶囊。

应用方法：针剂每次3支，加入到5％葡萄糖溶液250ml中，静脉滴注，每日一次，30日为一疗程。

肠溶胶囊口服每次5粒，每日3次，连服30日为一疗程。可连续多个疗程用药直到病愈。

例二番荔枝总内酯 120mg 白英提取物 40g

天花粉提取物 40g 龙葵提取物 20g

何首乌提取物 40g 冬凌草提取物 120g

桑白皮提取物 40g 蜂毒 0.5g

牛黄 10g 麝香 3g

制备及应用方法同例1。

例三番荔枝总内酯 190mg 白英提取物 90g

天花粉提取物 90g 龙葵提取物 60g

何首乌提取物 90g 冬凌草提取物 190g

桑白皮提取物 90g 蜂毒 0.9g

牛黄 30g 麝香 9g

制备及应用方法同例1。

例四番荔枝总内酯 170mg 白英提取物 70g

天花粉提取物 70g 龙葵提取物 40g

何首乌提取物 70g 冬凌草提取物 170g

桑白皮提取物 70g 蜂毒 0.7g

牛黄 20g 麝香 7g

制备及应用方法同例1。

例五番荔枝总内酯 150mg 白英提取物 55g

天花粉提取物 60g 葵提取物 30g

何首乌提取物 60g 冬凌草提取物 150g

桑白皮提取物 60g 蜂毒 0.6g

牛黄 15g 麝香 5g

制备及应用方法同例1。

本药物经湖北省中医药研究院重要新药研发中心作了药效学试验，其结论如下：临床上具有抗肿瘤，增强机体免疫力及减轻放疗、化疗的毒副反应等作用。实验证明药物对小鼠移植性肿瘤S₁₈₀EAC实体瘤的生长均有显著的抑制作用，对腹水瘤动物的生存时间有显著的延长作用，给药组动物的一般状况如进食量、毛发光泽毒、动物的行为状态等均好于对照组。

作了急性毒性试验，其结论为：药物以33.5g/kg经小鼠按最大容量灌胃给药，观察7天，未见明显急性毒性反应，全部小鼠存活。因此，表明该药毒性实验通过，服用安全范围大，正常用量安全。

湖北省团风县人民医院自2000年1月开始应用本药治疗晚期恶性肿瘤38例，其中胃癌12例，肝癌10例，胰腺癌2例，结肠癌3例，肺癌7例，乳腺癌2例，骨肉瘤2例。根据国际抗癌联盟(UICC)国内习用的分期方法，38例为III、IV期患者。

单独服用本药物18例，配合化疗或放疗20例。全身情况较差或不能进食者同时给予对症及支持疗法。用法：每次5粒，每日三次，每服30天停药1天，30天为一疗程。停药3个月至6个月后可重复服用。

服药前2、3天及服药期间每隔7至10天检测一次外周血象。治疗前后血红蛋白结果见表1：

表1

病种例数		血红蛋白计数(g/L)服药前服药后		白细胞计数(×10⁹/L)服药前服药后
病种例数		血红蛋白计数(g/L)服药前服药后		白细胞计数(×10⁹/L)服药前服药后		胃癌	12	72.0	84.9	5.5	8.2
肝癌	10	85.5	97.0	5.3	7.5	胃癌	12	72.0	84.9	5.5	8.2
肝癌	10	85.5	97.0	5.3	7.5	胰腺癌	2	75.2	86.1	6.5	7.2
结肠癌	3	74.4	80.2	6.3	7.8	胰腺癌	2	75.2	86.1	6.5	7.2
结肠癌	3	74.4	80.2	6.3	7.8	肺癌	7	80.2	92.4	5.4	8.0
乳腺瘤	2	85.5	110.5	5.6	7.0	肺癌	7	80.2	92.4	5.4	8.0
乳腺瘤	2	85.5	110.5	5.6	7.0	骨肉瘤	2	70.5	76.6	6.6	7.2

按世界卫生组织(WHO)制定的疼痛分级标准，根据病人主诉服药前后疼痛的变化判断结果(见表2)：

表2

级别	0	1	2	3	合计
级别	0	1	2	3	合计	服药前	0	8	20	10	38
服药后	19	12	7	0	38	服药前	0	8	20	10	38

自服药后开始计算生存期结果见表3：

表3

病种	例数	生存期(例)
		生存期(例)	6个月 1年 1年以上
		胃癌	6个月 1年 1年以上	12	12 10 8
肝癌	10	胃癌	10 8 6	12	12 10 8
肝癌	10	胰腺癌	10 8 6	2	2 2 1
结肠癌	3	胰腺癌	3 3 2	2	2 2 1
结肠癌	3	肺癌	3 3 2	7	7 7 5
乳腺癌	2	肺癌	2 2 1	7	7 7 5
乳腺癌	2	骨肉瘤	2 2 1	2	2 1 1

根据试验有以下评价：服药前后检测肝功能和肾功能(BUN)，均未发现因服药而引起肝肾功能损害者；亦未出现其它的药物毒副作用。服药后饮食都有所增加，其中28例增加较明显。26例体重有所增加。20余例病人在3个月至半年以后基本生活能够自理。

药物有补气养血，滋阴助阳，扶正祛邪的作用，在扶正治疗之后，患者的T细胞、B细胞、巨噬细胞及免疫球蛋白增加，自然杀伤细胞(NK细胞)的活性提高。能提高患者机体免疫力，通过增强机体抵抗力及药物本身的作用达到杀灭癌细胞和抑制癌肿生长的效果，并能改善骨髓造血功能，减轻放疗和化疗的毒副作用，获得良好的抗癌疗效。

药品有较显著的减轻疼痛的作用，能清热解毒，软坚散结，化痰祛湿，活血化瘀，疏通经络，破瘀生新，因此能杀灭癌细胞，抑制癌肿生长或缩小肿瘤瘤体，减轻癌肿对痛觉神经的化学性刺激和对脏器的压迫，起到了消肿止痛之功效，并避免了使用镇痛药物可能引起的毒副作用和成瘾性。

服本药后饮食都有所增加，大部分患者体重增加，部分患者基本生活能够自理，近期疗效确切。

患者服药后，未发现因服药而引起肝肾功能损害及其它的不良反应，证明本药可配合放疗、化疗，也可以单独使用。

下面举出典型病例进一步说明本发明：

病例1：张某，女性，50岁。因上腹部疼痛2个月，周身黄染20余天，于2000年6月15日住院。经B超及磁共振检查发现胰头及胆囊颈部有占位病变，腹主动脉傍淋巴结肿大。手术探查：腹腔有少量腹水，胰头部有一5×4×3cm³肿块，胆囊颈部有肿瘤浸润，胰旁淋巴结肿大。术中肿瘤冰冻切片检查，病理诊断胰腺癌，因肿块与肠系膜上动、静脉紧密粘连，肿瘤无法全部切除，残留部分癌组织。手术后，黄染逐渐消退，但疼痛难忍。而使用强痛定、度冷丁。出院后，患者疼痛逐渐加重，白天不能忍受，晚间不能入睡，呈衰竭状，2000年9月20日开始服用本药，日服3次，每次5粒，初服二三天，胃部稍有胀感，大便次数增多，每日三至四次，一周以后，食欲增进，腹胀感好转，无明显疼痛不适，服药两个疗程，存活16个月。

病例2：王某，男，57岁，病理诊断：肝细胞癌III级，2001年3-5月先后经武汉同济医院、第四军医大学唐都医院诊断为肝癌，甲胎蛋白30000，经B超、CT检查发现肝右叶肿块5.7×3.2cm，确诊后拟作手术切除瘤体，因畏惧手术而改变主意，遂选择应用本药进行治疗3个疗程，B超检查，肝部肿块消失，食纳恢复正常，体重增加，仍存活至现在。

病例3：张某，男，34岁，1999年5月长期低热、腹泻、无力、有一种击垮感，全身淋巴结肿大，T4细胞下降到260/mm3，查血HIV抗体阳性，并发II型单纯疱疹感染。经多种抗病毒药物治疗无效果，后采用本发明复方制剂进行治疗3个疗程后，低热消退，腹泻停止，体力增加，食欲大增，并发的II型单纯疱疹治愈。CD₄细胞增加至正常，遂继续用药3个疗程，经检验HIV抗体己由阳性转为阴性。

Claims

1、治疗艾滋病、癌症的复方药物，其特征在于由以下成分组成，各成分的重量配比如下：

番荔枝总内酯 100～190mg 白英提取物 30～90g

天花粉提取物 30～90g 龙葵提取物 10～60g

何首乌提取物 30～90g 冬凌草提取物 100～190g

桑白皮提取物 30～90g 蜂毒 0.3～0.9g

牛黄 5～30g 麝香 1～9g。

2、根据权利要求1所述的治疗艾滋病、癌症的复方药物，其特征在于剂型有针剂和肠溶胶囊剂。

3、根据权利要求1所述的治疗艾滋病、癌症的复方药物，其特征在于番荔枝总内酯，包括从番荔枝总内酯中分离出的单体化合物、混合物或者是含有该化合物的植物提取和有效部位及复方制剂药物。

4、权利要求1所述的治疗艾滋病、癌症的复方药物的制备方法，其特征在于将下列重量的成分：

番荔枝总内酯 100～190mg 白英提取物 30～90g

天花粉提取物 30～90g 龙葵提取物 10～60g

何首乌提取物 30～90g 冬凌草提取物 100～190g

桑白皮提取物 30～90g 蜂毒 0.3～0.9g

牛黄 5～30g 麝香 1～9g

5、根据权利要求4所述的治疗艾滋病、癌症的复方药物的制备方法，其特征在于二氧化碳喷粉造粒的粒径45～85纳米。

6、根据权利要求4、5所述的治疗艾滋病、癌症的复方药物的制备方法，其特征在于取45～85纳米萃取物20mg，加双重蒸馏水20ml，在无菌室内制成每支规格为2ml供静脉输注用的针剂。

7、根据权利要求4、5所述的治疗艾滋病、癌症的复方药物的制备方法，其特征在于取45～85纳米萃取物0.33g，分装在2号肠溶型胶囊内，制成口服胶囊。