CN1371282A - 含有异体寡和/或多核糖核苷酸的药物 - Google Patents

含有异体寡和/或多核糖核苷酸的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1371282A
CN1371282A CN00812122A CN00812122A CN1371282A CN 1371282 A CN1371282 A CN 1371282A CN 00812122 A CN00812122 A CN 00812122A CN 00812122 A CN00812122 A CN 00812122A CN 1371282 A CN1371282 A CN 1371282A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polyribonucleotide
widow
protection
allosome
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00812122A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1177591C (zh
Inventor
塞恩菲尔德·胡戈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN1371282A publication Critical patent/CN1371282A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1177591C publication Critical patent/CN1177591C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Abstract

本发明涉及含有异体寡和/或多核糖核苷酸作为有效组分的药物。本发明进一步涉及所述异体寡和/或多核糖核苷酸的用途,用于治疗疱疹病毒感染和皮肤肿瘤。

Description

含有异体寡和/或多核糖核苷酸的药物
本发明涉及含有异体寡和/或多核糖核苷酸作为活性成分的药物，此外涉及所述异体寡和/或多核糖核苷酸的用途，用于治疗疱疹病毒感染和皮肤恶性肿瘤。
发明背景
疱疹病毒科病毒是世界常见的病原体，大多数脊椎动物对其敏感。最重要的人疱疹病毒是单纯性疱疹病毒1与2(HSV-1，HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和人巨细胞病毒(HCMV)。HSV导致免疫竞争性个体皮肤或黏膜病变，并且能够以不同频率复发。各种疱疹病毒是按照病变部位加以区分的，例如唇疱疹或生殖器疱疹等。
目前关于这类病毒的治疗方法主要致力于病毒复制的抑制作用，例如阿昔洛韦是已知的病毒DNA聚合酶抑制剂。不过，病毒能够随着时间的推移变成阿昔洛韦耐药性，特别是对单纯性疱疹来说情况更是如此。另外，尽管常规药物在急性病变的情况下能够提供减轻效果，不过它们不能有效地预防复发。
在二十世纪六十年代后期和七十年代早期，在移植研究中发现，用异体异种核酸预处理的组织或弱抗原在各种免疫检查方法中大大增加了抗体效价。在体外和体内研究中利用大量不同抗原都进一步确认了这些结果。不过，没有迹象表明核酸、特别是异体来源的寡和/或多核糖核苷酸能够适合于控制病毒感染。
与此同时，尤其是在美国，利用确定的合成的多与寡核苷酸、特别是核糖核苷酸进行了实验，不过，由于体内毒性高，这些实验没有继续下去。
因此，本发明的目的是提供适合于治疗疱疹病毒感染以及恶性皮肤疾患的药物。此外，本发明的目的是提供降低皮肤病变、特别是由病毒导致的病变复发率的药物。
按照本发明，发明目的通过包含异体寡和/或多核糖核苷酸作为活性物质的药物得以实现。
按照本发明，异体表示核糖核苷酸来源于不同于受治疗者的生物，也就是这些寡和/或多核糖核苷酸不是来自所要给药的同一生物。按照本发明所使用的异体寡和/或多核糖核苷酸优选地来自动物组织(例如牛组织、胎牛组织)、植物和单细胞生物，优选地来自酵母细胞(特别是酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))。优选地使用在进化上尽可能远离受治疗生物的生物的寡和/或多核糖核苷酸。因而，在人用药物中，优选地使用来自动物组织的RNA，或者特别优选地使用来自植物或单细胞生物的RNA，例如酵母。
本发明是基于利用RNA制剂所进行的疱疹感染研究的。在这一点上发现，将分离的异体RNA施用于唇单纯性疱疹、播散性单纯疱疹(Herpes Simplex cruris disseminata)和生殖器单纯性疱疹患者的皮肤病变部位上，除了对病变本身的立即作用以外，另外还惊人地显著降低多年频繁复发患者的复发率。然后发现所述RNA对皮肤肿瘤也具有相似活性，例如基底细胞癌。
按照本发明所使用的寡和/或多核糖核苷酸是无毒的，本身是非抗原性的。
有效使用总RNA及其盐和化合物的制剂是可能的。特别优选为tRNA。获得按照本发明可以使用的RNA的特别优选的方式是苯酚萃取，具体是本文方法I和II所述方法。
每剂异体寡和/或多核糖核苷酸的有效量在每名患者中取决于各种因素，例如病变部位或受影响面积的大小和程度，以及给药类型。每单位剂量的剂量范围在0.1mg以上。每单位剂量的剂量下限优选为至少0.5mg，更优选为至少2mg，进而更优选为至少5mg；上限优选为5mg，更优选为20mg，进而更优选为10mg。
本发明的药物优选地含有本质上为无水形式的异体寡和/或多核糖核苷酸，例如薄片、粉末、颗粒、软膏等。不过，寡和/或多核糖核苷酸也可以溶解在水或另一种溶剂中。
另外，本发明的药物可以包含生理学上可接受的载体、助剂、稀释剂和/或添加剂和/或辅剂。
含有本发明异体寡和/或多核糖核苷酸的药物组合物可以配制成用于口服的片剂、锭剂与咀嚼片、液体悬液、粉剂、颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂，或者用于缓慢释放的缓释剂型或渗透胶囊剂。
另一种具有特别有利作用的药物剂型是由PEG混合物制成的无水软膏剂。
给药优选地是通过局部方式进行的，但是也可以通过口服、肠胃外、直肠或吸入。术语肠胃外在这里涉及皮下、静脉内、肌内和胸骨内注射或输注技术。
关于局部用药，优选地将总RNA或tRNA粉剂或PEG软膏剂(即无水形式)施用于受影响的部位；在粉剂的情况下，酌情可以将皮肤略微湿润，优选地在空气中自然干燥。
本发明的优选实施方式是用于治疗由疱疹病毒所导致的疾患的药物，它还减少这些疾患复发的频率。本发明的药物特别优选地用于治疗由单纯性疱疹病毒和带状疱疹(VZV)所导致的病变，例如由唇单纯性疱疹(唇的疱疹)和生殖器单纯性疱疹所导致的病变和复发。
本发明的异体寡和/或多核糖核苷酸和药物同样适合于治疗皮肤恶性肿瘤，例如基底细胞癌。
本发明进一步涉及所述异体寡和/或多核糖核苷酸的用途，用于制备治疗疱疹病毒疾患和皮肤肿瘤的药物。
在病变或复发的情况下，均优选尽可能早地进行治疗，一次的用药就已经减少复发的频率。
除了用本发明的异体寡和/或多核糖核苷酸治疗人以外，以这种方式治疗温血动物也是可能的，例如马、牛、羊等。
下列实施例和实验结果进一步阐述本发明。
实施例
实施例1
按照本发明可用的寡和/或多核糖核苷酸的制备
有关文献描述了大量获得核酸、核苷酸和核苷的方法，它们是任何具有相关经验的人员已知的。这里优选地采用两种略作改动的方法，二者都是基于酚处理的，方法I用于获得总RNA(Georgiev，G.P.和Mantieva，V.L.《生物化学与生物物理学学报》61，153(1962))，方法II用于获得tRNA(Bauer，S.等《生物技术与生物工程》15，1081(1973))。两种方法都适合于相对大量地萃取。
方法I
在Waring混合机内，将啤酒酵母(酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae))在缓冲液(A)(0.001M EDTA，0.01M Tris-HCl缓冲液，pH5-6.25％蔗糖，0.5％ SDS(十二烷基硫酸钠)，0.3％脱氧氯酸钠)中的15％悬液在10℃和3000rpm下均化3分钟。将组织匀浆与相同体积的溶液(B)(80％重结晶苯酚的缓冲液(A)溶液，0.1％8-羟基喹啉，1.2％二碳酸二乙酯)混合，然后在60℃下缓慢搅拌30分钟。所有缓冲溶液都是用预先与膨润土搅拌的去离子水制备的。
然后将酚处理后的组织匀浆在室温(约20℃)和10000g下离心15分钟。移取水相，弃去苯酚和中间相。将水相与相同体积的溶液(B)：氯仿/异戊醇(96∶4)的1∶1混合物混合，如上所述进行萃取。将水相用一半体积的二乙醚萃取三次，目的是除去残留的苯酚。调整溶液至含2％乙酸钠，用2.5体积的无水乙醇沉淀出RNA。
在0℃和5000rpm下离心移取沉淀出来的RNA，溶于冰冷的0.01MTris-HCl缓冲液，pH7.0和0.001M MgCl2。向溶液中加入电泳纯的胰腺DNA酶(4g/ml)，在22℃下恒温3小时，降解可能存在的DNA。将蛋白质残余物、DNA酶和RNA酶用链霉蛋白酶(10μg/ml)在37℃下消化3小时。在此期间，链霉蛋白酶也通过自我消化所破坏。如上所述在60℃下用溶液(B)萃取RNA溶液，温和搅拌20分钟，离心分离各相，移取水相，用二乙醚萃取。加入乙酸钠(最终浓度2％)后，用2.5体积乙醇沉淀出RNA，离心移取。将沉淀溶于冷的2％乙酸钠，用2.5体积乙醇沉淀，在-20℃醇混合物中保持过夜。然后离心移取沉淀，用75％乙醇洗涤两次，用无水乙醇洗涤两次，用二乙醚洗涤两次。在烘箱内干燥后，得到散装的干燥RNA，在室温下贮存在深色玻璃容器内。
方法II
本方法也适合于萃取大量酵母(数千克)。
在冷室内，在四倍量缓冲液(A)(见上方法I)中均化给定重量的酵母。向组织匀浆中加入40％ v/v苯酚溶液(B)和5％ w/v由去离子水制成的冰立方体，将混合物搅拌30分钟。吸滤移取上清液，然后酚处理两次，如方法I下所述。将水性上清液收集在一个容器内，其中含有DEAE-纤维素悬液(约10％ w/v，Whatman DE-22)，相当于所收集上清液体积的一半。搅拌30分钟，使DEAE悬液保持混悬状态。然后使DEAE沉降一小时。吸滤移取上清液。在此期间，将中间相和苯酚相与等量溶液(C)(83％去离子水，15％ w/v冰立方体，2％乙酸镁浓缩液(0.5M乙酸镁的0.25巯基乙醇溶液))搅拌30分钟两次，然后分离70-80分钟。将含水上清液转移到含有DEAE的容器内，然后再次搅拌，使之沉降。吸滤移取上清液，如上将DEAE先用溶液C洗涤两次，再用溶液(D)洗涤(2体积乙酸镁浓缩液，2体积NaCl浓缩液(3.75M NaCl水溶液)，0.2体积Tris-HCl浓缩液(2.5M Tris-HCl，pH7.5水溶液)，96体积水)。
然后将DEAE-纤维素上柱，柱子底部是封闭的。以下所有步骤都是在4℃冷室内进行的。将柱子用12倍柱内容物量的溶液(D)洗涤，流速1.4l/h(仅受重力作用)。然后用溶液(E)(2体积乙酸镁浓缩液，0.2体积Tris-HCl浓缩液，14体积NaCl浓缩液，84体积水，最终NaCl浓度0.525M，洗脱tRNA，流速3l/h。合并含有超过35 A260nm单位/ml的部分，用1.5体积乙醇沉淀。进一步的操作同方法I。
或者，将最终的沉淀溶于水中，冷冻干燥。
这种方法的一个变例是原料的普通酚处理：用异丙醇使粗tRNA从上相中沉淀出来。离心后，将沉淀用乙酸钠缓冲液提取，经过DEAE-纤维素色谱分离。用乙酸钠/氯化钠进行梯度洗脱，这是本领域生化技术人员已知的。见上，借助商的测量确定适合的部分，合并。用乙醇沉淀tRNA，如上将沉淀溶解，优选地冷冻干燥。
采用下列测定法分析总RNA和tRNA的纯度，并鉴定之。
蛋白质根据Lowry，O.H.等(《生物化学杂志》193，265(1951))并通过A260/A280≌2，DNA根据Dische(《微量化学》8，4(1930))，总RNA根据Mejbaum(《生理学与化学》258，117(1939))，tRNA和氨基酸结构单元的定量测定根据Sprinzl和Sternbach(《酶学方法》59，182(1979))，毒性根据M.Noeldner(私人交流)，体外热原的缺乏根据DAB 1997(LAL测定法)，体内热原的缺乏根据Ph.Eur./DAB 1997确定。
分析结果：
(总RNA和tRNA的性质，十次试验的平均值)
吸光度
A260/A280≌1.94-2.0
C、H、N分析C                          32.67                        32.42H                          5.22                         5.20N                          2.29                         2.00
各种总RNA和tRNA的对应值。
UV与IR光谱
UV与IR光谱因生物物质而异，它们几乎相同但不完全相同。
分子量
来自酵母的总RNA和tRNA≌平均22000-27000道尔顿，因不同制剂而异；蛋白质              DNA(总含量)2.3％               neg.酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的总
                RNA1.9％               neg.酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的
                tRNA0.9％               neg.牛来源的总RNA
平均为一般普通的质量。提高纯度没有引起治疗作用显著提高，与更高的成本不相称。
关于tRNA的氨基酸结构单元，10次分析的平均值赖氨酸                69-85              pMol/A260单位Phe                   41-55Ser                   39-50Val                   77-90
这些平均值因不同批次酵母而异，在所述范围内变化。
毒性
小鼠急性毒性试验：动物：                 NMRI小鼠，雄性，Janvier，法国给药：                 尾静脉内观察期：               24小时随机样本数：           最高浓度下n＝10测定物质：             a.牛总RNA
                   b.来自啤酒酵母(酿酒酵母(Saccharomyces
                   cerevisiae))的tRNA溶剂：                 0.9％NaCl水p.i.溶液结果：
直至1g/kg/10ml i.v.的最大剂量，试验所用动物显示在24小时观察期内没有任何突出特征。
热原的缺乏
A、如前文所述，总RNA和tRNA的热原含量是根据DAB 1997(LAL试验)用内毒素的体外测定法测定的，也是根据Ph.Eur./DAB 1997用兔子测定的。
1、总RNA内毒素标准EC5变形细胞溶胞产物-标称灵敏度：0.06EU/ml-实测灵敏度：0.06EU/ml试验溶液：100mg RNA的20ml水-LAL溶液(0.5％)结果：用水-LAL按1∶5稀释的0.5％试验溶液的内毒素含量：＜0.03EU/ml
2、tRNA内毒素标准EC5变形细胞溶胞产物-标称灵敏度：0.06EU/ml-实测灵敏度：0.06EU/ml试验溶液：100mg RNA的20ml水-LAL溶液(0.5％)结果：用水-LAL按1∶10稀释的0.5％试验溶液的内毒素含量：＜0.03EU/ml
B、根据Ph.Eur./DAB 1997的体内热原缺乏试验
1、总RNA试验溶液：1％测定物质的无热原水p.i.溶液剂量：1.0ml/动物动物：3只兔子，符合DAB 1997结果：3只兔子的温度差异之和为1.05℃，因而热原是不可检出的。
2、tRNA试验溶液：1％测定物质的无热原水p.i.溶液剂量：1.0ml/动物动物：2次6只兔子，符合DAB 1997结果：  a.6只兔子的温度差异之和：5.40℃
    b.6只兔子的温度差异之和：4.10℃，热原可检出
实施例2
本发明物质功效的检测
70名患者中，40名患有I型单纯性疱疹(唇疱疹)，30名患有II型单纯性疱疹(生殖器疱疹)，都频繁复发，用总RNA治疗。RNA来自牛胎组织的提取物，肝脏除外。将粉状RNA施用于略微湿润的病变部位，用量5至10mg，取决于病变部位的大小，自然干燥。所有患者均观察1年。
5名患者没有复发，7名患者不能被分析，因为顺应性不足。所有其他原来每年总有若干次复发的患者显示复发显著减少。借助非参数Mann-Whitney U检验进行评价。结果的显著性为p＜0.001(SPSS，Npar，Mann-Whitney U检验)。
在观察期为1年的双盲研究中，如上用牛总RNA或者用来自啤酒酵母的tRNA试验了两组各100名患者，他们患有唇单纯性疱疹和生殖器单纯性疱疹，每年复发4次以上。一年后用程序SPSS，Npar检验：Mann-Whitney和χ2检验进行评价。
与安慰剂给药的患者相比，复发的减少是非常显著的：在两种情况下均为p＜0.001。两种RNA之间的差异不大。
这些结果证明了所述RNA在患者中的用途，特别是在若干年内都观察到没有任何副作用或中毒症状。
在将所述物质施用于同时患有面基底细胞癌的面单纯性疱疹患者时，发现所述基底细胞癌减弱了。因此，本发明药物的适应症也包括恶性肿瘤。

Claims (14)

1、药物，特别是用于治疗疱疹病毒感染和/或皮肤肿瘤，其特征在于它包含异体寡和/或多核糖核苷酸作为活性物质。
2、如权利要求1所要求保护的药物，其特征在于它另外包含生理学上可接受的载体、助剂、稀释剂和/或添加剂。
3、如权利要求1或2所要求保护的药物，其特征在于该活性物质包含来自动物组织、植物和/或单细胞生物的寡和/或多核糖核苷酸。
4、如权利要求3所要求保护的药物，其特征在于该活性物质包含来自酵母细胞的寡和/或多核糖核苷酸。
5、如任意前述权利要求所要求保护的药物，其特征在于该活性物质包含异体tRNA。
6、如任意前述权利要求所要求保护的药物，其特征在于该活性物质包含通过苯酚萃取所得到的异体寡和/或多核糖核苷酸。
7、如任意前述权利要求所要求保护的药物，其特征在于该异体寡和/或多核糖核苷酸来源于进化上远离受治疗生物的生物。
8、如任意前述权利要求所要求保护的药物，其特征在于该寡和/或多核糖核苷酸是以无水形式存在的。
9、如任意前述权利要求所要求保护的药物，其特征在于它是以适合于局部给药的形式存在的。
10、异体寡和/或多核糖核苷酸的用途，用于治疗疱疹病毒感染和/或皮肤肿瘤。
11、如权利要求10所要求保护的用途，用于治疗由单纯性疱疹病毒和/或水痘带状疱疹病毒导致的皮肤和/或黏膜病变。
12、如权利要求10所要求保护的用途，用于治疗基底细胞癌。
13、异体寡和/或多核糖核苷酸的用途，用于制备治疗疱疹病毒感染和/或皮肤肿瘤的药物。
14、疱疹病毒感染和/或皮肤肿瘤的治疗方法，其特征在于将每单位剂量的有效量为0.1mg及以上的异体寡和/或多核糖核苷酸对需要这种治疗的患者或动物给药。
CNB008121222A 1999-08-27 2000-08-24 含有异体寡和/或多核糖核苷酸的药物 Expired - Fee Related CN1177591C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940748.7 1999-08-27
DE19940748A DE19940748A1 (de) 1999-08-27 1999-08-27 Arzneimittel enthaltend xenogene Oligo- oder/und Polyribonukleotide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1371282A true CN1371282A (zh) 2002-09-25
CN1177591C CN1177591C (zh) 2004-12-01

Family

ID=7919851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008121222A Expired - Fee Related CN1177591C (zh) 1999-08-27 2000-08-24 含有异体寡和/或多核糖核苷酸的药物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20060069057A1 (zh)
EP (1) EP1206267B1 (zh)
JP (1) JP2003508442A (zh)
KR (1) KR100840804B1 (zh)
CN (1) CN1177591C (zh)
AT (1) ATE277622T1 (zh)
AU (1) AU774877B2 (zh)
BR (1) BR0013645A (zh)
CA (1) CA2382034A1 (zh)
CZ (1) CZ2002702A3 (zh)
DE (2) DE19940748A1 (zh)
ES (1) ES2230181T3 (zh)
HK (1) HK1048263A1 (zh)
HU (1) HUP0202888A3 (zh)
IL (1) IL148336A (zh)
MX (1) MXPA02001995A (zh)
NO (1) NO20020937D0 (zh)
NZ (1) NZ516943A (zh)
PL (1) PL197393B1 (zh)
PT (1) PT1206267E (zh)
RU (1) RU2270669C2 (zh)
WO (1) WO2001015704A1 (zh)
ZA (1) ZA200201301B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10131148A1 (de) * 2001-06-28 2003-01-16 I P L Internat Pharmaceutics L Xenogene Oligo- oder/und Polyribonukleotide als Mittel zur Behandlung von malignen Tumoren
AU2011252836B2 (en) * 2010-05-14 2015-09-03 Deseret Biologicals, Inc. Formulations of diluted genetic material and methods for making same
WO2012129519A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Deseret Biologicals, Inc. Formulations of diluted amino acid segments and methods for making same
RU2620069C2 (ru) * 2014-06-26 2017-05-22 Аоварт Гмбх Вещество и способ модуляции пролиферации и дифференцировки регуляторных, стволовых и других соматических клеток

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2547696A1 (de) * 1975-10-24 1977-04-28 Beecham Group Ltd Antivirale substanz, verfahren zu ihrer herstellung und diese substanz enthaltende arzneipraeparate
SE7607496L (sv) * 1976-07-01 1978-01-02 Astra Laekemedel Ab Sett for bekempning av virusinfektioner
DE2824411A1 (de) * 1978-06-03 1979-12-13 Boehringer Sohn Ingelheim Antiviral wirksame t-rna-praeparate
US4924624A (en) * 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5512668A (en) * 1991-03-06 1996-04-30 Polish Academy Of Sciences Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates
FR2713487B1 (fr) * 1993-12-09 1996-02-02 Labo Life Solutions de type homéopathique contenant un acide nucléique utilisables notamment dans la prévention ou le traitement de maladies infectieuses ou de maladies impliquant le dysfonctionnement d'un gène.
DE4438918A1 (de) * 1994-11-04 1996-05-09 Hoechst Ag Modifizierte Oligonukleotide, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6353055B1 (en) * 1994-11-18 2002-03-05 Supratek Pharma Inc. Polynucleotide compositions
US5834443A (en) * 1996-05-21 1998-11-10 Masiello; Domenick J. Composition and method for treating herpes simplex

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2002702A3 (cs) 2002-07-17
RU2002107675A (ru) 2004-01-10
HUP0202888A3 (en) 2005-11-28
DE50008024D1 (de) 2004-11-04
DE19940748A1 (de) 2001-03-01
US20060069057A1 (en) 2006-03-30
CA2382034A1 (en) 2001-03-08
ES2230181T3 (es) 2005-05-01
CN1177591C (zh) 2004-12-01
WO2001015704A1 (de) 2001-03-08
EP1206267A1 (de) 2002-05-22
IL148336A0 (en) 2002-09-12
KR100840804B1 (ko) 2008-06-23
EP1206267B1 (de) 2004-09-29
AU2808101A (en) 2001-03-26
MXPA02001995A (es) 2002-09-25
PT1206267E (pt) 2005-01-31
ATE277622T1 (de) 2004-10-15
NO20020937L (no) 2002-02-26
IL148336A (en) 2005-11-20
PL353881A1 (en) 2003-12-01
BR0013645A (pt) 2002-05-07
AU774877B2 (en) 2004-07-08
PL197393B1 (pl) 2008-03-31
JP2003508442A (ja) 2003-03-04
ZA200201301B (en) 2002-11-27
NZ516943A (en) 2003-09-26
KR20020031596A (ko) 2002-05-02
HK1048263A1 (en) 2003-03-28
NO20020937D0 (no) 2002-02-26
HUP0202888A2 (hu) 2002-12-28
RU2270669C2 (ru) 2006-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mabry et al. Sialic acid in human cancer
EP4194853A1 (en) Characteristic analysis method and classification of pharmaceutical components by using transcriptomes
CN1059659A (zh) 病毒性肝炎的诊断和治疗
CN1177591C (zh) 含有异体寡和/或多核糖核苷酸的药物
CN1043569A (zh) 用作病毒感染标记的RNase L抑制剂
CN113817078A (zh) 基于免疫调控具有抗结直肠癌功效的杨黄菌多糖及用途
CN103180346A (zh) 用于治疗缺血再灌注损伤的糖脂
Desjardins et al. Effects of antitumor agents on the synthesis of nucleolar DNA
CN1802172A (zh) 用于自身免疫性病症的治疗组合物
CN115040554B (zh) 乌苏里瓦韦总黄酮的应用
RU2779914C1 (ru) Способ получения днк-содержащего препарата для перорального применения и препарат, полученный этим способом
CN1520304A (zh) 作为用于治疗恶性肿瘤的药剂的异种寡或/和多核糖核苷酸
US11142530B2 (en) Deep-sea fungus-derived anthraquinone compound and use thereof in preparing anti-allergic drugs
CN108245500B (zh) 王浆酸在制备治疗腺苷脱氨酶活性升高的疾病药中的用途
CN114869921B (zh) 一种总黄酮调节佐剂性关节炎大鼠肠道菌群的应用
CN111394461B (zh) 宫颈鳞癌的分子靶标及其在诊断和治疗中的应用
Li et al. Bioinformatics Analysis of miRNAs Targeting TRAF5 in DLBCL Involving in NF-κB Signaling Pathway and Affecting the Apoptosis and Signal Transduction
CN117919395A (zh) 恩替卡韦、ASO药物、mRNA治疗性疫苗和/或干扰素的组合在用于制造治疗慢性乙型肝炎的药物方面的应用
CN1146431C (zh) 一种具有抗肿瘤作用的血清制剂及其制备方法与应用
CN113440596A (zh) 一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤药物中的用途
CN115813938A (zh) 果糖在制备增强细胞内激活的cGAS-STING天然免疫信号通路药物中的应用
CN116903762A (zh) 一种具有肠道黏膜屏障修复功能的褐藻多糖及其制备方法
CN116327791A (zh) 一种治疗和预防新型冠状病毒的组合物及其制备方法
CN115702911A (zh) 北虫草萃取物及其用于抗氧化及抗疲劳的用途
CN101041061A (zh) 一种抗乙型肝炎病毒的药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20041201