CZ2002702A3 - Léčiva obsahující xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy - Google Patents
Léčiva obsahující xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002702A3 CZ2002702A3 CZ2002702A CZ2002702A CZ2002702A3 CZ 2002702 A3 CZ2002702 A3 CZ 2002702A3 CZ 2002702 A CZ2002702 A CZ 2002702A CZ 2002702 A CZ2002702 A CZ 2002702A CZ 2002702 A3 CZ2002702 A3 CZ 2002702A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polyribonucleotides
- oligoribonucleotides
- xenogeneic
- rna
- medicament
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 claims 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 10
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 4
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 108010072542 endotoxin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000848598 Hylarana labialis Species 0.000 description 1
- 238000011050 LAL assay Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- BKHZIBWEHPHYAI-UHFFFAOYSA-N chloroform;3-methylbutan-1-ol Chemical compound ClC(Cl)Cl.CC(C)CCO BKHZIBWEHPHYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Vynález se týká léčiv, která jako účinnou složku obsahují xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy. Dále se vynález týká použití těchto xenogenních oligoribonukleo-tidů a/nebo polyribonukleotidů pro léčbu infekcí způsobených Herpesviridae a kožních malignit.
Dosavadní stav techniky
Viry čeledi Herpesviridae jsou celosvětově rozšířené patogeny, vůči kterým je většina obratlovců málo odolná. Nejdůležitějšími humánními herpetickými viry jsou herpes simplex virus 1 a 2 (HSV-1, HSV-2), varicella zoster virus (VZV) a humánní cytomegalovirus (HCMV). HSV vyvolává v imunokopetentních jedincích léze kůže nebo sliznic, které se mohou jako recidiva s rozličnou četností znovu vracet.
Podle lokality lézí se rozlišují různé herpetické viry, například herpes labialis nebo herpes genitalis atd.
Dosavadní způsoby léčby u takových virů se zaměřují hlavně na inhibici virové replikace, například pomocí Acycloviru jako známého inhibitoru virové DNA-polymerázy. Avšak virus se může časem stát rezistentní vůči Acycloviru, což se týká zejména herpes simplex. Kromě toho běžné prostředky sice zajišťují při akutních lézích zmírnění, ale nemohou účinně zabránit recidivám.
Koncem šedesátých a počátkem sedmdesátých let se v rámci výzkumu transplantací zjistilo, že tkáň předběžně upravená pomocí xenogenních heterogenních nukleových kyselin nebo slabé antigeny vykazují v různých imunologických výzkumných metodách podstatně zvýšené antititry. Tyto výsledky se dále potvrdily pomocí většího počtu rozličných antigenů ve zkouškách in vivo a in vitro. Neposkytly se ale žádné odkazy, že by nukleové kyseliny a zejména oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy xenogenního původu mohly být vhodné pro potírání virových infekcí.
Především v USA se ve stejné době provedly pokusy s definovanými syntetickými polynukleotidy a oligonukleotidy, zejména ribonukleotidy, které však se kvůli vysoké toxicitě dále nesledovaly in vivo.
Z US 4,213,970 je jako antivirový prostředek znám preparát tRNA, který obsahuje rovněž DNA. Tento prostředek se používá především ve vodném médiu a musí se denně nebo každé dva dny znovu používat. Nedá se z toho vyrozumět možnost zabránění recidivě. V FR 2,713,487 se popisuje homeopatický prostředek mezi jiným pro léčbu infekčních onemocnění, který má obvykle ve vodném roztoku zředění 1036, takže nukleová kyselina, která se v něm nachází a při které se může jednat o DNA nebo RNA, se teoreticky už vůbec nemůže vyskytovat.
Úkolem předloženého vynálezu proto bylo poskytnutí léčiva, které je vhodné pro léčbu infekcí způsobených Herpesviridae a rovněž maligních kožních onemocnění. Dále je úkolem tohoto vynálezu poskytnutí léčiva, které snižuje četnost recidivy při lézích kůže, zejména při lézích způsobených viry.
Podstata vynálezu
Změněný list
Tento úkol se řeší podle vynálezu pomocí léčiva, které jako účinnou složku obsahuje xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy.
Ve smyslu předloženého vynálezu výraz xenogenní znamená, že ribonukleová kyselina pochází z jiného organismu než organismus, který se má tímto léčit, tedy takové oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy, které nepocházejí z toho organismu, kterému se má léčivo podávat. Přednostně se u xenogenních oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů použitých podle vynálezu jedná o oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy ze zvířecích tkání (jako je například hovězí tkáň, fetální telecí tkáň), rostlin a jednobuněčných organismů, především z buněk kvasinek (zejména Saccharomyces cerevisiae). Používají se přednostně oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy z organismů, které jsou podle možnosti vývojově vzdáleny organismu, který se má léčit. U léčiv.pro lidi se tedy přednostně používá RNA ze zvířecích tkání nebo obzvláště přednostně z rostlin nebo jednobuněčných organismů, jako jsou například buňky kvasinek.
Základem vynálezu jsou zkoušky s přípravky RNA při infekcích způsobených herpetickými viry. Při tom se zdůrazňuje, že nanášení izolované xenogenní RNA na kožní léze pacientů s herpes simplex labialis, herpes simplex cruris disseminata a herpes simplex genitalis, nehledě k samotnému účinku na léze, kromě toho překvapivě významně snížilo rovněž četnost recidivy u pacientů, kteří léta trpěli často opakovanými recidivami. Potom se zjistilo, že uvedená RNA je podobně účinná rovněž při kožních nádorech, například bazaliomech.
Oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy používané podle vynálezu jsou netoxické a samy o sobě nikoli antigenní.
Účinně se mohou používat přípravky celkové RNA a jejích solí a sloučenin. Obzvláště přednostní je tRNA. Jako způsob • ·· · · · · · • ♦ · · ♦ ♦ • ♦ · · · · ♦ získávání RNA použitelných podle vynálezu je obzvláště přednostní extrakce fenolem, speciálně způsoby zde označované jako metoda I a II.
Účinné množství xenogenních oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů na dávkování je u každého pacienta závislé na různých faktorech, jako je například lokalizace lézí nebo velikost a rozpínavost postižené plochy a rovněž způsob podávání. Dávkovači rozsah je od 0,1 mg výše na dávkovači jednotku. Dolní mez množství na dávkovači jednotku je přednostně alespoň 0,5 mg, více přednostně alespoň 2 mg, ještě více přednostně alespoň 5 mg; a horní mez je přednostně 5 mg, více přednostně 20 mg, ještě více přednostně 10 mg.
Léčivo podle vynálezu přednostně obsahuje xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy v podstatě v bezvodé formě, jako jsou například vločky, prášky, granulát, masti apod. Oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy však mohou být k dispozici také jako roztok ve vodě nebo v jiném rozpouštědle.
Přídavně může léčivo podle vynálezu obsahovat fyziologicky přijatelné nosiče, pomocné látky, ředidla a/nebo přísady a/nebo adjuvans.
Galenické formulace, které obsahují xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy podle vynálezu, se mohou pro orální aplikaci vyrábět jako tablety, cucavé a žvýkací tablety, kapalné suspenze, prášky nebo granuláty, emulze, v tvrdých a měkkých kapslích, sirupech nebo elixírech, jako retardety nebo osmotické kapsle pro pomalé uvolňování.
Jinou galenickou formou s obzvláště výhodným účinkem jsou bezvodé masti ze směsí PEG.
Podávání se provádí přednostně topicky, ale rovněž orálně, parenterálně, rektálně nebo inhalací. Výraz parenterálně se zde týká subkutánních, inravenózních, • · * · • · · · · · ··· · · · · · · intramuskulárních a intrasternálních injekcí nebo infúzních technik.
Při topické aplikaci se použitá celková RNA nebo RNA přednostně nanáší na postižené místo ve formě prášků nebo směsí PEG (tedy v bezvodé formě), při prášcích se kůže může popřípadě mírně navlhčit. Ta se potom přednostně nechá volně vysušit na vzduchu.
Přednostní formou provedení vynálezu je formulace léčiva pro léčbu nemoci způsobených Herpesviridae, které u těchto nemocí rovněž snižuje četnost recidiv. Obzvláště přednostní je prostředek podle vynálezu pro léčení lézí vyvolaných herpes simplex viry a herpes zoster (VZV), například lézí způsobených herpes simplex labialis (puchýřky na rtech) a herpes simplex genitalis.
Xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy a léčivo podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčbu kožních malignit, jako například bazaliomů.
Dalším předmětem vynálezu je použití uvedených xenogenních oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění způsobených Herpesviridae a kožních nádorů.
Léčba při lézi nebo recidivě se přednostně provádí co nejdříve, přičemž již jednorázové použití snižuje četnost opakovaného výskytu.
Přídavně k léčbě lidí xenogenními oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy podle vynálezu se mohou léčit rovněž teplokrevné živočichy, jako například koně, skot, ovce atd.
Vynález se dále vysvětluje pomocí následujících příkladů a výsledků pokusů.
·· 0»·· ·· • 0 · • 0 · · · · • · · 0 · · • 0
0 ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Získávání oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů použitelných podle vynálezu
Příslušná literatura popisuje četné metody získávání nukleových kyselin, nukleotidů a nukleosidů, které jsou odborníkovi v daném oboru známy. Dvě metody s malými modifikacemi, které spočívají ve fenolizaci, se zde používají přednostně, metoda I pro získávání celkové RNA (Gergiev, G.
P. a Mantieva, V. L., Biochim. Biophys. Acta 61, 153 (1962)) a metoda II pro získávání tRNA (Bauer S. et al., Biotechnology and Bioengineering 15, 1081 (1973)). Obě metody slouží k extrakci větších množství.
Metoda I
15% suspenze pivních kvasinek (Saccharomyces cerevisiae) v pufru (A) [0,001 M EDTA, 0,01 M pufru Tris-HCl, pH 5 až 6, % sacharózy, 0,5% SDS (dodecylsulfát sodný), 0,3% Na-desoxycholát] se 3 minuty při 10 °C a 3000 ot./min homogenizovalo v míchacím zařízení (Waring Blendor). Homogenizát se smíchá se stejným objemem roztoku (B) [80% rekrystalizovaný fenol v pufru (A), 0,1 % 8-hydroxychinolinu, 1,2 % diethylpyrokarbonátu] a potom se 30 minut pomalu míchá při 60 °C. Všechny pufrové roztoky se připravily z deionizované vody, která se předtím vytřepala s bentonitem. Potom se fenolizovaný homogenizát 15 minut centrifugoval při 10.000 g a při teplotě místnosti (přibližně 20 °C). Vodná fáze se odebrala, fenolová a mezifáze se odhodila. Vodná fáze se smíchala se stejným objemem směsi roztoku (B) a chloroformisoamylalkohol (96:4) v poměru 1:1 a extrahovala tak, jak se popisuje výše. Vodná fáze se třikrát vytřepala s polovičním objemem diethyletheru, aby se odstranil zbývající fenol.
ΦΦ φφφφ • · φφφφ φφ φφ • · · · · • φ φ φ
Roztok se nanesl na 2% octan sodný a RNA se vysrážela pomocí 2,5 objemů absolutního ethanolu.
Vysrážené RNA se odstředila při 0 °C a 5000 ot./min a extrahovala v ledově chladném 0,01 M pufru Tris-HCl, pH 7,0 a 0,001 M MgCl2- K odbourání případné DNA se roztok smíchal s elektroforeticky čistou pankreatickou DNázou (4 pg/ml) a inkuboval 3 hodiny při 22 °C. Potom se zbytky proteinů, DNáza a RNázy 3 hodiny štěpily pronázou (10 gg/ml) při 37 °C. Během této doby se také pronáza rozložila tím, že se sama štěpila. Roztok RNA se 20 minut při 60 °C extrahoval roz^tokem (Β) , jak je popsáno výše, za mírného míchání, fáze se oddělily centrifugaci, vodná fáze se odebrala a vytřepala s diethyl^etherem. Po přidání octanu sodného (konečná koncentrace 2 %) se RNA vysrážela pomocí 2,5 objemu ethanolu a odstředila. Sraženina se extrahovala pomocí chladného 2% octanu sodného, vysrážela pomocí 2,5 objemu ethylalkoholu a nechala stát přes noc při -20 °C v alkoholické směsi. Potom se sraženina odstředila a promyla dvakrát 75% ethanolem, dvakrát absolutním e thanolem a or dvakrátt diethyletherem. Po vysušení v sušárně se získala sypká suchá RNA, která se uložila při teplotě místnosti v tmavé sklené nádobě.
Metoda II
Tato metoda slouží k extrakci velkých množství kvasinek (kilogramová množství).
Daná hmotnost kvasinek se homogenizovala ve čtyřnásobném množství pufru (A) (viz metodu I výše) v chladném prostoru. K homogenizátu se přidalo 40 % (objem/objem) fenolového roztoku (B) a 5 % (hmotnost/objem) kostek ledu z deionizované vody a směs se 30 minutt míchala. Supernatant se odsál a ještě dvakrátt fenolizoval, jak se popisuje v metodě I. Vodné supernatanty se shromáždily v jedné nádobě, ve které se nacházela suspenze *· ·· * · · · • · · • · ·
9 ·
99 9 99 • · 9 • · · ·♦ · ♦ · • · 999
9
9
999
DEAE-celulózy (přibližně 10 % (hmotnost/objem), Whatman DE-22), odpovídajíc polovičnímu objemu shromážděných supernatantu. DEAE se udržovala v suspenzi za míchání 30 minut. Potom se DEAE nechala během hodiny sedimentupvat. Supernatant se odsál. Mezitím se mezifáze a fenolová fáze ještě dvakrát 30 minut míchaly s alikvotním množstvím roztoku (C) (83 % deionizované vody, 15 % (hmotnost/objem) kosttek ledu, 2 % koncentrovaného octanu hořečnatého [0,5M octtan hořečnatý v 0,25 merkaptoethanolu] a potom se nechaly 70 až 80 minut oddělovat. Vodné supernatanty se přenesly do nádoby s DEAE, znovu míchaly a nechaly usadit. Supernatant se odsál a DEAE se tak, jak se popisuje výše, promyla nejdříve dvakrát roztokem C, potom ještě jednou roztokem (D) (2 objemy koncentrovaného octanu hořečnatého, objemy .koncentrovaného NaCl [3,75M NaCl ve vodě], 0,2 objemy koncentrovaného Tris-HCl [2,5M Tris-HCl, pH 7,5 ve vodě, 96 objemů vody]).
DEAE-celulóza se potom vložila do kolony, kt^erá byla v dolní části uzavřena. Všechny další kroky se prováděly v chladném prostoru při 4 °C. Kolona se promyla roztokem (D) (12-násobní množství obsahu kolony), průtoková rychlost 1,4 1/h (pouze působením tíhové síly). Potom se tRNA eluovala roztokem E [2 objemy koncentrovaného octanu hořečnatého,
0,2 objemu koncentrovaného Tris-HCl, 14 objemů koncentrovaného NaCl a 84 objemů vody, konečná koncentrace NaCl 0,525 M] s průtokem 3 1/h. Frakce, které obsahovaly více než 35 A26o nm jednovtek/ml, se spojily a vysrážely 1,5 objemu ethanolu. Další postup odpovídá metodě I.
Alternativně se může poslední sraženina extrahovat ve vodě a lyofilizovat.
Variantou této metody je obvyklá fenolizace výchozího materiálu: Z horní fáze se vysráží pomocí isopropylalkoholu surová tRNA. Sraženina se po odstředění extrahuje sodnoacetátovým pufrem a chromatografuje na DEAE-celulóze. Eluce • fl ·· fl · · 9
9 9
9 9 flflfl flflflfl · · · · flflfl 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 99 •9 ···· «
• fl·· •
• flfl se provádí pomocí gradientu směsi octanu sodného a chloridu sodného, jak je známo biochemikům zkušeným v daném oboru. Vhodné frakce, viz výše, se stanoví pomocí měření kvocientů a spojí. tRNA se vysráží ethanolem, sraženina se extrahuje jako výše a přednostně lyofilizuje.
Následující testy se použily pro zkoušku čis^toty celkové RNA a tRNA a pro jejich charakterizaci:
Bílkoviny se stanovily podle Lowryho, 0. H. et al., (J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)) a pomocí A260/A280 = 2, DNA podle Dische (Mikrochemie 8, 4 (1930), celková RNA podle Mejbauma (Physiol. Chem. 258, 117 (1939)), kvantitativní stanovení tRNA a aminokyselin po^dle Sprinzla a Sternbacha (Methods in Enzymology 59, 182 (1979)), toxicita podle M. Ndldnera (osobní sdělení), bezpyrogennost in vitro podle DAB 1997 (test LAL) a in vivo podle Ph. Eur./DAB 1997.
Výsledky zkoušek:
(Vlastnosti celkové RNA a RNA, průměrné hodnoty z 10 testů)
Absorpce
A260/A28O = 1,94-2,0
Analýza C, Η, N
c | 32,67 | 32,42 | |
H | 5,22 | 5,20 | |
N | 2,29 | 2,00 | |
s | korensponduj ícími | hodnotami | různých celkových RNA a tRNA. |
UV | a IR-spektra | ||
UV a IR-spektra | se mění, | jsou téměř stejná, ale nejsou |
identická, podle biologických látek.
Molekulová hmotnost
00
0 0 0 0
0 0 0
0 0 0 0
0*· 000· 0* «
Celková RNA a tRNA z kvasinek a 22 000 až 27 000 daltonů (průměrná hodnota), měnící se při různých přípravcích;
•0 ···· 0 0 • <··
Proteiny 2,3 %
1,9 %
0,9 %
DNA (celkový oobsah) neg. celková RNA Saccharomyces cerevisiae neg. tRNA Saccharomyces cerevisiae neg. celková RNA bovinního původu
Průměrná, obecně obvyklá kvalita. Zlepšená čistota nepřinesla žádný významně zlepšený terapeutický účinek při nepřiměřeně vyšších nákladech.
Skladba | aminokyselin | při RNA, | střední hodnota |
Lysin | 69 až 85 | pmol/A2 | 60 jednotek |
Phe | 41 až 55 | ||
Ser | 39 až 50 | ||
Val | 77 až 90 |
zkoušek
Tyto střední hodnoty se mění u kvasinek vzorků v uvedeném rámci.
z různých
Toxicita
Zkouška akutní toxicity na myši:
Zvířata: samce myší NMRI od firmy Janvier, Francouzsko
Aplikace: intravenózně do ocasní vény
Doba pozorování: 24 hodin
Rozsah zkušebního výběru: n = 10 v nejvyšší koncentraci Testovaná látka: a. bovinní celková RNA
b. tRNA z pivních kvasinek (Saccharomyces cerevisiag)
Rozpouštědlo: 0,9 % NaCl ve vodě p.i.
44
4 4 4 4
4 4 4 •4 4444
4 4 444 • 4 4 1
4 4 4 4 4
4 444 44 4444
Výsledek: Až do maximálního dávkování 1 g/kg/10 ml i.v. neprojevovala pokusná zvířata během doby pozorování 24 hodin žádné nápadnosti.
Bezpyrogennost
A. Obsah pyrogenů celkové RNA a t-RNA popsaných výše se stanovila pomocí in vit^ro testu na endo^toxiny podle DAB 1997 (LAL TEST) a na králících podle Ph. Eur./DAB 1997.
1. Celková RNA
Endotoxinoyvý standard EC 5
Amébocytový lyzát
- Deklarovaná citlivost: 0,-06 EU/ml
- Nalezená citlivost: 0,05 EU/ml
Zkušební roztok: 100 mg RNA rozpuštěné v 20 ml vody-LAL (0,5%)
Výsledek: Obsah endo^toxinů ve zkušebním roztoku 0,5% zředěném vodou-LAL (1:5): < 0,03 EU/ml.
2. tRNA
Endotoxino^vý standard EC 5
Amébocytový lyzát
- Deklarovaná citlivost: 0,06 EU/ml
- Nalezená citlivost: 0,06 EU/ml
Zkušební roztok: 100 mg RNA rozpuštěné v 20 ml vody-LAL (0,5%)
Výsledek: Obsah enddAtoxinů ve zkušebním roztoku 0,5% zředěném vodou-LAL (1:10): < 0,03 EU/ml.
B. Zkouška na bezpyrogennost in vivo podle Ph. Eur./DAB 1997
1. Celková RNA
Zkušební roztok: 1% testovaná látka v bezpyrogenní vodě
p.i.
•ft ftft·» • ft ftft • ftft · • · · • ftft ftftft • ftft · ftft • · ftftftft • · · • ftft • ft ftftftft
Dávka: 1,0 ml/zvíře
Zvířata: 3 králíky, podle DAB 1997
Výsledek: Součet rozdílů teplot 3 králíků byl 1,05 °C, pyrogeny se tedy nedaly dokázat.
2. tRNA
Zkušební roztok: 1% testovaná látka v bezpyrogenní vodě
p.i.
Dávka: 1,0 ml/zvíře
Zvířata: dvakrát 6 králíků, podle DAB 1997
Výsledek:
a. součet rozdílů teplot 6 králíků: 5,40 °C
b. součet rozdílů teplot 6 králíků: 4,10 °C, do· káza.telné pyrogeny.
Příklad 2
Důkazy účinnosti látek podle vynálezu .
pacientů, z toho 40 s herpes simplex I (h. labialis) a 30 pacientů s herpes simplex II (h. genitalis) všichni s častými recidivami se ošetřili celkovou RNA. RNA pocházela z extrakcí bovinní fetální tkáně, kromě játer. Prášková RNA se nanesla na lehce zvlhčené léze, 5 až 10 mg podle velikosti léze, a nechala vysušit. Všichni pacienti se pozorovali 1 rok.
pacientů ve vztahu k recidivám nereagovalo (non-res ponder), 7 pacientů se nemohlo vyhodnotit kvůli nedostatečné komplianci. Zbývající pacienti, kteří jinak měli ročně několik recidiv, vykazovali významné snížení recidiv. Vyhodnocení se provádělo pomocí neparametrického Mannova-Whitneyho U-testu. Signifikance výsledků byla p > 0,001. (SPSS, Npar, Mannův-Whitneyho U-test).
V dvojnásobné slepé sttudii s dobou pozorování 1 rok . se dvě skupiny po 100 pacientech s herpes simplex labialis a herpes simplex genitalis s více než 4 recidivami ročně ošetřily bovinní celkovou RNA, jak se popisuje výše, nebo · · • 4 0 · • 4 4
4 4
4·
4 4· 4 4
4« 0004
4 4
4 444
4 4 « 0 4 » 40
44 * 4 4 4
0 »
4 4
4 4
4444 tRNA z pivních kvasinek. Vyhodnocení se provádělo po roce pomocí programu SPSS, Npar TESTT: Mannův-Whitneyho a X2test.
Ve srovnání s pacienty léčenými placebo byl pokles recidiv vysoce signifikantní. U obou byl p > 0,001. Rozdíl mezi oběma RNA nebyl velký.
Tyto výsledky odůvodňují použití RNA u pacientů zejména proto, že během několika let nebylo možno sledovat žádné vedlejší účinky nebo toxické projevy.
Při použittí popsaných látek u faciálního herpes simplex u pacientů, kteří měli rovněž faciální bazaliom, se zjistilo, že tento ustupuje. Proto indikace prostředku podle vynálezu zahrnuje rovněž malignity.
toto toto
Claims (5)
1. Použití xenogenních oligoribonukleotidů a/nebo polyribonukleotidů pro výrobu bezvodého léčiva pro topickou léčbu infekcí způsobených Herpesviridae a/nebo kožních nádorů, přičemž toto léčivo se používá zároveň proti recidivě.
2. Použití podle nároku 1,vyznačující se tím, že léčivo přídavně obsahuje fyziologicky přijatelné nosiče, pomocné látky, ředidla a/nebo přísady.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m , že xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy pocházejí z organismů, které jsou vývojově vzdáleny organismu, který se má léčit.
4. Použití podle jednoho z předcházejících nároků pro léčení lézí kůže a/nebo sliznice způsobených herpes simplex virem a/nebo varicella zoster virem.
5. Způsob léčby infekcí způsobených Herpesviridae a/nebo kožních nádorů, vyznačující se tím, že se pacientovi nebo zvířeti, který takovou léčbu potřebuje, podávají xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy v bezvodém přípravku v účinném množství od 0,1 mg výše na dávkovači jednotku zároveň proti recidivě.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19940748A DE19940748A1 (de) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Arzneimittel enthaltend xenogene Oligo- oder/und Polyribonukleotide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002702A3 true CZ2002702A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=7919851
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002702A CZ2002702A3 (cs) | 1999-08-27 | 2000-08-24 | Léčiva obsahující xenogenní oligoribonukleotidy a/nebo polyribonukleotidy |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060069057A1 (cs) |
EP (1) | EP1206267B1 (cs) |
JP (1) | JP2003508442A (cs) |
KR (1) | KR100840804B1 (cs) |
CN (1) | CN1177591C (cs) |
AT (1) | ATE277622T1 (cs) |
AU (1) | AU774877B2 (cs) |
BR (1) | BR0013645A (cs) |
CA (1) | CA2382034A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2002702A3 (cs) |
DE (2) | DE19940748A1 (cs) |
ES (1) | ES2230181T3 (cs) |
HK (1) | HK1048263A1 (cs) |
HU (1) | HUP0202888A3 (cs) |
IL (1) | IL148336A (cs) |
MX (1) | MXPA02001995A (cs) |
NO (1) | NO20020937L (cs) |
NZ (1) | NZ516943A (cs) |
PL (1) | PL197393B1 (cs) |
PT (1) | PT1206267E (cs) |
RU (1) | RU2270669C2 (cs) |
WO (1) | WO2001015704A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200201301B (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10131148A1 (de) * | 2001-06-28 | 2003-01-16 | I P L Internat Pharmaceutics L | Xenogene Oligo- oder/und Polyribonukleotide als Mittel zur Behandlung von malignen Tumoren |
EP2568958A1 (en) * | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Deseret Biologicals, Inc. | Formulations of diluted genetic material and methods for making same |
US9603898B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Deseret Biologicals, Inc. | Formulations of diluted amino acid segments and methods for making same |
RU2620069C2 (ru) * | 2014-06-26 | 2017-05-22 | Аоварт Гмбх | Вещество и способ модуляции пролиферации и дифференцировки регуляторных, стволовых и других соматических клеток |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2547696A1 (de) * | 1975-10-24 | 1977-04-28 | Beecham Group Ltd | Antivirale substanz, verfahren zu ihrer herstellung und diese substanz enthaltende arzneipraeparate |
SE7607496L (sv) * | 1976-07-01 | 1978-01-02 | Astra Laekemedel Ab | Sett for bekempning av virusinfektioner |
DE2824411A1 (de) * | 1978-06-03 | 1979-12-13 | Boehringer Sohn Ingelheim | Antiviral wirksame t-rna-praeparate |
US4924624A (en) * | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5512668A (en) * | 1991-03-06 | 1996-04-30 | Polish Academy Of Sciences | Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates |
FR2713487B1 (fr) * | 1993-12-09 | 1996-02-02 | Labo Life | Solutions de type homéopathique contenant un acide nucléique utilisables notamment dans la prévention ou le traitement de maladies infectieuses ou de maladies impliquant le dysfonctionnement d'un gène. |
DE4438918A1 (de) * | 1994-11-04 | 1996-05-09 | Hoechst Ag | Modifizierte Oligonukleotide, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
US6353055B1 (en) * | 1994-11-18 | 2002-03-05 | Supratek Pharma Inc. | Polynucleotide compositions |
US5834443A (en) * | 1996-05-21 | 1998-11-10 | Masiello; Domenick J. | Composition and method for treating herpes simplex |
-
1999
- 1999-08-27 DE DE19940748A patent/DE19940748A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-08-24 KR KR1020027002430A patent/KR100840804B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 PL PL353881A patent/PL197393B1/pl unknown
- 2000-08-24 AU AU28081/01A patent/AU774877B2/en not_active Ceased
- 2000-08-24 BR BR0013645-0A patent/BR0013645A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-24 DE DE50008024T patent/DE50008024D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 WO PCT/EP2000/008279 patent/WO2001015704A1/de active IP Right Grant
- 2000-08-24 PT PT00991044T patent/PT1206267E/pt unknown
- 2000-08-24 MX MXPA02001995A patent/MXPA02001995A/es active IP Right Grant
- 2000-08-24 EP EP00991044A patent/EP1206267B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 HU HU0202888A patent/HUP0202888A3/hu unknown
- 2000-08-24 AT AT00991044T patent/ATE277622T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 JP JP2001519918A patent/JP2003508442A/ja active Pending
- 2000-08-24 NZ NZ516943A patent/NZ516943A/en unknown
- 2000-08-24 CZ CZ2002702A patent/CZ2002702A3/cs unknown
- 2000-08-24 CA CA002382034A patent/CA2382034A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-24 IL IL14833600A patent/IL148336A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 CN CNB008121222A patent/CN1177591C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 RU RU2002107675/15A patent/RU2270669C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 ES ES00991044T patent/ES2230181T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-15 ZA ZA200201301A patent/ZA200201301B/en unknown
- 2002-02-26 NO NO20020937A patent/NO20020937L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-23 HK HK03100562A patent/HK1048263A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-13 US US11/250,067 patent/US20060069057A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL148336A (en) | 2005-11-20 |
HK1048263A1 (en) | 2003-03-28 |
EP1206267A1 (de) | 2002-05-22 |
US20060069057A1 (en) | 2006-03-30 |
DE50008024D1 (de) | 2004-11-04 |
CN1177591C (zh) | 2004-12-01 |
AU774877B2 (en) | 2004-07-08 |
PL197393B1 (pl) | 2008-03-31 |
JP2003508442A (ja) | 2003-03-04 |
RU2002107675A (ru) | 2004-01-10 |
AU2808101A (en) | 2001-03-26 |
ATE277622T1 (de) | 2004-10-15 |
KR100840804B1 (ko) | 2008-06-23 |
CN1371282A (zh) | 2002-09-25 |
KR20020031596A (ko) | 2002-05-02 |
WO2001015704A1 (de) | 2001-03-08 |
EP1206267B1 (de) | 2004-09-29 |
RU2270669C2 (ru) | 2006-02-27 |
NO20020937D0 (no) | 2002-02-26 |
PT1206267E (pt) | 2005-01-31 |
BR0013645A (pt) | 2002-05-07 |
HUP0202888A2 (hu) | 2002-12-28 |
DE19940748A1 (de) | 2001-03-01 |
IL148336A0 (en) | 2002-09-12 |
MXPA02001995A (es) | 2002-09-25 |
ES2230181T3 (es) | 2005-05-01 |
CA2382034A1 (en) | 2001-03-08 |
PL353881A1 (en) | 2003-12-01 |
HUP0202888A3 (en) | 2005-11-28 |
NO20020937L (no) | 2002-02-26 |
NZ516943A (en) | 2003-09-26 |
ZA200201301B (en) | 2002-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110882255A (zh) | 齐墩果烷三萜类化合物在抗乙型肝炎病毒中的应用 | |
KR101361769B1 (ko) | Hpv-16 l1 vlp 및 hpv-18 l1 vlp 백신 | |
US20060069057A1 (en) | Medicaments containing xenogeneic oligo- and/or polyribonucleotides | |
WO2022042541A1 (zh) | 眼镜蛇蛇毒或其提取物在制备降尿酸和/或抗痛风性关节炎的药物中的应用 | |
Allweiss et al. | Strong intrahepatic decline of hepatitis D virus RNA and antigen after 24 weeks of treatment with Myrcludex B in combinationwith Tenofovir in chronic HBV/HDV infected patients: interim results from a multicenter, open-label phase 2b clinical trial | |
JPH0285215A (ja) | B型肝炎の抗ウイルス剤による治療方法 | |
JP2747293B2 (ja) | 細菌感染に対する非特異的防御を刺激するための薬剤 | |
KR900005170B1 (ko) | 항레트로바이러스 약제 | |
US20040242514A1 (en) | Xenogenic oligo or/and polyribonucleotides as agents for the treatment of malignant tumours | |
JPS63316733A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
Rudbach et al. | Reactivation of papain-treated endotoxin | |
CN116903762B (zh) | 一种具有肠道黏膜屏障修复功能的褐藻多糖及其制备方法 | |
KR100370501B1 (ko) | 금은화추출물을포함하는비형간염치료제 | |
KR100285586B1 (ko) | 5-하드록시메틸-2-푸르푸랄을 함유하는 비형 간염 치료제 | |
Lalhmingliani et al. | Evaluation of anti-hepatotoxic potential of Cassia javanica (L.) methanol extract against paracetamol-induced liver damage in Wistar albino rats | |
EA008213B1 (ru) | Способ защиты эндотелиальных и эпителиальных клеток во время химиотерапии | |
KR100346614B1 (ko) | 나트륨치환트립토판을포함하는비형간염치료제 | |
WO2005063264A1 (ja) | 免疫活性増強剤とこれを用いた免疫活性の増強方法 | |
JP2003525898A (ja) | 医薬組成物 | |
Whitley | Therapy of Varicella-Zoster Virus Infections | |
CN118078874A (zh) | 一种作用于疱疹病毒的皮肤消毒剂及其制备方法 | |
CN115957302A (zh) | 一种复合制剂LL-37-cGAMP及其制备方法和应用 |