JP2003508442A

JP2003508442A - 外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌクレオチドを含有する医薬品

Info

Publication number: JP2003508442A
Application number: JP2001519918A
Authority: JP
Inventors: ザインフェルトフーゴ
Original assignee: ザインフェルトフーゴ
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2003-03-04
Also published as: IL148336A; HK1048263A1; CZ2002702A3; EP1206267A1; US20060069057A1; DE50008024D1; CN1177591C; AU774877B2; PL197393B1; RU2002107675A; AU2808101A; ATE277622T1; KR100840804B1; CN1371282A; KR20020031596A; WO2001015704A1; EP1206267B1; RU2270669C2; NO20020937D0; PT1206267E

Abstract

(57)【要約】本発明は、作用成分として、外因性オリゴリボヌクレオチド／ポリリボヌクレオチドを含有する医薬品に関する。さらに、本発明は、ヘルペスウイルスによる感染および皮膚腫瘍を治療するための、前記外因性オリゴリボヌクレオチド／ポリリボヌクレオチドの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は、作用成分として、外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポ
リリボヌクレオチドを含有する医薬品に関する。さらに、ヘルペスウイルスによ
る感染症および皮膚腫瘍の治療のための、前記外因性オリゴリボヌクレオチドお
よび／またはポリリボヌクレオチドの使用に関する。

【０００２】背景技術ヘルペスウイルスファミリー由来のウイルスは、世界的に蔓延している病原体
であり、大抵の場合において、椎骨（Vertebraten）がこの病原体にかかりやす
い。この重要なヒトヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス１および２（Ｈ
ＳＶ−１、ＨＳＶ−２）、水痘状帯状ウイルス（Varicella Zoster Virus）（Ｖ
ＺＶ）およびヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）である。ＨＳＶは、免疫反
応において、皮膚または粘膜でそれぞれ外傷を引き起こし、これによって、識別
可能な頻度でその度再発が繰り返されうる。外傷箇所によって、異なるヘルペス
ウイルス、たとえば、口唇ヘルペス（Herpes labialis）または陰部ヘルペス（h
erpes genitalis）等に区別される。

【０００３】このようなウイルスを狙った従来の治療方法は、主として、ウイルス複製の抑
制、たとえば、アシクロビアによるものであり、この場合、これは、ウイルスＤ
ＮＡ−ポリメラーゼ抑制剤として認知されているものである。ただし、アシクロ
ビアに対して時間的に耐性（Zeit resistent）を有するウイルスが存在し、とり
わけ、単純ヘルペスウイルスがこれに該当する。さらに、得られる従来の薬剤は
、急性の損傷を軽減することはできても、再発を効果的に防ぐことはできない。

【０００４】６０年代後半および７０年代前半において、移植研究の分野で、外因性の異種
の核酸で予め処理された組織かまたは弱い抗原が、種々な免疫学的試験方法で、
本質的に高い抗力価（antititer）を有することが見出された。この結果は、イ
ンヴィトロ（in vutro）およびインビボ（in vivo）試験において、一定数の異
なる抗原によってさらに確認されている。しかしながら、核酸および特に外因性
のオリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌクレオチドが、ウイルス感
染を克服するのに適していることは示唆されていない。

【０００５】特に米国で、同時期に、定義され、合成されたポリヌクレオチドおよびオリゴ
ヌクレオチド、特にリボヌクレオチドを用いての試みが行われたが、しかしなが
ら、これは、インビボにおいて高い毒性を有するために、使用することはできな
かった。

【０００６】したがって、本発明の課題は、ヘルペスウイルスによる感染症、ならびに異常
な皮膚症状の治療に適した、医薬品の製造に関する。他の本発明の課題は、皮膚
の外傷、特に、ウイルスによって引き起こされる外傷の再発を減少させる医薬品
の製造である。

【０００７】この本発明の課題は、作用物質として、外因性のオリゴリボヌクレオチドおよ
び／またはポリリボヌクレオチドを含有する医薬品によって解決される。

【０００８】本発明の意味における外因性（xenogen）とは、リボ核酸が、処理されるべき
生物とは異なるものに由来し、すなわち、このようなオリゴリボヌクレオチドお
よび／またはポリリボヌクレオチドは、医薬品を提供する生物と同一のものに由
来しない。好ましくは、本発明によって使用されるのは、動物（たとえば、ウシ
組織、ウシ胎児組織）、植物および単細胞生物、特に、酵母菌（特に、Saccharo
myces cerevisiae）からの外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリ
ボヌクレオチドである。生物からのオリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリ
リボヌクレオチドを使用することが好ましく、この場合、これは、処理されるべ
き生物とは、進化過程において、可能な限りかけ離れているものを使用する。し
たがって、ヒトための医薬品の場合には、動物または特に好ましくは、植物また
は単細胞生物、特に、酵母菌からのＲＮＡを使用する。

【０００９】本発明は、ヘルペス感染症の際の、ＲＮＡ試料での試験に基づくものである。
その際、この課題は、単純口唇ヘルペス、播種性単純脚部ヘルペス（Herpes Sim
plexcruris disseminata）および単純陰部ヘルペスの患者の皮膚外傷上での、単
離した外因性ＲＮＡの効果は、その外傷上で直接的な効果が推測され、また、驚
くべきことに、数年に亘って頻繁に繰り返される常習性を有する患者の再発が、
著しく減少されることから評価された。さらに、皮膚腫瘍、たとえば、基底細胞
腫上で、このＲＮＡが同様の効果を有することが見出された。

【００１０】本発明によって使用されるオリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌ
クレオチドは、無毒であり、かつ、全く抗原性がない。

【００１１】全ＲＮＡおよびその塩およびその化合物の製剤は、効果的に使用することがで
きる。特に、ｔＲＮＡが好ましい。本発明にしたがって使用されるＲＮＡｓを得
るための方法としては、特に、フェノール抽出が好ましく、特に、本明細書中に
おいては、方法ＩおよびＩＩとして記載された方法が好ましい。

【００１２】用量当たりの外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌクレオ
チドの有効量は、それぞれ患者によって、異なる要因、たとえば、外傷の位置ま
たは大きさ、および該当する面積の大きさおよび拡がり、ならびに投与方法に依
存する。用量の範囲は、単位用量当たり約０．１ｍｇ以上である。単位用量当た
りの量の下限は、好ましくは少なくとも０．５ｍｇであり、より好ましくは少な
くとも２ｍｇ、さらに好ましくは５ｍｇであり；かつ、上限は、好ましくは５０
ｍｇ、より好ましくは２０ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇである。

【００１３】好ましくは、本発明の医薬品は、外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／また
はポリリボヌクレオチドを、本質的には、水不含の形で、たとえば、薄片、粉末
、顆粒、クリーム等で含有する。しかしながら、このオリゴリボヌクレオチドお
よび／またはポリリボヌクレオチドは、水中または他の溶剤中の溶液であっても
よい。

【００１４】さらに、本発明による医薬品は、生理学的に認容性の担持剤、助剤、希釈剤お
よび／または添加剤および／またはアジュバントを含有していてもよい。

【００１５】本発明による外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌクレオ
チドを含有するガレノス組成物は、経口的適用のために、たとえば、錠剤、トロ
ーチ剤（Lutschtabletten）およびチュアブル錠（Kautabletten）、懸濁液、粉
末または顆粒、エマルション、硬カプセル剤または軟カプセル剤、シロップ剤ま
たはエリキシル剤、徐放性の遅延型カプセル剤または浸透カプセル剤として製造
される。

【００１６】特に、有利な効果を有する他のガレノス形は、ＰＥＧ混合物に基づく水不含の
軟膏剤である。

【００１７】投与は、特に局所的投与であるが、しかしながら、経口投与、非経口投与、腸
管内投与または吸入による投与を含む。非経口的の表現は、皮下、静脈内、筋肉
内および胸骨内注射または点滴に該当する。

【００１８】局所的投与に関しては、使用される全ＲＮＡまたはｔＲＮＡを、好ましくは粉
末またはＰＥＧ軟膏（水不含の形で）として、該当部分に塗布し、粉末の場合に
は、軽く湿らせた皮膚に塗布する。これらは、好ましくは空気にさらせて乾燥さ
せる。

【００１９】本発明の好ましい実施態様は、ヘルペスウイルスによって引き起こされる疾病
の治療のための医薬製剤であり、この場合、これは、前記疾病の再発の頻度を減
少させるものである。特に好ましくは、単純ヘルペスおよび帯状ヘルペス（ＶＺ
Ｖ）によって引き起こされる外傷、たとえば、単純口唇ヘルペス（唇）および性
器ヘルペスが引き起こす外傷および再発の治療のための本発明による薬剤である
。

【００２０】また、本発明による外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌ
クレオチドおよび医薬品は、皮膚悪性腫瘍、特に基底細胞腫を治療するために適
している。

【００２１】本発明の他の目的は、ヘルペスウイルスによる疾病および皮膚腫瘍を治療する
ための医薬品を製造するための、前記の外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／
またはポリリボヌクレオチドの使用である。

【００２２】特に、それぞれ外傷または再発の治療は、可能なかぎり早期に実施されること
で、一度だけの使用によって、再発の頻度を減少させる。

【００２３】本発明による外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌクレオ
チドを用いてのヒトの治療に加えて、温血動物、たとえば、ウマ、ウシ、ヒツジ
等へのこのような使用が可能である。

【００２４】さらに、本発明は、以下の例および試験結果によって例証される。

【００２５】実施例例１本発明によって使用されるオリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌク
レオチドの生産核酸、ヌクレオチドおよびヌクレオシドを生産するための多くの方法が、該当
する文献において記載されており、それぞれはすでに公知である。わずかな改変
を加えた２つの方法は、双方ともにフェノール添加に基づくものであり、ここで
は特に、全−ＲＮＡを生産するための方法Ｉ（Georgiev, G.P. und Mantieva, V
.L., Biochim. Biophys. Acta 61, 153 (1962)）およびｔＲＮＡを生産するため
の方法ＩＩ（Bauer, S. et al.,Biotechnology and Bioengineering 15, 1081 (
1973)）を使用する。双方の方法は、大量抽出に適している。

【００２６】方法Ｉバッファー（Ａ）［０．００１ＭＥＤＴＡ、０．０１ＭトリスＨＣｌバッ
ファー、ｐＨ５〜６、２５％スクロース、０．５％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリ
ウム）、０．３％Ｎａ−デスオキシコレート］中のビール酵母（Saccharomyce
s cerevisiae）１５％懸濁液を、ワーリングブレンダー中で、１０℃で、３００
０ＵＰＭで、３分に亘ってホモジナイズした。このホモジネートを、多量の溶液
（Ｂ）［バッファー（Ａ）中の８０％再結晶化フェノール、０．１％８−ヒド
ロキシキノリン、１．２％ジエチルピロカルボネート］と混合し、その後に、
６０℃で３０分に亘ってゆっくりと攪拌した。すべてのバッファー溶液は、予め
ベントナイト処理された、脱イオン水で作製した。その後に、このフェノール添
加されたホモジネートを、約２０℃の室温で、１５分に亘って、１００００ｇで
遠心分離した。水相を取り出し、フェノール相と中間相を除去する。この水相を
、溶液（Ｂ）とクロロホルム−イソアミルアルコール（９６：４）との混合物１
：１と等量で混合し、かつ、前記のように抽出した。この水相を半量のジエチル
エーテルで３回に亘って洗浄し、残留するフェノールを取り除いた。この溶液に
２％酢酸ナトリウムおよび２．５体積の無水エタノールを入れＲＮＡを得る。

【００２７】沈殿したＲＮＡを、０℃で、５０００ＵＰＭで遠心分離し、かつ、冷却した０
．０１ＭトリスＨＣｌバッファー、ｐＨ７．０および０．００１ＭＭｇＣｌ_２中に加えた。場合によっては、ＤＮＡを分解するために、電気泳動的に純粋なｌ
パンクレアチンＤＮａｓｅ（４μｇ／ｍｌ）を有する溶剤を混合し、かつ、２２
℃で３時間に亘ってインキュベーションした。その後に、タンパク質を、ＤＮａ
ｓｅおよびプロテアーゼを含むＲＮａｓｅ（１０μｇ／ｍｌ）で、３時間に亘っ
て３７℃で消化した。この間に、さらにプロテアーゼは、自己分解によって破壊
される。ＲＮＡ溶液は、前記のように、溶液（Ｂ）上で、６０℃で２０分に亘っ
て、穏やかな攪拌下で抽出され、遠心分離によって相を分離し、水相を取り出し
、かつジエチルエーテルで洗浄した。酢酸ナトリウム（最終濃度２％）を添加
した後に、ＲＮＡを２．５体積のエタノールで処理し、かつ、遠心分離した。冷
却された２．５体積のエチルアルコールを含む最終濃度２％の酢酸ナトリウム中
に入れ、かつ、一晩に亘って−２０℃で、アルコール混合物中に置くことによっ
て沈殿させた。その後に、沈殿物を遠心分離し、２回に亘って７５％最終濃度の
エタノールで、２回に亘って無水アルコールで、かつ、２回に亘ってジエチルエ
ーテルで洗浄した。恒温器中での乾燥の後に、ほぐれた、乾燥したＲＮＡを回収
し、暗いガラス容器中に室温に置いた。

【００２８】方法ＩＩこの方法は、多量の酵母量（ｋｇ量）を抽出するためにも使用できる。

【００２９】定められた質量の酵母を、冷却しながら、４体積のバッファー（Ａ）（方法Ｉ
に記載）中でホモジナイズした。ホモジネートに、４０％体積／体積のフェノー
ル溶液（Ｂ）および５％質量／体積の脱イオン化水のアイスキューブを添加し、
かつ、３０分に亘って攪拌した。上清を吸引し、２回に亘って、方法Ｉで記載し
たようにフェノールを添加した。水性の上清を容器中に回収し、この場合、この
容器中には、ＤＥＡＥ−セルロース−懸濁液（約１０％質量／体積、Ｗｈａｔ
ｍａｎＤＥ−２２）が、捕集した上清の半分の体積に相当する量で存在する。
このＤＥＡＥ懸濁液は、３０分に亘って、攪拌によって、懸濁液として維持され
た。その後に１時間に亘ってＤＥＡＥを沈殿させた。上清を吸引した。その間に
、中間相およびフェノール相を２回に亘って、等量の溶液（Ｃ）（８３％脱イオ
ン水、１５％質量／体積アイスキューブ、２％Ｍｇ−アセテート濃縮物［０．
２５メルカプトエタノール中の０．５ＭＭｇ−アセテート］）で、３０分に亘
って攪拌し、その後に、７０〜８０分に亘って分離させた。この水性上清を、Ｄ
ＥＡＥを有する容器中に移し、さらに攪拌し、かつ沈殿させた。この上清を吸引
し、かつ、前記のようにＤＥＡＥを、最初に２回に亘って溶液（Ｃ）で、かつ、
再度溶液（Ｄ）（２体積のＭｇ−アセテート−濃縮物、２体積のＮａＣｌ−濃縮
物［水中３．７５ＭＮａＣｌ］、０．２体積トリスＨＣｌ濃縮物［水中２．
５ＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、水９６容量］）で洗浄した。

【００３０】ＤＥＡＥ−セルロースを、その後に、下方が密閉されたカラム中に装填した。
他のすべての工程は、冷却しながら４℃でおこなった。カラムを、カラム体積の
１２体積の溶剤（Ｄ）で、流速１．４ｌ／ｈ（単に重力によってのみ）で洗浄し
た。その後に、ｔＲＮＡを、溶液Ｅ［Ｍｇ−アセテート濃縮物２体積、トリスＨ
Ｃｌ濃縮物０．２体積、Ｎａ−Ｃｌ濃縮物１４体積および水８４体積、最終
濃度０．５２５ＭＮａＣｌ］で、流速３ｌ／ｈで溶離した。Ａ_{２６０ｎｍ}
３５元素ユニット／ｍｌ以上を含んでいる分画を捕集し、かつ、１．５体積の
エタノールで沈殿させた。他の工程は方法Ｉにしたがった。

【００３１】二者択一的に、水中に、最終的な沈殿物を入れ、凍結乾燥させてもよい。

【００３２】これらと異なる方法の一つは、出発材料の通常のフェノール添加である：上相
から、粗製ｔ−ＲＮＡをイソプロパノールを用いて沈殿させる。沈殿物を遠心分
離の後に、酢酸ナトリウムバッファーを用いて抽出し、かつ、ＤＥＡＥ−セルロ
ースでカラムクロマトグラフィーをおこなう。この溶離は、酢酸ナトリウム／塩
化ナトリウム勾配によって生じ、この場合、これは当業者に公知である。適した
分画を、前記のように、比率測定（Quotientenmessung）の方法を用いて測定し
、一緒にした。このｔＲＮＡをエタノールで沈殿させ、この沈殿物を、前記のよ
うに取り出し、特に凍結乾燥させる。

【００３３】以下の試験は、全ＲＮＡおよびｔＲＮＡの純度の試験し、およびこれによる特
性決定のために使用した：タンパク質は、ローリー（Lowry）,O.H.ら（J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)
）にしたがって、かつ、

【００３４】

【外１】

【００３５】を用いて、ＤＮＡはディチェ（Mikrochemie 8,4 (1930)）にしたがって、全ＲＮ
Ａはメバウム（Mejdaum）（Physiol. Chem. 258, 117 (1939)）にしたがって、
ｔＲＮＡの量的定量およびアミノ酸取り込みは、スプリンジルおよびステルンバ
ッハ（Sprinzl und Sternbach）（Methods in Enzymology 59, 182 (1979)）に
したがって、毒性はＭ．ネルドナー（Noeldner）（personliche Mitteilung）に
したがって、インヴィトロでの発熱物質自由度（Pyrogenfreiheit）はＤＡＢ１
９９７（ＬＡＬ−試験）にしたがって、かつ、インビボ試験は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．
／ＤＡＢ１９９７にしたがって測定された。

【００３６】試験結果：（全ＲＮＡおよびｔＲＮＡの性質、１０個の試験による結果）吸収率

【００３７】

【外２】

【００３８】Ｃ，Ｈ，Ｎ分析Ｃ３２．６７３２．４２Ｈ５．２２５．２０Ｎ２．２９２．００種々の全ＲＮＡｓおよびｔＲＮＡの値に対応する。

【００３９】ＵＶおよびＩＲスペクトルＵＶおよびＩＲスペクトルは、生物学的物質によって、ほとんど同じように、
しかしながら同一ではなく、変化する。

【００４０】分子量酵母からの全ＲＮＡｓおよびｔＲＮＡｓは、

【００４１】

【外３】

【００４２】であり、この場合、これは種々の試料により異なる。

【００４３】タンパク質ＤＮＡ（全てを含む）２．３％不含 Saccharomyces cerevisiaeの全ＲＮＡ１．９％不含 Saccharomyces cerevisiaeのｔＲＮＡ０．９％不含ウシ由来の全ＲＮＡ平均的に、一般に常用される質であった。過度に高い費用を用いての改善され
た純度は、著しく改善された治療効果をもたらすことはない。

【００４４】ｔＲＮＡによって取り込まれたアミノ酸、１０個の試験による平均値

【００４５】

【外４】

【００４６】これらの平均値は、種々の酵母のロットによって記載された範囲内で異なって
いた。

【００４７】毒性マウスでの急性毒性試験動物：ＮＭＲＩマウス、Ｊａｎｖｉｅｒ社、仏国投与：尾部静脈内観察：２４時間無作為抽出の範囲：高濃度でのｎ＝１０試験物質：ａ．ウシ全ＲＮＡｂ．ビール酵母（Saccharomyces cereviae）からのｔＲＮＡ溶剤：水（p.i.）中０．９％Ｎａｃｌ結果：最大用量１ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ i.v.までにおいて、２４時間に亘る観察時間
の範囲内では、実験動物はいかなる異常も示さなかった。

【００４８】発熱物質自由度Ａ．従来的に記載されているように、全ＲＮＡおよびｔＲＮＡ双方の発熱物質包
含は、ＤＡＢ１９９７（ＬＡＬ試験）によるエンドトキシンのインヴィトロ試験
およびＰｈ．Ｅｕｒ．／ＤＡＢ１９９７によるラビットの試験で測定された。

【００４９】１．全ＲＮＡエンドトキシンスタンダードＥＣ５アメーバ様細胞溶解物理論的感度：０．０６ＥＵ／ｍｌ実測的感度：０．０６ＥＵ／ｍｌ試験溶液：水−ＬＡＬ（０．５％）２０ｍｌ中に溶解された１００ｍｇＲＮＡ
結果：０．５％エンドトキシンを含有する試験溶液を水−ＬＡＬで１：５に希釈した
場合：＜０．０３ＥＵ／ｍｌ。

【００５０】２．ｔＲＮＡエンドトキシンスタンダードＥＣ５アメーバ様細胞溶解物理論的感度：０．０６ＥＵ／ｍｌ実測的感度：０．０６ＥＵ／ｍｌ試験溶液：水−ＬＡＬ２０ｍｌ中に溶解されたＲＮＡ１００ｍｇ（０．５％）
結果：０．５％エンドトキシンを含有する試験溶液を、水−ＬＡＬで１：１０に希釈
した場合：＜０．０３ＥＵ／ｍｌＢ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＤＡＢ１９９７による発熱物質自由度に関する生体内試験
１．全ＲＮＡ試験溶液１％試験物質を含有する発熱物質不含の水（ｐ．ｉ．）用量：１．０ｍｌ／動物動物：３個体のラビット、ＤＡＢ１９９７に相当する。

【００５１】結果：３個体のラビットの温度差合計は１．０５℃であった。したがって、発熱
物質は検出されなかった。

【００５２】２．ｔＲＮＡ試験溶液１％試験物質を含有する発熱物質不含の水（ｐ．ｉ．）用量：１．０ｍｌ／動物動物：２×６個体のラビット、ＤＡＢ１９９７に相当する。

【００５３】結果：ａ．６個体のラビットの温度差合計：５．４０℃ ｂ．６個体のラビットの温度差合計：４．１０℃ 発熱物質が検出された。

【００５４】例２本発明による物質の効果の証明７０個体の患者のうち、度重なる再発を有する４０個体の単純ヘルペスＩ（H.
labialis）患者および３０個体の単純ヘルペスＩＩ（H. genitails）患者を、
全−ＲＮＡで処置した。ＲＮＡは、肝臓を除くウシ胎児組織抽出由来のものであ
る。粉末状のＲＮＡを、軽く湿らせた患部に、損傷の面積当たり５〜１０ｍｇで
、塗布し、乾燥させた。すべての患者を、１年に亘って観察した。

【００５５】５個体の患者は、再発性に関しては無反応であり、７個体の患者は、コンプラ
イアンスの欠如の理由から、評価できなかった。いままで毎年再発を繰り返して
いた残りの患者は、再発の著しい減少を示した。非パラメトックＭａｎｎ−Ｗｈ
ｉｔｎｅｙＵ検定を用いて評価した。結果の有意性は、ｐ＜０．００１であっ
た（ＳＰＳＳ、Ｎｐａｒ、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ−Ｔｅｓｔ）。

【００５６】１年に亘る観察での二重盲試験において、それぞれ、年間４回以上再発する口
唇単純ヘルペスおよび性器単純ヘルペスを有する、それぞれ１００個体の患者の
２つの群を、前記のように、ウシ由来全ＲＮＡかまたはビール酵母からのｔＲＮ
Ａで処理した。１年後に、ＳＰＳＳプログラム、Ｎｐａｒテスト：Ｍａｎｎ−Ｗ
ｈｉｔｎｅｙおよびχ^２−検定で評価した。

【００５７】プラセボを用いた患者と比較して、再発の減少率は著しく高い：その際、双方
は、ｐ＜０．００１であった。双方のＲＮＡに関する差は大きいものではなかっ
た。

【００５８】これらの結果によって、患者におけるＲＮＡの使用は、特に、どんな副作用ま
たは毒性の発現もなく、数年に亘って観察されることが証明される。

【００５９】顔面単純ヘルペスを有する患者での使用、さらには顔面基底細胞腫を有する患
者での示された物質の使用において、これらの効果が明らかである。したがって
、本発明による医薬品の適用は悪性のものをも包含する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月１６日（２００１．１１．１６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項５】ヘルペスウイルスによる感染症および／または皮膚腫瘍の治
療方法において、このような治療を必要とする患者または患畜に、水不含の製剤中の外因性オリゴ
リボヌクレオチドおよび／またはポリヌクレオチドを、再発毎に一回、単位用量
当たり、０．１ｍｇ以上の有効量で投与することを特徴とする、ヘルペスウイル
スによる感染および／または皮膚腫瘍の治療方法。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月２７日（２００１．１１．２７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００６】したがって、本発明の課題は、ヘルペスウイルスによる感染症、ならびに異常
な皮膚症状の治療に適した、医薬品の製造に関する。他の本発明の課題は、皮膚
の外傷、特に、ウイルスによって引き起こされる外傷の再発を減少させる医薬品
の製造である。米国特許第４２１３９７０号明細書において、抗ウイルス剤とし
て、ＤＮＡも含むｔＲＮＡ製剤が記載されている。この製剤は、特に水性媒体中
に導入されており、かつ毎日または２日毎に再度投与しなければならない。再発
防止の可能性についてはここでは導かれていない。仏国特許第２７１３４８７号
明細書中において、特に感染症疾患の治療のためのホメオパシー製剤が記載され
ているが、この場合、これは、水溶液の形で、典型的には１０^−３６倍の希釈液
の状態であり、したがって、この中に含まれる核酸、特に、ＤＮＡまたはＲＮＡ
は、理論上全く存在しないものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 31/22 31/22 35/00 35/00 // Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4B024 AA01 CA11 HA17 4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA89 ZB26 ZB33 4C087 AA01 AA02 BB01 BB63 BC11 CA20 CA47 NA14 ZA89 ZB26 ZB33 4C088 BA03 BA06 BA11 BA37 NA14 ZA89 ZB26 ZB33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】作用物質として、外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／ま
たはポリリボヌクレオチドを含有する、ヘルペスウイルス感染症および／または
皮膚腫瘍の治療のための医薬品。
【請求項２】付加的に、生理学的に認容性の担持剤、助剤、希釈剤および
／または添加剤を含有する、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】作用物質として、動物、植物および／または単細胞生物から
のオリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌクレオチドを含有する、請
求項１または２に記載の医薬品。
【請求項４】作用物質として、酵母菌からのオリゴリボヌクレオチドおよ
び／またはポリリボヌクレオチドを含有する、請求項３に記載の医薬品。
【請求項５】作用物質として、外因性ｔＲＮＡを含有する、請求項１から
４までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項６】作用物質として、フェノール抽出によって得られた外因性オ
リゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌクレオチドを含有する、請求項
１から５までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７】外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌク
レオチドが生物由来であり、この場合、この生物は、処理されるべき生物とは進
化過程においてかけ離れている、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医
薬品。
【請求項８】オリゴリボヌクレオチドおよび／またはポリリボヌクレオチ
ドが、水不含の形である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９】局所的適用に適した形である、請求項１から８までのいずれ
か１項に記載の医薬品。
【請求項１０】ヘルペスウイルスによる感染症および／または皮膚腫瘍の
治療のための、外因性オリゴリボヌクレオチド／ポリリボヌクレオチドの使用。
【請求項１１】単純ヘルペスウイルスおよび／または水痘状帯状ヘルペス
ウイルスが引き起こす、皮膚および／または粘膜の外傷を治療するための、請求
項１０に記載の使用。
【請求項１２】基底細胞腫の治療のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】ヘルペスウイルスによる感染症および／または皮膚腫瘍の
治療のための医薬品を製造するための、外因性オリゴリボヌクレオチドおよび／
またはポリリボヌクレオチドの使用。
【請求項１４】ヘルペスウイルスによる感染症および／または皮膚腫瘍の
治療方法において、このような治療を必要とする患者または患畜に、外因性オリゴリボヌクレオチド
および／またはポリヌクレオチドを、単位用量当たり、０．１ｍｇ以上の有効量
で投与することを特徴とする、ヘルペスウイルスによる感染および／または皮膚
腫瘍の治療方法。