CN113440596A - 一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤药物中的用途，属于生物医药领域，该用途首次证明Epitalon通过上调肾组织中klotho蛋白的表达进而改善顺铂引起的急性肾损伤肾，从而为顺铂引起的急性肾损伤提供可能有效的防治药物。目前，临床上仍缺乏治疗顺铂所引起的急性肾损伤有效药物，因而，本发明极有可能为防治顺铂引起急性肾损伤提供有效的临床药物。
Description
技术领域
本发明涉及Epitalon的新用途，具体地涉及一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤药物中的用途。
背景技术
在上个世纪七十年代，顺铂开始在临床上被广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括膀胱癌、宫颈癌、头颈部恶性肿瘤以及小细胞或非小细胞肺痛等，是治疗实体肿瘤最有效和常用的化疗药物之一，但由于顺铂在对肿瘤细胞产生杀伤作用的同时，会对正常组织器官造成一系列严重的不良反应，极大的限制了其临床应用。顺铂的不良反应主要有肾毒性等一系列全身器官的损伤反应，其中肾毒性最常见，在用顺铂治疗后，约1/3患者出现肾功能障碍导致急性肾衰竭，其剂量相关的肾毒性大大限制了顺铂临床应用。
长久以来，顺铂导致正常细胞损伤的机制仍未完全明确，系列的研究发现顺铂引起的 DNA损伤、炎症介质、坏死、氧化应激、自噬等均可能是顺铂导致正常组织细胞损伤的原因(Ozkok A,Edelstein CL.Pathophysiology of cisplatin-induced acute kidneyinjury.BioMed research international.2014)。
鉴于铂类药物及其衍生物有效的抗肿瘤作用，目前仍然是应用最为广泛的临床抗肿瘤的化疗药物，然而，铂类药物所引起的肾损伤等毒副作用极大的限制了该类药物的临床使用，并且目前临床上还缺乏用于治疗顺铂诱导的急性肾损伤有效药物，因而开发新的有效的，能够治疗顺铂引起急性肾损伤的相关药物具备重要的临床意义。
Epitalon最早由Khavinson等人于2000年合成的四肽Ala-Glu-Asp-Gly，其结构式如下式所示：
该四肽分子量为390，是一种抗衰老剂和端粒酶激活剂(Khavinson VKh.et al.Peptides and Ageing.Neuro Endocrinol Lett.2002；23Suppl 3:11-144.)，目前主要研究显示该化合物在治疗老年性疾病比如自发性肿瘤、色素性视网膜炎具备潜在的治疗作用，但未有文献报道该化合物在顺铂诱导的急性肾损伤中的作用。
发明内容
本发明提供了一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤药物中的用途，这种小分子化合物Epitalon在制备减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途解决了现有技术中没有合适的药物用于治疗顺铂引起的肾脏结构和功能损害的技术问题。
本发明的目的在于提出一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途。
所述Epitalon通过上调抗衰老相关蛋白klotho的表达，进而改善顺铂诱导的急性肾损伤。
本发明通过在顺铂诱导急性肾损伤小鼠模型及体外细胞模型上使用Epitalon，探讨 Epitalon作为一种小分子化合物在减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途；结果发现，在顺铂小鼠模型及体外细胞上使用Epitalon进行干预治疗，可显著改善急性肾损伤肾结构和功能、肾小管细胞凋亡等；我们的发现将极有可能为防治AKI提供有效的临床药物；解决了现有技术中没有合适的药物用于治疗顺铂引起的肾脏结构和功能损害的技术问题。
附图说明
图1为显示Epitalon显著改善顺铂诱导急性肾损伤中的肾脏损伤和肾脏功能的检测结果示意图；
图2为显示在顺铂诱导的急性肾损伤模型中，Epitalon下调肾脏组织中NGAL和KIM-l 蛋白水平的结果示意图；
图3为显示Epitalon治疗显著上调了klotho的蛋白水平的示意图；
图4为显示在体外肾小管上皮细胞模型中，Epitalon显著减轻了顺铂诱导的肾小管上皮细胞凋亡示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明的附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1
一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途。
所述Epitalon通过上调抗衰老相关蛋白klotho的表达，进而改善顺铂诱导的急性肾损伤。
1)材料和试剂
Epitalon购于美国MCE公司，NGAL抗体购于Abcam公司，KIM-1抗体购于R&DSystems 公司，klotho及β-actin抗体均购于proteintech公司；细胞凋亡检测试剂盒购于B&D 公司。
2)细胞培养和处理
小鼠肾小管上皮细胞(mPTCs)用含10％胎牛血清、0.5％青霉素和链霉素的DMEM/F12 培养基进行培养，培养条件为37℃，5％二氧化碳和95％空气。
为研究Epitalon在顺铂引起的肾小管上皮细胞损伤中的作用，在mPTC生长至70％密度时，换成不含胎牛血清的DMEM/F12培养基培养，并加入Epitalon(溶于PBS)预处理1 h或用PBS同等处理。
将细胞在培养箱中孵育24h后，最后收集细胞进行Western Blot检测以及进行细胞凋亡的流式细胞仪分析等试验。
3)顺铂诱导急性肾损伤小鼠模型和实验分组
小鼠随机分为四组，每组6只，分别为空白对照组(vehicle)、Epitalon组、顺铂注射模型组(cisplatin)和cisplatin+Epitalon组。
Epitalon溶于生理盐水中，以5mg/kg剂量通过腹腔注射给药。
Epitalon治疗组的小鼠从顺铂注射前24h开始每天一次腹腔注射分别给予溶剂或Epitalon。
顺铂模型组小鼠通过腹腔一次性注射20mg/kg的顺铂，小鼠于顺铂注射72h后处死并取材。
对照组的小鼠接受相同剂量的生理盐水注射。
72小时后，将所有组的小鼠安乐死，收集肾脏标本和血液标本。
所有动物实验均遵守中国实验动物管理和使用条例。
4)肾功能检测
小鼠血液标本经离心后收集血清成分，利用相应的ELISA试剂盒检测血清肌酐和血清尿素氮指标。
5)肾小管损伤评分
在肾脏PAS病理染色中观察小管损伤程度，并根据半定量损伤评分标准进行小管损伤评估，正常肾小管组织为0分，肾小管损伤程度水于30％的为1分，肾小管损伤程度在30％-60％之间的为2分，大于60％的为3分。
6)组织学和免度荧光染色
肾脏组织经多聚甲醛固定、石蜡包理，组织切片后进行组织学染色。
7)凋亡的流式细胞检测
培养小鼠肾小管上皮细胞中，用Epitalon(1M)预处理1h，之后加入顺铂处理24h后通过流式细胞仪分析细胞的凋亡水平，细胞实验重复三次并统计。
8)统计分析
使用均值士SD表示数据。多组间比较用单因素方差分析(ANOVA)，两组间数据比较用T检验。以P<0.05为具有统计学意义。
实施例2
Epitalon改善顺铂诱导急性肾损伤模型中的肾脏损伤和肾功能。
为了评估检测Epitalon在保护顺铂诱导急性肾损伤中的作用，我们检测了小鼠血清中肾脏相关生化指标，腹腔注射顺铂造模72小时后，血清肌和和尿素氮指标明显升高，肾小管扩张坏死等肾脏病理损伤表现也较为严重，而Epitalon治疗后，其相应肾脏损伤和肾功能指标都显者下降，如图1A-1C。
此外，肾小管损伤评分也提示Epitalon治疗可改善顺铂引起的肾脏病理损伤，如图 1D。
因此，Epitalon不仅可以改善肾功能，还能减轻肾脏病理损伤。
这些结果表明Epitalon可以保护顺铂诱导的急性肾损伤，并且其本身未见显著的毒副作用。
为了进一步证明Epitalon在保护顺铂诱导急性肾损伤中的作用，我们检测了急性肾损伤早期特异性生物指标：NGAL和KIM-1。
如图2所示，western blot检测结果显示，KIM-1以及NGAL在顺铂诱导的急性肾损伤小鼠的肾脏中高表达，在Epitalon治疗后，其表达水平显著下降，说明Epitalon能够改善顺铂诱导的急性肾损伤。
实施例3
Epitalon通过上调klotho蛋白表达进而改善了顺铂诱导的急性肾损伤。
进一步的，我们探索了Epitalon改善顺铂诱导急性肾损伤的可能机制，我们的实验结果显示，Epitalon治疗之后，小鼠肾组织中klotho表达显著上调，结果如图3所示。
一系列的研究表明上调klotho的表达能够改善顺铂诱导的急性肾损伤，而我们的结果首次发现了Epitalon能够上调小鼠肾组织klotho的表达水平。
以上结果表明，Epitalon可能通过上调klotho蛋白表达进而改善顺铂诱导的急性肾损伤。
实施例4
在体外肾小管上皮细胞的顺铂模型中，Epitalon治疗改善顺铂诱导的细胞凋亡。
首先，在体外培养的肾小管上皮细胞中，我们利用CCK8检测了Epitalon可能的细胞毒性，如图4A所示，Epitalon浓度小于等于20M不会对肾小管细胞造成毒副作用；进一步的，利用体外培养的肾小管上皮细胞，Epitalon(1M)预处理1h，之后加入5g/ml的顺铂继续处理24h，收取细胞，一方面通过荧光定量PCR检测，发现Epitalon处理能够显著上调klotho的基因表达，如图4B所示；另一方面，通过流式细胞仪检测细胞凋亡水平，结果显示，Epitalon能够显著改善顺铂诱导的细胞凋亡，如图4C-4D所示。
综上所述，本发明提供了一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症的药物中的用途，该药通过腹腔注射的方式给药，小鼠剂量为5mg/kg，通过上调klotho 蛋白表达，进而改善急性肾损伤。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的Epitalon在制备用于减轻顺铂诱导的急性肾损伤药物中的用途，其特征在于：所述Epitalon通过上调抗衰老相关蛋白klotho的表达，进而改善顺铂诱导的急性肾损伤。
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| CN106539803A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-29 | 安徽医科大学 | 18β‑甘草次酸（或盐）作为减轻化疗药顺铂引起的急性肾损伤的辅助治疗药物的应用 |
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| Title |
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