CN1334730A - 玻连蛋白受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

公开一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物是一种玻连蛋白拮抗剂,可用于治疗骨质疏松症。

Description

玻连蛋白受体拮抗剂
                    发明领域
本发明涉及药学活性化合物，所述化合物抑制玻连蛋白受体，并且可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病如动脉粥样硬化和再狭窄、以及由骨吸收引起的疾病，如骨质疏松症。
                    发明背景
整联蛋白是一个细胞粘附受体超家族，它们是在各种细胞上表达的跨膜糖蛋白。这些细胞表面粘附受体包括gpIIb/IIIa(血纤蛋白原受体)和αvβ3(玻连蛋白受体)。血纤蛋白原受体gpIIb/IIIa在血小板表面表达，介导血小板的聚合以及在流血伤口部位形成止血凝块。Philips等，Blood，1988，71，831。玻连蛋白受体αvβ3在大量细胞上表达，包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞，因此，它具有多种功能。在破骨细胞膜上表达的αvβ3受体，介导破骨细胞粘附于骨基质，这是骨吸收过程的关键步骤。Ross等，J.Biol.Chem.，1987，262，7703。特征为过度的骨吸收的一种疾病是骨质疏松症。在人主动脉平滑肌细胞上表达的αvβ3受体，介导这些肌细胞迁移进新内膜，这是一种在经皮冠状血管成形术后可能导致再狭窄的过程。Brown等，Cardiovascular Res.，1994，28，1815。另外，Brooks等，Cell，1994，79，1157已经表明，αvβ3拮抗剂可以通过诱导血管生成性血管凋亡而促进肿瘤消退。因此，封闭玻连蛋白受体的药剂将在治疗诸如骨质疏松症、再狭窄和癌症这些疾病中是有用的。
玻连蛋白受体现在已知指的是三种不同的整联蛋白，命名为αvβ1、αvβ3和αvβ5。Horton等，Int.J.Exp.Pathol.，1990，71，741。αvβ1结合纤连蛋白和玻连蛋白。αvβ3结合多种配体，包括血纤蛋白、血纤蛋白原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白、玻连蛋白、von Willebrand因子、骨桥蛋白、骨涎蛋白I。αvβ5结合玻连蛋白。已经表明玻连蛋白受体αvβ5证明参与多种细胞类型的细胞粘附，包括微管内皮细胞(Davis等，J.Cell.Biol.，1993，51，206)，它在血管生成中的作用已确认。Brooks等，Science，1994，264，569。这种整联蛋白表达在人伤口肉芽组织的血管上，并不表达于正常皮肤。
已知玻连蛋白受体同骨基质蛋白结合，而骨基质蛋白含有Arg-Gly-Asp三肽(或RGD)基序。因而，在Horton等，Exp.Cell Res.1991，195，368中公开了含RGD肽和抗玻连蛋白受体抗体(23C6)抑制牙质吸收以及破骨细胞引起的细胞散布。另外，Sato等，J.Cell Biol.1990，111，1713中公开了锯鳞血抑肽(echistatin)(一种含有RGD序列的蛇毒肽)是组织培养物中骨吸收的有效抑制剂，并且抑制破骨细胞粘附在骨上。
目前发现了某种化合物是αvβ3和αvβ5受体的有效抑制剂。具体地说，已经发现这种化合物是比血纤蛋白原受体更为有效的玻连蛋白受体的抑制剂。
                     发明概述
本发明包括一种在下文描述的式(I)的化合物，它具有抑制玻连蛋白受体的药理学活性，可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病如动脉粥样硬化和再狭窄、以及由骨吸收引起的疾病，如骨质疏松症。
本发明还包括包含一种依照式(I)的化合物和一种药用载体的一种药用组合物。
本发明还是一种对由玻连蛋白受体介导的疾病的治疗方法。具体地说，本发明的化合物可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、炎症、癌症、以及由骨吸收引起的疾病，如骨质疏松症。
                     详细说明
本发明包括一种新的化合物，它是比血纤蛋白原受体更为有效的玻连蛋白受体的抑制剂。所述新化合物含有一个二苯并环庚烯核心，其中所述二苯并环庚烯的芳族六元环中的一个环上存在一个含氮取代基，并且所述二苯并环庚烯的七元环上存在一个含有一个酸性部分的脂族取代基。认为所述二苯并环庚烯的环体系使所述六元环和七元环上的取代基侧链定向，使得它们可以顺利地与玻连蛋白受体相互作用。最好是所述二苯并环庚烯七元环上的脂族取代基上的酸性基团和所述二苯并环庚烯的芳族六元环之一上的含氮取代基的氮之间存在通过最短的分子内路径形成的大约十二至十四个间插共价键。
本发明包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物抑制玻连蛋白和其它含RGD的肽同玻连蛋白受体结合。对破骨细胞上的玻连蛋白受体的抑制，抑制破骨细胞性骨吸收，并且在治疗骨吸收与病理学相关的疾病如骨质疏松症和骨关节炎中是有用的。
另一方面，本发明是一种刺激骨形成的方法，所述方法包括给予引起骨钙蛋白释放增加的式(I)化合物。在其中矿化骨质缺乏或需要骨质重建的疾病状态如骨折愈合和预防骨折方面，提高的骨产生很明显有好处。导致骨结构损失的疾病和新陈代谢失调也能从这种治疗中受益。例如，甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、恶性血钙过多、骨转移引起的溶骨性损伤、由于固定术或性激素缺乏引起的骨丢失、Behcet病、骨软化症、骨肥厚和骨硬化症可以从给予本发明化合物中受益。
另外，由于本发明的化合物抑制多种不同类型细胞上的玻连蛋白受体，因此所述化合物可用于治疗炎症如类风湿性关节炎和牛皮癣以及心血管疾病如动脉粥样硬化和再狭窄。本发明的式(I)化合物可以用于治疗或预防其它疾病，包括但不限于血栓栓塞性疾病、哮喘、过敏反应、成人呼吸窘迫综合症、移植物抗宿主病、器官移植排斥、脓毒性休克、湿疹、接触性皮炎、炎性肠病和其它自身免疫病。本发明的化合物还可以用于伤口愈合。
本发明的化合物也可用于治疗包括预防血管生成性疾病。这里所用的术语血管生成性疾病包括涉及异常的新血管形成的病症。当新血管的生长是与疾病相关的病理学的病因或引起所述病理学时，抑制血管生成将减弱疾病的有害影响。这样的疾病靶的例子有糖尿病性视网膜病。在需要新的血管生长来支持有害组织的生长的情况下，抑制血管生成将减少对该组织的血液供应，并因此基于血液供应的需求而引起组织质量的减小。例子包括其中为了肿瘤生长和实体瘤转移的建立持续需要新血管形成的肿瘤生长。因此本发明的化合物抑制肿瘤组织的血管生成，由此预防肿瘤转移和肿瘤生长。
因此，依照本发明的方法，使用本发明的化合物抑制血管生成，可以改善所述疾病的症状，在某些情况下，可以治愈所述疾病。
本发明的化合物的另一治疗靶是特征为新血管形成的眼部疾病。这类眼部疾病包括角膜新血管性疾病如角膜移植、疱疹性角膜炎、梅毒性角膜炎、翼状胬肉和使用隐形眼镜相关的新血管性血管翳。其它眼疾也包括年龄相关性黄斑变性、推测的眼组织胞浆菌病、未熟儿视网膜病和新血管性青光眼。
本发明还提供一种抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括将式(I)化合物和抗肿瘤剂(如topotecan和顺铂)分步给予或是以物理混合形式给予。
本发明的新化合物是(S)-10，11-二氢-3-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基-)-1-乙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸或其药学上可接受的盐。
依照本发明，优选式(I)化合物的(S)构型。
本发明中还包括本发明化合物的前体药物。前体药物被认为是包括，在体内释放依照式(I)的活性母体药物的任何共价连接的载体。因此，本发明中另一方面是式(II)的新的前体药物或其药学上可接受的盐，所述前体药物也是制备式(I)化合物的中间体。
Figure A9981597300091
本文用肽领域和化学领域中常用的缩写和符号来描述本发明的化合物。一般而言，氨基酸缩写依照描述于Eur.J.Biochem.，158，9(1984)中的IUPAC-IUB联合会的生化命名。
用于本文的C1-6烷基指的是具有1-6个碳原子的任选取代的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基及其简单的脂族异构体。
任何C1-6烷基可以任选地被基团RX取代，所述取代可以发生在产生稳定结构的任一碳原子上，并且可以通过传统合成技术来获得。RX的合适基团是C1-4烷基、OR”、SR”、C1-4烷基磺酰、C1-4烷基sulfoxyl、-CN、N(R”)2、CH2N(R”)2、-NO2、-CF3、-CO2R”、-CON(R”)2、COR”、-NR”C(O)R”、F、Cl、Br、I或CF3S(O)r-，其中r是0、1或2，R”是氢或C1-6烷基。
这里某些基团用了缩写。t-Bu指的是叔丁基，Boc指的是叔丁氧羰基，Fmoc指的是芴基甲氧羰基，Ph指的是苯基、Cbz指的是苄氧羰基，Bn指的是苄基，Me指的是甲基，Et指的是乙基，Ac指的是乙酰基，Alk指的是C1-4烷基，Nph指的是1-或2-萘基，cHex指的是环己基。Tet指的是5-四唑基。
本文中某些试剂用了缩写。DCC指的是二环己基碳二亚胺，DMAP指的是二甲基氨基吡啶，DIEA指的是二异丙基乙胺，EDC指的是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。HOBt指的是1-羟基苯并三唑，THF指的是四氢呋喃，DIEA指的是二异丙基乙胺，DEAD指的是偶氮二羧酸二乙酯，PPh3指的是三苯膦，DIAD指的是偶氮二羧酸二异丙酯，DME指的是二甲氧乙烷，DMF指的是二甲基甲酰胺，NBS指的是N-溴代琥珀酰亚胺，Pd/C指的是披钯碳催化剂，PPA指的是多磷酸，DPPA指的是二苯基磷酰叠氮，BOP指的是六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻，HF指的是氢氟酸，TEA指的是三乙胺，TFA指的是三氟乙酸，PCC指的是氯铬酸吡啶鎓。
式(I)化合物可以用Bondinell等，1997年1月16日公布的PCT公布号WO 97/01540(国际申请号PCT/US96/11108)中描述的方法制备，所述申请的整个公开内容通过引用结合到本文中。
还有，式(I)化合物还可用类似于由下文详细描述的方案中描述的方法制备。
                        方案Ia)10％Pd/C，HOAc；b)SOCl2，甲苯；c)氯化铝，二氯甲烷方案I详细描述了可用于制备式(I)化合物的中间体的制备。
方案II
Figure A9981597300111
a)LiN(TMS)2，溴代乙酸乙酯；b)Jones试剂，四氧化锇；c)氢气，10％Pd/C，乙酸；d)C2O2Cl2，DMF；e)氯化铝，二氯甲烷，室温；f)氢气，10％Pd/C，乙酸
方案II也详细描述了可用于制备式(I)化合物的中间体的制备。
方案IIIa)EtOAc/LiHMDS，THF；b)氢气，10％Pd/C，浓盐酸，AcOH；c)EtSH，氯化铝，二氯甲烷；d)2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙醇，偶氮二羧酸二异丙酯，(Ph)3P；(e)1.0N氢氧化锂，乙醇；盐酸。
方案III详细描述了式(I)化合物的制备。在羟醛型反应中III-1(它是方案I-3化合物)与乙酸乙酯的烯醇化物的反应产生III-2，乙酸乙酯的烯醇化物可以通过暴露于合适的酰胺碱例如二异丙基氨化锂(LDA)或是双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS)，由乙酸乙酯产生。通常，THF是选择用于羟醛反应的溶剂，尽管THF通常在各种添加剂(如HMPA或TMEDA)存在下使用。III-2还原成III-3(它是方案II-6化合物)，可以通过在适当的溶剂例如乙酸中，在无机酸例如HCl存在下，在适当的催化剂例如在活性碳上的金属钯(Pd/C)上氢解来完成。或者，可以按照Orfanopoulos和Smonou的通用方法(Synth.Commun.，1988，833)，在三氟化硼的醚合物存在下用三乙基甲硅烷处理III-2，完成该还原反应。去除III-3的甲基醚产生III-4，可以在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中用BBr3来完成，或者通过与乙硫醇和三氯化铝在惰性溶剂(最好是二氯甲烷)中反应来完成。用于去除甲基醚的其它有用的方法在Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，(John Wiley and Sons出版)中有描述。使方案3的化合物4(III-4)和2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙醇反应，得到III-5。这个反应由偶氮二羧酸二异丙酯和三苯膦之间形成的复合体介导，并且在非质子溶剂(例如THF、二氯甲烷或DMF)中进行。III-5的乙酯用含水碱例如溶于THF水溶液中的氢氧化锂或者溶于甲醇或乙醇水溶液中的氢氧化钠来水解；中间体羧酸盐用适当的酸(例如TFA或HCl)酸化，得到羧酸III-6。或者，如有需要可以分离中间体羧酸盐，或可以运用本领域技术人员熟知的的方法制备所述游离羧酸的羧酸盐。
方案IV(a)PhOH，Cu，K2CO3；(b)硫，吗啉；(c)KOH，水，i-PrOH；(d)SOCl2，苯；(e)AlCl3，CH2Cl2；(f)EtOAc，LiN(TMS)2，TMEDA，THF；(g)Et3SiH，BF3·OEt2，CH2Cl2；(h)H2，Pd/C，EtOH；(i)BBr3，CH2Cl2
市售的2-氟-4-甲氧基苯乙酮(IV-1)和一种醇(例如苯酚)在铜金属和适当的碱(如碳酸钾)存在下反应，得到二芳基醚IV-2。在按照Harris的通用方法(J.Med.Chem.1982，25，855)用硫和一种适当的伯胺或仲胺(最好是吗啉)处理时，IV-2在经典的Willgerodt-Kindler反应中转化为IV-3。将这样得到的硫代酰胺通过在含水醇溶剂(例如，含水甲醇、乙醇或异丙醇)中与碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾)反应，水解为相应的羧酸IV-4。羧酸IV-4通过或者与SOCl2或者与草酰氯按照本领域技术人员熟知的条件反应，可以转化为相应的酰基氯。用合适的Friedel-Crafts催化剂(例如三氯化铝或四铝化锡)在惰性溶剂中(例如二氯甲烷或二硫化碳)处理这种酰基氯，得到环酮IV-5。或者，酸IV-4也可以在酸性条件下例如用多磷酸直接转化为酮IV-5。在羟醛型反应中IV-5与乙酸乙酯的烯醇化物反应，得到IV-6，乙酸乙酯的烯醇化物反应通常通过暴露于适当的酰胺碱(例如二异丙基氨化锂(LDA)或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS))，由乙酸乙酯来产生。尽管THF通常在各种添加剂(例如HMPA或TMEDA)存在下使用，它还是经常做选择用于羟醛反应的溶剂。通过用Orphanopoulos和Smonu的通用方法(Synth.Commun.1988，833)，在三氟化硼醚合物存在下用三乙基硅烷处理IV-6，可以完成将IV-6还原产生IV-7。通过在适当催化剂(例如活性碳上的金属钯(Pd/C))条件下在合适的溶剂(例如MeOH或EtOH)中氢化，将由于除去醇产生的烯副产物还原。或者，IV-6还原产生IV-7可以通过在无机酸(例如HCl)存在下氢解来完成。通常，该反应由Pd/C催化，最好在乙酸中进行。去除IV-7的甲基醚产生IV-8，可以在惰性溶剂(例如CH2Cl2)中用BBr3完成，或者通过在在惰性溶剂(最好是CH2Cl2)中与乙硫醇和AlCl3反应来完成。其它有用的用来去除甲基醚的方法在Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”(由JohnWiley and Sons出版)中有所描述。随后按照方案III中概述的方法，将IV-8转化为式(I)化合物。
以标准方式，在适当溶剂中，由母体化合物和过量的酸(例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸)，制备该化合物的酸加成盐。某些所述化合物形成可以接受的内盐或者两性离子。可以通过用过量的含有适当阳离子的碱试剂(例如氢氧化物、碳酸盐化合物或醇盐)或用合适的有机胺处理母体化合物，制备阳离子盐。阳离子例如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4 +是药学上可接受的盐中存在的阳离子的具体实例。
本发明也提供一种药用组合物，它包括依照式(I)的化合物和一种药学上可接受的载体。因此式(I)化合物可以用于生产药物。如上文所述制备的式(I)化合物的药用组合物可以配制成溶液剂或冻干粉剂而用于胃肠外给药。粉剂可以在使用之前添加适当的稀释剂或其它的药学上可接受的载体来重建。液体制剂可以是一种缓冲的等渗水溶液。适当的稀释剂的实例是标准的等渗盐溶液，标准的5％葡萄糖水溶液或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这样的制剂尤其适合于胃肠外给药，但同样也可以用于口服或包含在计量剂量吸入器或喷雾器中用于吹入。可能需要加入赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯树胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。
另一方面，可以将这些化合物制成胶囊剂、片剂，或制成乳剂或糖浆剂以便于口服给药。可以添加药学上可接受的的固体或液体载体，以增强或稳定所述组合物，或者有助于该组合物的制备。固体载体包括淀粉、乳糖、二水硫酸钙、白土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯树胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。所述载体也可以包括一些缓释物质，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可单独使用或者与蜡一起使用。固体载体的量可变化，但最好在每剂量单位约20mg至约1g之间。所述药用制剂的制备，对于片剂而言，可按照传统的药剂学方法，必要时包括碾磨、混合、制粒和压片来进行；或对于硬明胶胶囊剂形式来说，可用碾磨、混合和填充来进行。如使用液体载体，则该制剂将制备成糖浆剂、酏剂、乳剂或一种水性悬浮液或非水悬浮液。这种液体制剂可以直接用来口服或填充入软明胶胶囊。
对于直肠给药，本发明的化合物可以与其它的赋形剂如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇混合，模制成栓剂。
本文描述的化合物是玻连蛋白受体的拮抗剂，并且它可用于治疗其中主要的病理学归因于与玻连蛋白受体相互作用的配体或细胞的疾病。例如，这些化合物可以用来治疗骨基质的丢失产生病理学的疾病。这样说来，所述化合物可用来治疗骨质疏松、甲状旁腺功能亢进、佩吉特病、恶性血钙过多、骨转移所致的溶骨性损害、固定术或缺乏性激素所致的骨丢失。本发明的化合物也被认为具有作为抗肿瘤剂、抗血管生成剂、消炎药和抗转移剂的用途，并且可用于治疗动脉粥样硬化症和再狭窄。
这种化合物可以或者口服给予或胃肠外给予所述患者，给药方式使得药物的浓度足以抑制骨吸收或有其它这样的适应征。包含所述化合物的药用组合物以符合所述患者病症的方式口服给药，口服剂量在约0.1mg/kg至约50mg/kg之间。所述口服剂量最好是约0.5mg/kg至约20mg/kg。对于急性治疗，最好是胃肠外给药。虽然肌内大剂量注射也是可用的，但溶解于5％葡萄糖水溶液或标准盐水中的所述肽、或具有合适赋形剂的相似制剂的静脉输注是最有效的。通常，胃肠外剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg；而最好在0.1mg/kg和20mg/kg之间。所述化合物每天给药1-4次，以使得其给药水平达到每日总剂量为约0.4mg/kg/天至约400mg/kg/天。给予所述化合物的精确的水平和方法由本领域普通技术人员通过比较所述药物的血液水平与达到治疗效果所需的浓度而容易地确定。
本发明还提供一种治疗骨质疏松症或抑制骨丢失的方法，所述方法包括将式(I)化合物和其它骨吸收的抑制剂例如双膦酸酯(即allendronate)、激素补充疗法、抗雌激素剂或降钙素分步给予或以物理混合形式给予。另外，本发明还提供了一种采用用本发明的化合物与一种合成代谢剂(如骨形态发生蛋白、依普黄酮原)的治疗方法，该方法可用于预防骨丢失和/或增加骨质。
另外，本发明还提供一种抑制肿瘤生长的方法，它包括将式(I)化合物与一种抗肿瘤剂分步给予或以物理混合形式给予。某些喜树碱类似物类(如topotecan、依立替康和9-氨基喜树碱)和铂配位化合物(如顺铂、奥马铂和tetraplatin)都是熟知的几类抗肿瘤剂。喜树碱类似物类的化合物在美国专利号5,004,758；4,604,463；4,473,692；4,545,880；4,342,776；4,513,138；4,399,276；欧洲专利申请公布号0 418 099和0088 642，Wani等，J.Med.Chem.，1986，29，2358，Wani等，J.Med.Chem.，1980，23，554，Wani等，J.Med.Chem.，1987，30，1774，和Nitta等，Proc.14th International Congr.Chemotherapy.，1985，Anticancer Section1，28中有描述，以上文献中的每个通过引用纳入本文。铂配位化合物顺铂可得自Bristol Myers-Squibb Corporation，名称为Platinol。有用顺铂制剂在美国专利号5,562,925和4,310,515中有描述，以上文献中的每个也通过引用纳入本文。
在包括将式(I)化合物与一种抗肿瘤剂分步给予或以物理混合形式给予的抑制肿瘤生长的方法中，所述铂配位化合物如顺铂可以采用慢速静脉输注给药。所述优选载体为含有甘露醇的葡萄糖/盐溶液。所述铂配位化合物的剂量方案可以基于每个疗程约1mg/m2至约500mg/m2体表面积。所述铂配位化合物的输注可每周给予一至两次，所述每周治疗可以重复几次。在胃肠外给药中使用喜树碱类似物类的化合物，通常所用的疗程为约连续5天每天每m2体表面积约0.1至约300.0mg。对于topotecan而言，最优选所用的疗程为约连续5天每天每m2体表面积约1.0至约2.0mg。最好是，所述疗程以约7天至约28天的间隔至少重复一次。
可以在同一容器中用式(I)化合物与抗肿瘤剂配制所述药用组合物，但最好是在不同容器中配制。当两种药物以溶液形式提供时，它们可以包含在一个输注/注射系统中用于同时给药，或以一前一后的布置包含在一个输注/注射系统中。
为了便于同时给予或在不同时间给予式(I)化合物与所述抗肿瘤剂，制备一种试剂盒，所述试剂盒在单个容器(例如盒、纸盒或其它容器)中包括多个单独的瓶、袋、管形瓶或其它容器，其中每个都装有如上所述胃肠外给药有效量的式(I)化合物与如上所述胃肠外给药有效量的所述抗肿瘤剂。这样的试剂盒可以包括例如在单独的容器或同一容器中的、任选地作为冻干塞状物(plug)的两种药物以及用于重建的溶液的容器。该试剂盒的一种变化形式是在单一容器的两个室中包含用于重建的溶液和所述冻干塞状物，可以在使用之前使其混合。以这样的布置，可以将所述抗肿瘤剂和本发明的化合物分别包装，如包装在两个容器中，或将其一起冻干为粉末，并且在单一容器中提供。
当以溶液形式提供两种药物时，它们可以包含在一个输注/注射系统中用于同时给药，或可以以一前一后布置包含在一个输注/注射系统中。例如，式(I)化合物可以为静脉内注射形式或输注袋，该输注袋通过管串联连接至第二输注袋中的所述抗肿瘤剂。采用这样一个系统，患者可以接受式(I)化合物的初次大剂量型注射或输注，然后输注所述抗肿瘤剂。
可以在几种生物测定中的一个测定中测试所述化合物，以确定达到特定药理学效应所需的化合物的浓度。玻连蛋白结合的抑制
固相[3H]-SK&F-107260与αvβ3的结合：溶解于缓冲液T(含2mMCaCl2和1％辛基葡糖苷)的人胎盘或人血小板αvβ3(0.1-0.3mg/mL)用含有1mM CaCl2、1mM MnCl2、1mM MgCl2(缓冲液A)和0.05％叠氮化钠的缓冲液T稀释，然后立即加入到96孔ELISA板(Corning，NewYork，NY)，每孔0.1ml。每孔加入0.1-0.2μg的αvβ3。所述板在4℃温育过夜。实验时，各孔用缓冲液A洗涤1次，然后与0.1ml溶于同一缓冲液的3.5％牛血清白蛋白一起于室温下温育1小时。温育后将各孔完全吸干，然后用0.2ml缓冲液A洗涤2次。
将化合物溶于100％DMSO中，得到2mM储液，所述储液用结合缓冲液(15mM Tris-盐酸(pH7.4)、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mMMnCl2、1mM MgCl2)稀释至化合物终浓度为100μM。然后将该溶液稀释至所需的化合物终浓度。将不同浓度的未标记拮抗剂(0.001-100μM)以三个复份加入各孔中，然后加入5.0nM[3H]-SK&F-107260(65-86 Ci/mmol)。
将所述板于室温温育1小时。温育后将各完全吸干，用0.2ml的冰冷的缓冲液A逐孔洗涤1次。所述受体用0.1ml 1％的SDS溶解，结合的[3H]-SK&F-107260在效能为40％的Beckman LS液闪计数器中用3ml Ready Safe来测量。[3H]-SK&F-107260的非特异性结合在2μMSK&F-107260存在下测量，一致地低于总放射配体输入的1％。IC50(抑制50％的[3H]-SK&F-107260结合的拮抗剂浓度)用非线性的最小二乘方曲线拟合程序测量，后者是由LUNDON-2程序修改而来。Ki(拮抗剂的解离常数)按照公式：Ki＝IC50/(1＋L/Kd)计算，其中L和Kd分别是[3H]-SK&F-107260的浓度和解离常数。
本发明的化合物以大约1.7纳摩尔的Ki抑制玻连蛋白与SK&F-107260的结合。
在本领域用于评估骨形成抑制的标准测定中和在Wronski等，Cells and Materials，1991，增刊1，69-74中描述的去除卵巢的大鼠模型中，测试本发明的化合物的体外及体内骨吸收，所述测定例如在EP 528587中公开的凹(pit)形成测定中，凹形成测定也可以用人破骨细胞取代大鼠破骨细胞来进行。血管平滑肌细胞迁移测定
使用大鼠或人主动脉平滑肌细胞。在Transwell细胞培养小室中，用具有8微米小孔的聚碳酸酯膜(Costar)，监测细胞迁移。滤膜下表面用玻连蛋白包被。将细胞以2.5-5.0×106细胞/ml的浓度悬浮于补充有0.2％牛血清白蛋白的DMEM中，并用不同浓度的测试化合物在20℃预处理20分钟。单独的溶剂用作对照。将0.2ml的细胞悬浮液置于小室的上室。下室含有补充0.2％牛血清白蛋白的0.6mlDMEM。在95％空气和5％二氧化碳的环境中在37℃温育24小时。温育后，通过轻刮除去滤膜上表面上未迁移的细胞。然后将滤膜在甲醇中固定，用10％吉姆萨染液染色。或者通过a)对已经迁移至滤膜下表面的细胞计数，或者通过b)用10％乙酸提取所染色的细胞，然后在600nM处测定吸光度，测量迁移。甲状腺甲状旁腺切除的大鼠模型
每个实验组由5-6只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(体重250-400g)组成。这些大鼠在使用之前7天进行甲状腺甲状旁腺切除术(由vendor，Taconic Farms进行)。所有大鼠每三天接受一个补充剂量的甲状腺素。在大鼠接受时，在通过尾静脉穿刺取血放入肝素化的试管中后，立即测量全血中的循环离子化钙的浓度。如果大鼠的离子化钙水平(用Ciba-Corning 634型钙pH分析仪测定)低于1.2mM/L，则包括所述大鼠。每只大鼠配有静脉和动脉留置导管，以分别用于传递测试材料和取血样。然后给大鼠无钙食物以及去离子水。测量基线Ca水平，通过经静脉导管，用一个外部注射泵连续静脉输注，或者给予每只大鼠对照溶媒，或者给予每只大鼠人甲状旁腺激素1-34肽(hPTH1-34，剂量1.25μg/kg/h，在盐水/0.1％牛血清白蛋白中，Bachem，Ca)或hPTH1-34和测试材料的混合物。在6-8小时输注期间，每2小时测定每只大鼠的钙血症反应(calcemic response)。人破骨细胞吸收和粘附测定
已经开发了凹吸收和粘附测定，并且用得自破骨细胞瘤组织的正常人破骨细胞将其标准化。开发了测定I，用于用激光聚焦显微镜术测量破骨细胞凹体积。开发了测定II，作为较高通量筛选，其中通过竞争性ELISA测量胶原蛋白片段(在吸收期间释放的)。测定1(用激光聚焦显微镜术)
●从液氮储存室取出等份的来源于人破骨细胞瘤的细胞悬浮液，迅速于37℃温热，并通过离心(1000rpm，4℃下5分钟)在RPMI-1640培养基中洗涤1次。
●吸出培养基，用在RPMI-1640培养基中以1∶3稀释的鼠抗HLA-DR抗体替换。将悬浮液在冰上孵育30分钟，并且频繁混合。
●所述细胞用冷RPMI-1640洗涤2次，然后离心(1000rpm，4℃下5分钟)，然后将细胞移入15ml无菌离心管中。在改良的Neubauer计数室中计数单核细胞数目。
●将包被有山羊抗小鼠IgG(Dynal，Great Neck，NY)的足够磁性珠粒(5粒/单核细胞)从储存瓶中取出，放入5ml新鲜培养基中(这洗去毒性叠氮化物防腐剂)。用磁石固定所述珠粒而去除培养基，并且用新鲜培养基替换。
●将珠粒与细胞混合，将悬浮液在冰上孵育30分钟。频繁混合悬浮液。
●将包被珠粒的细胞固定在磁石上，将剩余细胞(富含破骨细胞的部分)倒入无菌的50ml离心管中。
●将新鲜的培养基加入包被珠粒的细胞中，以使任何捕获的破骨细胞脱落(dislodge)。将该洗涤过程重复10次。弃去包被珠粒的细胞。
●用二乙酸荧光素标记活细胞，在计数室中对活破骨细胞数目计数。用一次性的大内径塑料巴氏吸管，将样品加入所述室中。
●通过离心沉淀破骨细胞，并且在补充10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基中将其密度调至合适的数值(肿瘤与肿瘤之间破骨细胞的数目是可变的)。
●将3ml等份的细胞悬浮液(每种化合物处理物)倾入15ml离心管中。通过离心沉淀细胞。
●向每个离心管中加入3ml适当的化合物处理物(在EMEM培养基中稀释至50μM)。此外包括合适的阴性对照、一个阳性对照(稀释至100μg/ml的抗玻连蛋白受体鼠单克隆抗体[87MEM1])和一种同种型对照(稀释至100μg/ml的IgG2a)。将样品于37℃温育30分钟。
●将0.5ml等份的细胞接种到一个48孔平板中的无菌牙质薄切片上，于37℃温育2小时。每个处理以四个复份进行筛选。
●所述薄切片在温热的PBS(10ml/孔，在六孔板上)洗涤6次，然后置于含有所述化合物处理物或对照样品的新鲜培养基中。样品于37℃温育48小时。酒石酸抗性酸性磷酸酶(TRAP)方法(对破骨细胞谱系选择性染色)
●将含有粘附的破骨细胞的骨薄切片在磷酸盐缓冲液中洗涤，在2％戊二醛(在0.2M二甲胂酸钠中)固定5分钟。
●将其用水洗涤，并且于37℃在TRAP缓冲液(溶于N，N-二甲基甲酰胺并且与0.25M柠檬酸缓冲液混合(pH4.5)的0.5mg/ml的AS-BI磷酸萘酚酯，含有10mM酒石酸钠)中温育4分钟。
●用冷水洗涤后，将薄切片浸入含有1mg/ml fast red garnet的冷乙酸缓冲液(0.1M，pH6.2)中，于4℃温育4分钟。
●吸出多余的缓冲液，薄切片在水中洗涤后风干。
●用亮视野显微镜术计数TRAP阳性破骨细胞(砖红色/紫色沉淀)，然后通过超声处理将其从牙质表面取出。
●凹体积用Nikon/Lasertec ILM21W聚焦显微镜测量。测定2(用ELISA读出)
依照测定1的最初9个步骤中的描述，富集并且制备人破骨细胞，用于所述化合物筛选。为了清楚起见，下面重复这些步骤。
●从液氮储存室取出等份的来源于人破骨细胞瘤的细胞悬浮液，迅速于37℃温热，并通过离心(1000rpm，4℃下5分钟)在RPMI-1640培养基中洗涤1次。
●吸出培养基，用在RPMI-1640培养基中以1∶3稀释的鼠抗HLA-DR抗体替换。将悬浮液在冰上孵育30分钟，并且频繁混合。
●所述细胞用冷RPMI-1640洗涤2次，然后离心(1000rpm，4℃下5分钟)，然后将细胞移入15ml无菌离心管中。在改良的Neubauer计数室中计数单核细胞数目。
●将包被有山羊抗小鼠IgG(Dynal，Great Neck，NY)的足够磁性珠粒(5粒/单核细胞)从储存瓶中取出，放入5ml新鲜培养基中(这洗去毒性叠氮化物防腐剂)。用磁石固定所述珠粒而去除培养基，并且用新鲜培养基替换。
●将珠粒与细胞混合，将悬浮液在冰上孵育30分钟。频繁混合悬浮液。
●将包被珠粒的细胞固定在磁石上，将剩余细胞(富含破骨细胞的部分)倒入无菌的50ml离心管中。
●将新鲜的培养基加入包被珠粒的细胞中，以使任何捕获的破骨细胞脱落。将该洗涤过程重复10次。弃去包被珠粒的细胞。
●用二乙酸荧光素标记活细胞，在计数室中对活破骨细胞数目计数。用一次性的大内径塑料巴氏吸管，将样品加入所述室中。
●通过离心沉淀破骨细胞，并且在补充10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基中将其密度调至合适的数值(肿瘤与肿瘤之间破骨细胞的数目是可变的)。
与以上在测定1中描述的方法相反，在4个剂量下筛选所述化合物，获得IC50，概述如下：
●将破骨细胞制备物与测试化合物(4个剂量)或对照一起于37℃预温育30分钟。
●然后将它们接种到48孔培养板各孔中的牛骨密质薄切片上，在37℃再温育2小时。
●所述骨薄切片在更换6次温热磷酸缓冲盐溶液(PBS)中洗涤，以除去非贴壁细胞，然后将其送回含有新鲜化合物或对照的48孔板的各孔中。
●然后将组织培养板于37℃温育48小时。
●将来自每孔的上清液吸取到各个试管中，在竞争性ELISA中进行筛选，所述竞争性ELISA检测在吸收过程中释放的I型胶原蛋白的c-端肽。这是一种商业上可得到的ELISA(Osteometer，丹麦)，它含有一种与I型胶原蛋白a1链的羧基末端端肽中存在的8氨基酸序列(Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg)特异性反应的兔抗体。结果以与载体对照相比的对吸收抑制的百分比来表示。人破骨细胞粘附实验
依照测定1的最初9个步骤中的描述，富集并且制备人破骨细胞，用于化合物筛选。为了清楚起见，下面重复这些步骤。
●从液氮储存室取出等份的来源于人破骨细胞瘤的细胞悬浮液，迅速于37℃温热，并通过离心(1000rpm，4℃下5分钟)在RPMI-1640培养基中洗涤1次。
●吸出培养基，用在RPMI-1640培养基中以1∶3稀释的鼠抗HLA-DR抗体替换。将悬浮液在冰上孵育30分钟，并且频繁混合。
●所述细胞用冷RPMI-1640洗涤2次，然后离心(1000rpm，4℃下5分钟)，然后将细胞移入15ml无菌离心管中。在改良的Neubauer计数室中计数单核细胞数目。
●将包被有山羊抗小鼠IgG(Dynal，Great Neck，NY)的足够磁性珠粒(5粒/单核细胞)从储存瓶中取出，放入5ml新鲜培养基中(这洗去毒性叠氮化物防腐剂)。用磁石固定所述珠粒而去除培养基，并且用新鲜培养基替换。
●将珠粒与细胞混合，将悬浮液在冰上孵育30分钟。频繁混合悬浮液。
●将包被珠粒的细胞固定在磁石上，将剩余细胞(富含破骨细胞的部分)倒入无菌的50ml离心管中。
●将新鲜的培养基加入包被珠粒的细胞中，以使任何捕获的破骨细胞脱落(dislodge)。将该洗涤过程重复10次。弃去包被珠粒的细胞。
●用二乙酸荧光素标记活细胞，在计数室中对活破骨细胞数目计数。用一次性的大内径塑料巴氏吸管，将样品加入所述室中。
●通过离心沉淀破骨细胞，并且在补充10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基中将其密度调至合适的数值(肿瘤与肿瘤之间破骨细胞的数目是可变的)。
●将来源于破骨细胞瘤的破骨细胞与化合物(4个剂量)或对照一起于37℃预温育30分钟。
●然后将细胞接种到包被骨桥蛋白的玻片上(人或大鼠骨桥蛋白，2.5μg/ml)，并且在37℃温育2小时。
●通过将玻片在磷酸缓冲盐溶液中用力洗涤，除去非贴壁细胞，而留在玻片上的细胞在丙酮中固定。
●对破骨细胞进行酒石酸抗性酸性磷酸酶(TRAP)染色，TRAP是一种该表型细胞的选择性标记(参见步骤15-17)，并且用光学显微镜对破骨细胞计数。结果以与载体对照相比的对粘附抑制的百分比来表示。细胞粘附测定细胞和细胞培养
人胚胎肾细胞(HEK293细胞)得自ATCC(Catalog No.CRL1573)。细胞在Earl氏基本必需培养基(EMEM)中培养，所述EMEM中含有Earl氏盐、10％胎牛血清、1％谷氨酰胺和1％青霉素-链霉素。构建体和转染
将αv亚基的一个3.2kb EcoRI-KpnI片段和β3亚基的一个2.4kbXbaI-XhoI片段通过平端连接，插入pCDN载体(Aiyar等，1994)的EcoRI-EcoRV克隆位点中，该载体含有一个CMV启动子和一个G418选择性标记。为稳定表达，用Gene Pulser(Hensley等，1994)，用αv＋β3构建体(每亚基20μgDNA)电转化80×106HEK293细胞，并且接种到100mm平板(5×105细胞/平板)。48小时后，给所述生长培养基补充450μg/ml遗传霉素(G418硫酸盐，GIBCO-BRL，Bethesda，MD)。将细胞在选择培养基上维持直到菌落大到足以分析。转染细胞的免疫细胞化学分析
为了确定HEK293转染子是否表达玻连蛋白受体，通过离心将所述细胞固定在玻璃显微镜玻片上，室温下用丙酮固定2分种并且风干。用标准的间接免疫荧光法，证明与23C6有特异性反应性，23C6是一种对αvβ3复合物特异性的单克隆抗体。细胞粘附研究
Corning 96孔ELISA板在4℃下用0.1ml的人玻连蛋白(0.2μg/ml，在RPMI培养基中)预包被过夜。实验时，所述板用RPMI培养基洗涤1次，并且在室温下用RPMI培养基中的3.5％BSA封闭1小时。将转染的293细胞重悬于补充20mM Hepes，pH 7.4和0.1％BSA的RPMI培养基中，细胞密度为0.5×106细胞/ml。将0.1ml细胞悬浮液加入每孔中，在存在和缺少不同αvβ3拮抗剂的情况下于37℃温育1小时。温育后，加入0.025ml的pH7.4 10％甲醛溶液，将细胞于室温下固定10分钟。所述板用EPMI培养基洗涤3次，每次0.2ml，贴壁细胞用0.1ml0.5％甲苯胺蓝在室温下染色20分钟。用去离子水彻底洗涤，除去过量的染料。用0.1ml含50mM HCl的50％乙醇，洗脱通过加入渗入细胞的甲苯胺蓝。细胞粘附可用微量滴定板读板仪(reader)(TitertekMultiskan MC，Sterling，VA)，以600nm的光密度来定量。固相αvβ5结合测定
从人胎盘中纯化玻连蛋白受体αvβ5。受体制备物用50mM Tris-HCl，pH7.5、100mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MnCl2、1mM MgCl2(缓冲液A))稀释，并且将其以0.1ml/孔立即加入到96孔ELISA板中。每孔加入0.1-0.2μgαvβ3。将所述板在4℃温育过夜。实验时，各孔用缓冲液A洗涤1次，然后与同一缓冲液中的0.1ml3.5％牛血清白蛋白在室温下温育1小时。温育后，将各孔完全吸干，用0.2ml缓冲液A洗涤2次。
在[3H]-SK&F-107260竞争性测定中，向各孔中加入不同浓度的未标记拮抗剂(0.001-100μM)，然后加入5.0nM[3H]-SK&F-107260。所述板在室温下温育1小时。在温育后，将各孔完全吸干，用0.2ml冰冷的缓冲液A逐孔洗涤1次。所述受体用0.1ml1％SDS溶解，在效能为40％的Beckman LS 6800液闪计数器中，加入3ml Ready Safe，通过液闪计数测定结合的[3H]-SK&F-107260。[3H]-SK&F-107260的非特异性结合在2μM SK&F-107260存在下测量，所述结合一致地低于总放射配体输入的1％。IC50(抑制50％的[3H]-SK&F-107260结合的拮抗剂浓度)用非线性的最小二乘方曲线拟合程序测量，后者是由LUNDON-2程序修改而来。Ki(拮抗剂的解离常数)按照Cheng和Prusoff公式：Ki＝IC50/(1＋L/Kd)计算，其中L和Kd分别是[3H]-SK&F-107260的浓度和解离常数。
        对RGD介导的GPIIb-IIIa结合的抑制GPIIb-IIIa的纯化
通过在3％辛基葡糖苷、20mM Tris-HCl，pH7.4、140mM NaCl、2mM CaCl2中于4℃轻轻搅拌2小时，裂解10单位的过期的经洗涤的人血小板(从红十字会得到)。所述裂解液以100,000g离心1小时。将得到的上清液加到用20mM Tris-HCl，pH7.4、100mM NaCl、2mMCaCl2、1％辛基葡糖苷(缓冲液A)预平衡的5ml兵豆凝集素sepharose 4B柱(E.Y.Labs)上。温育2小时后，柱子用冷的50ml缓冲液A洗涤。凝集素保留的GPIIb-IIIa用含有10％葡萄糖的缓冲液A洗脱。所有步骤均在4℃下进行。用SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳表明，得到的GPIIb-IIIa的纯度大于95％。GPIIb-IIIa掺入脂质体中
在氮气流下，将磷脂酰丝氨酸(70％)和磷脂酰胆碱(30％)的混合物(Avanti Polar Lipids)干燥到玻璃试管壁上。将纯化的GPIIb-IIIa稀释到0.5mg/ml的终浓度，并且以1∶3(w∶w)的蛋白∶磷脂比率与所述磷脂混合。将混合物重新悬浮，在槽式超声波发生器(bath sonicator)中超声处理5分钟。混合物用12,000-14,000分子量截留透析袋对1000倍过量的50mM Tris-HCl，pH7.4、100mM NaCl、2mM CaCl2透析过夜(更换2次溶液)。将含有GPIIb-IIIa的脂质体以12,000g离心15分钟，然后重悬于透析缓冲液，蛋白终浓度大约为1mg/ml。脂质体使用前储存于-70℃。对GPIIb-IIIa的竞争性结合
用[3H]-SK&F-107260作为RGD-型配体，通过间接竞争性结合法分析其同血纤蛋白原受体(GPIIb-IIIa)的结合。使用0.22微米亲水性durapore膜，在96孔滤板组件(Millipore Corporation，Bedford，MA)中进行结合测定。在室温下用0.2ml 10μg/ml聚赖氨酸(Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO.)预包被各孔1小时，以阻断非特异性结合。将不同浓度的未标记苯并氮杂以四个复份加入各孔中。每孔加入终浓度为4.5nM的[3H]-SK&F-107260，然后加入1μg纯化过的含血小板GPIIb-IIIa的脂质体。混合物在室温下温育1小时。用Millipore多功能过滤装置，通过过滤将GPIIb-IIIa结合的[3H]-SK&F-107260从未结合的[3H]-SK&F-107260中分离出来，然后用冰冷的缓冲液(2次，每次0.2ml)洗涤。在效能为40％的Beckman液闪计数器(LS6800型)中，在1.5ml Ready Solve(Beckman Instruments，Fullerton，CA)中对留在滤器上的结合放射性计数。非特异性结合在2μM未标记的SK&F-107260存在下测量，所述结合一致地低于加入样品中的总放射性的0.14％。所有数据点是四个复份测定的平均值。
用非线性的最小二乘方曲线拟合程序分析竞争结合数据。该方法提供所述拮抗剂的IC50(所述拮抗剂在平衡时抑制50％的[3H]-SK&F-107260的特异性结合的浓度)。基于Cheng和Prusoff公式：Ki＝IC50/(1＋L/Kd)，所述IC50与所述拮抗剂的平衡解离常数(Ki)相关，在所述公式中L是用于所述竞争性结合测定中的[3H]-SK&F-107260的浓度(4.5nM)，而Kd是[3H]-SK&F-107260的解离常数，通过Scatchard分析测定，该解离常数是4.5nM。
单独的式(I)化合物或联合一种抗肿瘤剂的功效可以采用几种可移植小鼠肿瘤模型测定。这些模型的细节参见美国专利号5,004,758和5,633,016。
以下实施例不会以任何方式限定本发明的范围，提供所述实施例只是说明如何制备和利用本发明的化合物。许多其它实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。
                       实施例
                     一般描述
质子核磁共振(1H NMR)谱是在300MHz下记录，化学位移以自内标四甲基硅烷(TMS)向低场移动的百万分之一(δ)报告。NMR数据的缩写如下：S＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双双峰，dt＝双三峰，app＝表观，br＝宽峰。J指NMR偶合常数，测量单位是赫兹。CDCl3是氘氯仿，DMSO-d6是六氘二甲基亚砜，CD3OD是四氘甲醇。质谱采用电喷雾(ES)电离技术获得。元素分析由Quantitative Technologies Inc.(Whitehouse.NJ)进行。熔点在Thomas-Hoover熔点仪上获得并且未校准。所有的温度是用摄氏度表示。Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板应用于薄层色谱。快速色谱用E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶进行。分析型和制备型HPLC用Beckman色谱仪进行。ODS指的是由十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体。YMC ODS-AQ是一种ODS色谱载体，是YMC Co.Ltd.，Kyoto，Japan的注册商标。PRP-1是聚合(苯乙烯二乙烯苯)色谱载体，是Hamilton Co.，Reno，Nevada的注册商标。Celite是一种由经酸洗涤的硅藻土构成的助滤剂，是Manville Corp.，Denver，Colorado的注册商标。
                    制备1
2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙醇的制备a)2-甲基-8-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶
将2-甲基-1，8-萘啶(J.Chem.Soc.(C)1966，315；5.13g，35.58mmole)、10％Pd/C(1.14g，1.07mmole)和无水乙醇(70ml)的混合物通过三个排空/H2吹扫循环去氧，然后在氢气囊下鼓气搅拌。18.5小时以后，混合物通过celite过滤，过滤垫用无水乙醇和EtOAc顺序洗涤。将滤液浓缩至干，残留物从EtOAc中重浓缩，留下灰白色固体(5.25g)。
在旋转蒸发器上浓缩上述物质(5.25g)、二碳酸二叔丁酯(15.53g，71.16mmole)和CH2Cl2(10ml)的溶液，以除去溶剂，油状残余物在N2下于设定于55-60℃的油浴中加热。45小时后，将反应物冷却至室温，残余物经硅胶快速色谱分离(40％EtOAc/己烷)。得到标题化合物(4.90g，55％)，为浅黄色固体：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，3.69-3.79(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.48(s，3H)，1.83-1.98(m，2H)，1.52(s，9H)；MS(ES)m/e 249(M＋H)+。b)[8-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基]乙酸乙酯
在0℃向二异丙胺(7.24ml，55.3mmole)的无水THF(50ml)溶液滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，22ml，55.3mmole)。15分钟后，在-78℃将该溶液滴加至2-甲基-8-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶(4.9g，19.7mmole)和碳酸二乙酯(8.86ml，73.0mmole)的无水THF(50ml)溶液中。30分钟后，混合物用饱和氯化铵(100ml)猝灭，温至室温，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，将其过滤并减压浓缩。残余物经硅胶色谱分离(40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.72g，91％)，为浅黄色油状物：MS(ES)m/e 321(M＋H)+。c)2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙醇
在室温下往[8-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基]乙酸乙酯(5.72g，17.85mmole)的无水THF(80ml)溶液中加入LiBH4(2.0M THF溶液，10.7ml，21.42mmole)，将所产生的混合物加热至回流。18小时后，将混合物冷却到0℃，并小心用水猝灭(100ml)。10分钟后，混合物乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。
将上述残余物(4.9g)溶于二氯甲烷(10ml)中。在室温下往该溶液中一次加入4N盐酸二噁烷溶液(20ml)。4后，将混合物减压浓缩。将残余物溶于1.0N氢氧化钠和饱和氯化钠的1∶1混合物(100ml)中，用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物经硅胶色谱分离(溶于1∶1乙酸乙酯/氯仿中的10％甲醇)，得到标题化合物(2.09g，66％)，为黄色固体：MS(ES)m/e 179(M＋H)+。
                           制备2
(±)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯a)6-甲氧基-1-亚环己二烯基
于室温、氩气下，用乙醚(700ml)在搅拌下稀释3.0M苯基溴化镁的乙醚(680ml，2.04mole)溶液，在1小时内滴加6-甲氧基-1-二氢茚酮(277g，1.71mole)的THF(1400ml)溶液。于环境温度下将反应混合物搅拌2小时，然后在搅拌下注入到饱和氯化铵(2.8L)中。加入水(1.4L)，分离有机相。水相用乙醚(2×1L)萃取，将合并的有机萃取液浓缩，得到粗制6-甲氧基-1-苯基-1-茚满醇(445g)，为棕色油状物。将该油状物溶于甲苯(2.5L)中，加入对甲苯磺酸一水合物(12.3g，0.065mole)。将溶液搅拌，并用迪安-斯达克榻分水器于回流下加热16小时。2小时后，水收集最少，总共28ml。冷却溶液，并依次用5％碳酸钠水溶液(1L)和水(2×1L)萃取。将有机层浓缩，得到暗褐色油状物(400g)。将该油状物真空下蒸馏，得到标题化合物(298.2g，79％)，为黄色油状物：bp 152-190℃/2.0 Torr；TLC(10％乙酸乙酯/己烷)Rf0.75。b)2-苯甲酰基-4-甲氧基苯乙酸
将丙酮(4.2L)冷却到10℃，在1.5小时内加入6-甲氧基-1-亚环己二烯基(271g，1.22mole)的丙酮(1.8L)溶液，同时加入Jones试剂(1.8L，用三氧化铬(470g，4.7mole)、水(1L)和浓硫酸(405ml)制备)。分两次往所得的混合物中加入4％OsO4水溶液(153ml)，一次在加入开始时加入，第二次在所述加入的中点加入，维持反应混合物的温度在15℃以下。加完后，将反应混合物温至22℃并搅拌1.5小时，在此期间，轻微的放热使温度升高到28℃。然后将反应混合物冷却到20℃以下，并加入异丙醇(1L)，一开始为滴加，在最初的放热消失后快速加入。在该阶段中搅拌变得困难。在加入异丙醇期间温度达32℃。加入水(2L)，将混合物转移到一个分液漏斗中。加入额外的水以溶解沉淀的铬酸，混合物用二氯甲烷(2L)萃取。分离有机层(上层)，水相用二氯甲烷(2×1L)萃取。合并的二氯甲烷萃取液依次用水(2L)和饱和盐水(2L)洗涤，然后浓缩得到湿的灰色固体(416g)。该混合物用丙酮和乙酸乙酯的混合物研磨，过滤并干燥得到标题化合物(225.4g，71％)，为灰白色固体。mp 158-159℃。c)2-苄基-4-甲氧基苯乙酸
将2-苯甲酰基-4-甲氧基苯乙酸(215.5g，0.80mole)分为两等份，每个等份在2.5L压力瓶中溶于冰乙酸(1.5L)中。向每个等份中加入5％Pd/C(10g，0.0048mole)，每份混合物在室温、氢气下，在Parr装置中振荡。2.5小时后过滤混合物以除去催化剂，过滤钯用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液浓缩，得到标题化合物(215g，定量)，为稠的黄色油状物，所述油状物静置时结晶。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.05-7.35(m，6H)，6.77(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.71(d，J＝2.7Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.76(s，3H)，3.54(s，2H)。d)10，11-二氢-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-酮
将2-苄基-4-甲氧基苯乙酸(含204.6g(0.80mole)纯物质的215g粗制物质)的二氯甲烷(1L)溶液在室温、氩气下搅拌，加入DMF(1ml)，接着加入草酰氯(400ml，4.59mole)。在1小时内加入草酰氯，最初滴加以控制剧烈的气体放出。将溶液在室温下搅拌16小时，然后浓缩得到粗制酰基氯(207.7g，0.756mol，95％)，为黄色液体。将该液体溶于二氯甲烷至总体积为500ml，在室温、氩气下，在搅拌下将该溶液和氯化铝(100.8g，0.756mol)在1小时内同时加入到二氯甲烷(3.7L)中。加入过程完成时温度为28℃。将反应混合物在室温下搅拌16小时，在此期间有固体沉淀。在30分钟内加入水(1L)，最初为滴加。然后分离所述混合物，有机相依次用水(1L)和5％碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤。然后这种二氯甲烷溶液经浓缩得到黄色固体(175.3g)。从乙酸乙酯/己烷中再结晶得到标题化合物(128g，71％)：mp 107-109℃。e)(±)-10，11-二氢-10-羟基-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯
1.0M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的己烷(1282ml，1.282mole)溶液在-70℃、氩气下加入到THF(4.0L)中，然后在20分钟内滴加乙酸乙酯(146ml，1.49mole)。将反应混合物搅拌15分钟，再在20分钟内加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。将反应混合物搅拌10分钟，然后在40分钟内滴加10，11-二氢-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-酮(119.2g，0.50mol)的无水THF(1.26L)溶液。在所有这些加入过程中，将温度维持在-65℃以下。将反应混合物在-65℃至-70℃搅拌20分钟，然后在剧烈搅拌下倒入饱和的氯化铵水溶液(6.2L)中。分离有机层，水相用乙酸乙酯(2×1L)萃取。合并的有机萃取液用水(2×1L)洗涤，然后浓缩，得到浅棕色油状物(175g)。薄层层析(20％乙酸乙酯/己烷)显示主产物Rf＝0.5(所要的产物)和次要产物Rf＝0.7(回收的酮)。粗产物用硅胶(2kg，10％乙酸乙酯/己烷)色谱分离，得到标题化合物(101g，61％)，为黄色油状物：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00-7.30(m，4H)，6.80(d，J＝2.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，3.95-4.35(m，2H)，4.07(s，2H)，3.76(s，3H)，3.68(s，1H)，3.64(d，J＝14.2Hz，1H)，3.35(d，J＝14.2Hz，1H)，2.79(d，J＝16.0Hz，1H)，2.66(d，J＝16.0Hz，1H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。f)(±)-10，11-二氢-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯
将(±)-10，11-二氢-10-羟基-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯(101g，0.31mole)溶于冰乙酸(1.8L)中，并加入12N盐酸(28.5ml，0.34mole)。将混合物置于含5％Pd/C(20g，0.0094mole)的2.5L压力瓶中，所产生的混合物在35℃在氢气下在带夹套加热器的Parr氢化装置中震摇。18小时后，将反应混合物冷却到室温，经过滤除去催化剂。将滤液浓缩得到浅黄色油状物(85.1g)。该油状物用硅胶色谱(2kg，5％-10％乙酸乙酯/己烷梯度)分离得到标题化合物(69.1g，72％)，为油状物：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.05-7.22(m，4H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.30(d，J＝15.0Hz，1H)，4.11-4.25(m，2H)，3.85(d，J＝15.0Hz，1H)，3.70-3.90(m，1H)，3.77(s，3H)，3.31(dd，J＝15.0，4.1Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.0，9.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝15.6，5.0Hz，1H)，2.52(dd，J＝15.6，9.3Hz，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。g)(±)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯
将(±)-10，11-二氢-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯(8.5g，0.027mole)的二氯甲烷(150ml)溶液在氩气下搅拌冷却到-10℃。加入乙硫醇(10.7ml，0.144mole)，然后在15分钟内分两次加入氯化铝(20.6g，0.154mole)。加入后，放热使温度升到0℃，然后用水浴将温度升到25℃。反应混合物在25-30℃搅拌2.25小时，此时将其倒入冰水中。分离有机层，加入甲醇(100ml)，混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用水(250ml)洗涤，然后浓缩得到粘稠油状物(8.6g)。将该油状物溶于乙醚(150ml)中，将乙醚煮掉，同时用己烷代替。所需的酚最初作为油状物分离，当其在室温下搅拌时结晶。收集两次收获的固体，得到标题化合物(7.1g，89％)：mp 110-112℃。
                          制备3(±)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯的外消旋体的HPLC分离a)(R)-(+)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯和(S)-(-)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯
采用以下条件，将(±)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯拆分为其对映体：Daicel Chiralcel OJ柱(21.2×250mm)，20％乙醇的己烷溶液作流动相，流速15ml/min，于254nm紫外检测，140mg注射液；(S)-(-)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯的tR＝10.4min；(R)-(+)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯的tR＝13.1min。
                         制备410.11-二氢-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-酮的制备a)2-苄基-4-甲氧基苯乙酸
用J.Med.Chem.1981，24，998所描述的方法制备的2-苯甲酰基-4-甲氧基苯乙酸(13.0g，0.048mol)的冰乙酸(600ml)溶液，在氩气下用4.3g 10％Pd/C处理，并于50psi下氢化17小时。混合物用celite过滤，将滤液浓缩，然后从甲苯与二氯甲烷中再浓缩，得到14.2标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.52(s，2H)，3.75(s，3H)，4.0(s，3H)，6.7(m，2H)，7.15(m，6H)。b)10，11-二氢-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-酮
将2-苄基-4-甲氧基苯乙酸(14.2g，0.055mole)的苯(120ml)和亚硫酰氯(28ml)溶液回流1小时并浓缩。将该酰基氯溶于干燥的二氯甲烷(40ml)中，该溶液在氩气下滴加到氯化铝(14.7g，0.11mol)的二氯甲烷(600ml)溶液中。反应混合物在室温、氩气环境下搅拌2.5小时，然后用冰水(200ml)骤冷。分离各层，有机相依次用10％氢氧化钠溶液、水和稀盐酸洗涤。所产生的溶液用乙醚(200ml)稀释，经硫酸镁干燥并浓缩。固体残余物用乙醚/己烷(1∶1)研磨，经过滤收集到9.35g标题化合物：Mp 105-106℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，4.1(s，2H)，4.2(s，2H)，6.7(d，1H)，6.82(s，1H)，7.30(m，4H)，8.1(d，1H)。
                          制备5(±)-10，11-二氢-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯的制备a)(±)-3-(3-甲氧基苯基)茚乙酸乙酯
在5分钟内，向0℃的3-(3-甲氧基苯基)茚(用J.Med.Chem.1981，24，998所描述的方法制备)(4g，18mmol)的THF(15ml)冷溶液中滴加LiN(TMS)2溶液(20ml，1M THF溶液)。在30分钟内，在-78℃下将所得溶液滴加到溴乙酸乙酯(3.34g，20mmol)的THF溶液(15ml)中。2.5小时后，用饱和氯化铵溶液猝灭混合物，并分离各层。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物，所述粗产物用柱层析纯化(二氧化硅/2-4％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.1g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H)，2.50(m，1H)，2.85(m，1H)，3.85(s，3H)，4.0(m，1H)，4.20(q，2H)，6.6(s，1H)，6.9(m，1H)，7.2(s，1H)，7.35(m，6H)。b)(±)-3-[(3-甲氧基苯甲酰基)]苯琥珀酸乙酯
(±)-3-(3-甲氧基苯基)茚乙酸乙酯(1.1g，3.6mmol)的丙酮(30ml)溶液用4％四氧化锇处理(0.5ml)水溶液处理，接着根据文献的方法(J.Org.Chem.1993，58，4745)滴加1.2M Jones试剂(5ml，6mmol)。在室温下搅拌过夜后，暗色反应混合物用异丙醇(2.5ml)猝灭，然后加入亚硫酸氢钠(0.9g)和水(30ml)。产物用乙酸乙酯萃取，然后水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到固体残余物。用1∶1乙醚/己烷研磨，得到0.76g标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.90(m，1H)，3.3(m，1H)，3.92(s，3H)，4.1(q，2H)，4.4(m，1H)，4.4(d，1H)，7.25(m，2H)，7.5(m，6H)。c)(±)-3-[(3-甲氧基苄基)]苯琥珀酸乙酯
将(±)-3-[(3-甲氧基苯甲酰基)]苯琥珀酸乙酯(0.76g，2.1mmol)和10％Pd/C(0.6g)在冰乙酸(35ml)中的混合物于50psi下氢化17小时。所述混合物用celite过滤，过滤垫用乙酸洗涤。将滤液浓缩，并从甲苯和二氯甲烷中再浓缩，得到0.65g标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.20(m，1H)，3.0(m，1H)，3.74(s，3H)，4.1(q，2H)，4.18(q，2H)，4.4(d，1H)，6.2(m，2H)，7.22(m，6H)。d)(±)-10，11-二氢-3-甲氧基-11-氧代-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯
向磁力搅拌下的(±)-3-[(3-甲氧基苄基)]苯琥珀酸乙酯(0.65g，1.9mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中，加入DMF(0.2ml)和草酰氯(0.2ml，2.28mmol)。1.5小时后，将该溶液中滴加至氯化铝(0.6g，4.5mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)中的悬浮液，两小时后混合物用冰水猝灭，分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。残余物用柱层析(二氧化硅/2-4％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.3g)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H)，2.88(m，1H)，3.55(m，1H)，3.84(s，3H)，3.88(d，1H)，4.18(q，2H)，4.85(d，1H)，4.95(m，1H)，5.8(m，2H)，7.22(m，4H)，8.1(s，1H)。e)(±)-10，11-二氢-3-甲氧基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯
(±)-10，11-二氢-3-甲氧基-11-氧代-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯(0.3g，0.93mmol)和10％Pd/C(0.3g)在冰乙酸(25ml)中的混合物，于50psi下氢化18小时。所述混合物用celite过滤并用乙酸洗涤。将滤液浓缩，并从甲苯和二氯甲烷中再浓缩，得到0.25g标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，3H)，2.60(m，2H)，2.90(m，1H)，3.30(m，1H)，3.80(s，3H)，3.85(d，1H)，4.18(q，2H)，4.30(d，1H)，6.70(m，2H)，7.0(d，1H)，7.22(m，4H)。
以下实施例说明了从例如在前述制备中描述的中间体化合物制备本发明的生物活性化合物的方法。
                        实施例1(S)-10，11-二氢-3-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙氧基]-5H-二苯并[a.d]环庚烯-10-乙酸的制备a)(S)-10，11-二氢-3-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯
于0℃下，向(S)-10，11-二氢-3-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯(200mg，0.67mmole)、2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙醇(241mg，1.35mmole)和三苯膦(354mg，1.35mmole)的无水THF(5ml)溶液中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.27ml，1.35mmole)。混合物水浴温热到室温。18小时后，将混合物减压浓缩。残余物经硅胶色谱(1∶4.5己烷/乙醚)分离，得到标题化合物(94mg，31％)，为透明油状物：MS(ES)m/e 457(M＋H)+。b)(S)-10，11-二氢-3-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸
向(S)-10，11-二氢-3-[2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸乙酯(131mg，0.29mmole)的THF/水(2ml)溶液中，加入1.0N氢氧化锂(0.43ml，0.43mmole)，将混合物加热到50℃。18小时后，将混合物冷却至室温，用乙醚(2×2ml)洗涤。水层用10％盐酸调至pH6。使得到的乳状溶液通过一个C-18结合洗脱柱(梯度洗脱：用水，然后用20％CH3CN/水，然后用氯仿作为洗脱剂)。将含有所述产物的流分减压浓缩，得到标题化合物(30mg，24％)，为白色粉末：MS(ES)m/e 429(M＋H)+。C27H28N2O3·0.95HCl的分析计算值：C，70.02；H，6.30，N，6.05。实测值：C，70.01；H，6.33；N，5.71。
                    实施例2胃肠外剂量单位组合物
如下制备含20mg实施例1化合物的无菌干粉制剂：将20mg所述化合物溶于15ml蒸馏水中。在无菌条件下将溶液过滤到25ml多剂量安瓿中并冻干。将该粉末通过加入20ml 5％葡萄糖水溶液(D5W)进行重建，用于静脉注射或肌内注射。因此所述剂量由注射体积决定。随后的稀释既可以通过将一定计量体积的该剂量单位加入另一体积的D5W中，制备随后的稀释液用于注射，或者可以将计量剂量加入用于分配所述药物的另一机构中，如在瓶或袋中，用于静脉滴注或其它注射-输注系统。
                        实施例3口服剂量单位组合物
通过将50mg实施例1的化合物与75mg乳糖和5mg的硬脂酸镁混和并碾磨，制备用于口服给药的胶囊。筛分所得到的粉末，并填装到硬明胶胶囊中。
                        实施例4口服剂量单位组合物
通过将20mg蔗糖、150mg二水硫酸钙和50mg实施例1的化合物与10％明胶溶液混合并制粒，制备用于口服给药的片剂。湿颗粒经筛分、干燥，与10mg淀粉、5mg滑石粉、3mg硬脂酸混合，然后压制成片剂。
以上的描述完全公开了如何进行本发明的制备和使用。然而，本发明并不限于上文所描述的具体实施方案，而是包括在以下 书范围内的其所有的修改。关于本文所引用的杂志、专利和其它出版物的各种参考文献包括了本领域的状况，并通过引用全部结合到本文中。

Claims (29)

1.一种按照式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9981597300021
2.一种包含依照权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体的药用组合物。
3.一种包含一种依照权利要求1的化合物、一种抗肿瘤剂和一种药学上可接受的载体的药用组合物。
4.依照权利要求3的药用组合物，其中所述抗肿瘤剂为topotecan。
5.依照权利要求3的药用组合物，其中所述抗肿瘤剂为顺铂。
6.一种治疗需要拮抗αvβ3受体的疾病状态的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者一种依照权利要求1的化合物。
7.一种治疗需要拮抗αvβ5受体的疾病状态的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者一种依照权利要求1的化合物。
8.一种治疗骨质疏松的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者一种依照权利要求1的化合物。
9.一种抑制血管生成的方法，所述方法包括给予有此需要的受治疗者一种依照权利要求1的化合物。
10.一种抑制肿瘤生长或肿瘤转移的方法，所述方法包括给予有此需要的受治疗者一种依照权利要求1的化合物。
11.一种治疗动脉粥样硬化或再狭窄的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者一种依照权利要求1的化合物。
12.一种治疗炎症的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者一种依照权利要求1的化合物。
13.一种抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括将一种依照权利要求1的化合物与一种抗肿瘤剂分步给予或以物理混合形式给予。
14.依照权利要求13的方法，其中所述抗肿瘤剂为topotecan。
15.依照权利要求13的方法，其中所述抗肿瘤剂为顺铂。
16.按照式(II)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure A9981597300031
17.制备权利要求1中限定的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(III)化合物：与2-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)-1-乙醇在由偶氮二羧酸二异丙酯和三苯膦之间形成的复合物介导的反应中进行反应，而后用含水碱水解酯。
18.用作药物的依照权利要求1的化合物。
19.权利要求1中限定的式(I)化合物在需要拮抗αvβ3受体的疾病的治疗药物生产中的用途。
20.权利要求1中限定的式(I)化合物在需要拮抗αvβ5受体的疾病的治疗药物生产中的用途。
21.权利要求1中限定的式(I)化合物在骨质疏松治疗药物生产中的用途。
22.权利要求1中限定的式(I)化合物在用于抑制血管生成的药物生产中的用途。
23.权利要求1中限定的式(I)化合物在用于抑制肿瘤生长或肿瘤转移的药物生产中的用途。
24.权利要求1中限定的式(I)化合物在动脉粥样硬化或再狭窄治疗药物生产中的用途。
25.权利要求1中限定的式(I)化合物在炎症治疗药物生产中的用途。
26.权利要求1中限定的式(I)化合物和抗肿瘤剂在用于抑制肿瘤生长的以物理混合形式给予或分步给予的药物生产中的用途。
27.依照权利要求26的用途，其中所述抗肿瘤剂为topotecan。
28.依照权利要求26的用途，其中所述抗肿瘤剂为顺铂。
29.权利要求1中限定的式(I)化合物和骨吸收抑制剂在以物理混合形式给予或分步给予的骨质疏松治疗药物生产中的用途。
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