CN1306528A - 具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂,其生产方法以及用于治疗分支杆菌病、慢性和非特异性肺病、性传播疾病及所引起的免疫缺陷的药物制剂 - Google Patents

具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂,其生产方法以及用于治疗分支杆菌病、慢性和非特异性肺病、性传播疾病及所引起的免疫缺陷的药物制剂 Download PDF

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埃琳娜·N·戈洛夏波瓦
塔马拉·P·菲利普斯基克
埃琳娜·A·米丘利娜
朱波夫·E·科斯特朱克
拉克希姆·M·海托夫
加利娜·I·茨夫基娜
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尼科莱伊·A·斯图卡洛夫
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Abstract

本发明涉及药物领域,更具体地讲,本发明涉及具有抗菌和抗分支杆菌活性的下式所示的新的免疫调节剂该调节剂通过将等摩尔量的6－甲基尿嘧啶－5－磺酰氯和异烟肼在乙腈中于高温下反应制得。该制剂无毒(急性条件下的LD50超过7000mg/kg),因此可用于在临床试验中表现出可以调节和抗分支杆菌活性。该制剂可用于校正各种免疫缺陷,包括HIV感染的患者,此外还可用于治疗分支杆菌病如麻风、结核等。该制剂可以内服(internally)给药或胃肠外给药。本发明所述的化合物是该药物制剂的活性成分,其中所述制剂可用于治疗各种继发性免疫缺陷或分支杆菌病。

Description

具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂，其生产方法 以及用于治疗分支杆菌病、慢性和非特异性肺病、 性传播疾病及所引起的免疫缺陷的药物制剂
发明领域
本发明涉及医药领域，更精确地讲，本发明涉及具有抗菌和抗分支杆菌活性的下式免疫调节剂：其生产方法以及用于治疗分支杆菌病、慢性和非特异性肺病、性传播疾病及所引起的免疫缺陷的药物制剂。
背景技术
抗麻风制剂diuciphonum(SU作者证书号459228)具有免疫调节活性(SU作者证书号938442)并且对体液和细胞免疫具有免疫刺激作用(V.P.Leskov等，“主治医师的临床药理学(Clinical pharmacology forphysicians)”,M.,1997,77-78页；N.S.Prosorovsky,“diuciphonum的免疫学作用及其用于分析淋巴细胞的增殖反应的应用”，药学候选人学位(candidate’s degree)论文概要，M.,1985；L.E.Kostyuk，“抗麻风制剂的免疫校正特性”，生物学候选人学位论文概要，1986)。但是，该制剂本身没有促有丝分裂的活性，而且只能增加由植物血细胞凝集素(PHA)引起的T-细胞增殖。diuciphonum的毒性剂量为2600mg/kg。
已知N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶砜)-N′-异烟酰基酰肼(SU作者证书号768186)虽然有抗菌作用，但缺乏免疫营养(immunotropic)活性，此外，由于其含有杂质，该化合物不能经受长期保存。本发明所要求保护的具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂、其生产方法以及用于治疗继发性免疫缺陷和所引起的分支杆菌病的药物制剂是新的，从未在文献中记载过。
本发明的公开
作为本发明的出发点，所要解决的问题是提供一种具有抗菌和抗分支杆菌活性的新的免疫调节剂，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)的携带者，所述免疫调节剂不仅对麻风分支杆菌有活性，而且对肺结核以及基于免疫缺陷而引起的其它疾病也有效，以及提供生产该免疫调节剂的方法和用于治疗继发性免疫缺陷和分支杆菌病的药物制剂。
根据本发明，通过提供具有抗菌和抗分支杆菌活性的新的免疫调节剂解决了该问题，该免疫调节剂为下式所示的N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-pyridioxo-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶砜)-N′-异烟酰基酰肼水合物：
本发明还提供了具有抗菌和抗分支杆菌活性的新的免疫调节剂的生产方法，该免疫调节剂为上式所示的N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶砜)-N′-异烟酰基酰肼水合物。
根据本发明，本发明的方法是通过将等摩尔量的6-甲基尿嘧啶-5-磺酰氯和异烟肼在乙腈中于升高的温度下反应实现的。用于治疗分支杆菌病、慢性非特异性肺病、性传播疾病和免疫缺陷的本发明的药物制剂含有具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂作为活性物质和赋形剂，所述免疫调节剂为上式所示的N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶砜)-N′-异烟酰基酰肼水合物。
本发明的制剂isophonum可以以任何适宜的药物剂型通过口服给药和胃肠外给药。该制剂含有0.05-0.3g活性成分。
通过临床试验证实，isophonum可以通过使患者的机体参与对疾病的斗争而使患有麻风、肺结核、慢性非特异性肺病和衣原体病的患者的免疫状态正常化；isophonum还可以通过穿透到细胞内来刺激细胞的功能并能将活性物质携带至病原体处并杀死该病原体。这并不排除该制剂可以直接作用于性传播疾病如衣原体、毛滴虫、尿素支原体感染。
应当强调的是，isophonum的耐受性良好，没有副作用并且可与现代的抗分支杆菌药物(乙硫异烟胺、利福平及其他)相容，这得到了麻风和肺结核患者的实验结果的支持。
采用Litchfild-Wilkoksonls的方法，用体重为18-20g的尚未交配过的小白鼠通过急性实验测定isophonum的毒性，发现毒性剂量超过7000mg/kg。
最佳实施方案的描述
本发明的化合物为白色、有时为黄色的轻结晶状粉末，难溶于水或常规的有机溶剂。该化合物可溶于二甲基甲酰胺、二甲亚砜、稀酸或碱；f.p.=255-256℃。该物质的结构由PMR-光谱学数据证实。
在动物实验以及人的临床实验中测试了本发明的化合物及其药物制剂。
测定了isophonum的免疫营养(immunotropic)活性。isophonum的免疫营养(immunotropic)活性在放射引起的免疫缺陷模型上进行。为了建立免疫缺陷状态，将小鼠F1(CBA×C57BL/6)在放疗仪上用γ射线照射，剂量为4Gy(Gy是放射单位戈瑞)，照射剂量强度为0.55Gr/分钟。通过Jerne-Nordi’s方法计算脾脏中抗体形成细胞(AFC)的数量。以宽范围的剂量口服给药isophonum和diuciphonum。研究结果如表1所示。
                            表1isophonum对经过照射的动物产生抗体形成细胞的影响
制剂，剂量，μg/小鼠 各组中小鼠的数量  脾脏中的AFC数量 免疫应答刺激指数     P
放射的对照组     18     308±36      -     -
    Isophonum
    10     18    1013±126     3.63±0.57  ＜0.001
    100     18    1173±125     4.28±0.8  ＜0.001
    1000     18    1216±124     4.46±0.9  ＜0.001
 Diuciphonum
    10     18    768±123     2.5±0.2  ＜0.01
    100     18    870±119     2.9±0.12  ＜0.001
    1000     18    647±64     2.1±0.2  ＜0.001
如表中所示，在所有剂量下，isophonum均比diuciphonum的效力强1.5-2.5倍。
用定位于凝胶的溶血方法研究对体液免疫的影响。在耳鼓以5×106剂量的erythrocite使杂交的小鼠F1(CBA/C57BL6)免疫，然后立即将所研究的物质以淀粉混悬液的形式口服给药，由于isophonum的溶解度很低而无法将该化合物腹膜内给药。第5天时，计算小鼠脾脏内抗体形成细胞(AFC)的数量，用试验组的AFC数量与对照组的AFC数量的比值表示免疫应答刺激指数。数据如表2所示。
                             表2试验物质对抗体形成细胞(AFC)在小鼠脾脏内聚集的影响
    制剂名称       剂量μg/小鼠  脾脏中的AFC数量 各组中的动物数量 免疫应答刺激指数 P，可信度
   对照组  0.5ml淀粉混悬液  500±50     12     1.0
 Isophonum     500  2800±200     12     5.6 ＜0.01
 Diuciphonum     500  2250±125     12     4.5 ＜0.01
isophonum和diuciphonum的免疫应答刺激指数之间不存在显著差异。这表明所研究的两种制剂能对体液免疫产生同样的作用，所述作用是在小鼠脾脏的AFC聚集反应中测试的。
在活体外模型中研究了试验化合物对T-淋巴细胞增殖的影响。为此，将人单核细胞在不同浓度的每种试验物质存在下初级培养3小时。
在宽范围的浓度下研究每种试验物质，所述浓度范围从0.01-5μg/kg。作为阴性对照，加入0.9％的Nacl生理盐水溶液。新化合物在体外细胞培养物中对人淋巴细胞增殖强度的影响结果如表3所示。
                       表3isophonum在体外细胞培养中对T-淋巴细胞增殖的影响
制剂的剂量μg/ml 3H-胸腺嘧啶脱氧核苷在培养的细胞的DNA中的掺入强度(脉冲/分钟)
自发的 PHA-激活的
生理盐水溶液 800 20002
Isophonum510.10.030.01 871127218181152901 2012025455378902473619995
Diuciphonum510.10.030.01 800799804850860 2015026400289462421422811
这表明，第一，isophonum本身即具有适当的促有丝分裂活性，第二，它可以增强由PHA(植物血细胞凝集素)引起的T-细胞的增殖。最佳浓度为0.1μg/ml。
通过血液中死细胞(carcass)的清除来研究所述制剂对巨噬细胞吞噬细胞活性的影响，所述血液是从接受了口服给药制剂的小鼠眼眶后静脉窦取得的。用细胞吞噬指数α来评估结果。(参见表4)
                         表4所研究制剂对巨噬细胞的细胞吞噬活性的影响
    制剂名称       剂量μg/小鼠  细胞吞噬指数 各组中的动物数量  P，可信度
  对照组  0.5ml淀粉混悬液  4.2±0.06(100％)     12
 Isophonum     500  6.55±0.06(100％)     12     ＜0.001
 Diuciphonum     500  5.18±0.04(123％)     12     ＜0.010
从该实验的结果可以得出结论，isophonum可以刺激巨噬细胞的细胞吞噬活性增加56％。
以经典的抗肺结核制剂异烟肼和高活性的免疫调节剂diuciphonum作为对照，测试了isophonum的抗肺结核活性。为了感染动物的目的，使用高达100mg的实验室普通和对异烟肼具有抗药性的肺结核分支杆菌菌株H37RV。将230只CBA品系的小鼠用0.25mg肺结核分支杆菌培养物的0.5ml生理盐水溶液静脉内感染。实验持续2个月，从1996年9月10日到11月12日。对16组动物进行实验，每组15只小鼠。将所有动物用标准饲料在动物园的同样条件下喂养。
在实验过程中，通过探头向对照组的动物给药0.5ml淀粉混悬液，每周5次。对试验组动物给药不同剂量的制剂的0.5ml淀粉混悬液。实验后，对所有动物(包括死亡的和被杀死的)进行称重并对其内脏进行称重，确定其内脏的损伤程度并根据平均寿命(LD)来判断制剂的作用。实验结果如表5所示。
                        表5
组，剂量μg/小鼠 USSR H37Rv
寿命 肺的重量 损伤指数
对照异烟肼100异烟肼200DiuciphonumIsophonum100Isophonum200 24.2±2.729.4±47.232.2±4.425.1±2.834.6±4.835.7±5.2 619.2±50.4586.4±47.2550.6±46.4580.4±50.7507.0±48.4495.4±56.1 2.48±0.222.16±0.172.11±0.182.31±0.241.91±0.181.81±0.21
                              表5(续)
组，剂量μg/小鼠 对异烟肼耐药的H37Rv
寿命 肺的重量 损伤指数
对照异烟肼100异烟肼200DiuciphonumIsophonum100Isophonum200 23.8±3.123.7±2.430.2±2.824.9±2.435.2±3.437.1±6.2 632.4±70628.7±48.4580.4±46.4602.7±70.2493.4±65.1478.2±60.8 2.42±0.12.44±0.242.01±0.182.27±0.191.91±0.181.72±0.24
以上数据表明，对于对大部分抗肺结核制剂敏感的分支杆菌和对异烟肼和链霉素耐药的分支杆菌，isophonum均具有明显的抗肺结核活性。
通过Shepard’s方法植入数量为5000的麻风分支杆菌的实验室Kyp-4菌株感染CBA品系的雄性小鼠中研究isophonum和diuciphonum相比的抗麻风病活性。实验持续6个月，从1996年的2月7日至8月4日。对5组小鼠进行实验，每组15只小鼠。将所有动物用标准饲料在动物园的同样条件下喂养。
第一组(对照组)：在6个月的实验期内，通过探头向对照组的动物给药0.5ml淀粉混悬液，每周5次。6个月后，将颈部与脊柱脱位处死动物，对器官进行细菌镜检查，在任何一组均未发现有病理学偏差。对感染部位的细菌镜检查通过如下方法来完成：将小鼠爪在2ml 0.1％白蛋白溶液中磨碎，用0.01ml悬浮液制备血涂片并通过Ziel-Nielson’s方法染色，计数60个观察部位的麻风分支杆菌数以确定各组中每只小鼠的分支杆菌数量。
实验结果如表6所示。
                           表6
    组别 各组中的小鼠数量 鼠爪中分支杆菌的数量×106 感染动物的百分数 P，相对于对照组
    对照组IsophonumDiuciphonum     202020     1.14±0.12-0.048±0.007     100％060％ ＜0.1
上述数据表明，isophonum在所研究的剂量下(2.5mg/kg)对麻风分支杆菌具有抗菌活性。
isophonum在实验中显示出的免疫校正和抗微生物活性通过isophonum在患有如下疾病的患者中进行的临床试验证实：患有麻风病的患者(病菌：麻风分支杆菌)、患有肺结核和基于生物体免疫缺陷状态的慢性非特异性肺病(PCND)的患者。
以diuciphonum作为对照，在患有麻风病的患者中对本发明的药物制剂进行了临床研究。制剂的每日剂量为0.6g。3-4周后，接受isophonum的患者感觉到身体一般状况的改善和皮肤炎症浸润的减少，并且其颜色从铁锈褐色变为浅粉色。3个月后，麻风病原体从鼻粘膜刮屑中消失并且细菌镜指数明显降低。5-6个月后，细菌镜检查和组织学检查不能检测到麻风病原体。接受diuciphonum的患者经历了同样的临床恢复期，但较慢，因为在10-12个月后，仍能通过细菌镜检查和组织学检查在该组的患者中检测到麻风病原体。得到的结果如表7所示。
                        表7用isophonum(Ⅰ)和diuciphonum(Ⅱ)治疗麻风病患者的免疫学研究
组 免疫学试验 治疗前 一个月后 三个月后     P
    Ⅰ  T-淋巴细胞 28.6±0.1  43.4±0.7  60.2±0.9 ＜0.001
 B-淋巴细胞 8.4±0.2  10.0±0.2  11.4±0.4
 T-辅助细胞 20.2±0.2  28.2±0.3  48.4±1.2
 T-抑制细胞 20.4±0.3  20.0±0.4  21.2±0.4
 Th/Ts 1.0±0.01  1.4±0.006  2.3±0.1
    Ⅱ  T-淋巴细胞 30.4±0.4  50.5±2.1  55.4±2.4 ＜0.001
 B-淋巴细胞 6.3±0.3  8.4±0.6  9.0±0.3
 T-辅助细胞 16.8±0.2  32.4±2.0  36.9±2.3
 T-抑制细胞 17.0±0.4  20.1±0.6  20.0±0.5
 Th/Ts 1.0±0.003  1.6±0.1  1.8±0.4
注：
Th=T-辅助细胞
Ts=T-抑制细胞
Th/Ts=免疫调节指数
对接受isophonum和diuciphonum治疗的麻风病患者进行的免疫学实验的结果表明，两种制剂均可以使患者的免疫状态正常化，即T-淋巴细胞和T-辅助细胞的数量增加并且使降低了的免疫调节指数(Th/Ts)正常化。应当注意，当使用isophonum时，免疫学参数的正常化过程更为平稳，这可能是由于其产生与diuciphonum不同的其他免疫机制。
因此，isophonum显示出优于diuciphonum的显著的临床抗分支杆菌和免疫营养(immunotropic)作用。
使用isophonum可以使麻风病患者的固定治疗时间缩短2倍。
通过以下给出的实施例可以更好地理解本发明的药物制剂。
                           实施例1
男性患者X，49岁，因诊断患有“边界线(border-line)结核病状麻风病”而入院。患者自述已患病两年。患者猜测是在8年前当其在非洲工作时感染的，当时经常从麻风病人处获取蔬菜。在其背部皮肤上、外侧腹部表面、左臀部和胫部、头的左颞部区域有铁锈色的黄-红色丘疹，丘疹大小为1.5×2cm至4×6cm，其中央处无感觉。沿着腓骨和肘神经也观察到了感觉障碍。细菌镜检查在鼻粘膜刮屑和淋巴中均未检测到麻风病原体。从损伤病灶(斑)取皮肤活组织进行组织学检查表明存在BT型浸润并分离出了同种的粒状麻风分支杆菌。在皮肤表层存在多处浸润，在皮肤的深层有局部的和成串(strand)的浸润。组织学指数等于1.1。对患者用isophonum进行治疗，每天两次，每次0.2g。3.5月后，皮肤上的所有斑块完全消失，变成了色素沉着的斑点，4个月后，完全变成了正常皮肤的颜色。沿着肘和腓骨神经的感觉障碍也完全恢复。患者出院并在家中接受治疗，无需中断工作。3个月后进行的组织学检查未发现麻风病原体。组织学指数等于0。7个月后，为将患者转移到医务所进行观察，再次进行组织学检查。检查仍未发现麻风病原体，在皮肤表层观察到了一些淋巴细胞的小的渗出物和聚集形式的上皮样细胞。
在皮肤的深层中，在血管周围有少量浸润。决定通过联合给药isophonum和diuciphonum对患者的治疗延长6个月。对患者X的免疫学检查结果如表8所示。
                          表8治疗前(第0天)和治疗6个月后(第180天)患者X(边界线结核病状麻风病)的免疫学检查
淋巴细胞，％         白细胞       T-淋巴细胞       B-淋巴细胞
    0     180     0     180     0     180     0     180
         1           2          3          4
    18     30     6.1     6.8     57     80     12     17
                           表8(续)
淋巴细胞，％     T-辅助细胞，％      T-抑制细胞      免疫调节指数     吞噬作用
    0     180     0     180     0     180     Tx     Ts
         1          5        6            7         8
    18     30     50     63     4     27     25.5     2.3     30     5
                      实施例2
女性患者D，37岁，因诊断患有“支气管扩张疾病”入院。并发的疾病为慢性扁桃体炎、扩散性甲状腺增大约一或二度。
根据临床试验方案，使患者服用isophonum30天，每日剂量为400mg。在服药的第14和15天，晨痰的量明显减少，并且痰的性质由多脓变为粘的，咳嗽停止并且患者的一般健康状态改善。给药isophonum后，治疗使患者在第20天时的临床状态及一般血液分析、在第7和第8天时的生化参数以及第31天时的免疫状态参数均显著改善；T-辅助细胞和T-抑制细胞的数量增加，T-淋巴细胞的总数、免疫调节指数以及免疫球蛋白的数量均正常化。因此，isophonum的临床试验显示出明显的免疫校正和抗分支杆菌活性。
                         实施例3
女性患者I，1940年出生，因结节性麻风，脸部皮肤扩散浸润，多处麻风结节1×3cm大小，下肢和上肢皮肤扩散浸润，背部、臀部和腹部皮肤多处麻风结节。已患病8年。BIN=66.8-10.8-5.5，其中BIN是指细菌学指数。入院时的组织学检查显示麻风结节结构(LL)的浸润，存在大量同种的麻风分支杆菌，特别是在血管中，这表明麻风结节已涉及到内脏(脾、肝脏、骨髓)。HI=5.4，其中HI表示组织学指数。对患者进行如下治疗：200mg isophonum内服，每日两次，200mg diuciphonum肌肉内注射，100mg dimocifon内服，每日两次。
治疗8个月后，麻风病原体从鼻粘膜刮屑中消失，BIN为8.3-14.2-4.2，免疫学参数正常化。治疗1年后，多处浸润消失，其余的大大减小，变得柔软并且有弹性，颜色从铁锈褐色变为青紫色。BIN变为5.7-4.8-5.3。
组织学检查表明，存在粒状的分支杆菌和少量同种的分支杆菌：HI=4.8。有中等数量的淋巴细胞。在免疫学检查中，淋巴细胞的总数等于51％，T-淋巴细胞的数量为85％，B-淋巴细胞的数量为12％，T-辅助细胞的数量为66％，免疫调节指数为3.4。患者继续接受治疗。
因此，isophonum的临床试验表明，当向麻风病患者单独给药isophonum或将isophonum与其它抗麻风病制剂联合给药时，均能表现出很高的抗麻风病和免疫校正活性。
应当注意，在用isophonum治疗时，利福平和DDS(二氨基二苯基砜)的免疫抑制作用消失，而免疫抑制作用是当这些药物长期给药时的特点；相反，发生了对细胞免疫的刺激作用。
应当注意，isophonum治疗所引起的临床-免疫学指数的改善发生在治疗的第9和第10天，生物化学、血液学、免疫学指数的正常化发生在单独给药isophonum制剂或将其与其它抗分支杆菌制剂联合给药第14-17天。只有在结节性麻风病的情况下，无法达到免疫学指数的正常化，但观察到了生化指数和一般临床指数的正常化以及麻风病进程(临床、细菌镜检查和组织形态学)的明显消退，虽然与其余患者消退的平均时间相比，该消退来得较迟，但仍比对照组的患者来得较早。因此，对麻风病患者进行的isophonum临床试验的结果表明了可将其单独给药来治疗早期的结节性麻风病，也可将其与diuciphonum、dimociphonum、利福平和其它抗分支杆菌制剂联合给药来治疗结节性麻风病，因为其具有免疫调节和抗微生物作用并且患者对该药物在400-600mg(最高可达每天1200mg)的剂量下耐受性良好，而且可与其它制剂相容。
还在肺结核患者中对本发明的制剂进行了临床研究。患者的年龄为30岁以下(6人)和35岁以下(2人)。
进行试验的患者的肺结核的临床类型如下：
-没有腐烂空洞和细菌排泄物的浸润型肺结核-2人；
-有腐烂和细菌排泄物的浸润型肺结核-2人；
-弥散性肺结核-2人。
制剂给药时间1-2个月。给药剂量为0.6g/天。
对照组由5名患有浸润型肺结核的患者组成，患者接受包括异烟肼在内的常规治疗。对本发明制剂的耐受性良好。没有患者表现出中毒的临床症状和血液学症状。主质器官(肝、肾、胰腺)的功能指数没有改变。在3名存在中毒症状的住院患者中，观察到了一般身体和精神状态的改善，包括体温正常化、咳嗽减轻、排痰量减少、食欲改善。治疗过程中，血液免疫学指数的动力学如下：T-淋巴细胞的绝对数量基本未改变，T-细胞的相对数量稍微减少。
因此，在对存在中毒症状的住院患者的治疗过程中，显示出了一般身体和精神状态的改善、体温正常化、咳嗽减轻、排痰量减少、食欲改善。
免疫学检查表明了T-淋巴细胞、T-辅助细胞的增加和数量已增加了的T-抑制细胞的减少(参见表9)。
在对肺进行的对照X线照相检查中，观察到了病灶周围和空洞周围浸润减少形式的阳性动力学。结果如表9所示。
                         表9接受isophonum(Ⅰ)的肺结核患者和接受不含isophonum(-)的基础治疗的对照患者的免疫学检查
组 免疫学试验      治疗前     一个月后     三个月后    P
    Ⅰ  T-淋巴细胞     42.2±0.1     48.5±1.0     54.8±0.7 ＜0.001
 B-淋巴细胞     9.0±0.3     12.0±0.8     11.0±0.6
 T-辅助细胞     28.6±0.2     37.4±0.3     55.5±2.0
 T-抑制细胞     28.0±1.2     20.0±0.6     20.0±0.4
 Th/Ts     1.0±0.02     1.85±0.2     2.75±0.04
    Ⅱ  T-淋巴细胞     44.0±0.5     50.0±1.0     50.0±0.9 ＜0.05
 B-淋巴细胞     7.5±0.2     6.2±1.0     7.5±0.2
 T-辅助细胞     30.5±0.8     32.4±0.9     39.5±1.5
 T-抑制细胞     20.0±1.2     18.6±0.2     24.3±2.0
 Th/Ts     1.5±0.09     1.8±0.4     1.8±0.5
因此，当用于肺结核患者时，证明isophonum是具有明显抗分支杆菌活性的有效的免疫调节剂。考虑到isophonum的低毒性，现讨论用新的isophonum代替异烟肼作为主要的抗结核药物，其毒性为150mg/kg。
在患有衣原体病的患者中对本发明的制剂进行了临床研究。
该研究通过“双盲法”在45位年龄在25-49岁之间的患者中随机进行。
第Ⅰ组由15名患者组成(10名患者患有慢性非特异性肺病(PCND)，其中的6名患者患有慢性卡他性阻塞支气管炎，4名患有慢性卡他性非阻塞性支气管炎；有4名患者患有衣原体感染，1名患有尿素支原体感染)，患者接受本发明的制剂作为单一治疗，每日剂量为200mg，给药30天。第Ⅱ组由15名患者组成(8名患者患有衣原体感染，7名患有PCND，其中的5名患者患有慢性卡他性阻塞支气管炎，2名患有支气管扩张病)，患者接受本发明的制剂作为单一治疗，每日剂量为400mg，给药30天。第Ⅲ组由15名患者组成(13名患者患有PCND，其中的7名患者患有慢性卡他性非阻塞支气管炎，6名患有慢性卡他性阻塞性支气管炎；有2名患者患有衣原体感染)，患者接受安慰剂。
本发明制剂的临床试验结果如下。接受制剂剂量为200mg/天的第Ⅰ组中有14名患者表现出临床-免疫学指数的改善。在接受制剂Ⅲ的第7或第8天，在患者状态和免疫学检查方面就已经出现了阳性的变化，即T-淋巴细胞、T-淋巴细胞、T-辅助细胞总数的增加，免疫调节指数的正常化和免疫球蛋白数量的增加。只有两位患者虽然出现了临床症状的阳性动力学，但免疫学检查未显示出任何改变。这可能是由于制剂的剂量不够造成的。在接受制剂Ⅲ的第14-16天，患者的健康状况显著改善甚至康复，该改善还得到了血液学检查的证实，血液学检查表明免疫学参数正在正常化。尽管如此，仍建议在临床康复后以100-200mg/天的维持剂量继续使用该制剂7-14天。在接受制剂的第3天，第Ⅰ组的一名患者出现了恶心和呕吐的不耐受症状，从而取消了制剂的给药。在接受400mg每日剂量的14名第Ⅱ组患者中，在用制剂治疗的第7-10天观察到了临床-免疫学参数的改善，在治疗的第12-14天观察到了血液学、生物化学、免疫学指数的正常化。但是，在14名患者中，有两名患者虽然疾病的临床进程明显改善并且一般的临床和生化参数完全正常化，但就免疫学参数而言，未达到阳性效果。与此不同，一名患有衣原体感染的患者表现出了所有血液学指数的改善，但在治疗的第20天，仍有疾病的局部症状，包括炎症和存在病原体。因此，需要使用该制剂进行反复治疗。在患者接受安慰剂的第Ⅲ组中，15名患者中有两名患者的一般身体和精神状态得到改善，但不能通过常规的临床、生物化学和免疫学检查证实。该现象可能与各患者神经系统的不稳定性有关，从而可以产生具有疾病阳性动力学的心理-情绪作用。
因此，本发明制剂的临床试验表明，该新的制剂主要对细胞免疫同时具有抗菌和免疫营养作用。临床-免疫学作用在接受制剂的第7天或第8天开始，临床-免疫学参数的显著改善和完全正常化发生在第15-17天，这取决于疾病的严重程度。在第Ⅰ组的两名患者以及第Ⅱ组的两名患者中没有出现免疫学作用是由于制剂的剂量不足，可以在重复治疗的过程中增加剂量。应当强调的是，患者对该制剂很容易耐受，在以200g和400mg的剂量给药时均没有任何副作用。仅有一名患者在第3天出现了恶心和呕吐等症状而不能耐受。另一方面，这可能与患者对制剂所用的明胶胶囊的敏感度增加有关。
因此，isophonum由于其双重的作用、即免疫刺激作用和抗衣原体作用而产生了很强的临床效果。
目前，有一项研究已近结束，其目的是研究isophonum对衣原体、毛滴虫、尿素支原体的直接影响。
本发明具有抗分支杆菌活性的新的免疫调节化合物isophonum可以通过如下方法生产：将等摩尔量的6-甲基尿嘧啶-5-磺酰氯和异烟肼在乙腈中于81℃下反应。更具体地讲，isophonum通过将等摩尔量的异烟肼和6-甲基尿嘧啶-5-磺酰氯和在无水乙腈中加热至沸腾制得。isophonum样品在3年的时间内可以保持其性质。
为了更好地理解本发明，以下实施例描述了本发明化合物的制备方法。
                           实施例4
N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5氢-嘧啶-4-砜)-N′-异烟酰基酰肼水合物
将2.74g(0.02mol)异烟酸酰肼和4.49g(0.02mol)6-甲基尿嘧啶-5-磺酰氯的混合物在50ml无水乙腈中加热至沸腾10小时。将混合物过滤，将滤饼用乙腈洗涤，然后用乙醇洗涤并通风干燥。得到7.27g黄色细粉。将得到的产物溶于少量热水并过滤，向滤液中加入NH4OH至pH值为7。分离形成的棕色沉淀，用水和乙醇在滤纸上充分洗涤，然后用二甲基甲酰胺(DMFA)和水使其结晶。
得到4.94g(76％)白色轻结晶，凝固点255-256℃。
实测值，％：C,38.3；H4.0；S9.2；N20.2。
C11H11N5O5S·H2O。
计算值，％：C,38.5；H3.8；S9.4；N20.4。
在二甲亚砜(DMSO)中的PMR谱：(3H，尿嘧啶)2.36m.d.(4H，吡啶)7.7m.d.8.65m.d.(2H,NH尿嘧啶)8.98m.d.10.9m.d.(2H,NH链)11.42m.d.,11.53m.d.(2H,H2O)3.18m.d.
工业实用性
本发明的免疫调节剂N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶砜)-N′-异烟酰基酰肼水合物(isophonum)具有抗菌和抗分支杆菌活性，可广泛用于治疗继发性免疫缺陷疾病和分支杆菌疾病的药物制剂中的活性成分。因此，考虑到isophonum的广谱免疫营养活性以及抗分支杆菌活性和极低的毒性，可以将isophonum用于常规的药物应用，例如治疗基于免疫缺陷的各种疾病，包括HIV感染以及治疗分支杆菌疾病(结核、麻风病等)。

Claims (4)

1．具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂，该免疫调节剂为下式所示的N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶砜)-N′-异烟酰基酰肼水合物：
Figure A9880993600021
2．具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂的制备方法，该免疫调节剂为下式所示的N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶砜)-N′-异烟酰基酰肼水合物
Figure A9880993600022
其特征在于，在升高的温度下，将等摩尔量的6-甲基尿嘧啶-5-磺酰氯和异烟肼在乙腈中反应。
3．用于治疗分支杆菌病、慢性非特异性肺病、性传播疾病和免疫缺陷的药物制剂，该制剂含有作为活性成分的具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂和赋形剂，所述免疫调节剂为下式所示的N-(6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶砜)-N′-异烟酰基酰肼水合物：
4．权利要求3的药物制剂，其中活性物质的含量为0.05-0.3g。
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