CN108623527A - DprE1酶抑制剂 - Google Patents
DprE1酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108623527A CN108623527A CN201710165011.9A CN201710165011A CN108623527A CN 108623527 A CN108623527 A CN 108623527A CN 201710165011 A CN201710165011 A CN 201710165011A CN 108623527 A CN108623527 A CN 108623527A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- base
- unsubstituted
- alkyl
- substitution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供有效的DprE1酶抑制剂,可用于治疗结核杆菌和/或麻风杆菌感染及相关疾病,本发明中的DprE1酶抑制剂具有酰肼取代的亚甲基嘧啶三酮的结构。
Description
技术领域
本发明涉及酰肼取代的亚甲基嘧啶三酮化合物,它们是有效的DprE1酶抑制剂。本发明化合物可用于治疗结核杆菌和/或麻风杆菌感染导致的疾病,用于制备抗结核病和/或麻风病药物的应用或者用于治疗结核性疾病和/或麻风病的用途。
背景技术
分枝杆菌属中的结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌分别是引起结核病和麻风病的致病原。结核病是经呼吸道传播的慢性传染病,主要发生在肺部,是一种全球性重要的传染性疾病。近年来,由于人口的增长及流动性增加、耐多药性(MDR-TB)和广泛耐药(XDR-TB)结核杆菌的出现、人免疫缺陷病毒(HIV)/艾滋病(AIDS)的感染和传播等原因,结核病重新成为威胁人类健康与安全的严重流行病之一。目前全球三分之一的人口携带结核杆菌,肺结核造成每年约300万人死亡。麻风病是由麻风杆菌引起的一种慢性传染病,主要病变在皮肤和周围神经。临床表现为麻木性皮肤损害,神经粗大,严重者甚至肢端残废。本病在世界上流行甚广,目前全世界约有病例1200万,主要分布在亚、非和拉丁美洲。
癸异戊二烯磷酰基-β-D-核糖-2'-差向异构酶(Decaprenyl-phosphoryl-β-D-Ribose 2’-Epimerase 1,DprE1酶)在分枝杆菌属微生物中合成细胞壁所必需的阿拉伯半乳聚糖的生物合成中起着重要作用,抑制该酶活性能够有效抑制细胞壁合成,从而能够有效抑制和杀灭此类微生物,具有特异性、高效性,目前已经发现有代号为BTZ043的化合物作为先导化合物(Incandela M.et.al.FEMS Microbiology Letters,2013,348:66-73;VadimM.et.al.Science.2009,324:801;2.Crellin P,Brammananth R,Coppel R.et.al.PLOSONE,2011,6(2).)。
BTZ043分子中具有多个杂环,有稠杂环和螺环,结构及制备过程复杂,价格昂贵。
本发明针对DprE1酶作为靶点进行研究,新发现一类酰肼取代的亚甲基嘧啶三酮类化合物,为DprE1酶有效的抑制剂。
发明内容
本发明提供式I化合物:
其中
R1、R2相同或不同,各自独立地选自氢、取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳基C1~C8烷基,其中芳基为单环或稠环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1~C8烷硫基、C1~C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团,其中卤素指氟、氯、溴和碘。
Ar为取代或未取代的芳环、芳杂环或者稠合芳环,其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团,其中取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团,以上卤素均指氟、氯、溴和碘。
n为1或0。
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。
本发明的化合物中,优选R1、R2其一为氢,另一基团选自取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳基C1~C8烷基,其中芳基为单环或稠环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1~C8烷硫基、C1~C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团,其中卤素指氟、氯、溴和碘的基团的化合物。
本发明的化合物中,优选Ar为选自为取代或未取代的芳环、芳杂环或者稠合芳环,其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团,其中取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团,以上卤素均指氟、氯、溴和碘。的基团的化合物。
本发明的化合物中,更优选R1、R2为选自取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基C1~C8烷基,其中芳基为单环或稠环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1~C8烷硫基、C1~C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团,其中卤素指氟、氯、溴和碘的基团的化合物。
本发明的化合物中,更优选Ar选自为取代或未取代的芳环、芳杂环,其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团,其中取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团,以上卤素均指氟、氯、溴和碘的基团的化合物。
本发明的化合物中,再优选R1、R2为选自取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基C1~C8烷基,其中芳基为单环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8酰氧基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基的基团的化合物。
本发明的化合物中,再优选Ar选自为取代或未取代的芳环、芳杂环,其取代基可以为一个或多个独立地选自C1~C8烷基或C3~C8环烷基、单环芳烃基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、卤素、磷酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基的基团的基团的化合物。
本发明的化合物中,更进一步优选R1、R2为取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代芳基C1~C8烷基,其中芳基为单环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基的基团的化合物。
本发明的化合物中,更进一步优选Ar选自苯基或吡啶基的化合物。
本发明的化合物中,优选n为0的化合物。
本发明确证了酰肼取代的亚甲基嘧啶三酮化合物为DprE1酶的有效抑制剂,具有抗结核杆菌和/或麻风杆菌感染的实用性,可用于治疗结核杆菌和/或麻风杆菌感染的疾病,包括但不限于诸如肺结核、肠结核、淋巴结核、骨结核、肾结核、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎、麻风病等。化合物通过易合成方法获得,能用多种方法对患者给药。
式I化合物含有烯键,也可能含有手性中心,因此可能存在不同的顺反异构体和对映体或非对映体。本发明涉及式I化合物的所有顺反异构和所有光学异构体,包括这类化合物的外消旋物和单一的对映体及非对映体及其混合物,以及分别含有或者采用它们的如上定义的药物组合物和治疗方法。
由于本发明的式I化合物具有烯键,同时可能具有手性中心,它们能够存在各种立体异构体或构型,化合物能够存在单独的(+)和(-)光学活性形式及其混合物。本发明在其范围内包括所有这类形式。单一的异构体可以借助已知方法获得,例如在最终产物或者其中间体制备中进行分离、拆分、立体选择性反应或色谱离析。
本发明化合物能够以非溶剂化形式及溶剂化形式存在,包括水合物。一般而言,溶剂化形式包括水合形式等价于非溶剂化形式,也涵盖在本发明范围内。
本发明还包括同位素标记的化合物,它们等同于式I所述化合物,但结构中有一个或多个原子被相应的自然界中常见的同位素原子所替代。可以引入本发明中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯,分别对应于例如:2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
式I化合物能够进一步生成药学上可接受的形式,包含式I化合物的盐、溶剂化物和N-氧化物,盐包括但不限于酸加成盐和/或碱加成盐。
本发明还提供药物制剂,包含治疗有效量的式I化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。所有这些形式都属于本发明。
本发明提供治疗哺乳动物、包括人类由结核杆菌和/或麻风杆菌感染引发病症的方法,包括但不限于肺结核、肠结核、淋巴结核、骨结核、肾结核、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎。该方法包含给予所述哺乳动物治疗此类疾病有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
由于本发明化合物对DprE1酶的抑制活性,它们也是有用的研究工具,用于体外和体内研究DprE1酶的作用机理。
优选地,上述治疗方法给予需要治疗的患者治疗有效量的式I化合物。本发明化合物是酰肼取代的亚甲基嘧啶三酮,它们是有效的DprE1酶抑制剂。这些化合物容易合成,能够借助多种途径给药,包括口服和胃肠外。本发明化合物具有式I结构。
因此,本发明也提供了式I化合物用于制备治疗哺乳动物、包括人类由结核杆菌和/或麻风杆菌感染引发病症的药物的用途。本发明提供了用作为DprE1抑制剂的式I化合物或其药物组合物,以及用作治疗结核杆菌和/或麻风杆菌感染引发病症治疗药物的式I化合物或其药物组合物。
本发明化合物的制药用途或者治疗用途所述的因结核杆菌和/或麻风杆菌感染引发的病症,包括但不限于肺结核、肠结核、淋巴结核、骨结核、肾结核、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎、麻风病。
附图说明
图1是实施例6中的DprE1基因比对结果
图2是实施例8中的DMSO浓度对结核杆菌生长的影响
图3是实施例8中的25号化合物浓度对结核杆菌生长的影响
图4是实施例8中的INF浓度对结核杆菌生长的影响
图5是实施例8中的RFP浓度对结核杆菌生长的影响
图6是实施例9中的小鼠肺脏菌落计数结果。
图7是实施例9中的小鼠脾脏菌落计数结果。
图8是实施例9中的小鼠肺部切片抗酸染色结果对比图,从下到上依次为PBS组、低剂量组、高剂量组、INH组。
具体实施方式
本发明化合物可通过不同的制备方法获得。
方法a:
嘧啶三酮(A)与甲酸酯(B)在碱性条件下缩合,得到烯醇(C),通常甲酸酯(B)可选择甲酸低级烷基酯,如甲酸甲酯或者甲酸乙酯等,碱性条件优选醇钠或者醇钾,例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。烯醇(C)与酰肼(D)反应得到结构通式E化合物,再进一步依次与烃基化试剂R1X和R2X在碱性条件下发生烃基化反应,最终得到结构通式I化合物,其中X为离去基团,优选卤素或磺酸酯,碱性条件优选氢化钠,显而易见的是,当R1与R2为相同的基团时,获得结构通式G和结构通式I的转化是合并在一步内完成的。
酰肼化合物D可方便地通过相应的羧酸酯化后再发生肼解进行制备,反应通式如下:
丙二酸酯(A’)与甲酸酯(B)在碱性条件下缩合,得到烯醇(C’),通常丙二酸酯(A’)可选择低级烷基酯,如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯,甲酸酯(B)可选择甲酸低级烷基酯,如甲酸甲酯或者甲酸乙酯等,碱性条件优选醇钠或者醇钾,例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等。烯醇(C’)与酰肼(D)反应得到结构通式E’化合物,再与取代或未取代的脲在碱性条件下发生环合反应,最终得到结构通式I化合物,碱性条件优选醇钠或醇钾。
上述化合物F’中单侧取代的脲可通过氰酸钾与胺反应方便的制备,所得单取代脲与胺继续发生交换反应可以制备得到双侧取代的脲,反应通式如下:
本发明化合物能够被制成多种口服与胃肠外剂型给药,包括透皮、直肠或者吸入给药。剂型中包含式I化合物或对应的式I化合物的药学上可接受的盐或者溶剂化物。
本发明的药物制剂中包含治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。就制备含有本发明化合物的药物组合物而言,药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、可分散的颗粒剂、吸入剂。固体载体可以是一种或多种物质,它们也可以充当稀释剂、矫味剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂或者包封材料。
本发明制剂优选地含有约1%至约70%或以上的活性化合物。适合的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、甘露醇、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硅胶、微晶纤维素、聚维酮、低熔点蜡、可可脂等。可以使用片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂和颗粒剂作为适合于口服给药的固体剂型,优选的口服剂型是片剂和胶囊剂。
片剂的制备是通过将活性化合物与适当的辅料混合通过造粒工艺结合,包括湿法、干法、挤出、喷雾等方法,也可以是粉末不经造粒工艺直接混合,然后压制成片。胶囊的制备是将活性化合物与适当的辅料通过造粒工艺结合,包括湿法、干法、挤出、喷雾等方法,也可以是粉末不经造粒工艺直接混合,然后经过填充胶囊而成。粉剂的制备是通过将细粉化的活性化合物和稀释剂、着色剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂、分散剂和芳香剂等混合,经过分装而成。颗粒剂的制备是通过将活性化合物和稀释剂、着色剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂、分散剂和芳香剂等通过造粒工艺结合,包括湿法、干法、挤出、喷雾等方法,制成具有一定粒度的颗粒,再将颗粒分装而成。栓剂的制备是通过将活性化合物与适宜的基质粉末混合均匀,然后分装于模具内,通过模具挤压而成;也可以是将活性化合物溶解或分散于已经熔融的基质内,然后分装至模具内,冷却凝固而成。吸入剂的制备是通过将活性化合物微粉化,然后附着在适宜的载体上而成,如乳糖、糖醇类等,再借助吸入器装置给药。
液体形式制备物包括溶液、混悬液和乳液,例如水、水/乙醇、水/丙二醇和水/聚乙二醇等溶液。就注射而言,可以将液体制备物配制成在乙醇、丙二醇或者聚乙二醇水溶液、等渗盐水、5%含水葡萄糖等中的溶液。适合于口服的水溶液可以这样制备,将活性组分溶于水,根据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。适合于口服的水混悬液可以这样制备,将微细粉碎的活性组分分散在水中,再与粘性材料混合,例如天然或合成树脂、树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的悬浮剂。乳剂可以通过将活性化合物分散于或溶解于油相或水相中,例如豆油、蒸馏水,再加入另一相液体和乳化剂,例如吐温80,经过搅拌、超声或其它乳化装置乳化而成。
本发明药物制备物优选地为单位剂型。在此类剂型中,制备物被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是带包装的制备物,该包装含有离散量的制备物,例如小包装片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿装粉剂。单位剂型可以是片剂、胶囊剂、扁囊剂或锭剂本身,或者是适当数量的任意这些的带包装形式。
式I化合物的治疗有效剂量从约0.01mg/Kg至约100mg/Kg体重每天不等。典型的剂量是约0.1mg至5000mg每天。根据特定的应用和活性组分的效力,活性组分在单位剂量制备物中的量可以从约0.1mg至约1000mg不等,优选约1mg至500mg。如果需要,组合物还可以含有其它可相容的治疗剂。给予需要用式I化合物治疗的受治疗者约1mg至约3000mg每天的剂量,在24小时内单次或多次给药,治疗可以按连续间隔反复达必要的时间长度。
实施例
合成实施例
制备中间体化合物
实施例1 苯甲酰肼的合成
17g苯甲酸中加入100ml氯化亚砜,加热至回流1小时,减压浓缩得油状物,向此油状物中加入200ml二氯甲烷,冰浴下加入25ml甲醇和25ml吡啶,升至室温反应2小时,用100mlx2饱和食盐水洗涤,有机层减压浓缩至干,加入200ml水合肼和200ml甲醇,加热反应1小时,减压浓缩至干得16.6g产物。
实施例2 N-苯甲基脲的合成
1.62g氰酸钾中加入40ml水和2.1g苯甲胺,加热至50度反应过夜,冷却后用稀盐酸调节pH至5~6,浓缩至干,加入100ml乙醇,加热至回流搅拌1小时,冷却,滤去不溶物,浓缩成浆状液,加入100ml甲基叔丁基醚搅拌1小时,过滤干燥,得2.32g产物。
实施例3 5-[(苯甲酰肼基)亚甲基]嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的合成
步骤a 向500mlDMF中加入250ml甲酸乙酯,搅拌下加入6g嘧啶三酮和2.5g乙醇钠反应过夜,加入稀盐酸淬灭,加入1000ml乙酸乙酯和500ml饱和食盐水,搅拌分液,水层用500ml乙酸乙酯提取两次,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤。步骤b将步骤a所得滤液浓缩,加入500ml四氢呋喃和2.5g苯甲酰肼,反应3小时,浓缩除去溶剂,加入250ml乙腈和250ml甲醇,搅拌下加热至回流后冷却至室温,过滤得固体产物3.2g。
实施例4 5-(苯甲酰肼基)亚甲基-1-仲丁基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的合成
氮气保护下,将5-[(苯甲酰肼基)亚甲基]嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮0.62g加入200ml DMF中,降温至-5度,加入六甲基二硅基氮烷钠0.43g,搅拌1小时,滴加0.5g 2-溴丁烷,升至室温搅拌过夜。加入冰醋酸淬灭,搅拌下加入200ml乙酸乙酯和200ml饱和食盐水,分液,水层用200ml乙酸乙酯提取两次,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。浓缩物用硅胶色谱纯化,二氯甲烷-甲醇50:1至10:1梯度洗脱,得白色固体0.18g。1H-NMRδ(ppm)1.32-1.37(3H,m),1.91-2.06(1H,m,CH),1.61-1.77(1H,m,CH),0.74-0.81(3H,m),7.53-7.57(2H,t,CH),4.75-4.74(1H,m,CH),7.65-7.61(1H,t),7.90-7.88(2H,d),8.21-8.18(1H,d),10.91-11.02(1H,d),11.70(1H,s,br),11.90(1H,s,br)。
实施例5 5-(苯甲酰肼基)亚甲基-1-苯甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的合成
丙二酸二甲酯1.32g,甲酸乙酯0.74g,50ml甲醇,甲醇钠1g反应过夜,加入稀盐酸调节pH值6~7,减压浓缩,残余物中加入100ml二氯甲烷,用20ml饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,残余物加入50ml四氢呋喃和苯甲酰肼1.3g,反应2小时,加入N-苯甲基脲1.5g,50ml甲醇和0.6g甲醇钠,加热50反应过夜,冷却过滤,产物用硅胶色谱纯化二氯甲烷-甲醇50:1至10:1梯度洗脱,得产物0.32g。1H-NMRδ(ppm)4.94-4.56(2H,d),7.23-7.34(5H,m),7.52-7.57(2H,t),7.61-7.65(1H,t),7.87-7.89(2H,d),8.22-8.26(2H,d),11.08-11.22(1H,d),11.72-11.75(1H,s,br),11.87-11.93(1H,s,br)。
依据上述方法制得了下述终化合物:
生物活性测试实施例
实施例6 DprE1酶结合实验
(1)DprE1基因的获得
从耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis strain ATCC607购买自中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心)菌种中获得全基因组,运用PCR的方法,以提取的全基因组为模板,加入前后引物,进行基因序列扩增,获得全长目的基因片段,对该基因片段进行DNA测序,对测序结果运用NCBI的基因组数据库中进行基因序列匹配比对,比对结果见图1所示,与耻垢分枝杆菌全基因中DprE1基因序列一致。将比对正确的基因与pET28a质粒同时双酶切并连接后,用DH5α进行扩增,提取扩增后的质粒,用双酶切方法对提取质粒DprE1-PET28a进行酶切,用琼脂糖凝胶进行验证,在DprE1基因序列大小处有对应的条带,连接成功。(参考文献:Li,H;Jogl,G.Proteins.2013,81:538-543.)
(2)DprE1蛋白表达和纯化
测序检测DprE1基因正确且连接成功后,将构建好的质粒DprE1-PET28a,用热激法转入表达宿主感受态细胞Rossetta(购买自上海迈其生物科技有限公司),挑取单克隆子至5ml含有相应抗性的常用细菌培养液体培养基即LB液体培养基(胰蛋白胨10g/L,酵母提取物10g/L,氯化钠10g/L)中,37℃,200rpm,摇床过夜培养。次日按1:100(体积比)接入含有相应抗性的1L LB液体培养基中,继续摇床培养至对数期,使OD600=0.8,加入异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)终浓度0.4mM,转移至18℃,220rpm继续诱导培养过夜。离心收集细胞,加入适量体积5的裂解液,超声破碎细胞,将破碎液体4℃,20000rpm离心30min,分离上清和沉淀,利用AKTA Pure蛋白纯化系统(自GE医疗集团),分别采用亲和层析Ni柱(型号:HitrapIMAC FF 5ml)、离子交换层析柱(型号:QFF-16-10-HiPrep)和分子筛层析(型号:SuperdexTM200 10/300GL)纯化得到DprE1蛋白,供结合实验使用。(3)MST(微量热泳动仪)测定化合物I与DprE1酶的结合能力
将待测化合物用DMSO溶解,配制成100mM母液,随后用缓冲液(20mM HEPES)稀释成4mM的初始工作液1,测定缓冲液为含4%DMSO的20mM HEPES。初始工作液1作为结合力测定的最高浓度,然后用测定缓冲液倍比稀释工作液1,共稀释23次,得到24个工作液,工作液24的浓度为0.95nM。各工作液加入50nm DPRE1酶蛋白,在微量热泳动仪上测定平衡解离常数Kd。待测化合物和DprE1酶蛋白结合的平衡解离常数为Kd见下表:
化合物编号 | Kd | 化合物编号 | Kd |
002 | 3.61μM | 093 | 57.6μM |
006 | 0.787mM | 015 | 1.9mM |
025 | 18.7nM | 020 | 1.77mM |
066 | 135nM | 021 | 16.8nM |
044 | 21.5nM | 069 | 22.9nM |
075 | 2.24mM | 045 | 4.22nM |
026 | 67.7nM |
实施例7 体外抑菌试验
采用耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis strain ATCC 607购买自中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心)进行抑菌体外活性检测。化合物溶解于DMSO中。用小纸片浸润化合物溶液,置于培养有Mycobacterium smegmatis strain(ATCC607)的Middlebrook 7H10培养皿中,化合物终浓度是25mM,抑菌圈直径大于1.1cm,视为抑菌活性为阳性用“+”标记,抑菌圈直径小于1.1cm视为抑菌活性为阴性用“-”标记。
化合物 | 抑菌活性 |
025 | + |
045 | + |
069 | + |
异烟肼 | + |
链霉素 | + |
DMSO | - |
实施例8 体外结核杆菌抑制实验
将M.tuberculosis H37Rv ATCC 27294培养于Middle brook 7H11琼脂(干粉购买自碧迪医疗器械有限公司,直接配制),将菌斑重悬于含有0.04%(v/v)Tween 80、0.2%牛血清白蛋白的悬浮溶液中,培养至其浑浊度与McFarland no.1的浑浊度一致,将上述符合浊度的菌液用7H9GC broth Middle brook 7H9(干粉购买自碧迪医疗器械有限公司,直接配制4.7g Middle brook 7H9肉汤培养基[Difco,Detroit,Mich.],20ml 10%[vol/vol]甘油,1g Bacto Casitone[Difco],880ml蒸馏水,100ml油酸,白蛋白,葡萄糖,过氧化氢酶)1:25稀释,得到适宜浊度菌液。取96孔细胞培养板,将其外侧36孔加入200ul无菌水,在第2列B-E排孔分别加入不同浓度的25号化合物DMSO溶液200ul,设置F行作为空白对照,加入200ul7H9液体培养。设置异烟肼、利福平为阳性对照,将96孔板盖好盖子,用封口膜封口,放入37℃培养箱中,培养5天后,向F2中加入显色液Almar Blue阿尔玛兰(购买自sigma)10ul,37℃培养24h,颜色变为粉色,向其他孔中加入显色液110ul,观察其由粉变蓝的浓度。,确定其MIC为3.1ug/ml。将上述显颜色变化的96孔板,用酶标仪在激发波长为520nm,发射波长为590nm的条件下得到相应读数,拟合曲线作变化趋势图,结核杆菌生长随DMSO、待测化合物、INH(异烟肼)、RFP(利福平)浓度变化结果如图2~图5所示。
实施例9 结核杆菌模型动物实验
1.实验动物:
SPF级C57BL/6小鼠,购自北京华阜康公司。6-8周龄,雌性。动物购入后,随机预分笼饲养。生物安全实验室饲养1周,适应生物安全实验室环境。
2.感染模型的建立:
接种结核分枝杆菌H37Rv(菌种由武汉大学病毒所提供)于Middle brook 7H11(干粉购买自碧迪医疗器械有限公司,可直接配置)固体平板培养基中37℃培养2-3周至对数生长期。按照菌体1mg干重相当于1*107CFU(CFU:单位体积的活菌个数)进行定量。称取H37Rv后,依据菌量加入无菌磷酸缓冲盐溶液,用匀浆器磨成终浓度为5mg/ml的均匀菌悬液。
采用腹腔注射0.8%(8mg/ml)戊巴比妥钠120μl,麻醉小鼠。按照结核杆菌H37Rv毒株10μl/只,经滴鼻方式感染小鼠,获得小鼠TB感染模型。感染后第2天,处死2只小鼠,取肺脏,菌落计数进行菌落计数。明确实际感染剂量为100CFU/只。于感染后第18天处死3只小鼠,取小鼠肺脏及脾脏菌落计数。
3.动物分组:
感染后的小鼠随机分组,每组9只。组别分为:PBS对照组、异烟肼组(10mg/kg)、低剂量组(10mg/kg)、高剂量组(30mg/kg),每天灌胃给药一次,200μL/只/次,每周五天。
治疗周期和处理:
连续治疗3周,分别处死各组小鼠。6只无菌分离肺脏、脾脏。研磨均匀,倍比稀释后,涂布含有100mg/L氨苄青霉素、50mg/L羧苄青霉素、2.5mg/L两性霉素B、25mg/L多黏菌素B、TCH 2mg/L的7H11平板,37℃培养3周后,细菌菌落计数。3只无菌分离肺脏放入4%多聚甲醛固定,石蜡包埋,切片,分别抗酸染色。结果如图6~图8所示,高剂量组显示出了明显的抗结核杆菌感染的治疗作用。
以上具体实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (15)
1.式I化合物:
其中,
R1、R2相同或不同,各自独立地选自氢、取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳基C1~C8烷基,其中芳基为单环或稠环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1~C8烷硫基、C1~C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团,其中卤素指氟、氯、溴和碘;
Ar为取代或未取代的芳环、芳杂环或者稠合芳环,其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团,其中取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团,以上卤素均指氟、氯、溴和碘;
n为1或0;
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺和前体药物。
2.权利要求1的化合物,其中R1、R2其一为氢,另一基团选自取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳基C1~C8烷基的基团,其中芳基为单环或稠环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1~C8烷硫基、C1~C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团,其中卤素指氟、氯、溴和碘。
3.权利要求1的化合物,其中Ar为选自为取代或未取代的芳环、芳杂环或者稠合芳环,其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团,其中取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团,以上卤素均指氟、氯、溴和碘。
4.权利要求1-3任一项的化合物,其中R1或R2为选自取代或未取代的C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基C1~C8烷基,其中芳基为单环或稠环芳烃基的基团,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、巯基、C1~C8烷硫基、C1~C8酰硫基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基、卤素的基团,其中卤素指氟、氯、溴和碘。
5.权利要求1-3任一项的化合物,其中Ar为取代或未取代的芳环或芳杂环,其取代基可以为一个或多个独立地选自取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基、羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、硝基、巯基、烃硫基、酰硫基、卤素、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基、亚磺酸基、氰基的基团,其中取代或未取代的C1~C8烷基或C3~C8环烷基、取代或未取代的单环或稠环芳烃基的取代基为一个或多个选自羟基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、硝基、磷酰氧基、磺酰氧基、亚磺酰氧基、脒基、胍基、羧基、氰基、卤素的基团,以上卤素均指氟、氯、溴和碘的基团的化合物。
6.权利要求1-5任一项的化合物,其中R1或R2为选自取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代C3~C8环烷基、取代或未取代芳基C1~C8烷基的基团,其中芳基为单环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基、C3~C8环烷基、羟基、C1~C8酰氧基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8酰亚胺基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基的基团。
7.权利要求1-5任一项的化合物,其中Ar为取代或未取代的芳环或芳杂环,其取代基可以为一个或多个独立地选自C1~C8烷基或C3~C8环烷基、单环芳烃基、C1~C8烷氧基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰基、氨基、C1~C8烷基胺基、C1~C8酰胺基、C2~C8烷基酰亚胺基、卤素、磷酰氧基、脒基、胍基、羧基、膦酸基、磺酸基的基团。
8.权利要求1-7任一项的化合物,其中R1或R2为取代或未取代C1~C8烷基、取代或未取代C2~C8不饱和链烯基、取代或未取代芳基C1~C8烷基,其中芳基为单环芳烃基,取代基为一个或多个选自C1~C8烷基的基团。
9.权利要求1-7任一项的化合物,其中Ar选自苯基或吡啶基。
10.权利要求1-9任一项的化合物,其中n为0。
11.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于治疗由结核杆菌和麻风杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途,其中被治疗的疾病包括但不限于肺结核、肠结核、淋巴结核、骨结核、肾结核、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎、麻风病。
13.药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物、药物载体、稀释剂或赋型剂。
14.根据权利要求13的药物组合物,用于治疗由结核杆菌和麻风杆菌感染引起的疾病。
15.根据权利要求14的药物组合物,所述由结核杆菌和麻风杆菌感染引起的疾病包括但不限于肺结核、肠结核、淋巴结核、骨结核、肾结核、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎、麻风病。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710165011.9A CN108623527A (zh) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | DprE1酶抑制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710165011.9A CN108623527A (zh) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | DprE1酶抑制剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108623527A true CN108623527A (zh) | 2018-10-09 |
Family
ID=63686987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710165011.9A Pending CN108623527A (zh) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | DprE1酶抑制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108623527A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112679497A (zh) * | 2020-03-16 | 2021-04-20 | 青岛吉澳医药科技有限公司 | 氮杂吲哚酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
CN114516858A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-20 | 沈阳药科大学 | 一种DprE1酶抑制剂及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1306528A (zh) * | 1997-08-12 | 2001-08-01 | 亚历山大·L·雷谢托夫 | 具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂,其生产方法以及用于治疗分支杆菌病、慢性和非特异性肺病、性传播疾病及所引起的免疫缺陷的药物制剂 |
WO2010151799A9 (en) * | 2009-06-26 | 2011-09-22 | University Of Massachusetts | Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor |
WO2013123071A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Cleave Biosciences, Inc. | Methods and compositions for jamm protease inhibition |
-
2017
- 2017-03-20 CN CN201710165011.9A patent/CN108623527A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1306528A (zh) * | 1997-08-12 | 2001-08-01 | 亚历山大·L·雷谢托夫 | 具有抗菌和抗分支杆菌活性的免疫调节剂,其生产方法以及用于治疗分支杆菌病、慢性和非特异性肺病、性传播疾病及所引起的免疫缺陷的药物制剂 |
WO2010151799A9 (en) * | 2009-06-26 | 2011-09-22 | University Of Massachusetts | Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor |
WO2013123071A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Cleave Biosciences, Inc. | Methods and compositions for jamm protease inhibition |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
COLUMBUS,OHIO: "US REGISTRY[Online]", 《REGISTRY》 * |
M.RIDI ET AL.: "NUOVI DERIVATI PIRIMIDINICI AD AZIONE ANTIVIRALE", 《FARMACO, EDIZIONE SCIENTIFICA》 * |
SLOVENKO POLANC ET AL.: "N-Acylethoxymethylene Hydrazones as the Source of a C1 Fragment", 《SYNTHESIS》 * |
SLOVENKO POLANC ET AL.: "Transformation of hydrazine derivatives. Ethoxymethylene hydrazones as powerful reagents in organic synthesis", 《ACTA CHIMICA SLOVENICA》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112679497A (zh) * | 2020-03-16 | 2021-04-20 | 青岛吉澳医药科技有限公司 | 氮杂吲哚酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
CN114516858A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-20 | 沈阳药科大学 | 一种DprE1酶抑制剂及其用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11110086B2 (en) | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof | |
US8841337B2 (en) | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase | |
CN1847229B (zh) | 2,4,8-三取代-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物 | |
US8853217B2 (en) | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase | |
US9096602B2 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-B]pyrazines as ATR kinase inhibitors | |
US9334244B2 (en) | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase | |
US8912198B2 (en) | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase | |
CN105263326B (zh) | 甲基/氟-吡啶基-甲氧基取代的吡啶酮-吡啶基化合物及氟-嘧啶基-甲氧基取代的吡啶酮-吡啶基化合物 | |
US20130115313A1 (en) | Compounds Useful as Inhibitors of ATR Kinase | |
US20130115314A1 (en) | Compounds Useful as Inhibitors of ATR Kinase | |
US20120035408A1 (en) | Compounds useful as inhibitors of atr kinase | |
WO2013071088A1 (en) | Compounds useful as inhibitors of atr kinase | |
US20090005359A1 (en) | Heterocyclic Compounds Useful as RAF Kinase Inhibitors | |
TW201008930A (en) | Heterocyclic compounds as factor IXa inhibitors | |
Devineni et al. | 2-Amino-2, 3-dihydro-1 H-2λ 5-[1, 3, 2] diazaphospholo [4, 5-b] pyridin-2-one-based urea and thiourea derivatives: synthesis, molecular docking study and evaluation of anti-inflammatory and antimicrobial activities | |
CN102203083A (zh) | 作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物 | |
CN108358917A (zh) | 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法 | |
CN105622596B (zh) | 含有烷氧亚胺基氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 | |
CN108623527A (zh) | DprE1酶抑制剂 | |
CN105669664B (zh) | 含有碱性氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 | |
CN107205989A (zh) | 治疗、预防或降低皮肤感染风险的方法 | |
CN106279143A (zh) | 噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用 | |
CN106543106B (zh) | N-苄基苯甲酰胺类化合物及其制备方法 | |
CN108530447B (zh) | 含有2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 | |
Bouz et al. | Hybridization Approach Toward Novel Antituberculars: Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Compounds Combining Pyrazinamide and 4-Aminosalicylic Acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181009 |