CN108358917A - 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法 - Google Patents

含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108358917A
CN108358917A CN201810370054.5A CN201810370054A CN108358917A CN 108358917 A CN108358917 A CN 108358917A CN 201810370054 A CN201810370054 A CN 201810370054A CN 108358917 A CN108358917 A CN 108358917A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
methyl
bases
chloro
imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810370054.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108358917B (zh
Inventor
陆宇
刘明亮
汪阿鹏
吕凯
郭慧元
王洪建
陶泽宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute
Original Assignee
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute filed Critical Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority to CN201810370054.5A priority Critical patent/CN108358917B/zh
Publication of CN108358917A publication Critical patent/CN108358917A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108358917B publication Critical patent/CN108358917B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)所示的含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑酰胺类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗结核药物组合物。更具体地讲，本发明涉及6(或7)‑氯‑2‑乙基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑酰胺类化合物，其中，式(I)中R代表氢、甲基、乙基；Y代表取代或未取代的苯基或吡啶基；n代表0或1。

Description

含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及 其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物。更具体地说，本发明涉及N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)和N-(异吲哚啉-5-基)甲基)6(或7)-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，其稠环上的氮原子通过次甲基与取代或未取代的苯基或吡啶基相连。
背景技术
结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统计，全球每年有800万新增TB患者，近300万人死于结核，近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态MTB的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册2009，30(1)：19-24)。
值得庆幸的是，作为近40年来第1个具有全新作用机制的抗TB新药贝达喹啉(Bedaquiline,ATP合成酶抑制剂)先后被美国FDA(2012年12月)和欧洲药监局(EMA,2014年3月)批准用于临床治疗MDR-TB。另一个具有全新作用机制的抗TB新药-德拉曼尼(Delamanid，干扰MTB细胞壁的新陈代谢)于2014年4月被EMA批准与优化的背景方案联合治疗MDR-TB。受此鼓舞，近年来全球多个大制药公司及研究单位加大了对抗结核新药的研发力度，并已公开报道若干具有不同作用机制的抗结核候选化合物。这些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。
2013年，韩国科学家Pethe等公开了N-(苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其候选物Q203的合成与抗结核活性(Nat Med,2013,19(9):1157-1161)。
2017年，韩国科学家Kim等公开了一类含有芳香稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其抗结核活性(Eur.J.Med.Chem.,2017,136：420-427)，其代表物A虽然表现出很好的体外活性，但口服生物利用度仅40.1％，这可能与其水溶性较差相关。
为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了多个N-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基)和N-(异吲哚啉-5-基)甲基)6(或7)-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物,并测定了它们的体外抗结核活性、心脏毒性及水溶性。最终发现，不同于以往文献报道的这类含有碱性稠环片段的化合物在保持强抗结核活性的基础上，其心脏毒性更小，而水溶性明显得到改善，具有更加优越的成药性。
发明内容
本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，
其中：
R代表氢、甲基、乙基；
Y代表取代或未取代的苯基或吡啶基；
n代表0或1。
本发明具体包括以下化合物：
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-叔丁基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-((5-三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-叔丁基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-((5-三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
6-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)丙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
7-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)丙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，如反应路线1所示。
反应路线1：
将式(Ⅱ)化合物与式(III)化合物，在非极性溶剂存在下并加入缩合剂双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)，用过量的式(III)化合物来满足需要，在-5℃～40℃，有或无压力条件下搅拌反应2.5～30小时，得式(I)化合物。
在反应路线1中，R、Y和n如前述的定义。
在非极性溶剂中加入缩合剂，使式(II)化合物与式(III)化合物通过缩合反应来制备式(I)化合物。
用于本反应的非极性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环或环己烷，所述的缩合剂选自双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)。
在本发明中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物,并参考现有出版物中已知的方法可容易地实现，例如Linhu Li等，Heterocycles,2015,91(11):2087-2095。式(III)化合物也为已知化合物,并参考现有出版物中已知的方法可容易地实现，例如Kai Lv等，Euro J Med.Chem.Lett.DOI.org/10.1016/j.ejmech.2018.03.060.
本发明还提供含有如上所定义的式(I)化合物作为活性成分的抗结核组合物。药物组合物含有的本发明化合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。优选的，药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。
当本发明的式(I)活性化合物用作治疗结核分枝杆菌感染的药物时，优选在第一阶段给以6～14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
本发明还提供式(I)所示化合物或含有该化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
本发明所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病以及广泛耐多药结核病。
本发明所述结核病包括肺结核、肺外结核。
如上所述，本发明化合物对结核分枝杆菌具有优秀的体外广谱活性。例如，
实施例3、4、6、8和20化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv ATCC 27294的体外活性优于一线抗结核药异烟肼和利福平，而与对照化合物Q203和化合物A相当；对利福平和异烟肼均耐药的临床分离株MDR-MTB 12169敏感，其活性与对照化合物Q203和化合物A相当。更为重要的是，与对照物Q203和化合物A相比，它们的药代动力学性质更好，心脏毒性更小，水溶性明显更大，故其成药性更佳。
具体实施方式
在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1 6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
氮气保护下，将6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.22g，0.1mmol)、(2-(4-三氟甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺(0.40,0.12mmol)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl，0.28g，0.11mmol)、三乙胺(0.15g，0.15mmol)和二氯甲烷(25ml)的混合物于室温下搅拌反应4h。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩。残余物经柱层析分离得类白色固体0.28g(收率51.0％)mp:161-163℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),7.52-7.10(m,8H),6.99(s,1H),6.08(s,1H),4.61(s,2H),3.68-3.63(m,4H),2.93(m,4H),2.76(s,2H),1.38(m,3H).MS-ESI(m/z):543.5(M+H)+.
实施例2 6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体，mp:172-174℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(m,3H),7.30(d,J＝9.5Hz,1H),7.13(m,2H),7.06(d,J＝9.5Hz,1H),6.09(s,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H),3.73,3.63(s,2H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),2.91,2.74(t,J＝5.5Hz,2H),1.42(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):528.3(M+H)+.
实施例3 6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-叔丁基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-叔丁基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体，mp:140-142℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝9.5Hz,1H),7.30(m,3H),7.11(m,2H),7.01(d,J＝9.5Hz,1H),6.06(s,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H),3.66,3.63(s,2H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),2.90,2.74(t,J＝5.5Hz,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),1.32(s,9H).MS-ESI(m/z):515.5(M+H)+.
实施例4 6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例制备方法同实施例1，(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体，mp:140-142℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(m,3H),7.30(m,3H),7.12(m,2H),7.01(m,2H),6.06(s,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),3.66,3.62(s,2H),2.97(q,J＝7.5Hz,2H),2.91,2.75(t,J＝5.5Hz,2H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):478.4(M+H)+.
实施例5 6-氯-2-乙基-N-[(2-((5-三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-((5-三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体，mp:166-167℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57,8.88(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(m,1H),7.18(m,2H),7.06(m,1H),6.14(s,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,2H),3.96,3.75(s,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),2.98,2.86(t,J＝5.5Hz,2H),1.44(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):544.7(M+H)+.
实施例6 6-氯-2-乙基-N-[(2-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体，mp:169-171℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.53,8.72(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(m,1H),7.13(m,2H),7.01(m,1H),6.09(s,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),3.77,3.65(s,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.90,2.76(t,J＝5.5Hz,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H).
MS-ESI(m/z):544.5(M+H)+.
实施例7 7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-三氟甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体，mp:159-160℃。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(m,2H),7.01,6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.05(s,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H),3.67,3.62(s,2H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.90,2.74(t,J＝5.5Hz,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):543.7(M+H)+.
实施例8 7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。mp:161-163℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.50(m,5H),7.12(m,2H),7.05,6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.06(s,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),3.73,3.63(s,2H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.91,2.75(t,J＝5.5Hz,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):527.3(M+H)+.
实施例9 7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-叔丁基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-叔丁基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。mp:114-115℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),7.58(s,1H),7.34(m,4H),7.30(m,3H),7.10(m,2H),7.00(m,1H),6.89(m,1H),6.06(s,1H),4.62(s,2H),3.66,3.63(s,2H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.88,2.73(m,2H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),1.32(s,9H).MS-ESI(m/z):515.3(M+H)+.
实施例10 7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。mp:162-163℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(m,2H),7.11(m,2H),7.01(m,3H),6.89(d,J＝7.0Hz,1H),6.04(s,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H),3.65,3.60(s,2H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),2.89,2.73(t,J＝5.5Hz,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):477.4(M+H)+。
实施例11 7-氯-2-乙基-N-[(2-((5-三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-((5-三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.55,8.78(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(m,1H),7.58(m,2H),7.36(m,1H),7.18(m,2H),7.05(m,1H),6.14(s,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.93,3.76(s,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.98,2.86(t,J＝5.5Hz,2H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):544.6(M+H)+.
实施例12 7-氯-2-乙基-N-[(2-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.50,8.70(s,1H),7.87(m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(m,2H),7.24(m,1H),7.10(m,2H),7.01(m,1H),6.01(s,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.72,3.55(s,2H),2.90(q,J＝7.5Hz,2H),2.82,2.76(t,J＝5.5Hz,2H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):544.6(M+H)+.
实施例13 6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-三氟甲氧基苄基)异吲哚啉-5-基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(m,4H),6.20(s,1H),4.72(s,2H),3.95(s,4H),3.97(s,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),1.45(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):529.5(M+H)+.
实施例14 6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-三氟甲基苄基)异吲哚啉-5-基)甲胺和6-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，，制得白色粉末状固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3).δ9.54(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.36(m,1H),7.21(m,4H),6.15(s,1H),4.70(s,2H),3.91(s,4H),3.90(s,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.45(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):513.6(M+H)+.
实施例15 7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-三氟甲氧基苄基)异吲哚啉-5-基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(m,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(m,4H),6.20(s,1H),4.71(s,2H),3.90(s,4H),3.88(s,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),1.44(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):529.7(M+H)+.
实施例16 7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(4-三氟甲基苄基)异吲哚啉-5-基)甲胺和7-氯-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(m,2H),7.36(m,1H),7.19(m,4H),6.10(s,1H),4.65(s,2H),3.86(s,4H),3.90(s,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):513.8(M+H)+.
实施例17 6-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)异吲哚啉-5-基)甲基胺和6-氯-2-乙基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(m,3H),7.26(m,1H),7.17(m,3H),6.16(s,1H),4.63(d,J＝5.0Hz,2H),3.91,3.79(d,J＝12.5Hz,2H),3.69(q,J＝6.5Hz,1H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),1.46(t,J＝6.5Hz,3H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):527.6(M+H)+.
实施例18 6-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)丙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(1-(4-三氟甲基苯基)丙基)异吲哚啉-5-基)甲基胺和6-氯-2-乙基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(m,3H),7.26(m,1H),7.18(m,3H),6.16(s,1H),4.63(d,J＝5.0Hz,2H),3.90,3.79(d,J＝12.5Hz,2H),3.68(t,J＝6.5Hz,1H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),1.46(m,2H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.17(t,J＝6.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):541.6(M+H)+.
实施例19 7-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)异吲哚啉-5-基)甲基胺和7-氯-2-乙基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(m,3H),7.25(m,1H),7.17(m,3H),6.15(s,1H),4.64(d,J＝5.0Hz,2H),3.90,3.81(d,J＝12.5Hz,2H),3.65(q,J＝6.5Hz,1H),2.85(q,J＝7.5Hz,2H),1.45(t,J＝6.5Hz,3H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):527.6(M+H)+.
实施例20 7-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)丙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺
制备方法同实施例1，(2-(1-(4-三氟甲基苯基)丙基)异吲哚啉-5-基)甲基胺和7-氯-2-乙基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸反应，制得白色粉末状固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(m,3H),7.25(m,1H),7.20(m,3H),6.10(s,1H),4.63(d,J＝5.0Hz,2H),3.91,3.79(d,J＝12.5Hz,2H),3.67(m,1H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),1.45(m,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H),1.17(t,J＝6.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):541.6(M+H)+.
生物实施例1
体外抗分枝杆菌活性试验
本发明化合物的抗结核活性是通过测定其对结核分枝杆菌标准株MTB H37RvATCC27294以及临床分离株MDR-MTB 12169(对利福平和异烟肼耐药)的最小抑菌浓度(MIC,μg/mL)来表示的。在该试验中，以Q203和化合物A以及一线抗结核药异烟肼和利福平作对照药。最小抑菌浓度按如下方法测定：无菌48孔板(结核菌快速药敏专用微量培养板)，按药敏试验设计要求，各孔分别加入用2倍浓度培养基(改良米氏7H9液体培养基)稀释的药物。各化合物制成适当浓度的的初溶液，用培养基(2×)稀释成各所用化合物的二倍浓度，每种化合物各10个梯度，加入48孔板每孔100μL，试验药的终浓度分别为8、4、2……0.015μg/mL。标准株H37Rv ATCC 27294和临床分离株MDR-MTB 20161，每孔接种100μl，每孔菌量为4×10-3mg。每板均设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个以蒸馏水替代培养基的生长阴性对照孔，将48孔板加盖后周围用透明胶带密封，置于湿盒37℃孵育。第3天后观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，观察到两者有明确差别时，对各个试验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果，第7天后再观察记录一次进行确认。无菌生长的对照孔中所含药物最小的浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。测定结果列于表1。
表1部分实施例化合物对2株结核分枝杆菌的体外活性
注：
Q203:6-氯-2-乙基-N-[(4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基)苄基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺。
化合物A：7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苯基)苯并恶唑-6-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺。
上述表中仅列举本发明部分化合物的体外活性，本发明其他化合物结构相似，也具有和上述化合物相同或者相近的体外活性效果，在此不一一列举。
生物实施例1
口服急性毒性试验
为测定本发明化合物的口服急性毒性，对实施例4化合物和实施例8化合物进行了急性毒性实验，将含不同浓度的这两个化合物的溶液口服给于雄性小鼠，剂量为0.1ml/10g体重，7日后分别记数死鼠量，用Bliss程序计算各化合物的半数致死量(LD50)。结果列于表2中。
表2实施例4和8化合物的小鼠口服急性毒性
实验化合物 LD50(mg/kg)
实施例4 >2000
实施例8 >2000
实验结果表明，这些化合物毒性很低，非常适合药用。
动物实施例1
口服药代动力学性质试验
将实施例4、6和8化合物,Q203以及化合物A的悬浊液口服灌胃给于ICR雌性小鼠(每组3只，剂量为25mg/kg体重)，给药后分别在8个时间点眼眶取血(0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,24h)，用WinNonlin V6.2.1.软件计算各化合物的药-时曲线下面积(AUC0-t)，血峰浓度(Cmax)，达峰时间(Tmax)和半衰期(T1/2)。此外，还测定了它们在10μM时对hERG的抑制率以及水溶性。结果列于表3中。
表3实施例4，6和8化合物的小鼠口服药代动力学性质
实验结果表明，与对照药Q203相比，这些化合物在血浆中的药物暴露量(AUC0-t)和最大血药浓度(Cmax)更大,而达峰时间(Tmax)更短，说明它们对结核分枝杆菌的杀灭作用更强，起效更快。同样，这些化合物的药代动力学性质也优于化合物A。另一方面，这些化合物的心脏毒性小于Q203和化合物A，而水溶性则明显大于Q203和化合物A。
组合物实施例
实施例1包衣片
片芯处方：
取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。
包衣液处方：欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。
实施例2胶囊
处方：
制备方法：
取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90～110％。
实施例3颗粒剂
取实施例6化合物100g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例4注射剂
取实施例8的化合物150g加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值5-7。注射用水稀释至1000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5冻干粉针
取实施例13的化合物150g加水溶解，另加甘露醇500g加热水溶解，混匀，注射用水稀释至5000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，冻干即得冻干粉针。
实施例6滴丸
取实施例15的化合物20g作为原料药备用；称取滴丸基质200g，加热至80℃融化，搅拌均匀；边搅拌边将原料加入辅料基质中，搅拌30min使之均匀，保持药液温度不低于60℃；将配制好的药液注入滴丸机中，滴成滴丸，即可。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物，
其中：
R代表氢、甲基、乙基；
Y代表取代或未取代的苯基或吡啶基；
n代表0或1。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，其化合物为：
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-叔丁基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-((5-三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-叔丁基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-((5-三氟甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-((6-三氟甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲氧基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-(4-三氟甲基苄基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
6-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)丙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)乙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺，
7-氯-2-乙基-N-[(2-(1-(4-三氟甲基苯基)丙基)异吲哚啉-5-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺。
3.一种制备权利要求1或2所述式(I)化合物的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
将式(Ⅱ)化合物与式(III)化合物，在非极性溶剂存在下并加入缩合剂双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)，用过量的式(III)化合物来满足需要，在-5℃～40℃，有或无压力条件下搅拌反应2.5～30小时，得式(I)化合物，
其中：
R、Y和n的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、环己烷。
5.权利要求1或2所述式(I)所示化合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
6.含有权利要求1或2所述化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
7.权利要求5或6的应用，其特征在于，所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病以及广泛耐多药结核病。
8.权利要求5或6的应用，其特征在于，所述结核病包括肺结核、肺外结核。
9.以权利要求1或2所述化合物为活性成分的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制备成任何可药用的剂型，优选的剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
CN201810370054.5A 2018-04-24 2018-04-24 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法 Active CN108358917B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810370054.5A CN108358917B (zh) 2018-04-24 2018-04-24 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810370054.5A CN108358917B (zh) 2018-04-24 2018-04-24 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108358917A true CN108358917A (zh) 2018-08-03
CN108358917B CN108358917B (zh) 2020-06-19

Family

ID=63009320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810370054.5A Active CN108358917B (zh) 2018-04-24 2018-04-24 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108358917B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11426412B2 (en) 2017-10-18 2022-08-30 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US11529341B2 (en) 2018-03-13 2022-12-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
US11820767B2 (en) 2015-09-17 2023-11-21 University Of Notre Dame Du Lac Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965193A (zh) * 2014-05-30 2014-08-06 浙江司太立制药股份有限公司 N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
CN106588916A (zh) * 2016-11-21 2017-04-26 浙江司太立制药股份有限公司 N‑(苯氧乙基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑酰胺类化合物及其制备方法
CN107674014A (zh) * 2017-09-28 2018-02-09 北京市结核病胸部肿瘤研究所 含有异吲哚啉片段的3，5‑二硝基苯甲酰胺类化合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965193A (zh) * 2014-05-30 2014-08-06 浙江司太立制药股份有限公司 N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
CN106588916A (zh) * 2016-11-21 2017-04-26 浙江司太立制药股份有限公司 N‑(苯氧乙基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑酰胺类化合物及其制备方法
CN107674014A (zh) * 2017-09-28 2018-02-09 北京市结核病胸部肿瘤研究所 含有异吲哚啉片段的3，5‑二硝基苯甲酰胺类化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUNHEE KANG ET AL: "Synthesis and structure-activity relationships of novel fused ring analogues of Q203 as antitubercular agents", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
王洪建等: "抗耐多药结核病新药的研发进展", 《国外医药抗生素分册》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11820767B2 (en) 2015-09-17 2023-11-21 University Of Notre Dame Du Lac Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
US11426412B2 (en) 2017-10-18 2022-08-30 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
US11459338B2 (en) 2017-11-24 2022-10-04 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
US11529341B2 (en) 2018-03-13 2022-12-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation

Also Published As

Publication number Publication date
CN108358917B (zh) 2020-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108358917A (zh) 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
CN103142595B (zh) 用于治疗潜伏性结核的喹啉衍生物
CN105622596B (zh) 含有烷氧亚胺基氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
DK164259B (da) Farmaceutisk formulering til langsom frigivelse af den aktive bestanddel og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan formulering
CN105669664B (zh) 含有碱性氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN102827146B (zh) 一种氟喹诺酮醛缩异烟腙及其制备方法和应用
CN106543106B (zh) N-苄基苯甲酰胺类化合物及其制备方法
CN107334767B (zh) 一种哒嗪酮类化合物在肿瘤治疗中的应用
CN110204546A (zh) 含有二氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN108530447B (zh) 含有2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN106588916A (zh) N‑(苯氧乙基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑酰胺类化合物及其制备方法
CN103965193B (zh) N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
CN108440446A (zh) 含有肟基片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN108530448A (zh) 含有碱性氮杂螺环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN107674014B (zh) 含有异吲哚啉片段的3，5-二硝基苯甲酰胺类化合物及其制备方法
CN105001241A (zh) 均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其制备方法和应用
CN104177373A (zh) 抗结核化合物imb-cc223
CN108484601B (zh) 含有2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN109503631A (zh) 含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN108619150A (zh) 一种内酰胺类生物碱化合物在药物中的应用
CN109305979B (zh) 4-二甲基氨基苯甲醛在制备na抑制剂中的应用
CN101863876B (zh) 有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹诺酮及其组合物的应用
CN104892600B (zh) 7‑（3‑氨甲基‑4‑取代苄氧亚胺基‑1‑吡咯烷基）萘啶酮羧酸类化合物
CN112759560B (zh) 含有n-氨基哌嗪片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN104059082A (zh) 硝基咪唑杂环类化合物及其在制备治疗结核病药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant