CN1278174A - 烟碱组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

在液体结晶类和其胶体溶液和其前体或产物中的烟碱极性脂质制剂,其中所述的胶体溶液和其前体或产物是当与体液接触和/或体温影响时能够被转化成液体结晶或液体结晶的混合物,是作为适合于如吸烟戒断和/或替代疗法中的烟碱的控制释放基质起作用的。所公开的该液体结晶或其分散液或它们的前体或产物的组合物含有烟减和抗刺激药剂或局部止痛剂,或者那些减少烟碱局部刺激并遮盖其味道的物质的任意组合。可以使用的给药途径和装置包括经颊,使用由液体结晶类、其分散液或者其前体或产物配制成的口香糖,使用粘膜粘合的液体结晶、其分散液或其前体的颊用粘附剂、凝胶和贴剂,使用该液体结晶分散液其前体或产物的口用喷雾剂,使用该液体结晶或其分散液、其前体或产物的鼻用喷雾剂和凝胶,在粘附剂、贴剂和凝胶中局部使用该液体结晶或其前体或产物。

Description

烟碱组合物及其制备方法
本发明涉及含有烟碱的组合物及其制备该组合物的方法，所述组合物可用于毒品的治疗，尤其是烟草替代品或取代烟草和吸烟戒断。
在过去已经成功地使用烟碱的替代疗法作为戒烟的方法。以前用含有烟碱的组合物目的是使希望停止使用烟草产品的患者降低对烟碱的要求，这些组合物包括例如US 3,845,217中公开的可嚼组合物，US4,579,858公开的高粘度烟碱滴鼻剂组合物，AU 664 415中公开的适于鼻喷雾给药的含有烟碱的低粘度组合物，US 4,920,989和4,953,572中公开的吸入式气雾剂的用途，BP 1,528,391和BP 2,030,862中公开的适合于口腔喷雾和经皮释放烟碱的液体气雾剂，以及US 4,915,950中公开的经皮释放烟碱的装置的生产方法。现在在市场上以上述专利为基础的好几种产品已形成国际规模。
烟碱公知的副作用是与依赖于局部刺激的浓度有关。当局部包括经粘膜、也包括颊和鼻以及经皮给药途径使用烟碱制剂时，这种副作用尤其明显。所以由烟碱引起的副作用或与其相关的局部刺激限制了上述几个发明中的烟碱浓度以及烟碱产品的设计。尽管如此，却存在着对比现有给药形式使用中所能接受的较高烟碱剂量要求需要的患者。而且，除了局部刺激如消化不良和反胃外，烟碱口香糖剂型还会引起不能令人满意的副作用。对于前者，增加了的经粘膜的生物利用度会降低消化不良和因此烟碱在口腔区域中引起的局部刺激。在上述专利申请中所描述的烟碱鼻用喷雾剂也引起了除喷嚏和眼睛流泪外好几种局部刺激。GB2 230439A描述了带有外壳或包衣的烟碱锭剂，其中含有对口腔作用的局部止痛剂优选丁香酚。尽管没有明确陈述所包括的这种局部止痛剂的原因，据说前述说明书实际上改善了常规烟碱锭剂在口腔中使用时烧伤的感觉。相似地，配制成锭剂的含局部止痛剂的烟碱组合物已经在AU 662877中公开，其中据说后面的药剂是暂时干扰味觉受体，这种味觉受体据说是用来降低饮食欲望。这样，当GB 2 230 439 A描述了在降低由锭剂中所配制的烟碱引起的局部副作用技术领域中的一种改进时，它仍然存在由烟碱引起的与局部刺激相关的副作用，这种改进一般包括上述举例中的给药途径和适用的制剂、发明或其产品。
EP 126,751 B1描述了释放生物活性物质的控释组合物。按照该发明所述，把生物活性物质放入与液体接触构成随后形成的热力学稳定相的任何部分的极性部分时该生物活性物质提供了能形成液体结晶的两性制剂。在前述发明中所用的液体结晶相优选，但不限定为，立方晶系的和六方晶系的液体结晶相。WO 95/26715公开了生物粘性组合物，其使用脂肪酸酯形成液体结晶，优选立方晶系和六方晶系的液体结晶相。US5,371,109公开了由单-和三甘油酯混合物和极性溶剂组成的L2-相和作为生物活性物质的控制组份的用途。但是，没有公开在这类混合物中使用脂肪酸。US 5,531,925公开了制备前述液体结晶相或其逆向/顺向II型结构的前体的颗粒及其前体的方法。WO 97/13528也公开了液体结晶相。尽管在说明书中的药物长单中提到了近来的烟碱，但是按照实施例没有用烟碱配制的组合物。
到目前为止，尽管在一些上述专利文件中主要提到的怎样配制含有烟碱的稳定液体结晶相，但没有公开含有或不含局部止痛剂的含有烟碱的适当剂型。出人意料的是，现在已经发现烟碱和脂肪酸组合将会促进脂质液体结晶的形成。所以现在能够生产含有烟碱的适合于控释使用的液体结晶。
本发明提供了运送治疗性烟碱的组合物。含有烟碱的该组合物通过控制释放烟碱、通过助释放抗刺激药剂或局部止痛剂或者通过这些方法的任意组合降低了由于局部刺激引起的烟碱的副作用。而且，该组合物适合于，但不限定为，鼻、颊、肺和经皮途径给药。适宜的，但不限定的给药形式为鼻喷雾剂、颊用喷雾剂、口香糖、片剂、锭剂、经皮或经颊贴剂、鼻凝胶剂、经皮或颊凝胶剂、经皮或颊粘附膏、或者对肺给药的喷雾剂或气雾剂。从下面对本发明的很高装载量的经皮贴剂的描述中清楚地暗示所用的经皮贴具有很小的区域，可用来放置在较小的可见人体部位如耳后。
一方面，本发明涉及了含有烟碱的组合物，它最终形成液体结晶相或其前体，其中含有至少一种双性脂质，含量足以形成该液体结晶相。从一种前体制剂形成液体结晶相的不同变化最好选自于，但不限定于，组份的变化、温度和压力或者包括上述变化的相图的技术人员能够知道的任何组合。组份的变化最好是当该制剂与体液接触时发生的那些并且最好选自于，但不限定为，溶剂活性的变化和离子活性包括pH的变化，或者它们的组合。这种变化通过加入所给予的体外物质例如在前体给药前或后在作用部位用含水溶液冲洗也能够获得。由温度诱发的液体结晶相的形成最好是，但不限定为，通过接触身体优选但不限定为人体引起温度增加所形成的那些，当该制剂被放置在与身体上任何使用部位接触时，身体使得该制剂适应形成另外一种相的较高温度。按照例如本领域技术人员已知或容易建立的压力-组份相图，能够使用诱发相形成的相似压力。
本发明的另一方面涉及制备一种或多种液体结晶相或其前体的分散液优选胶体分散液的方法，该分散液中含有烟碱和局部止痛剂或它们的混合物。该前体优选选自于，但不限定为，另外一种液体结晶、固相、溶液相、或者其他相结构，它们都能够通过上述变化进行相转化形成所需要的液体结晶相。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物的产品，该产品能够产生自发形成液体结晶相的分散体，其中所述的组合物包括足够比例的烟碱、脂肪酸和单甘油酯，当这些组分与优选，但不限定为含水类型的极性溶剂接触时形成液体结晶相，当它进一步用该极性溶剂，或者另外一种极性溶剂稀释时，可转化成该液体结晶相或其前体的稳定胶体分散液。
另一方面，本发明涉及液体结晶组合物或其前体的制剂，它包括至少一种单甘油酯、至少一种脂肪酸，以及烟碱，其中烟碱和脂肪酸形成离子对混合物。在例如缓冲水溶液的环境如唾液或粘膜中该液体结晶相制剂在一定pH下会使烟碱-离子对混合物变弱，从而使烟碱从液体结晶相混合物或其前体或产物中以控释方式释放。
又一方面，本发明涉及含有在溶液、液体结晶相或其前体、一种或多种液体结晶相或其前体的胶体分散液中配制的烟碱和局部止痛剂的制剂。
本文和权利要求中所用的术语“前体”指的是本发明任何制剂或制剂状态，它们是以这样一种方式从一种或几种可变状态变化，即原地形成本文所公开的含有烟碱的一种或多种液体结晶相。
本文和权利要求中所用的术语“产物”指的是本发明任何所得到的状态，即来自于使用本发明后易变状态的变化。
本文和权利要求中所用的术语“烟碱”包括烟碱和其单一-和双烟碱阳离子、烟碱树脂酸盐或酯(例如US3,845,217中所述)以及烟碱复合物。烟碱盐类优选，但不限定，包括盐酸烟碱、二盐酸烟碱、硫酸烟碱、单酒石酸烟碱、双酒石酸烟碱、氯化烟碱锌和水杨酸烟碱。而且术语“烟碱”还包括烟碱代谢物和烟碱型化合物，优选，但不限定为可替宁、麦斯明烟草碱、新烟碱、去氢毒藜碱、去甲烟碱、β-烟碱烯、β-降烟碱烯和烟碱-N-氧化物。
本文和权利要求中所用的术语“液体结晶相”具有物质热力学稳定状态的含义，这种状态缺少短范围的顺序，因此不是真正的晶体，但具有长范围的顺序，因此不是液体或非结晶质。
本文这里所用的术语“立方晶系液体结晶相”和“立方晶系相”具有等方性的液体结晶相的含义，其中它的长范围顺序特征在于用X-射线衍射方法结合相图研究所测定的一种可能立方空间组排列，所述研究方法对本领域技术人员是公知的。
本文所用的术语“六方晶系液体结晶相”或“六方晶系相”指的是一种各向异性的液体结晶相，它的长范围顺序特征在于它的X-射线衍射揭示为二维图。
本文和权利要求中所用的术语“L2-相”指的是一种理想的等方性溶液相，其特征在于缺少长和短范围顺序并且与术语微乳液同义使用。
本文和权利要求中所用的“类型”的含义，即分别是I型或II型、或者同义相反(可逆)或正常晶相指的是无极性-有极性接触面的曲度，按照本领域当前文献中所用的术语，分别用对应于有极性或无极性组份的接触面的正常方向所定义的。一旦增加极性组份的用量例如水稀释由相的行为可以容易区分相的类型，一旦稀释I型相并最后转化成其他相例如正常胶粒而II型相将膨胀到水活性的特定点，在该点它们将会与任何又加入的极性组份例如水平衡。
本文和所附权利要求中所用的“粘附性”的含义指的是当有改变其状态的可能时，例如从使用部位的环境吸收极性组份使它产生进一步的膨胀或者产生相的转化，由此配制液体结晶相的能力。本领域技术人员会容易领会到这是在使用部位的环境中所讨论制剂的相行为的结果，即它通过达到由与使用部位或表面建立的非共价键之前由它的热力学游离程度引起通过驱动力达到紧密并置导致粘附性从而在热力学和质量转运意义上达到均匀。
本文和权利要求所用的术语“状态的变化”指的是任何可变参数定义的相行为，用本领域技术人员所公知的Gibb相规则所表示。
本文和权利要求中所用的术语“热力学稳定”指的是就其结构的完整性而言仅由化学降解所限定的稳定性的物理组合物。
在本申请中这些阴离子表面活性剂优选能够形成利于形成液体结晶相的离子对或盐类的那些。
附图说明
图1表示四组份相图油酸-烟碱(1∶1摩尔比)/单油精/水，说明油酸-烟碱(1∶1摩尔比)/单油精/水混合物的各种物理相，它可用来预示本发明的技术方案。所示的相为：薄层相形式1和5，可逆的六方晶系相形式2，L2相的微乳液形式3，固体结晶形式4，立方晶系相形式6和三相分散液区7。按照Landh，T.，J.Phys.Chem.98，8453-8467，1994使用小角度X-射线和极化显微镜进行相测定。一旦加入水溶液相的进程的例子显示在8和9中。
图2显示了在USP浆溶解试验中所进行的体外随着时间(分钟)烟碱的释放。表1中给出了样品组合物。
图3显示了一种颊用贴剂装置，它包括释放衬里1、任选的空腔2、本文所提到的任何一种液体结晶组合物的控释基质3和背衬4。
图4表示随着时间(分钟)烟碱从表2中给出的液体结晶相中体外皮肤(猪背皮肤)渗透。该试验是在有1.8cm2可变扩散区的Franz扩散细胞中进行的。该试验是在室温下和具有37摄氏温度的受体相下进行的。把约180mg表中2样品用于皮肤。使用对照溶液-分别是对照溶液1和2，由114mg烟碱/g水(pH＝10.80)和114mg/g磷酸缓冲液(pH＝6.95)组成。
图5显示了烟碱体外渗透到猪颊上皮的例子。表3中给出了所用液体结晶相的组合物。该试验是在有1.8cm2可变扩散区的Franz扩散细胞中进行的。该试验是在室温下和具有37摄氏温度的受体相下进行的。相应于每次试验1mg烟碱用量把约55mg表3的样品用于颊上皮。表4中给出了试验、条件和已渗透的烟碱的平均流量。
图6显示了随着时间(分钟)从用本领域技术人员所公知的适当赋型剂的口香糖基质中配制的液体结晶相组合物中烟碱的体外释放。实施例8中给出了用带有宝石符号的线表示的样品1对应于商业上可获得的由Pharmacia & Upjohn生产的Nicorette2mg、用带有方块符号的线表示的样品2的组合物以及用带有三角符号的线表示的样品3。试验基本上是按照US5,087,424所述进行的。表1wt％的组份
  样品号   甘油-单油精   油酸   烟碱   水   缓冲液pH5   缓冲液pH7
  S1：1   47.50   1.84   3.16   47.50
  S1：2   47.50   1.84   3.16   47.50
  S2：1   47.50   3.18   1.82   47.50
  S2：2   47.50   3.18   1.82   47.50
  S4：1   23.75   3.18   1.82   71.25
  S4：2   23.75   3.18   1.82   71.25
  S5：1   47.50   4.20   0.80   47.50
  S5：2   47.50   4.20   0.80   47.50
  S6：1   71.25   3.18   1.82   23.75
  S6：2   71.25   3.18   1.82   23.75
  S7：1   47.50   3.18   1.82   47.50
  S7：2   47.50   3.18   1.82   47.50
  S9：1   47.50   3.18   1.82   47.50
  S9：2   47.50   3.18   1.82   47.50
表2wt％的组份
样品号 甘油-单油精 油酸 烟碱 苯甲醇 甘油   水 缓冲液pH7
    1  45.96  11.50  11.47  11.56  19.51
    2   45.96   20.07   11.46   11.56   10.97
    3   45.95   11.50   11.46   11.55   19.54
    4   2.00   0.35   1.00   0.90   95.75
表3组份用量为克
样品号 甘油-单油精   油酸   烟碱     水 缓冲液pH7
    1   4.7502   0.3182   0.1818   4.7484
    4   2.3759   0.3180   0.1818   7.1259
    6   7.1253   0.3184   0.1825   2.3741
    9   4.7503   0.3182   0.1817   4.7501
表4烟碱的平均流量(μg/cm3/h±SD)(n＝3)(试验1a，1b，1c，1d和2)*
样品号 试验1a 试验1b 试验1c 试验1d 试验2
    1  132±68**  112±41  165±76   117±55  257±29
    4  229±75  89±15  226±0**   134±31  201±49
    6  166±44  82±31  223±81**   147±41  160±51
    9  249±89  134±9  146±53   143±37  227±101
*)
1a：人工唾液作供体相，立方晶系相上有背衬膜。
1b：人工唾液作供体相，立方晶系相上无背衬膜。
1c：pH7缓冲液作供体相，立方晶系相上有背衬膜。
1d：pH7的缓冲液作供体相，立方晶系相上无背衬膜。
2：没有供体相，立方晶系相上有背衬膜。**)n＝2。
本发明的组合物包括活性药物优选烟碱。更具体地说，该组合物含有配制在液体结晶相或其任何前体或其产物和分散液优选但不限定为该液体结晶相、它们的前体或产物的胶体分散液中的烟碱。特别是本发明包括控制释放的组合物，其涉及生物活性化合物优选但不限定为在I型和II型立方晶系液体结晶相、I型和II型六方晶系液体结晶相、I型和II型中间液体结晶相和薄层相中的制剂，在所有情况中不管空间组排列如何且所述该液体结晶相的前体或产物包括当在制剂使用时或过程中通过诱导的变化或通过对一种或多种可变状态限定的系统具有作用的物理和化学性质变化而发生的变化而采用的任何不同相或其混合物。
前体和产物向包括除上述液体结晶相外的任何不具有液体结晶相特征的相，包括，但不限定为，固相、I型和II型胶束的溶液相、包括海绵相(L3相)的双层型溶液相，L2相以及真溶液。
优选本发明组合物涉及所述的液体结晶制剂或其前体和产物在烟草替代物、吸烟戒断和吸烟替代方面的用途。更具体地说，当该液体结晶制剂或其前体和产物以本领域技术人员所公知的药物输送的适当装置和剂型经皮和通过粘膜单独使用时，它们可用于所述治疗中。前面所述的液体结晶制剂或其前体和产物能够被用于膏剂、贴剂、口香糖、锭剂或者其他用来组合或结合该液体结晶制剂或其前体和产物的装置。更具体地说，前述的液体结晶制剂或其前体和产物优选用作烟碱的经皮剂型和烟碱的颊剂型或其结合。最优选的是，该液体结晶制剂或其前体和产物可适用于以几种剂型口腔输送烟碱，这些剂型包括，但不限定为，口香糖、锭剂、舌下片和贴剂，包括用作湿的或可嚼的烟草替代品的剂型。该液体结晶制剂或其前体和产物的前述组合物可用于包衣原料载体系统，这些载体系统包括，但不限定为，惰性载体。最优选的是，该包衣用在淀粉颗粒或粉剂或者塑性或其他聚合物质上。
前述分散的液体结晶制剂或其前体和产物的烟碱制剂包括优选但不限为烟碱的生物活性剂，其中液体结晶相、其前体或其产物优选但不限于适合于鼻用喷雾剂或滴鼻剂和口用喷雾剂和滴剂的胶体颗粒。这种分散的液体结晶制剂、其前体和产物优选但不限于I型和II型立方晶系液体结晶相、I型和II型六方晶系液体结晶相、I型和II型中间液体结晶相和薄层相，在各种情况中不考虑空间组的排列下，且该液体结晶相的前体或产物包括在采用或使用该制剂的过程中通过对一种或多种状态变化限定系统具有作用的物理或化学性质的变化而产生的诱发变化或变化而采用的任何不同相或它们的混合物。采用本领域技术人员所公知的各种破碎方法可以很容易生产前述液体结晶相或其混合物或其前体或产物的稳定分散颗粒。最好是同时形成前述液体结晶相或其混合物或其前体或产物的稳定的胶体分散液。前述液体结晶相或其前体或产物的含有烟碱的胶体颗粒制剂能够用于鼻和口/舌下滴剂和喷雾剂和肺的气雾剂或者其他用于组合或结合该液体结晶制剂、前体和产物的装置。更具体地说，前述液体结晶制剂、前体和产物最好是以用于鼻、肺或口给药烟碱的剂型或与之结合的剂型使用。
本发明组合物烟碱的共配物质，优选但不限于局部表面用止痛剂。该组合物包括的局部止痛剂选自于下列非限定型举例，苯甲醇(bensylalcohol)、苯佐卡因、三氯叔丁醇、氯普鲁卡因、丁香、丁香酚、利多卡因、盐酸利多卡因、甲哌卡因、苯酚、丙胺卡因、普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因和水杨醇或它们的混合物。该组份优选在溶液中或前述液体结晶相、其前体或产物和其胶体分散液中配制。该制剂具有降低与源于烟碱局部刺激有关或引起的副作用，这是因为阻断了被烟碱占据的外周疼痛受体。
更具体讲，本发明组合物包括一种或多种表面活性剂，优选，但不限定为，一种或多种极性脂质，其选自于糖脂类、磷脂类、单甘油酯类和二甘油酯类或其混合物的非限定性组中，优选那些本领域技术人员所公知的极性脂类，从而形成与状态变数所定义的任何因素平衡的液体结晶相。
更具体讲，本发明组合物包括一种或多种生物活性剂，优选烟碱，一种或多种单甘油酯类且最好选自于，但不限定于，由棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸的甘油酯组成的组中。最优选的是油酸甘油酯。除了普通药用赋型剂外，任选的组份包括，但不限于一种或多种脂肪酸类且最好选自于，但不限定为，硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸的组中，一种或多种极性溶液，如含水溶液、甘油或丙二醇或其混合物，一种或多种局部止痛剂，所有组份的相对用量是使制剂形成或能够通过任何状态变数的组合、温度和压力或其组合形成液体结晶相。此外，所用的药用赋型剂一般包括如矫味剂、甜味剂、缓冲剂、防腐剂和没有脱离本发明构思的可加入的那些组份。
本发明的技术方案、实施和生产组合物的方法将由下列非限定性实施例来进一步详细说明。实施例1
按照下列组份在室温下混合单油酸甘油酯、油酸、烟碱、甘油purm和水。上述实施例可以用不同方法制备。
    组份     重量％
    单油酸甘油酯     45
    油酸     10
    烟碱     10
    甘油     10
    磷酸盐缓冲液(pH7.0)     15
一种方法如下：向单油酸甘油酯中加入油酸并使混合物形成溶液并向其中加入烟碱。向这样得到的溶液中加入甘油并使该混合物形成溶液，再加水形成立方晶系的液体结晶相。
本说明书中本发明组合物可以许多不同的方法用于烟草的替代品、替代和戒断治疗。把该组合物置于粘附性凝胶中，直接涂在口粘膜，通过该部位运送烟碱。把该组合物融化并倒入如图3详细说明的贴剂装置，涂到所需的表面作用部位如内颊，在该部位释放烟碱。实施例2
按实施例1中所述制备表1的组合物。用商业上可得到的装置按照USP的溶解测试来测定在磷酸缓冲液(pH7.0)中从组合物中烟碱的体外释放。结果显示在图2中。
很容易测到组合物控制释放速率。重要因素是烟碱和油酸的比例和水的含量。这表明本发明能够用于控制烟碱的释放速率。实施例3
按照下列组份混合单油酸甘油酯、油酸、苯甲醇、烟碱和水。
    组份     重量％
    单油酸甘油酯     8
    油酸     4
    苯甲醇     4
    烟碱     4
    水     80
用不同的方法能够制备上述实例。一种方法如下：向固体单油酸甘油酯中加入油酸和苯甲醇并且使得该混合物形成溶液，再向其中加入烟碱。向所得到的溶液中加水并使该混合物形成I型的六方晶系液体结晶相。
本说明书中本发明组合物可以许多不同的方法用于烟草的替代品、替代和戒断治疗。把该组合物置于粘附性凝胶中，直接涂在颊粘膜，通过该部位运送烟碱。把该组合物融化并倒入如图3详细说明的贴剂装置，涂到所需的表面作用部位如内颊，在该部位释放烟碱。实施例4
以下列比例混合单油酸甘油酯、油酸、苯佐卡因和烟碱：
    组份     重量％
    单油酸甘油酯     2
    油酸     1
    苯佐卡因     1
    烟碱     1
    水     95
用不同的方法能够制备上述实例。一种方法如下：向固体单油酸甘油酯中加入油酸和烟碱并且使得该混合物形成溶液，再向其中加入苯佐卡因并使其溶解。向所得到的溶液中加入片剂中所用水总量的四份之一水并使该混合物形成I型的六方晶系液体结晶相，一旦自发形成稳定的胶体分散液就向其中加入剩余的水。本说明书中本发明的组合物可以按照下列举例的许多不同的方法用于烟草的替代品、替代和戒断治疗。该组合物可以使用标准鼻腔给药烟碱的装置滴入和喷入。为了相似目的，它可用作口腔滴剂或喷雾剂。而且，它可以用本领域技术人员公知的标准装置形成液体气雾剂，颗粒大小在适合于肺部通过粘膜运送烟碱的胶体颗粒大小的范围。实施例5
混合苯甲醇和烟碱形成溶液，再向其中加水得到最终组合物：
    组份     重量％
    烟碱     1
    苯甲醇     1
    水     98
上述例子可以用不同的方法制备并且能够加入任选的组份如防腐剂、缓冲液、甜味剂和矫味剂。采用定量喷雾装置如US4,579,858中所述的能够运送该组合物到鼻粘膜的装置用于烟草替代品、替代和戒断治疗。而且，该组合物可以相似地用作口腔喷雾剂来把溶液直接用于口腔区域和其粘膜内衬上。实施例6
按照上述实施例1所述制备表2的组合物并测定烟碱体外的皮肤渗透。结果显示在图4中并按照图例所示设计试验。很容易观察到本发明能够用于烟碱的皮肤控制渗透。实施例7
按照实施例1所述制备表3的组合物并测定烟碱体外在猪颊上皮的渗透。结果显示在图5中，平均烟碱流量收集在表4中。在表4中图例中给出了试验设计。由此很容易想到本发明通过体外的猪颊上皮提供了烟碱的控制释放和控制流量和渗透。实施例8
把如下的组份与凝胶基质和如下举例的任选矫味剂混合并用常规方法处理的适当技术得到可嚼凝胶：
    组份     组合物2     组合物3
    重量％
    单油酸甘油酯     45.95     45.95
    油酸     11.50     20.02
    烟碱     11.46     11.46
    甘油     11.55     11.55
    缓冲液pH7     19.54     11.02
    组份     重量％
    按照上述组合物2或3的液体结晶相组合物     2
    凝胶基质(从Dreyco)     77
    山梨糖醇粉     15
    山梨糖醇溶液(70％)     4
    矫味剂     2
按照US5,087,424所测定的从上述可嚼凝胶制剂中体外烟碱的释放以及Nicorette2mg的释放一起显示在图6中。本领域技术人员很容易想到该组合物能够控制烟碱的释放。也很容易观察到把前体用于本文所公开的液体结晶相中，这种情况下，通过状态变数的变化而发生变化的，其中的状态变数选自于化学组份、优选含水活性或体温或其组合。
从图1中还可以看到本发明的另一方面。
图1显示了一种三角形图，用于详细说明四种组份系统的相行为，这四种组份为油酸：烟碱、单油酸甘油酯和水。图1所示的非限定性相行为例子表明油酸和烟碱的摩尔比为1∶1。其他比例也是可用的。
该图中也显示了一些用图表示的各组份所形成的物理相。这些相例如可以是富含水的一维薄层液体结晶相1、II型六方晶系液体结晶相2、自由流动的液相3、固体结晶相4、少水的一维薄层液体结晶相5和三维立方晶系的II型液体结晶相6。
从该图中可以看到线8所示的相3组份将与水或任何极性溶剂如唾液或任何其他体液接触并有效地朝线8所示的水角改变制剂的物理状态。这样一旦它采用II型的六方晶系液体结晶相通过把自由液体组份暴露给更多的水将增加了它的粘度并且随后进入多相区域(图1中没有显示)到最后进入三组份相区域，其中按照线8给出的组份该三组份相区域中立方晶系液体结晶相与薄层相1共存。在三相区域中立方晶系液体结晶相6很容易分散并形成被薄层相1所包围的小颗粒。
正如本领域技术人员所知道的，通过沿图1线8所示吸附水并连续改变物理状态获得并显著增加了表面如口腔粘膜内衬的粘附性。
如线9所示一旦吸收或增加水带有线9所示的相似固体结晶相4会通过连续的物理变化最终进入线8所示的前述三相区域。
以上已经公开了含有烟碱的液体结晶相在烟草替代品或烟草替代和吸烟戒断的用途。无论如何，本领域技术人员可利用所述相治疗其它症状如Alzheimer病、Parkinson病和溃疡性结肠炎。

Claims (36)

1.降低与烟碱有关的局部刺激的组合物，它含有烟碱和局部止痛剂或局部止痛剂的混合物。
2.一种组合物，它含有烟碱、一种或多种极性脂质体和一种或多种阴离子表面活性剂，其用量足以在放入极性溶剂中时形成液体结晶相或其前体或产物。
3.按照权利要求2所述的组合物，其中极性溶剂是含水溶液、甘油或丙二醇或其混合物。
4.按照权利要求2或3的任何一个所述的组合物，其中液体结晶相或其前体或产物是下列类型中的任何一种：
I型或II型立方晶系液体结晶相，
I型或II型六方晶系液体结晶相，
I型或II型中间液体结晶相，和薄层相，在所有情况中都不考虑空间组的排列，对该液体结晶相来说，前体或产物包括任何不同相或其混合物，正如按照在使用或使用该制剂过程中被这样诱发的变化或通过具有对一种或多种状态可变的限定系统作用的物理和化学性能发生的变化而所接受的，
固体相，
I型或II型胶束的溶液相，
双层溶液相，包括海绵相(L3相)、L2相、微乳液和真溶液。
5.按照权利要求2-4中的任何一个所述的组合物，其中一种或多种极性脂质体为单甘油酯类。
6.按照权利要求2-5中的任何一个所述的组合物，其中一种或多种阴离子表面活性剂为脂肪酸类。
7.按照权利要求6所述的组合物，其中一种或多种脂肪酸类选自于由硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸组成的组中。
8.按照权利要求7所述的组合物，其中脂肪酸为油酸。
9.按照权利要求1所述的组合物，还含有一种或多种单甘油酯类。
10.按照权利要求2-9中的任何一个所述的组合物，还含有局部止痛剂或局部止痛剂的混合物。
11.按照前面所述的权利要求中的任何一个所述的组合物，其中局部止痛剂选自于苯甲醇、苯佐卡因、三氯叔丁醇、氯普鲁卡因、丁香、丁香酚、利多卡因、盐酸利多卡因、甲哌卡因、苯酚、丙胺卡因、普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因和水杨醇或其混合物。
12.按照权利要求11所述的组合物，其中局部止痛剂为苯佐卡因。
13.按照权利要求11所述的组合物，其中局部止痛剂为苯甲醇。
14.按照权利要求4-13中任何一个所述的组合物，其中一种或多种脂肪酸类选自于由硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸组成的组中。
15.按照权利要求4-13中任何一个所述的组合物，其中单甘油酯为单油精。
16.按照权利要求4-13中任何一个所述的组合物，其中单甘油酯为单亚油精。
17.按照前面权利要求中任何一个所述的组合物，任选还含有药学上可接受的用于制药的赋型剂。
18.按照权利要求17所述的组合物，其中任选药学上可接受的赋型剂选自于由矫味剂、甜味剂、缓冲剂和防腐剂组成的组中。
19.按照权利要求17或18任何一个所述的组合物用于烟草替代品、取代烟草或戒烟。
20.按照权利要求17或18任何一个所述的组合物用来治疗Alzheimer病、Parkinson病或溃疡性结肠炎。
21.按照权利要求17-20中任何一个所述的组合物经鼻、颊、经皮、粘膜或肺给药。
22.按照权利要求17-20中任何一个所述的组合物，是用鼻喷雾剂或凝胶、颊用喷雾剂、口香糖、片剂、锭剂、经皮贴剂、粘附剂或凝胶、颊用贴剂、或者对肺给药的喷雾剂或气雾剂给药的。
23.按照权利要求17-20中任何一个所述的组合物，是在人耳后经皮给药的。
24.一种制备含有烟碱组合物的方法，它包括把烟碱与一种或多种极性脂质体和一种或多种阴离子表面活性剂以足够量混合，这种用量足以在放入极性溶剂中时形成液体结晶相或其前体或产物。
25.按照权利要求24所述的方法，其中一种或多种极性脂质体为单甘油酯类。
26.按照权利要求24或25中任何一个所述的方法，其中一种或多种阴离子表面活性剂为脂肪酸类。
27.按照权利要求26所述的方法，其中一种或多种脂肪酸类选自于由硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸组成的组中。
28.按照权利要求27所述的方法，其中脂肪酸为油酸。
29.按照权利要求25-28中任何一个的方法，其中单甘油酯为单油精。
30.按照权利要求25-28中任何一个的方法，其中单甘油酯为单亚油精。
31.按照权利要求24-30中任何一个的方法，其中把局部止痛剂或局部止痛剂的混合物和其他组份混合。
32.按照权利要求31所述的方法，其中局部止痛剂选自于苯甲醇、苯佐卡因、三氯叔丁醇、氯普鲁卡因、丁香、丁香酚、利多卡因、盐酸利多卡因、甲哌卡因、苯酚、丙胺卡因、普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因和水杨醇或其混合物。
33.按照权利要求32所述的方法，其中局部止痛剂为苯佐卡因。
34.按照权利要求32所述的方法，其中局部止痛剂为苯甲醇。
35.一种实现停止使用烟草或获得烟草取代的方法，它包括把权利要求1-23中任何一个所述的组合物对需要治疗的患者给药。
36.一种治疗Alzheimer病、Parkinson病或溃疡性结肠炎的方法，它包括把权利要求1-23中任何一个所述的组合物对需要治疗的患者给药。
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