JP2001517624A - ニコチン組成物およびその製剤方法 - Google Patents

ニコチン組成物およびその製剤方法

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スヴェン・ベルイェ・アンデッション
ステファン・ヨン
トマス・ランド
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Abstract

(57)【要約】 液晶およびそのコロイド分散およびその前駆体もしくは産物(offspring)中のニコチンの極性脂質製剤は、体液と接触するとき、および／または体温の影響により、液晶または液晶混合物に転移し、例えば禁煙(smoking cessation)および／または置換治療に適当なニコチン用の調節放出マトリクスとして機能する。ニコチンおよび抗刺激剤または局所鎮痛薬またはこれらの任意の組み合わせを含む当該液晶またはその分散、それらの前駆体または産物の開示組成物がニコチンの局所刺激を減少させ、その味を覆う。投与の適用可能経路および器具には、口腔(液晶、その分散またはその前駆体または産物を製剤したチューイングガムを用いる)、口腔の付着、ゲルおよびパッチ(粘膜付着性液晶、その分散またはその前駆体を用いる)および口腔スプレー(当該液晶、その前駆体または産物の分散を用いる)、スプレー式およびゲル点鼻薬(当該液晶またはその分散、その前駆体または産物を用いる)、局所(付着性パッチおよびゲルで当該液晶またはその前駆体または産物を用いる)が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ニコチンを含む組成物、および薬物療法、好ましくは、タバコ代用
または置換(tobacco substitution or replacement)およびタバコ停止(tobacco
and smoking cessation)に有用な当該組成物を調製する方法に関係する。
【０００２】 （背景技術） 喫煙停止ストラテジーとしてニコチン置換療法は過去に成功を収めた。タバコ
製品の使用停止を希望する患者のニコチン要求を低下させることを目的する、従
来のニコチン含有組成物は、例えば、咀嚼組成物を開示するＵＳ３，８４５，２
１７、高粘性ニコチン点鼻薬組成物を開示するＵＳ４，５７９，８５８、スプレ
ー式点鼻薬投与に適当な低粘性ニコチン含有組成物を開示するＡＵ６６４４１５
、吸入エーロゾルの使用を開示するＵＳ４，９２０，９８９および４，９５３，
５７２、口腔スプレーとして適用する液体エーロゾル製剤およびニコチンの経皮
的送達用の液体エーロゾル製剤を開示するＢＰ１，５２８，３９１およびＢＰ２
，０３０，８６２、ならびにニコチンの経皮的送達用器具の製造を開示するＵＳ
４，９１５，９５０に含まれている。
【０００３】 よく知られるニコチンの副作用は、濃度依存局所刺激と関係する。この逆効果
は、経粘膜(transmucosal)を含み、口腔および鼻腔、ならびに経皮的投与経路を
も含むニコチン製剤の局所投与の場合に特に注目に値する。そのため、上記発明
のいくつかのうち、ニコチン濃度およびその製品設計は、局所刺激が原因または
関係する逆効果により制限される。しかし、従来技術の投与形態の応用で許容さ
れるよりも高いニコチン用量を要求する患者がいる。更にニコチンチューイング
ガム製剤は、胃痛および吐き気のような局所刺激以外の好ましくない副作用の原
因となり得る。上記に関する限り、経皮的生物学的利用能の増加により、経口部
内のニコチンが原因となる胃痛および局所刺激は減少する。上記当該特許出願に
おいて記載されたニコチンスプレー式点鼻薬はまた、くしゃみおよび目の流涙に
加えて幾つかの局所刺激の原因ともなる。ＧＢ２２３０４３９Ａは、シェルまた
は被覆を有し、経口作用局所鎮痛薬、好ましくはオイゲノールを含むニコチント
ローチ剤について記載している。含まれる局所鎮痛薬が原因であると明確に記述
されてはいないが、前者の開示は、通常のニコチントローチ剤で経験する口腔の
ヒリヒリとした刺激を実質的に改善すると記載している。同様に、局所鎮痛薬を
含むトローチ剤中に製剤されたニコチン組成物は、ＡＵ６６２８７７に開示され
ており、その明細書中では、後者の薬剤は、味覚レセプター(taste receptor)に
一時的に干渉して食欲を減退させる記載されている。そのため、ＧＢ２２３０４
３９Ａは、トローチ剤として製剤されたニコチンが原因の局所的な逆効果を減少
させる分野の進展について述べられており、その一方、上記で例示した投与経路
および適用可能製剤、本発明またはその製品が含まれる、通常のニコチンが原因
の局所刺激に関係する副作用は減少したままである。
【０００４】 ＥＰ１２６，７５１Ｂ１は生物学的活性物質の送達用の調節徐放組成物につい
て開示する。本明細書中に記載の発明によると、生物学的活性物質は、何れかの
極性部分からなる液体と接触し、次いで熱力学的に安定な相が形成される際に液
晶相を形成することができる両親媒性物質の製剤として提供される。前記発明で
利用する液晶相は、好ましくは、しかし以下に限らないが、立方および六方液晶
相のグループである。ＷＯ９５／２６７１５は、液晶、好ましくは立方および六
方液晶相のグループを形成する脂肪酸エステルを用いる生体付着性組成物を開示
する。ＵＳ５，３７１，１０９は、モノおよびトリグリセリドの混合物を構成す
るＬ２-相、ならびに生物活性物質用の調節組成物として極性溶媒の使用を開示 する。しかし、その混合物中の脂肪酸の使用は開示されていない。ＵＳ５，５３
１，９２５は、リバース／インバースタイプII構造の上記液晶相またはその前駆
体の粒子またはその前駆体の調製方法を開示する。ＷＯ９７／１３５２８はまた
、液晶相について開示する。後者では、ニコチンは長い薬剤リスト中に述べられ
ているが、実施例によるとニコチンで製剤された組成物はない。
【０００５】 局所鎮痛薬を含む、または含まない製剤を含む適当に安定なニコチンは、以前
では開示されていなかった。幾つかの上記特許文書に簡単に記載されているが、
ニコチンを含む安定液晶相の製剤の仕方はどこにも開示されていない。驚くべき
ことに、ニコチンおよび脂肪酸の組み合わせにより極性脂質の液晶の製剤が促進
することが判明した。そのため、調節された放出適用に適当なニコチンを含む液
晶を創ることがこの度可能となった。
【０００６】 本発明の要旨 ニコチンの治療送達用組成物を提供する。ニコチンを含む当該組成物は、局所
刺激に関係または原因となるニコチンの逆効果を、調節したニコチンの放出によ
り、抗刺激薬または局所鎮痛薬を共到達させることにより、またはこれら方法の
任意の組み合わせにより、低下させる。組成物をニコチン投与に使用する。更に
組成物は、鼻腔、口腔、肺および経皮の投与経路に適用可能であるが、これらに
限らない。適当であるが、以下に限らない、投与形態態は、スプレー式点鼻薬、
口腔スプレー、チューイングガム、錠剤、トローチ剤、経皮または口腔パッチ、
鼻腔ゲル、経皮または口腔ゲル、経皮または口腔付着剤、または肺投与用のスプ
レーまたはエーロゾルである。下記から明らかなように、本発明の含む経皮パッ
チは、耳の後など人の体で目に見えない部位に貼るのに便利がよいように有用な
経皮パッチは非常に小さい面積を持つので非常に高負荷となる。
【０００７】 １つの実施態様によると、本発明はニコチンを含む組成物を目的とし、その組
成物は全体的な形態として、液晶相またはその前駆体が液晶相の形成に十分量の
少なくとも１つの両親媒性脂質を含む。前駆体製剤の液晶相の形成は、好ましく
は、以下に限らないが組成物変化、温度および圧力、またはそれらの組合せから
選択され、その選択は既述の状態変数を含む相線図の当業者ならば実現すること
ができる。組成変化は、当該製剤が体液と接触した際に好ましくは生じるもので
あり、溶媒活性の変化およびｐＨ変化を含むイオン活性の変化、またはそれらの
組合せから好ましくは選択されるが、これらに限らない。当該変化はまた、例え
ば、作用部位に前駆体を投与する前後に水溶液を流すことによって、投与した外
来物を加えることにより得ることができる。温度により誘発する液晶相形成は、
体、好ましくは、以下に限らないが人体との接触が原因となる温度上昇により好
ましくは形成されたものであるが、これに限らず、それは、当該製剤が体の任意
の適用部位と接触したときに生じ、他の相が形成される温度よりも高い温度を用
いた製剤に起因する。相転移を誘発する同様の圧力は、例えば、当業者に既知で
あるか、または容易に確立できる圧力組成物相図に従い、使用することができる
。
【０００８】 本発明の他の態様では、ニコチンおよび局所鎮痛薬またはその組合せを含む１
以上の液晶相またはその前駆体の分散、好ましくはコロイド分散を調製する方法
を目的とする。当該前駆体は、他の液晶、固体相、溶液相、または何れか他の相
構造から好ましくは選択されるが、これに限らず、それらは、何れか上記状態変
数により相転移でき、そのため、所望の当該液晶相に転移する。
【０００９】 他の態様では、本発明は、液晶相の分散を自然に生ずる製品を目的とする組成
物の商品を目的とし、当該組成物は十分な割合のニコチン、脂肪酸およびモノグ
リセリドであって、極性溶媒、好ましくは、以下に限らないが、水性(当該極性 溶媒、または他の極性溶媒において、液晶相またはその前駆体の安定コロイド分
散に転移する)と接触する際に液晶相を生ずる。
【００１０】 他の態様において、本発明は、少なくとも１つのモノグリセリド、少なくとも
１つの脂肪酸およびニコチンを含む液晶組成物またはその前駆体の製剤を目的と
し、そのニコチンおよび脂肪酸はイオン対複合体を形成する。例えば唾液または
粘膜といった水性緩衝性環境(aqueous environment)中の当該液晶相の製剤が、 ニコチン-イオン対複合体の原因となり、液晶マトリクス、その前駆体またはそ の産物(offspring)から調節された方法で放出するニコチンが原因となり、ある ｐＨに弱められる。
【００１１】 さらに他の態様では、本発明は、ニコチンおよび局所鎮痛薬を含む製剤を目的
とし、それは、溶液、液晶相またはその前駆体として、１以上の液晶相またはそ
の前駆体のコロイド分散として製剤化される。
【００１２】 本明細書および請求項中で使用する“前駆体”という語は、本発明の任意の製
剤または製剤の状態をいい、その製剤は、ニコチンを含む液晶相の１以上の方法
で１以上の状態変数を変えることにより、本明細書に開示のようにｉｎ ｓｉｔ ｕに形成する。
【００１３】 本明細書および請求項中で使用する“産物(offspring)”という語は、任意に 生じた本発明の状態をいい、本発明の適用後の状態変数を変化する。
【００１４】 本明細書および請求項中で使用する“ニコチン”という語は、ニコチン塩基な
らびにそのモノおよびジカチオン性種、樹脂酸ニコチン(例えばＵＳ３，８４５ ，２１７)およびニコチン複合体を含む。ニコチン塩は、好ましくは、塩酸ニコ チン、二塩酸ニコチン、硫酸ニコチン、モノ酒石酸ニコチン、バイ酒石酸ニコチ
ン、塩化亜鉛ニコチンおよびサリチル酸ニコチンを含むが、これらに限らない。
更に“ニコチン”という語は、ニコチン代謝産物およびニコチン型化合物、好ま
しくはコチニン、ミオスミン(myosmine)、アナバシン、アナタビン(anatabine) 、ノルニコチン、β-ニコチリン(β-nicotyrine)、β-ノルニコチリン(β-norni
cotyrine)およびニコチン-Ｎ-酸化物を含むが、これらに限らない。
【００１５】 本明細書および請求項中で使用する“液晶相”という語は、熱力学的に安定状
態の物質をいい、短距離規則性を欠き、そのため真正結晶(true crystalline)で
はなく、しかし長距離規則度を有し、そのため液体または無定形ではない。
【００１６】 本明細書で使用の“立方液晶相”および“立方相”という語は、等方性液晶相
を意味し、その長距離規則度は、相図研究と組合せたＸ線分散法(当該方法は当 業者に既知の方法である)により決定するため、可能性ある立方空間群配列(cubi
c space group arrangement)の１つにより特徴付けられる。
【００１７】 本明細書で使用する“六方液晶相”または“六方相”という語は、非等方性液
晶相を示し、その長距離規則度は二次元格子を示すＸ線分散パターンにより特徴
付けられる。
【００１８】 本明細書および請求項中で使用する“Ｌ２-相”という語は、光学的に等方性 の溶液相を示し、長距離規則度および短距離規則性の両方を欠くことを特徴とし
、マイクロエマルジョンという語と同義的に使用する。
【００１９】 “タイプ”、即ちタイプIまたはタイプII、または、それぞれ、同義的にリバ ース(reversed)(インバース(inversed))または通常の、本明細書および請求項中
で使用する結晶相の意味は、通常の境界面から極性または無極性成分それぞれへ
の方向により定義される無極性-極性の境界面の湾曲を示し、当分野の最近の文 献で使用されている用語である。相のタイプは、極性成分、例えば水希釈の量の
増加に応じた相の性質により容易に識別され、タイプI相は希釈され、結局、他 の相、例えば通常のミセルに転移する。その一方、タイプIIの相は、ある点の水
活性にまで増加し、それらは、更に加えた極性成分、例えば水と平衡となる。
【００２０】 本明細書および添付の請求項で使用する“付着性”の意味は、例えば、更なる
増加の原因または相転移の原因となる、適用部位周辺からの極性成分の吸収によ
り、状態を変化する効力を有するように製剤した液晶相の能力を示す。これは、
熱力学および物質移送の意味において均一となろうとする、適用部位周囲の当該
製剤の相性質(その結果、緊密に近接する力による付着性を生じ、熱力学的自由 度、それに伴う適用表面または部位との非共有結合が確立される)の結果である ことを当業者は容易に知る。
【００２１】 本明細書および請求項中で使用する“状態変数”という語は、任意の代わり得
るパラメーターを示し、当業者に既知のGibb's phase ruleにより表され相性質 を定義する。
【００２２】 本明細書および添付の請求項中で使用する“熱力学的に安定な”という語の意
味は、物理的組成物をいい、完全な構造に関する安定性は化学的減成のみに制限
される。
【００２３】 本適用において、陰イオン性界面活性剤などが好ましく、イオン対または塩を
形成でき、液晶相の形成が有利となる。
【００２４】 表１ 成分の(重量)％
【表１】
【００２５】 表２ 成分の(重量)％
【表２】
【００２６】 表３ 成分量ｇ
【表３】
【００２７】 表４ ニコチンの流動平均(μｇ／ｃｍ3／ｈ±ＳＤ)(ｎ＝３) (実験１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄおよび２)*
【表４】 *)１ａ：ドナー相として人工唾液、立方相における支持膜 １ｂ：ドナー相として人工唾液、立方相における支持膜なし １ｃ：ドナー相として緩衝液ｐＨ７、立方相における支持膜 １ｄ：ドナー相として緩衝液ｐＨ７、立方相における支持膜なし ２：ドナー相なし、立方相における支持膜** )ｎ＝２
【００２８】 （発明の開示） 本発明の詳細な説明 本発明の組成物には、活性剤、好ましくはニコチンが含まれる。より正確には
、組成物には、ニコチンが含まれ、液晶相または任意のその前駆体または産物に
製剤され、分散、好ましくは、以下のものに限らないが、当該液晶相のコロイド
分散、その前駆体または産物に製剤される。特に本発明は、調節放出組成物を含
み、生物学的活性化合物、好ましくは、以下のものに限らないが、ニコチンであ
って、タイプIおよびIIの立方液晶相、タイプIおよびIIの六方液晶相、タイプI およびIIの中間体液晶相、ならびにラメラ相である製剤であり、空間群配置、お
よび当該液晶相の前駆体または産物に関係なく、すべての場合、システムを定義
する１以上の状態変数に対して効果を持つ物理的および／または化学的性質の変
化を通じて生じ、誘発された変化により、製剤の適用において、または適用の間
に採用される任意の異なる相またはその混合物を含む。
【００２９】 そのため、前駆体および産物相が含まれ、その他、上記液晶相、任意の相であ
って液晶相としての特徴はなく、固体相、ミセルのタイプIおよびIIの溶液相、 ２重相タイプの溶液相(スポンジ相(Ｌ3相)、Ｌ2相を含む)、ならびに真正溶液を
含むがこれらには限らない。
【００３０】 好ましくは、本発明の組成物は、当該液晶製剤、その前駆体およびその産物で
あって、タバコ代用、タバコ停止およびタバコ置換の使用に関係する。さらに特
に当該液晶製剤、その前駆体およびその産物は、単独か、または薬剤送達および
投与形態態の当業者に既知の適当な器具で、経皮的および粘膜を通して適用する
際の当該治療に有用である。上記液晶製剤、その前駆体および産物を、プラスタ
ー、パッチ、チューイングガム、トローチ剤、または当該液晶製剤、その前駆体
および産物と共に、または組合せて使用する他の器具に適用することができる。
更に特に、上記液晶製剤、その前駆体および産物を、好ましくは、ニコチンの経
皮的投与形態態およびニコチンの口腔投与形態態として、またはそれらと組合せ
て適用する。最も好ましくは、当該液晶製剤、その前駆体および産物は、幾つか
の投与形態のニコチンの口腔送達に適用でき、チューイングガム、トローチ剤、
舌下錠剤およびパッチが含まれるが、これらに限らず、湿性または咀嚼性タバコ
置換として使用する投与形態態を含む。当該液晶製剤、その前駆体および産物の
上記組成物は、好ましくは、以下のものに限らないが不活性のバルク・キャリア
ー・システムの被覆に応用できる。最も好ましくは、当該被覆は、デンプン顆粒
または粉末、またはプラスチックもしくは他の多量体物質に適用できる。
【００３１】 製剤は、上記分散液晶製剤、そのニコチン前駆体および産物であり、生物学的
作用剤、好ましくは、以下に限らないがニコチンを含み、液晶相、その前駆体ま
たは産物が、好ましくは、スプレー式点鼻薬または滴下投与型および口腔スプレ
ーまたは滴下投与型に適当なコロイド粒子から選択されるがこれらに限らない。
分散液晶製剤、その前駆体および産物は、好ましくは、タイプIおよびIIの立方 液晶相、タイプIおよびIIの六方液晶相、タイプIおよびIIの中間体液晶相、なら
びにラメラ相である製剤であり、空間群配置、および当該液晶相の前駆体または
産物に関係なく、すべての場合、システムを定義する１以上の状態変数に対して
効果を持つ物理的および／または化学的性質の変化を通じて生じ、誘発された変
化により、製剤の適用において、または適用の間に採用される任意の異なる相ま
たはその混合物を含む。上記液晶相または相もしくはその前駆体もしくは産物の
混合物の適当な分散粒子は、当業者に既知の様々な破壊方法により容易に作成さ
れる。好ましいのは、上記液晶相または相もしくはその前駆体の混合物の安定な
コロイド分散の自然に生ずる製剤である。上記液晶相またはその前駆体もしくは
産物の、ニコチンを含む上記コロイド粒子製剤は、鼻腔および口腔／舌下滴剤お
よびスプレー投与形態態および肺エーロゾル投与形態態または他の器具に適用で
き、当該液晶製剤、その前駆体または産物と共に、または組合せて使用する。更
に特に、上記液晶製剤、その前駆体および産物は、好ましくは、ニコチンの鼻腔
、肺または口腔投与を目的とする投与形態態で、またはそれらの投与形態態と組
合せて適用される。
【００３２】 本発明の組成物には、ニコチンおよび好ましくは、以下に限らないが、局所鎮
痛薬(local topical analgesic)の共製剤を含む。当該組成物は、以下のものか ら選択された局所鎮痛薬(local topical analgesic)を含むが、これらに限らな い。ベンジルアルコール、ベンゾカイン、クロルブタノール、クロロプロカイン
、クローブ(clove)、オイゲノール、塩酸リドカイン、メピバカイン、フェノー ル、プリロカイン(prilocaine)、プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラカイン
およびサリチルアルコールまたはその組合せ。好ましくは、当該組成物は、溶液
で、または上記製剤の上記液晶相、その前駆体または産物およびそのコロイド分
散で製剤される。当該製剤は、ニコチンから生ずる局所刺激に関係するか、ニコ
チンから生ずる局所刺激が原因の副作用を少なくする。それは、ニコチンが塞ぐ
末梢痛覚受容体(peripheral pain receptor)をブロックすることにより行う。
【００３３】 特に、本発明の組成物は、１以上の表面活性剤、好ましくは、１以上の極性脂
質を含むがこれらに限らず、グリコ脂質、リン酸脂質、モノグリセリドおよびジ
グリセリドまたはそれらの混合物のグループから選択されるがこれらに限らず、
好ましくは、当業者に既知の極性脂質であり、状態変数により定義される任意の
因子と平衡となる液晶相を形成する。
【００３４】 更に特に、本発明の組成物は、１以上の生物学的作用剤、好ましくはニコチン
を含み、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノール酸およびアラ
キドン酸のグリセロールエステルからなる群から好ましくは選択されが、これら
の限らない１以上のモノグリセリドを含む。最も好ましいのは、オレイン酸のグ
リセロールエステルである。通常の医薬賦形剤以外の選択成分には、好ましくは
、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノール酸、アラキ
ドン酸からなる群から好ましくは選択されるがこれらに限らない１以上の脂肪酸
、水溶液、グリセロールもしくはプロピレングリコールもしくはそれらの混合物
といった１以上の極性溶液、１以上の極性鎮痛薬を含み、すべての成分は、任意
の状態変数組成物、温度および圧力、またはそれらの組合せの変化により製剤が
液晶相を形成し、または形成できる相対量である。他には、通常用いられる医薬
賦形剤が含まれ、香料、甘味料、緩衝剤、保存料といったものであり、その成分
は本発明の要旨(gist)から出発せずとも加えることができる。
【００３５】 本発明の態様、実施および製造方法を、更に以下の実施例により解説するが、
これらに限らない。
【００３６】 実施例１ 以下の組成のモノオレイン酸グリセロール、オレイン酸、ニコチン、グリセロ
ールpurumおよび水を室温で混合する。
【表５】 上記の例は異なる方法で調製することができる。１つの方法は、以下の通りであ
る：固体モノオレイン酸グリセロールをオレイン酸に加え、混合物からニコチン
を添加する溶液をつくることができる。その得られた溶液に、グリセロールを加
え、混合物から、水を加え立方液晶相をつくる溶液をつくることができる。
【００３７】 この適用における本発明のこの組成物は、多くの異なる方法のタバコ代用、置
換および停止治療に有用である。組成物を、口腔粘膜に直接適用する付着性ゲル
として付着させ、その部位を通してニコチンが送達される。組成物は溶かされ、
図３に示したようなパッチ器具であって、頬の内側といった、ニコチンの放出す
る所望の局所作用部位に適用するパッチ器具に注入する。
【００３８】 実施例２ 表１の組成物を、全く実施例１のとおりに調製し、組成物からのリン酸緩衝液
(ｐＨ７．０)中のニコチンのインビトロ放出をＵＳＰの溶液の試験に商業的に利
用し得る手段により測定した。結果を図２に示す。
【００３９】 組成物により放出速度が調節されることが容易にわかる。重要な要因は、ニコ
チン：オレイン酸比および含水量である。それゆえ、本発明はニコチン放出速度
の調節に使用できることがわかる。
【００４０】 実施例３ モノオレイン酸グリセロール、オレイン酸、ベンジルアルコール、ニコチンお
よび水を、以下の組成物で混合した。
【表６】
【００４１】 上記の例は異なる方法で調製することができる。１つの方法は、次のとおりで
ある：固体モノオレイン酸グリセロールにオレイン酸およびベンジルアルコール
を添加し、混合物からニコチンを添加する溶液を形成することができる。得られ
た溶液に水を加え、混合物からタイプIの六方液晶相を形成することができる。
【００４２】 この適用における本発明のこの組成物は、多くの異なる方法のタバコの代用、
置換および停止の治療に有用である。組成物を、口腔粘膜に直接適用する付着性
ゲルとして付着させ、その部位を通してニコチンが送達される。組成物は溶かさ
れ、図３に示したようなパッチ器具であって、頬の内側といった、ニコチンの放
出する所望の局所作用部位に適用するパッチ器具に注入する。
【００４３】 実施例４ モノオレイン酸グリセロール、オレイン酸、ベンゾカイン、およびニコチンを
以下の割合で混合した：
【表７】
【００４４】 上記の例は異なる方法で調製することができる。１つの方法は、次のとおりで
ある：固体モノオレイン酸グリセロールにオレイン酸およびニコチンを添加し、
混合物からベンゾカインを添加し、溶解させる溶液を形成することができる。得
られた溶液に、表に示したように１／５量の水を加え、混合物からタイプIの六 方液晶相を形成することができ、残りの水を加え、安定なコロイド分散が自然に
形成される。この適用における本発明の組成物は、以下に示すように、多くの異
なる方法のタバコの代用、置換および停止の治療に適用できる。組成物はニコチ
ンの鼻腔投与用の標準的器具を用い滴下でき、またスプレーできる。類似の目的
として、口腔への滴下またはスプレーとしても有用である。更に、当業者に既知
の標準的な装置を用い、肺粘膜を通じたニコチンの肺送達に適当なコロイド粒子
の大きさの範囲である粒子サイズの液体エーロゾルを形成する。
【００４５】 実施例５ ベンジルアルコールおよびニコチンを混合し、水の添加により最終組成物が
【表８】 となる溶液を形成する。
【００４６】 上記の例は異なる方法で調製することができ、保存料、緩衝剤、甘味料および
香料といった選択成分を添加することができる。組成物は、タバコの代用、置換
および停止治療に使用する、ＵＳ４，５７９，８５８に記載のような定量スプレ
ー器具(metered spray device)により鼻腔粘膜に送達することができる。更に組
成物は、経口部分およびその粘膜性の裏側への溶液の直接の適用と同様に口腔ス
プレーとして使用することができる。
【００４７】 実施例６ 表２の組成物を上記実施例１に記載のとおりに調製し、インビトロのニコチン
の皮膚浸透を試験した。結果を図４に示し、図の説明に記載のような実験計画を
示す。最近の発明がニコチンの調節皮膚浸透に使用できることが容易にわかる。
【００４８】 実施例７ 表３の組成物を実施例１のとおりに調製し、インビトロのニコチンのブタ口腔
上皮組織浸透の試験をした。結果を、表４を構成する平均ニコチン流動と共に図
５に示す。実験計画を表４の説明に示す。最近の発明によりインビトロでブタ口
腔上皮組織を通じたニコチンの調節放出および調節流動および浸透が提供される
ことが容易にわかる。
【００４９】 実施例８ 以下の組成物
【表９】 を以下の例のとおりにガムベースおよび所望により香料と混合することができ、
適当な技術で、チューイングガムを生ずる通常の手段により処理することができ
る。
【表１０】 ＵＳ５，０８７，４２４に記載のとおりに上記チューイングガム製剤からのニコ
チンのインビトロ放出を、Nicorette(商標登録)２ｍｇの場合と共に図６に示す 。当業者ならば、組成物によりニコチン放出速度が調節されることが容易にわか
る。本明細書に開示の液晶相の前駆体の使用も容易に理解でき、それは、化学組
成物、好ましくは、水活性(aqueous activity)の化学組成物、または体温、また
はそれらの組み合わせから選択される状態変数の変化により変化が生ずる場合で
ある。
【００５０】 本発明の更なる態様が図１からわかる。
【００５１】 図１は三角図表であり、オレイン酸：ニコチン、モノオレイン酸グリセロール
および水からなる４成分システムの相性質の説明に使用している。非制限的な相
性質の例を図１に示し、１：１モル比のオレイン酸：ニコチン混合物を示す。他
の比も同様に適用できる。
【００５２】 この図表で示されることは、図表により表される様々な組成物で形成される幾
つかの物理的な相である。これらの相は、例えば、水の多く含まれる一次元ラメ
ラ液晶相１、六方晶系タイプII液晶相２、自由流動液相３、固体結晶相４、水の
少ない一次元ラメラ液晶相５およびタイプIIの三次元立方液晶相６であり得る。
【００５３】 図から、示されているライン８に沿った相３の組成物は、水か、唾液といった
任意の極性液体と接触するか、または何れか他の体液により製剤の物理的状態が
、ライン８に沿って水のコーナーに向って効果的に変化する。そのため、一旦、
タイプIIの六方液晶の状態となると、より水にさらすことにより、自由液体(fre
e-fluid)組成物は粘性が増加し、その後、多相領域(more-phase area)(図１では
示さず)に入り、最終的に、立方液晶相がライン８に沿って得られる組成物によ るラメラ相１と共存する３成分相領域に入る。この３つの相の範囲内において、
立方液晶相６は容易に分散し、ラメラ相１に取り囲まれている小粒子を形成する
。
【００５４】 当業者に既知のように、口腔の粘液層表面への付着性が、得られ、水の吸収お
よび図１のライン８に沿って示されるような物理的状態の継続的変化を通じて有
意に増加する。
【００５５】 ライン９に沿った組成物と類似の固体結晶相４は、ライン９に沿って示される
ように水の吸尽または添加において物理的状態が継続的に変化し、最終的に、ラ
イン８に示される上記３相領域へと入る。
【００５６】 上記は、タバコ代用またはタバコの置換およびタバコ停止のためのニコチン含
有液晶相の使用を開示する。どのような場合であっても、当業者にとっては、当
該相の使用は、アルツハイマー病、パーキンソン病および潰瘍性大腸炎といった
他の兆候の顕性な処置であり、ニコチンには病気に効く効果があることが知られ
ている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、４成分相図、オレイン酸-ニコチン(１：１モル比)／モ ノオレイン／水であり、オレイン酸-ニコチン(１：１モル比)／モノオレイン／ 水混合物であって、本発明の予測し得る態様に使用し得る混合物の様々な物理的
相を示している。示す相は、１から５のラメラ相、２のリバース六方晶系相、３
のＬ2相のマイクロエマルジョン、４の固体結晶、６の立方晶、および３相分散 部分７である。小角Ｘ線および偏光顕微鏡法による相決定は、Landh, T., J. Ph
ys. Chem. 98, 8453-8467, 1994に従い行った。水性溶液添加の相工程の例を８ および９に示す。
【図２】 図２は、インビトロの経時的(分)ニコチン放出であり、ＵＳＰパ
ドル溶解試験を行った。サンプルの組成物を表１に示す。
【図３】 図３は、口腔パッチ器具であり、放出ライナー１、オプショナル
・エンプティー・キャビティー２、任意の液晶組成物である調節放出マトリクス
３およびバッキング４からなる。
【図４】 図４は、インビトロの経時的なニコチンの皮膚(ブタの背中の皮 膚)浸透であり、液晶相は表２に示している。実験は、可能な拡散面積が１．８ ｃｍ2であるFranz拡散細胞で行った。実験は、室温で行い、３７℃のレセプター
相と共に行った。表２のサンプル約１８０ｍｇを皮膚に適用する。２つの対照溶
液、それぞれ対照溶液１および２を用い、それは、１１４ｍｇニコチン／ｇ水( ｐＨ＝１０．８０)および１１４ｍｇ／ｇリン酸緩衝液(ｐＨ＝６．９５)からな る。
【図５】 図５は、ブタ口腔上皮組織を通したニコチン浸透のインビトロの
例である。適用した液晶相の組成物を表３に示す。実験は、可能な拡散面積が１
．８ｃｍ2であるFranz拡散細胞で行った。実験は、室温で行い、３７℃のレセプ
ター相と共に行った。表３のサンプル約５５ｍｇを口腔上皮組織に適用し、それ
は実験あたり１ｍｇのニコチン量に相当した。実験、状態、および浸透ニコチン
の平均流動を表４に示す。
【図６】 図６は、インビトロの経時的(分)なニコチン放出であり、当業者
に既知の適当な賦形剤で製剤したチューイングガムベースの液晶相組成物からの
放出である。ひし形印の線で表されるサンプル１は、Pharmacia & Upjohn.によ り製造された、商業的に利用可能なNicorette(商標登録)２ｍｇに相当する。サ ンプル２の組成物は四角印の線で表し、サンプル３の組成物は三角印の線で表し
、それらは実施例８で示している。実験は、実質的にＵＳ５，０８７，４２４の
記載のとおり行った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/085 Ａ６１Ｋ 31/085 31/167 31/167 31/245 31/245 45/00 45/00 47/12 47/12 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 25/16 25/16 25/28 25/28 25/34 25/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA24 AA49 AA69 AA72 BB22 BB31 DD38 DD41 DD46 FF68 4C084 AA19 MA02 ZA081 ZA161 ZA661 4C086 AA01 AA02 BC17 GA07 MA02 ZA16 ZA66 4C206 AA01 AA02 CA11 CA17 CA27 FA38 GA31 MA02 MA72 MA77 MA83 ZA16 ZA24 ZA66

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ニコチンを含み、そして局所的なニコチン関連刺激(nicotin
    e-related irritation)を減少するため、局所鎮痛薬または局所鎮痛薬混合物を 含む組成物。
  2. 【請求項２】 極性溶媒中に置かれたときに液晶相またはその前駆体または
    その産物(offspring)の形成に十分量の、ニコチン、１以上の極性脂質および１ 以上の陰イオン性界面活性剤を含む組成物。
  3. 【請求項３】 極性溶媒が、水溶液、グリセロールまたはプロピレングリセ
    ロール、またはその混合物である、請求項２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 液晶相またはその前駆体または産物が以下のタイプのうち何
    れかである、請求項２または３の何れかに記載の組成物： タイプIまたはタイプIIの立方液晶相、 タイプIまたはタイプIIの六方液晶相、 タイプIまたはタイプIIの中間体液晶相、およびラメラ相であり、空間群配置 、および当該液晶相の前駆体または産物に関係なく、すべての場合、システムを
    定義する１以上の状態変数に対して効果を持つ物理的および／または化学的性質
    の変化を通じて生じ、誘発された変化または生ずる変化により、製剤の適用にお
    いて、または適用の間に採用される任意の異なる相またはその混合物を含む、 固体相、 ミセルのタイプIまたはタイプIIの溶液相、 ２重相タイプの溶液相(スポンジ相(Ｌ3相)、Ｌ2相を含む)、マイクロエマルジ
    ョン、ならびに真正溶液。
  5. 【請求項５】 １以上の極性脂質がモノグリセリドである、請求項２-４の 何れかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】 １以上の陰イオン性界面活性剤が脂肪酸である、請求項２- ５の何れかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】 １以上の脂肪酸がステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸
    、リノール酸、リノール酸、アラキドン酸からなる群から選択される、請求項６
    に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 脂肪酸がオレイン酸である、請求項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 １以上のモノグリセリドを更に含む請求項１に記載の組成物
    。
  10. 【請求項１０】 局所鎮痛薬または局所鎮痛薬混合物を更に含む、請求項２
    -９の何れかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 局所鎮痛薬が、ベンジルアルコール、ベンゾカイン、クロ
    ルブタノール、クロロプロカイン、クローブ(clove)、オイゲノール、リドカイ ン、塩酸リドカイン、メピバカイン、フェノール、プリロカイン(prilocaine)、
    プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラカインおよびサリチルアルコールまたは
    その組合せから選択される、請求項１-１０の何れかに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 局所鎮痛薬がベンゾカインである、請求項１１に記載の組
    成物。
  13. 【請求項１３】 局所鎮痛薬がベンジルアルコールである、請求項１１に記
    載の組成物。
  14. 【請求項１４】 １以上のモノグリセリドが、パルミトオレイン酸、オレイ
    ン酸、リノール酸、リノール酸およびアラキドン酸のグリセロールエステルから
    なる群から選択される、請求項４-１３の何れかに記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 モノグリセリドがモノオレインである、請求項４-１３の 何れかに記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 モノグリセリドがモノリノレイン(monolinolein)である、
    請求項４-１３の何れかに記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 医薬として使用するため、医薬的に許容される賦形剤を所
    望により更に含む、請求項１-１６の何れかに記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 所望による医薬的に許容される賦形剤が、香料、甘味料、
    緩衝剤および保存料からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 タバコ代用、タバコ置換またはタバコ停止に使用するため
    の請求項１７または１８の何れかに記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 アルツハイマー病、パーキンソン病および潰瘍性大腸炎を
    処置するための請求項１７または１８の何れかに記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 鼻腔、口腔、経皮、粘膜または肺の投与のための、請求項
    １７-２０の何れかに記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 スプレー式もしくはゲル点鼻薬、口腔スプレー剤、チュー
    イングガム剤、錠剤、トローチ剤、経皮的なパッチ、付着もしくはゲル剤、口腔
    のパッチ、付着もしくはゲル剤、または肺投与用のスプレー剤またはエーロゾル
    剤で投与するための、請求項１７-２０の何れかに記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 人体の耳の後で経皮投与するための請求項１７-２０の何 れかに記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 極性溶媒中に置かれたときに液晶相またはその前駆体また
    はその産物(offspring)の形成に十分量の、ニコチン、１以上の極性脂質および １以上の陰イオン性界面活性剤の混合物を含むニコチン含有組成物を製造する方
    法。
  25. 【請求項２５】 １以上の極性脂質がモノグリセリドである、請求項２４に
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】 １以上の陰イオン性界面活性剤が脂肪酸である、請求項２
    ４または２５の何れかに記載の方法。
  27. 【請求項２７】 １以上の脂肪酸がステアリン酸、パルミチン酸、オレイン
    酸、リノール酸、リノール酸、アラキドン酸からなる群から選択される、請求項
    ２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 脂肪酸がオレイン酸である、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 モノグリセリドがモノオレインである、請求項２５-２８ の何れかに記載の方法。
  30. 【請求項３０】 モノグリセリドがモノリノレインである、請求項２５-２ ８の何れかに記載の方法。
  31. 【請求項３１】 他の成分と共に局所鎮痛薬または局所鎮痛薬混合物を混合
    する、請求項２４-３０の何れかに記載の方法。
  32. 【請求項３２】 局所鎮痛薬が、ベンジルアルコール、ベンゾカイン、クロ
    ルブタノール、クロロプロカイン、クローブ(clove)、オイゲノール、リドカイ ン、塩酸リドカイン、メピバカイン、フェノール、プリロカイン(prilocaine)、
    プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラカインおよびサリチルアルコールまたは
    その組合せから選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 局所鎮痛薬がベンゾカインである、請求項３２に記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】 局所鎮痛薬がベンジルアルコールである、請求項３２に記
    載の方法。
  35. 【請求項３５】 請求項１-２３の何れかに記載の組成物を、必要とするヒ トに投与することにより、使用しているタバコの停止実施または使用しているタ
    バコの置換獲得の方法。
  36. 【請求項３６】 アルツハイマー病、パーキンソン病および潰瘍性大腸炎の
    処置であって、請求項１-２３の何れかに記載の組成物を、必要とするヒトに投 与することにより処置する方法。
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