MXPA00002955A - Composiciones de nicotina y metodos de formulacion de las mismas. - Google Patents

Abstract

Formulaciones lipidas polares nicotina en cristales liquidos y dispersiones coloides de las mismas y precursores o derivados de las mismas, las cuales, cuando se ponen en contacto con el fluido corporal y/o por la influencia de la temperatura del cuerpo, son transformadas en un cristal liquido o una mezcla de cristales liquidos, que funcionan como una matriz de liberacion controlada conveniente para la nicotina en, por ejemplo, casos en que se deja de fumar y/o terapias de reemplazo. Las composiciones descritas de dichos cristales o dispersiones de las mismas, sus precursores y derivados contienen nicotina y anti-irritantes o un analgesico local, o cualesquiera combinaciones de estos que reducen la irritacion local de la nicotina y disimulan su sabor. Las vias de administracion y aparatos aplicables, incluyen; administracion oral usando goma de mascar en la cual los cristales liquidos, son formulados en dispersiones de los mismos o precursores o derivados de los mismos, adhesivos bucales, gels y parches, que usan cristal liquido mucoadhesivo, dispersiones de los mismos o precursores de los mismos, y rocios bucales que usan una dispersion de dichos cristales liquidos, sus precursores o derivados; atomizados nasal y gel que usan dichos cristales liquidos o sus dispersiones, sus precursores o derivados; topicos, que usan dichos cristales liquidos o sus precursores o derivados en parches adhesivos y gels.

Description

COMPOSICIONES DE NICOTINA Y MÉTODOS DE FORMULACIÓN DE LAS MISMAS Campo del Invento La presente invención se refiere a las composiciones de nicotina y a los métodos para preparar dichas composiciones que son útiles en la terapia de drogas, preferentemente para sustituir el uso del tabaco o reemplazar el hábito de tabaco y de fumar.

Antecedentes del Invento La terapia para el reemplazo de nicotina, así como la estrategia para terminar con el hábito de fumar, han sido exitosas en el pasado. Las composiciones anteriores que contienen nicotina, enfocadas en el propósito de reducir el deseo de ingerir nicotina para aquellas personas que desean eliminar el uso de productos de tabaco, incluidas por ejemplo en la Patente Norteamericana 3,845,217 la cual describe composiciones masticables, en la Patente Norteamericana 4,579,858 la cual describe composiciones en la forma de gotas nasales con nicotina de alta viscosidad, en la Patente AU 664 415, la cual describe composiciones que contienen nicotina de baja viscosidad, adecuadas para la administración nasal en forma de rocío, en la Patente Norteamericana 4,920,989 y 4,953,572 que describen el uso de aerosol para inhalación, en la Patente BP 1 ,528,391 y BP 2,030,862 las cuales describen formulaciones de aerosol tales como rocíos bucales y para la administración de nicotina en forma transdérmica y en la Patente Norteamericana No. 4,915,959 que describe la fabricación de aparatos para la administración transdérmica de nicotina. Varios de los productos que se basan en las patentes mencionadas anteriormenteya son comercializadas a nivel internacional. Como es bien sabido, los efectos colaterales de la nicotina relacionados con su concentración dependen de la irritación local. Estos efectos adversos, son particularmente perceptibles cuando las formulaciones de nicotina son aplicadas en forma tópica, incluyendo la aplicación en forma transmucosa, comprendiendo también las vías de administración bucal, nasal y transderamal. La concentración de nicotina en varias de las invenciones antes mencionadas, así como los diseños de producto de las mismas, están limitados por los efectos adversos originados por, o relacionados con su irritación local. Sin embargo, existen sujetos que pueden tener necesidad de dosis más altas de nicotina, que las aceptables en las aplicaciones de las formas de administración del arte previo. Adicionalmente, las formulaciones de goma de mascar con nicotina, pueden causar efectos colaterales desagradables, además de irritaciones locales, Indigestión y náuseas. Con lo que respecta a lo anterior, la biodisponibilidad transmucosa incrementada, disminuye la indigestión y por lo tanto la irritación local causada por la nicotina en la región oral. De la misma forma, las formulaciones de rocío nasal que contienen nicotina descritas en la aplicación de la patente antes mencionada, causan severa irritación local, además de estornudos y lagrimeo. La Patente GB 2 230 439 A, describe una tableta de nicotina con una capa protectora o cubierta, que contiene un analgésico local de acción oral, preferentemente, eugenol. Aún cuando no se ha manifestado de manera explícita que el analgésico local incluido de este modo sea la causa, se dice que descripción anterior aminora substancialmente la sensación de quemadura en la boca, experimentada con las tabletas de nicotina convencionales. De manera similar, en la Patente AU 662877, han sido descritas las tabletas formuladas con composiciones de nicotina que contienen un analgésico local, en las cuales se dice que el último agente es para interferir temporalmente con los receptores de sabor, el cual se dice que reduce el deseo de comer. Por lo tanto, mientras que la patente GB 2 230 439 A representa un avance en el arte de reducir los efectos locales adversos causados por las tabletas formuladas con nicotina, todavía se tienen que disminuir los efectos laterales relacionados con la irritación local, causada por la nicotina en general, incluyendo las vías de administración ejemplificadas y las formulaciones aplicables, invenciones o productos de los mismos. La patente EP 126,751 B1 , describe las composiciones de liberación controlada para la administración de materiales biológicamente activos. De acuerdo a la invención descrita en la misma, se proporcionó un material biológicamente activo en formulaciones de substancias amfifílicas que tuvieron la capacidad de formar fases cristalinas líquidas cuando se pusieron en contacto con un líquido que estaba constituyendo cualquier parte del compartimento polar de la fase termodinámicamente estable entonces formada. Las fases cristalinas líquidas utilizadas en la invención antes mencionada, son preferente, pero no exclusivamente, el grupo de fases cristalinas líquidas cúbicas y hexagonales. La Patente WO 95/26715, describe las composiciones bioadhesivas que usan esteres de ácido graso que forman líquidos cristalinos, preferentemente el grupo de fases cristalinas líquidas cúbicas y hexagonales. La Patente Norteamericana 5,371 ,109, describe el uso de una fase L2, compuesta de mezclas de mono y triglicéridos y un solvente polar como una composición controlada para materiales biológicamente activos. Sin embargo, no se describe el uso del ácidos grasos en dichas mezclas. La Patente Norteamericana 5,531 ,925, métodos de preparación de partículas o precursores de los mismos, de las fases cristalinas líquidas o precursores de las mismas antes mencionadas, de estructura del tipo II de reversa/inversa. La Patente WO 97/13528, también describe fases cristalinas líquidas. Sin embargo, en la última composición de nicotina que se menciona en la descripción, dentro de una larga lista de drogas, según con los ejemplos no existen composiciones que puedan ser formuladas con nicotina. Es conveniente aclarar que hasta el momento, no se han descrito formulaciones estables con contenido de nicotina, con o sin analgésicos locales. Aunque se mencionó brevemente en algunas patente anteriores, no se ha descrito en ninguna parte como formular las fases cristalinas líquidas estables que contienen nicotina. Se ha descubierto sorpresivamente que la combinación de nicotina y ácidos grasos promueve la formación de cristales líquidos de lípidos polares. Por lo tanto, esto se ha vuelto posible producir cristales líquidos que comprenden la nicotina adecuada para las aplicaciones de liberación controlada.

Sumario del Invento Se proporcionan composiciones para la administración terapéutica de nicotina. Dichas composiciones, con contenido de nicotina, disminuyen los efectos adversos de la nicotina, relacionados con, o causados por la irritación local, a través de liberación controlada de nicotina, mediante una administración conjunta de anti-irritantes o analgésicos locales, o mediante cualquier combinación de estos métodos. Las composiciones se usan para la administración de nicotina. Las composiciones son, además, aplicables a, más no restrictivas a vías de administración nasal, bucal, pulmonar y transdérmica. Las formas de administración adecuadas, pero no limitadas a, son atomizadores nasales, atomizadores bucales, gomas de mascar, tabletas, pildoras, parches transdérmicos o bucales, gels nasales, gels transdérmicos o bucales, adhesivos transdérmicos o bucales, o atomizadores o aerosoles para administración directa a los pulmones. A partir de la descripción antes mencionada, queda claro que un parche transdérmico que comprende la presente invención, puede tener una carga más alta lo cual implica que un parche transdérmica útil, puede abarcar un área muy pequeña, siendo esto benéfico para la colocación del mismo sobre sitios menos visibles en el cuerpo humano, tal como la parte posterior de la oreja. De acuerdo a un aspecto, la presente invención está dirigida a composiciones con contenido de nicotina, las cuales forman una fase cristalina líquida o un precursor de las mismas, que comprenden por lo menos un lípido amfifílico en cantidades suficientes para formar dicha fase cristalina líquida. Las variables dependientes de la formación de las fases cristalinas líquidas a partir de una formulación precursora, son preferentemente elegidas a partir de, pero sin restringirse a, cambios en la composición, temperatura y presión, o cualquier otra combinación de las mismas que pueda ser llevada a cabo por los expertos en el arte de diagramas de fase, que comprenden las variables antes mencionadas. Los cambios de composición son preferentemente aquellos que ocurren cuando dichas formulaciones se ponen en contacto con los fluidos del cuerpo y son preferentemente elegidos a partir de, pero sin restringirse a, cambios en la actividad solvente y actividad del ion, incluyendo los cambios en el pH, o una combinación de ellos. Dichos cambios también pueden ser obtenidos agregando substancias extrañas, administradas por ejemplo, enjuagando con una solución acuosa, antes o después de la administración del precursor en su lugar de acción. Las formaciones de fase cristalina líquida inducidas por temperatura, son preferente, mas no exclusivamente, aquellas formadas por el aumento de temperatura ocasionada por el contacto con un cuerpo, preferente, pero no exclusivamente, un cuerpo humano, cuando dicha formulación es puesta en contacto con cualquier sitio de aplicación en un cuerpo, lo cual causa que la formulación adopte una mayor temperatura, en la cual se forma otra fase. Las transformaciones de fase inducida de presión similar, pueden ser utilizadas de acuerdo con, por ejemplo, los diagramas de presión de la fase de composición por presión, conocidos por, o fácilmente establecidos por aquellos expertos en el arte.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, éste se dirige a métodos de preparación de dispersiones, preferentemente, dispersiones coloidales de una o más fases cristalinas líquidas, o sus precursores que contienen nicotina y un analgésico local o cualquier otra combinación de los mismos. Dicho precursor es elegido preferentemente, pero no es una restricción, de otra fase cristalina liquida, una fase sólida, una fase de solución, o cualquier otra estructura de fase, la cual tenga la capacidad de ir más allá de la transición de la fase, por medio de cualesquiera de las otras variables de estado antes mencionadas, para transformar a las fases cristalinas líquidas deseadas en cuestión. Aun en otra modalidad más, la presente invención está dirigida a un artículo de composiciones dirigidas a la producción dispersiones de formación espontánea de las fases cristalinas líquidas, en las cuales dichas composiciones de nicotina, un ácido graso y un monoglicerido en proporciones suficientes para formar una fase cristalina líquida, cuando se ponen en contacto con un solvente polar, preferentemente de, pero sin limitarse a, naturaleza acuosa, el cual hasta la dilución adicional con dicho solvente polar u, otro solvente polar, pasa por la transformación hasta una dispersión coloidal de la fase cristalina líquida o a un precursor del mismo. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención está dirigida a la formulación de composiciones cristalinas líquidas o precursores de la misma, que comprenden por lo menos un monoglicérido, por lo menos un ácido graso y nicotina, en las cuales la nicotina y dicho ácido graso forman un complejo de par de iones. La formulación de dicha fase cristalina líquida, en por ejemplo, un ambiente acuoso regulado, tal como la saliva o la mucosa, provoca que el complejo de par de iones de nicotina, se debilite en un cierto pH, causando que la nicotina sea liberada en una forma controlada desde la matriz cristalina líquida, su precursor o su derivado. De acuerdo con todavía otro aspecto, la presente invención está dirigida a formulaciones que contienen nicotina y un formulado analgésico local en la solución, fase cristalina líquida o un precursor de las mismas, en dispersiones coloidales de una o más fases cristalinas líquidas o precursores de las mismas. El término "precursor" utilizado en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a cualquier formulación o estado de la formulación de la presente invención, la cual por medio del cambio de una o varias variables de estado, siendo dicho cambio de una forma tal que se forme in situ, una o una fase (s) cristalina líquida múltiple que contiene nicotina, tal como se describe en la presente invención. El término "derivado" utilizado en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a cualquier estado resultante de la presente invención, proveniente de los cambios en las variables de estado después de la aplicación de la presente invención. El término "nicotina" como se usa en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, abarca la base de nicotina y sus especies mono y dicatónicas, resinato de nicotina (por ejemplo, de acuerdo con la Patente Norteamericana 3,845,217) y complejos de nicotina. Las sales de nicotina abarcan pirefernetemente, pero sin limitarse a, clorhidrato de nicotina, diclorhidrato de nicotina, sulfato de nicotina, monotatrato de nicotina, bitartrato de nicotina, cloruro de zinc de nicotina y salicilato de nicotina. Además, el término "nicotina", también abarca la nicotina metabolizada y diferentes tipos de compuestos de nicotina, preferentemente, pero no sin limitarse a, cotinina, miosmina, anatabina, nornicotina, betanicotirina, beta-nomicotirina y óxidos de nicotina N. El término "fase cristalina líquida", usado en la presente invención y las reivindicaciones adjuntas, significa un estado termodinámicamente estable de la sustancia que carece de un orden de rango corto, por lo tanto no realmente cristalina, pero que, posee un orden de rango largo, por lo tanto no es líquida o amorfa. El término "fase cristalina líquida cúbica" y "fase cúbica" como es utilizada en la presente invención, significa una fase cristalina líquida isotrópica, cuyo orden de rango largo está caracterizado por una de las posibles distribuiciones del espacio cúbico del grupo, tal como está determinado por los métodos medio de los métodos de dispersión de rayos X, en combinación con los estudios del diagrama de fase, siendo dichos métodos conocidos por los expertos en el arte.

El término "fase cristalina líquida hexagonal" o "fase hexagonal", como se utiliza en la presente invención, denota una fase cristalina líquida anisotrópica, cuyo orden de rango largo está caracterizado por su patrón de dispersión de rayos X, que revelan una rejilla bidimensional. El término "fase L2", tal como se utiliza en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, denota una fase de solución isotrópica óptica, caracterizada por la falta de ordenes de rango tanto largo como corto y se usa como un sinónimo del término microemulsión. El significado de "tipo", por ejemplo, tipo I o tipo II, o el sinónimo de fase cristalina reversa (inversa) o normal, respectivamente, tal como se usa en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, denota la curvatura de la interfase polar-apolar tal como se define por la dirección de la fase normal a la ¡nterfase hacia la los constituyentes polar o apolar respectivamente, siguiente la terminología usada en la literatura actual del arte. El tipo de fase se distingue rápidamente, por el comportamiento de la fase al aumentar la cantidad de constituyentes polares, por ejemplo, dilución de agua, hasta lo cual las fases de tipo I, serán diluidas y transformadas eventualmente en otra fase, por ejemplo, miceles normales, mientras que las fases de tipo II serán dilatadas hasta cierto punto de la actividad del agua en la cual estarán en equilibrio con cualesquiera de los constituyentes polares agregados adicionalmente, por ejemplo, el agua. El significado de "adhesividad" tal como se usa en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, denota la capacidad de una fase cristalina líquida, formulada de esta manera, ya que tiene la capacidad de cambiar su estado, por ejemplo, absorción de constituyentes polares de los alrededores de su sitio de aplicación, causando futuras dilataciones, o causando una transformación de la fase. Esto es fácilmente apreciable por aquellos expertos en el arte, como una consecuencia del comportamiento de la fase de la formulación en cuestión, en el ambiente del sitio de aplicación, con el cual procura llegar a la uniformidad en el sentido de termodinámica y la transportación de la masa, la cual da como resultado una adhesividad a través de la fuerza de conducción hasta alcanzar la posición cercana ocasionada por su grado de libertad termodinámica, seguida por el establecimiento del enlaces no-covalentes a la superficie o sitio de aplicación. El término "variables de estado" tal como ha sido utilizado en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, denota cualesquiera de los parámetros alterables, que definen el comportamiento de la fase, tal como lo expresa la regla de fase de Gibb, conocida por los expertos en el arte. El significado del término "termodinámicamente estable" tal como ha sido utilizado en la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, denota una composición física, cuya estabilidad con respecto a la integridad de su estructura, está limitada solamente por la degradación química. En la presente aplicación como surfactantes aniónicos son preferidos, aquellos que tienen la capacidad de formar pares de iones o sales, favoreciendo de este modo la formación de fases cristalinas líquidas.

Breve Descripción de los Dibujos. La Figura 1 , muestra un diagrama de fase de cuatro componentes de ácido oleico-nicotina (proporción de molécula 1 :1 )//monooleína/agua, las cuales muestran varias fases físicas de las mezclas ácidooleico-nicotina (proporción de molécula 1 :1 )monooleina/aguapueden, las cuales pueden ser usadas para predecir las modalidades de la presente invención. Las fases indicadas son: las formas 1 y 5 de fase laminar; la forma 2 de fase hexagonal revertida; la forma 3 de fase de microemulsión L2; la forma 4, cristalina sólida; la forma 6 de fase cúbica; y el área 7 de dispersión de tres fases. La determinación de la fase por medio de rayos X de ángulo pequeño y la polarización microscópica, fue realizada de acuerdo con el proceso de T. Landh, J. Phys. Chem., No. 98, páginas de la 8453 - 8467, del año 1994. En los Ejemplos 8 y 9 de la fase se muestran los ejemplos del progreso de fase hasta la adición de solución acuosa. La Figura 2, muestra la liberación de nicotina in vitro durante un tiempo determinado (minutos), llevada a cabo en la prueba de disolución en canaleta USP. La composición de las muestras se proporcionan en la Tabla 1. La Figura 3, muestra un aparato de parche bucal con una cubierta de liberación (1 ), con una cavidad vacía opcional (2), una matriz de liberación controlada (3), de cualesquiera de las composiciones cristalinas líquidas mencionadas en la presente invención y un refuerzo (4). La Figura 4, muestra la penetración de nicotina en la piel ip vitro (piel de lomo de cerdo), durante un tiempo determinado (minutos), de la fase cristalina líquida proporcionada en la Tabla 2. Los experimentos fueron llevados a cabo en una célula de difusión Franz, con un área de difusión disponible de 1.8 cm2. Los experimentos fueron realizados a temperatura ambiente y con una fase receptora a 37° centígrados. Se aplicaron a la piel cerca de 180 mg de las muestras de la Tabla 2. Se emplearon dos soluciones de control, las soluciones 1 y 2 respectivamente, que consisten de 114 mg de nicotina/g agua (pH = 10.80) y 114 mg/g de regulador de fosfato (pH = 6.95). La Figura 5, muestra ejemplos de penetración de nicotina in vitro, en epitelio bucal del cerdo. En la Tabla 3, se proporcionan las composiciones de las fases cristalinas líquidas. Los experimentos fueron realizados en una célula de difusión Franz, con un área de difusión disponible de 1.8 cm2. También, los experimentos fueron realizados a temperatura ambiente y con una fase de recepción a 37° centígrados. Se aplicaron al epiteilo bucal aproximadamente 55 mg de las muestras de la Tabla 3, correspondientes a una cantidad de 1 mg de nicotina por experimento. En la Tabla 4 se muestran los experimentos, condiciones y flujos promedio de la nicotina penetrada. La figura 6, muestra la liberación de nicotina in vitro, durante un lapso de tiempo (minutos), de las composiciones de fase cristalina líquida formuladas en una base goma de mascar con los excipientes adecuados, conocidos por los expertos en el arte. La Muestra 1 , indicada con a línea que tiene un símbolo de diamante, corresponde a la marca NicoretteR de 2mg comercialmente disponible, fabricado por Pharmacia & Upjohn.. En el Ejemplo 8, se proporcionan las composiciones de la Muestra 2, indicadas con la línea que tiene un símbolo de cuadrado, y las de la Muestra 3, indicada con la línea que tiene un símbolo de triángulo. Los experimentos fueron realizados esencialmente, tal como se describe en la Patente Norteamericana 5,087,424.

Tabla 1 % Peso de los componentes Tabla 2 % Peso de los componentes Tabla 3 Cantidad de componentes en gramos.

Tabla 4 Promedio de flujos de nicotina (µg/cm3 /h ± SD) (n=3) (Experimento 1a, 1 b, 1c, 1 d y 2)* a: saliva artificial como fase donadora, membrana de respaldo en fases cúbicas. 1b: saliva artificial como fase donadora, sin membrana de respaldo en fases cúbicas. 1c: regulador del pH7 como fase donadora, membrana de respaldo en fases cúbicas. 1d: regulador del pH7 como fase donadora, sin membrana de respaldo en fases cúbicas. 2: sin fase donadora, membrana de respaldo en bases cúbicas. **» n=2 Descripción Detallada del Invento. Las composiciones de la presente invención, incluyen una droga activa preferentemente nicotina. Para ser más exactos, las composiciones formuladas contienen preferentemente nicotina en fases de liquido cristalino o cualquier otro precursor o derivado de la misma, y dispersiones, pero no están restringidas a, dispersiones coloidales de dichas fase cristalina líquida, sus precursores o derivados. Específicamente, la presente invención, incluye composiciones de liberación controlada, dirigida preferentemente a formulaciones de compuestos activos biológicamente, pero no exclusivamente, de nicotina, en el tipo I y II de las fases cúbicas de líquido cristalino; el tipo I y II de las fases hexagonales de líquido cristalino; los tipos I y II de las fases intermedias del líquido cristalino; y la fases laminares, en todos los casos , independientemente del arreglo del grupo de espacio, y los precursores de, o derivados de dichas fases cristalinas líquidas, incluyendo cualquier otra fase o mezcla de las mismas, como fueron adoptadas a partir de, o durante la aplicación de la formulación por el cambio o los cambios inducidos de este modo, que tienen lugar a través de las modificaciones de naturaleza física y/o química, teniendo un efecto sobre uno o más de los estados variables que definen el sistema. Las fases precursoras o derivadas ¡ncluyen por lo tanto, además, de las fases cristalinas líquidas antes mencionadas, cualquier fase que no esté caracterizada como una fase cristalina líquida incluyente, pero no está restringida a, fases sólidas, fases de solución de misela tipo I y II, fase de solución de tipo bicapa incluyendo la fase de esponja (fase L3), la fase L2, y soluciones verdaderas.

Preferentemente, las composiciones de la presente invención se relacionan con el uso de dichas formulaciones cristalinas líquidas, sus precursores y derivados de ellas, para la sustitución o suspensión del hábito de fumar, y sustitución del hábito de fumar. Más específicamente, dichas formulaciones cristalinas líquidas, precursoras de las mismas y sus derivados, son útiles en dichas terapias cuando son aplicadas solas, o contenidas en los dispositivos adecuados, conocidos por los expertos en el arte de la administración de drogas, formas de dosificación transdérmica y a través de la mucosa. Las formulaciones cristalinas líquidas antes mencionadas, precursores y derivados de las mismas, pueden aplicarse a emplastes, parches, goma de mascar, pastillas y otros dispositivos usados en combinación o en conjunto con dichas formulaciones cristalinas líquidas, precursores y derivados de las mismas. Más específicamente, las formulaciones cristalinas líquidas anteriormente mencionadas, precursores y derivados de las mismas, son aplicados preferentemente como, o en conjunto con, dosis transdémicas de nicotina y formas de dosis de administración de nicotina vía bucal. Mas preferentemente, dichas formulaciones cristalinas líquidas, precursores y derivados de las mismas, se aplican a dispositivos de administración bucal de nicotina en varias formas de dosificación, incluyendo, pero sin estar restringidos a, goma de mascar, pildoras, tabletas sub-linguales o parches, incluyendo dosificaciones usadas en forma de reemplazos del tabaco húmedos o masticables. Las composiciones antes mencionadas de dichas formulaciones cristalinas líquidas, precursores y derivados de las mismas, son preferentemente aplicables para cubrir un sistema transportador de volumen de preferentemente, pero no restringido a, naturaleza inherente. Más preferentemente, dicha cubierta se aplica a féculas granuladas o polvos, o plástico u otros materiales poliméricos. Las preparaciones de las formulaciones cristalinas líquidas dispersadas, precursores y derivados de la nicotina anteriormente mencionadas, contienen preferentemente un agente activo biológicamente, siendo pero no de forma exclusiva, nicotina; en la que la fase de cristalina líquida, sus precursores o derivados son preferentemente seleccionados de, pero sin estar restringidos a, partículas coloidales adecuados para atomizador nasal o formas de dosificación en gotas y atomizador bucal, u otras formas de dosificación en gotas. Las formulaciones cristalinas líquidas dispersadas, precursores y derivados de las mismas, son preferentemente seleccionadas del grupo de, pero sin estar restringidas a, los tipos I y II de las fases cúbicas de cristalina líquida; el tipo I y II de la fase hexagonal de cristalina líquida; tipo I y II de las fases intermedias de las cristalinas líquidas; y las fases laminares, independientemente en todos lo casos de los arreglos de los grupos de espacio y los precursores o derivados de dichas fases cristalinas líquidas, incluyendo cualquier fase diferente o mezcla de las mismas, adoptadas a partir de, o durante la aplicación de la formulación por el cambio inducido o los cambios inducidos de este modo que tienen lugar a través de cambios de una naturaleza física o química, teniendo un efecto sobre uno o más de los estados variables que definen el sistema. Las partículas estables dispersadas de la fase de cristalina líquida antes mencionadas o mezcla de fases o sus precursores o derivados, son fácilmente producidas por varios métodos de fragmentación, conocidos por los expertos en el arte. Es preferible la formación espontánea de dispersiones coloidales estables de la fase cristalina líquida antes mencionada, o mezclas de fases o sus precursores. Las formulaciones coloidales particulares, que contienen nicotina de las fases cristalinas líquidas antes mencionadas, o precursores, o derivados de las mismas, pueden ser aplicados por vía de gotas nasales y bucal/sublingual, dosificación en atomizador, dosificación en aerosol vía pulmonar u otros dispositivos utilizados en combinación o en conjunción con dichas formulaciones cristalinas líquidas, precursores o derivados de las mismas. Más específicamente, las formulaciones cristalinas líquidas anteriormente mencionadas, precursores y derivados de las mismas, son preferentemente aplicadas a, o en conjunto con, dosificación con intención de la administración sea por la vía nasal, bucal o pulmonar. Las composiciones de la presente invención, comprenden preferentemente la co-formulación de nicotina, pero no exclusivamente analgésicos tópicos locales. Dichas composiciones ¡ncluyen un analgésico tópico local seleccionado a partir de, pero sin estar limitados a, alcohol bencílico, benzocaína, clorobutanol, cloroprocaína, clavo, eugenol, lidocaína, clorhidrato de lidocaína, mepivacaína, fenol, prilocaína, procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína y alcohol salicílico, o combinaciones de los mismos. Preferentemente, dichas composiciones son formuladas en soluciones o en las formulaciones previamente mencionadas de las antes dichas fases cristalinas líquidas, sus precursores o derivados y dispersiones coloidales de las mismas. Dichas formulas exhiben efectos laterales reducidos, relacionados con, o causados por la irritación local originada por la nicotina al pasar a través de los bloques periféricos receptores de dolor, que de otro modo, serían ocupados por la nicotina. Específicamente, las composiciones de la presente invención incluyen uno o más agentes activos de superficie, preferentemente, pero sin estar restringidas a, uno o más lípidos polares, seleccionados del grupo no limitativo de glicolípidos, fosfolípidos, monoglicéridos y diglicéridos o la mezcla de los mismos, preferentemente aquellos lípidos polares los cuales son conocidos por los expertos en el arte, para formar fases cristalinas líquidas equilibradas con cualquier otro de los factores definidos por una condición variable. Más específicamente, las composiciones de la presente invención incluyen uno o más agentes biológicamente activos, preferentemente nicotina, uno o más monoglicéridos, preferentemente elegidos de, pero no restringidos al grupo consistente de esteres de glicerol de ácido palmitoleico, ácido oleico, linoleico, linolénico y ácido araquidónico. Más preferentemente, con esteres de glicerol de ácido oleíco. Los componentes opcionales, además de los excipientes farmacéuticos usuales ¡ncluyen, pero no están restringidos a, uno o más ácidos grasos, preferentemente elegidos de, pero no restringidos a, los grupos de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleíco, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico, una o más soluciones polares, tales como soluciones acuosas, glicerol o propilenoglicol, o una mezcla de las mismas, uno o más analgésico(s) loca (es), todos estos compuestos en cantidades relativas como para las formas de formulación o para ser capaces de formar una fase cristalina líquida cambiando cualquiera de las variables de estado de la composición, temperatura y presión, o una combinación de las mismas. Además, se incluyen los excipientes farmacéuticos empleados, tales como agentes saborizantes, endulzantes, agentes reguladores, conservadores y todos aquellos componentes que se pueden agregar sin salirse de la esencia de la presente invención. Las modalidades, práctica y método de manufactura de las composiciones de la presente invención son ¡lustrados adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitados.

EJEMPLO 1. Se mezclan a la temperatura ambiente, monooleato de glicerol, ácido oleico, nicotina, glicerol puro y agua, de acuerdo con la siguiente composición: El ejemplo citado anteriormente, puede ser preparado de diferentes formas. Una de ellas es de la siguiente manera: al monooleato de glicerol sólido se le agrega ácido oleico al y se permite la mezcla forme una solución a la cual se le agrega nicotina. A la solución obtenida de esta forma se le agrega glicerol y se permite que la mezcla forme una solución a la cual se le agrega agua, para formar una fase cristalina líquida cúbica. Esta composición de la presente invención, es útil para las terapias de substitución o reemplazo del tabaco o suspensión del hábito de fumar, en una cantidad de formas. La composición es insertada como un gel adhesivo, aplicado directamente a la mucosa bucal, en la cual la nicotina colocada es liberada a través de ella. La composición se derrite y vacía dentro de dispositivos de parche, como se ilustran en la figura 3, los cuales son aplicados o colocados en cualquier parte del cuerpo para su aplicación tópica, tal como el interior de la mejilla desde donde es liberada la nicotina.

Ejemplo 2. Las composiciones de acuerdo con la tabla 1 , fueron preparadas como se describe en el ejemplo 1 , por duplicado y la liberación de nicotina in vitro, en las composiciones de regulador de fosfato (pH 7.0), fueron determinadas por medio del instrumento comercialmente disponible, para las pruebas de disolución de acuerdo con la USP. Los derivados obtenidos se muestran en la figura 2. Se puede apreciar fácilmente, que la composición controla el rango de liberación. Son factores importantes la proporción de nicotina: ácido oleico y el contenido de agua. Esto muestra que la presente invención puede usarse para controlar el rango de liberación de nicotina. Ejemplo 3. SE mezclaron monooleato de glicerol, ácido oleico, alcohol bencílico, nicotina y agua, de acuerdo con la siguiente composición: El ejemplo anterior puede prepararse de diferentes formas. Una de ellas es de la siguiente manera: al monooleato de glicerol sólido se le agrega ácido oleico y alcohol bencílico y se permite que la mezcla forme una solución a la cual se le agrega la nicotina. A la solución obtenida de este modo, se le agrega agua y se permite que la mezcla forme una fase cristalina líquida hexagonal del tipo I.

Esta composición de la presente invención, en esta solicitud, es útil en las terapias de sustitución de tabaco, reemplazo y terapias de suspensión del hábito de fumar en varias formas diferentes. La composición se inserta como un gel adhesivo aplicado directamente a la mucosa bucal en cuyo sitio se realiza la administración de nicotina a través del mismo. La composición es derretida y se vacía en los dispositivos del parche como se ilustra en la figura 3, que se aplica en el sitio de acción deseado, tal como el interior de la mejilla en cuyo sitio es liberada la nicotina. Ejemplo 4. Se mezclaron monooleato de glicerol, ácido oleico, benzocaína, y nicotina en las siguientes proporciones.

El ejemplo anterior puede prepararse de formas diferentes. Una de ellas se lleva a cabo de la siguiente manera: al monooleato de glicerol sólido, se le agrega ácido oleico y nicotina, y se permite que la mezcla forme una solución a la que se agrega benzocaína y se deja para que se disuelva. A la solución obtenida de este modo, se le agrega una quinta parte del total de agua indicado en la tabla y se permite que la mezcla forme la fase cristalina líquida hexagonal del tipo I, a la cual, se agrega el agua restante con lo que se forma de manera espontánea la dispersión coloidal estable. La composición de la presente invención de esta solicitud, es útil para las terapias de substitución del tabaco, reemplazo y suspensión del hábito de fumar en varias formas diferentes, como se ejemplifica a continuación. La composición se puede aplicar en gotas y aerosol, usando un dispositivo estándar para administración nasal de nicotina. Para otros propósitos similares, es útil en gotas bucales o atomizador. Además, forma aerosoles líquidos, usando dispositivos estándares conocidos por aquellos expertos en el arte, con tamaños de partículas dentro del rango del tamaño de las partículas coloidales recomendadas para la administración pulmonar de nicotina a través de la mucosa pulmonar. Ejemplo 5. Se mezclan alcohol bencílico y nicotina para formar una solución a la que se agrega agua para llegar a una composición final de: El ejemplo anterior puede prepararse de diferentes formas y se le pueden agregar diferentes componentes opcionales, como agentes conservadores, reguladores, endulzadores y saborizantes. La composición puede ser administrada vía la mucosa nasal a través de un dispositivo medidor en forma de rocío, tal como el descrito en la Patente Norteamericana 4,579,858, creado para usarse en las terapias de sustitución, reemplazo y suspensión del hábito de fumar. Adícionalmente, la composición puede usarse de manera similar en la forma de un atomizador bucal, para aplicar dicha solución, directamente a la región oral y su revestimiento de mucosa. Ejemplo 6. Las composiciones que se ilustran en la tabla 2, fueron preparadas como se describe en el ejemplo 1 anterior y se realizaron pruebas in vitro de permeación de la nicotina en la piel. Los derivados se muestran en la figura 4, y el diseño experimental tal y como se describió en la leyenda de la figura. Se puede apreciar fácilmente que la presente invención puede ser usada para la permeación controlada de la nicotina en la piel. Ejemplo 7. Se prepararon composiciones tal y como se describen en el Ejemplo 1 , de acuerdo con la tabla 3, y fue probada in vitro, la permeación de la nicotina en el epitelio bucal de cerdo. Los derivados se muestran en la Figura 5, con los flujos de nicotina promedio recolectados en la tabla 4. El diseño experimental, se proporciona en la leyenda de la tabla 4. Se puede apreciar fácilmente que la presente invención proporciona la liberación controlada de nicotina y flujos controlados, así como permeación a través del epitelio bucal de cerdo in vitro. Ejemplo 8. Las composiciones que se muestran a continuación, pueden mezclarse con base de goma o agentes saborizantes opcionales, de acuerdo con el siguiente ejemplo: La cual puede tratarse con las técnicas apropiadas, por medios convencionales para tener como resultado goma de mascar. La liberación de nicotina in vitro de las anteriores formulaciones de goma de mascar, fueron determinadas de acuerdo con la Patente Norteamericana 5,087,424, y se muestra en la figura 6 en conjunto con la del NicoretteR disponible comercialmente en presentación de 2 mg. Los expertos en el arte pueden apreciar fácilmente que la composición controla la cantidad liberada de nicotina. También, se puede apreciar fácilmente el uso de los precursores de la fase cristalina líquida, en cuyo caso el cambio se lleva a cabo mediante el cambio en las variables de estado seleccionadlas de la composición química, preferentemente de su actividad acuosa, o temperatura corporal, o una combinación de las mismas. En la Figura 1 , se pueden apreciar aspectos adicionales de la presente invención. La figura 1 , muestra un diagrama triangular usado para ilustrar el comportamiento de la fase de un sistema de cuatro componentes que consiste de ácido oleico: nicotina, monooleato de glicerol y agua. El ejemplo no limitativo del comportamiento de la fase mostrado en la figura 1 , representa una proporción molar de una mezcla de 1 :1 de ácido oleico con nicotina. También se pueden aplicar otras proporciones. En este diagrama se muestran algunas de las fases físicas formadas en varias composiciones representadas por el mismo. Estas fases, pueden ser, por ejemplo, una fase 1 ,de una fase cristalina líquida laminar unidimensional rica en agua , el tipo II de una fase 2 cristalina líquida hexagonal, una fase líquida 3 que fluye libremente, una fase 4 de cristalino sólido, una fase 5 cristalina líquida hexagonal unidimensional pobre en agua y una fase 6 cristalina líquida cúbica tridimensional del tipo II. Se puede apreciar en la figura antes mencionada, que la composición de fase 3 indicada en la línea 8, se dará a partir del contacto con agua o cualquier otro líquido polar, tal como la saliva o cualquier otro fluido corporal, con cambios que se relacionan directamente con el estado físico de la formulación en relación con la esquina de agua de la línea 8. De esta manera, mediante exposición a más agua, la composición de flujo libre, aumentará su viscosidad una vez que adopte un estado cristalino líquido hexagonal del tipo II, y subsecuentemente, entrará en áreas de más fases (no mostradas en la figura I), para finalmente, entrar al área de la fase de tres componentes, en la cual, la fase líquida cristalina cúbica coexiste con la fase 1 laminar, de acuerdo con la composición proporcionada a lo largo de la línea 8. En el área de la fase tres, la fase cristalina líquida cúbica 6, es fácilmente dispersada y forma pequeñas partículas rodeadas por la fase laminar 1.

Como es sabido por los expertos en el arte, la adhesividad a superficies tales como el revestimiento de mucosa bucal, se obtiene y aumenta significativamente, a través de la absorción de agua y los cambios sucesivos de estados físicos, tales como los apreciados a lo largo de la línea 8 de la figura 1. De manera similar, la fase sólida cristalina 4, con una composición a lo largo de la línea 9, pasa a través de cambios sucesivos de estados físicos a partir de la captación o adición de agua como se ilustra a lo largo de la línea 9, que finalmente entra en el área de la fase tres antes mencionada, ilustrada a lo largo de la línea 8. Anteriormente, se describió la utilidad de las fases cristalinas líquidas que contienen nicotina para la sustitución o reemplazo de tabaco y la suspensión del hábito de fumar. De cualquier forma, para personas expertas en el arte el uso dichas fases, prueba su uso en otros tratamientos con diferentes indicaciones, para algunas enfermedades, tales como el mal de Alzheimer, el mal de Parkinson y colitis ulcerativa, para quienes son ya bien conocidos los efectos curativos de la nicotina.

Claims (36)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad, lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES:

1. Una composición que tiene contenido de nicotina, para reducir la irritación local relacionada con la aplicación local de nicotina, un analgésico local o una mezcla de analgésicos locales.

2. Una composición que tiene contenido de nicotina, uno o más lípídos polares y uno o más surfactantes aniónicos en cantidades suficientes para formar una fase cristalina líquida o un precursor o un derivado de los mismos, cuando es colocado en un solvente polar.

3. La composición tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizada además porque el solvente polar es una solución acuosa, glicerol o propilenoglicol o una mezcla de las mismas.

4. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada además porque la fase líquida cristalina o precursor o derivado de las mismas, es de cualquiera de los siguientes tipos: Tipo I o tipo II de las fases cúbicas de líquido cristalino, Tipo I o tipo II de las fases hexagonales del líquido cristalino, Tipo I o tipo II de las fases cristalinas líquidas intermedias, y fases laminares, independientemente en todos los casos de los arreglos de grupos de espacio, sus precursores o derivados a dichas fases cristalinas líquidas, incluyendo cualquier fase o mezcla diferente de las mismas, como sean adoptadas a partir de, o durante la aplicación de la formulación por el cambio inducido o cambios que tuvieron lugar a través de modificaciones de naturaleza física o química, teniendo un efecto sobre uno o más de los estados variables que definen el sistema, Fases sólidas, Fases de solución del tipo I y tipo II de mísela, Fase de solución de tipo bicapa, incluyendo la fase de esponja (fase L3), la fase L2, microemulsiones y soluciones verdaderas.

5. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 2 a la 4, caracterizada además porque uno o más lípidos polares son monoglicéridos.

La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 2 a la 5, caracterizada además porque uno o más surfactantes aniónicos son ácidos grasos.

7. La composición tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizada además porque uno o más ácido(s) graso(s) que es/son elegidos del grupo consistente de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico y ácido araquidónico.

8. La composición tal y como se describe en la reivindicación 7, caracterizada además porque el ácido graso es ácido oleico.

9. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente composiciones que contienen uno o más monoglicéridos.

10. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 2 a la 9, caracterizada además porque comprenden adicionalmente un analgésico local o una mezcla de analgésicos locales.

11. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones antes mencionadas, caracterizada además porque el analgésico(s) local(s) es/son seleccionados del alcohol bencílico, benzocaína, clorobutanol, cloroprocaína, clavo, eugenol, lidocaína, clorhidrato de lidocaína, mepivacaína, fenol, prilocaína, procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína, y alcohol salicílico, o combinaciones de los mismos.

12. La composición tal y como se describe en la reivindicación 11 , caracterizada además porque el analgésico local es benzocaina.

13. La composición tal y como se describe en la reivindicación 11 , caracterizada además porque el analgésico local es alcohol bencílico.

14. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 4 a la 13, caracterizada además porque uno o más monoglicérido(s) es/son elegidos del grupo consistente de esteres de glicerol de ácido palmitoleico, ácido oleico, linoleico, linolenico, y ácidos araquidónico.

15. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 4 a la 13, caracterizada además porque el monoglicérido es monooleína.

16. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 4 a la 13, caracterizada además porque el monoglicérido es monolinoleína.

17. La composición tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones antes mencionadas, caracterizada además por comprende opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso como un farmacéutico.

18. La composición tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizada además porque los excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales, son seleccionados del grupo consistente en agentes saborizantes, endulzadores, agentes reguladores y conservadores.

19. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizada además por su uso como substituto, reemplazo del tabaco o método para suspender el hábito de fumar.

20. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizada además porque, es útil en el tratamiento del Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson o colitis ulcerativa.

21. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 17 a la 20, caracterizada además por su administración nasal, bucal, transdérmica, a través de mucosa o de forma directa al pulmón.

22. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 17 a la 20, caracterizada además para su administración vía nasal en atomizador o gel; atomizador bucal; goma de mascar; tabletas; pildoras; parche transdérmico, adhesivo o gel; parche bucal, adhesivo o gel; o atomizador o aerosol para su administración a los pulmones.

23. La composición tal y como se describe en las reivindicaciones de la 17 a la 20, caracterizada además por su administración vía transdérmica detrás de la oreja de un cuerpo humano.

24. Método de manufactura de composiciones con contenido de nicotina, mezclando nicotina y uno o más lípidos polares y uno o más surfactantes aniónicos en cantidades suficientes para formar fase cristalina líquida o un precursor o derivado de los mismos cuando se colocan en un solvente polar.

25. El método tal y como se describe en la reivindicación 24, caracterizado además porque uno o más lípidos polares son monoglicéridos.

26. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 24 ó 25, caracterizado además porque uno o más surfactantes aniónicos son ácidos grasos.

27. El método tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizado además porque uno o más ácido(s) graso(s) es/son elegidos del grupo consistente de ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico y ácido araquidónico.

28. El método tal y como se describe en la reivindicación 27, caracterizado además porque el ácido graso es ácido oleico.

29. El método tal y como se describe en las reivindicaciones de la 25 a la 28, caracterizado además porque el monoglicérido es monooleína.

30. El método tal y como se describe en las reivindicaciones de la 25 a la 28, caracterizada además porque el monoglicérido es monolinoleína.

31. El método tal y como se describe en las reivindicaciones de la 24 a la 30, caracterizado además porque con los otros ingredientes se mezcla un analgésico local o una mezcla de analgésicos locales.

32. El método tal y como se describe en la reivindicación 31 , caracterizado además porque el analgésico(s) local(es) es/son seleccionados del alcohol bencílico, benzocaína, clorobutanol, cloroprocaína, clavo, eugenol, lidocaína, clorhidrato de lidocaína, mepivacaína, fenol, prilocaína, procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína y alcohol salicílico o cualquier combinación de los mismos.

33. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado además porque el analgésico local es benzocaína.

34. El método tal y como se describe en la reivindicación 32, caracterizado además porque el analgésico local es alcohol bencílico.

35. El método utilizado para la suspensión del uso del tabaco o el reemplazo del tabaco en el que una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23 es administrada al cuerpo humano que la necesita.

36. El método para el tratamiento del Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson o la colitis ulcerativa por medio de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23, es administrada a un ser humano que la necesita.