DE69819548T2

DE69819548T2 - Nicotin enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur ihrer formulierung

Info

Publication number: DE69819548T2
Application number: DE69819548T
Authority: DE
Inventors: Börje Sven ANDERSSON; Stefan Jonn; Tomas Landh
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-15
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2018-09-16
Also published as: KR20010024305A; MXPA00002955A; FI20000692A; ZA988794B; RU2201747C2; SE9703458D0; WO1999015171A1; ES2210817T3; NO20001540L; ATE253362T1; PT1023069E; HUP0004802A2; NZ503408A; EP1023069A1; BR9815395A; HUP0004802A3; EE200000154A; CA2304042A1; DE69819548D1; CN1123343C

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die Nikotin umfassen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen, die in der Arzneimitteltherapie brauchbar sind, vorzugsweise bei der Tabaksubstitution oder dem Tabakersatz und bei der Einstellung des Rauchens.
Stand der Technik
Die Nikotinersatz-Therapie als eine Strategie zur Einstellung des Rauchens ist in der Vergangenheit erfolgreich gewesen. Vorherige nikotinhaltige Zusammensetzungen, die zum Ziel hatten, das Nikotinverlangen von Individuen zu reduzieren, die den Wunsch hatten, ihren Konsum von Tabakprodukten aufzugeben, schließen zum Beispiel das US-Patent Nr. 3 845 217 ein, in dem kaubare Zusammensetzungen beschrieben werden, das US-Patent Nr. 4 579 858, in der Nikotinzusammensetzungen mit hoher Viskosität als Nasentropfen beschrieben werden, das AU-Patent Nr. 664 415, in dem nikotinhaltige Zusammensetzungen mit geringer Viskosität beschrieben werden, die zur Verabreichung in Form von Nasenspray geeignet sind, die US-Patente Nr. 4 920 989 und 4 953 572, in denen die Verwendung von Inhalations-Aerosol beschrieben wird, die BP-Patente Nr. 1 528 391 und 2 030 862, in denen flüssige Aerosol-Formulierungen beschrieben werden, die als Mundsprays und für die transdermale Abgabe von Nikotin geeignet sind, sowie das US-Patent Nr. 4 915 950, in dem die Herstellung von Vorrichtungen für die transdermale Abgabe von Nikotin beschrieben wird. Mehrere Produkte, die auf den oben genannten Patenten basieren, werden nun in internationalem Maßstab vermarktet.
Eine wohlbekannte Nebenwirkung von Nikotin steht in Zusammenhang mit seiner konzentrationsabhängigen örtlichen Reizung. Diese negative Wirkung ist besonders dann festzustellen, wenn Nikotinformulierungen topisch angewendet werden, einschließlich der transmukosalen Verabreichungswege, welche auch die buccalen und nasalen umfassen, und der transdermalen. Die Konzentration von Nikotin in mehreren der oben erwähnten Erfindungen und Produktausführungen davon ist damit durch negative Wirkungen beschränkt, die durch ihre örtliche Reizung verursacht werden oder mit ihr im Zusammenhang stehen. Es gibt jedoch Individuen, die ein Verlangen nach höheren Nikotindosen haben, als es in Anwendungen von Verlangen nach höheren Nikotindosen haben, als es in Anwendungen von Verabreichungsformen nach dem Stand der Technik akzeptabel ist. Darüber hinaus können Nikotinkaugummi-Formulierungen unerwünschte Nebenwirkungen neben örtlicher Reizung verursachen, wie Unverdaulichkeit und Übelkeit. Im Hinblick auf erstere vermindert eine erhöhte transmukosale Bioverfügbarkeit die Unverdaulichkeit und somit die durch Nikotin verursachte örtliche Reizung im oralen Bereich. Auch Nikotinformulierungen als Nasenspray, die in der vorgenannten Patentanmeldung beschrieben sind, verursachen ernsthafte örtliche Reizungen neben Niesen und Augentränen.
In der EP 126 751 B1 werden gesteuerte Freisetzungszusammensetzungen für die Abgabe von biologisch aktiven Materialien beschrieben. Gemäß der darin beschriebenen Erfindung wird ein biologisch aktives Material in Formulierungen amphiphiler Substanzen bereit gestellt, die in der Lage sind, flüssigkristalline Phasen zu bilden, wenn sie in Kontakt mit einer Flüssigkeit kommen, die irgendeinen Teil des polaren Kompartments der dann gebildeten thermodynamisch stabilen Phase bilden soll. Die in der vorgenannten Erfindung verwendeten flüssigkristallinen Phasen sind vorzugsweise, aber nicht ausschließlich, die Gruppe kubischer und hexagonaler flüssigkristalliner Phasen. In der WO 95/26715 werden biologisch haftende Zusammensetzungen beschrieben, die Fettsäureester verwenden, welche Flüssigkristalle bilden, vorzugsweise die Gruppe kubischer und hexagonaler flüssigkristalliner Phasen. Im US-Patent Nr. 5 371 109 wird die Verwendung einer L2-Phase beschrieben, die aus Mischungen aus Mono- und Triglyceriden und polarem Lösungsmittel als gesteuerte Zusammensetzung für biologisch aktive Materialien zusammengesetzt ist. Die Verwendung von Fettsäuren in diesen Mischungen wird allerdings nicht beschrieben. Im US-Patent Nr. 5 531 925 werden Verfahren zur Herstellung von Teilchen, oder Vorläufern davon, der vorgenannten flüssigkristallinen Phasen oder Vorläufern davon der Struktur vom umgekehrten/inversen Typ II beschrieben. In der WO 97/13528 werden auch flüssigkristalline Phasen beschrieben. Obwohl in der letzteren Nikotin innerhalb einer langen Liste von Medikamenten in der Beschreibung erwähnt wird, können keine Zusammensetzungen gemäß der Beispiele mit Nikotin formuliert werden.
Während es kurz in einigen der obigen Patentdokumente erwähnt ist, wird nirgends beschrieben, wie eine stabile flüssigkristalline Phase, die Nikotin umfasst, formuliert wird. Überraschenderweise hat man nun herausgefunden, dass die Kombination von Nikotin und Fettsäuren die Bildung von Flüssigkristallen polarer Lipide fördert. Deshalb ist es nun möglich geworden, Flüssigkristalle herzustellen, die Nikotin umfassen, welche für gesteuerte Freisetzungsanwendungen geeignet sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Es werden Zusammensetzungen für die therapeutische Abgabe von Nikotin bereit gestellt. Die Zusammensetzungen werden für die Verabreichung von Nikotin verwendet. Die Zusammensetzungen sind weiter anwendbar auf nasale, buccale, pulmonale und transdermale Verabreichungswege, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete, aber nicht einschränkende Verabreichungsformen sind Nasensprays, buccale Sprays, Kaugummis, Tabletten, Pastillen, transdermale oder buccale Pflaster, Nasengels, transdermale oder buccale Gels, transdermale oder buccale Klebstoffe oder Sprays oder Aerosole für die Verabreichung an die Lungen. Wie aus der Beschreibung unten hervor geht, kann ein transdermales Pflaster, welches die vorliegende Erfindung umfasst, eine sehr starke Dosis enthalten, was impliziert, dass ein brauchbares transdermales Pflaster eine sehr kleine Fläche haben kann, wodurch es dafür brauchbar sein kann, dass es an weniger sichtbaren Stellen eines menschlichen Körpers, wie hinter dem Ohr, angebracht wird.
Gemäß einem Aspekt ist die Erfindung auf Zusammensetzungen gerichtet, die Nikotin umfassen, welche als Gesamtheit eine flüssigkristalline Phase oder einen Vorläufer davon bilden, die/der mindestens ein amphiphiles Lipid in ausreichenden Mengen umfasst, um die flüssigkristalline Phase zu bilden. Die abhängigen Variablen der Bildung der flüssigkristallinen Phase aus einer Vorläuferformulierung werden vorzugsweise gewählt, sind aber nicht darauf beschränkt, aus Veränderungen in der Zusammensetzung, der Temperatur und des Drucks, oder irgendwelche Kombinationen davon, wie sie von den Fachleuten auf dem Gebiet von Phasendiagrammen, welche die erwähnten Zustandsvariablen einbeziehen, realisiert werden können. Veränderungen in der Zusammensetzung sind vorzugsweise solche, die dann auftreten, wenn die Formulierungen in Kontakt mit einer Körperflüssigkeit kommen, und sind vorzugsweise gewählt, aber nicht darauf beschränkt, aus Veränderungen in der Lösungsmittelaktivität und Ionenaktivität einschließlich pH-Veränderungen oder einer Kombination hiervon. Die Veränderungen können auch erhalten werden durch die Zugabe externer Mittel, die z. B. verabreicht werden, indem mit wässriger Lösung vor oder nach der Verabreichung des Vorläufers an seiner Wirkungsstelle gespült wird. Die durch Temperatur induzierten Bildungen einer flüssigkristallinen Phase sind bevorzugt, aber nicht darauf beschränkt, solche, die durch die Erhöhung der Temperatur durch Kontakt mit einem Körper verursacht werden, vorzugsweise, aber nicht ausschließlich, einem menschlichen Körper, wenn diese Formulierung in Kontakt mit irgendeinem Anwendungsort auf einem Körper gebracht wird, der die Formulierung dazu veranlasst, eine höhere Temperatur anzunehmen, bei der eine weitere Phase gebildet wird. Es können ähnliche druckinduzierte Phasentransformationen in Übereinstimmung z. B. mit Druck-Zusammensetzungs-Phasendiagrammen verwendet werden, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind oder von diesen einfach erstellt werden können.
Der Vorläufer wird bevorzugt gewählt aus, ist aber nicht darauf beschränkt, einer weiteren flüssigkristallinen, einer festen Phase, einer Lösungsphase oder irgendeiner anderen Phasenstruktur, die einen Phasenübergang durchmachen kann mittels einer der oben genannten Zustandsvariablen, um sich so in die betreffende gewünschte flüssigkristalline Phase umzuwandeln.
In noch einer anderen Ausführungsform ist die Erfindung auf einen Artikel von Zusammensetzungen gerichtet, die auf die Herstellung sich spontan bildender Dispersionen von flüssigkristallinen Phasen gerichtet sind, wobei in den besagten Zusammensetzungen Nikotin, eine Fettsäure und ein Monoglycerid in Anteilen enthalten sind, die ausreichen, um eine flüssigkristalline Phase zu bilden, wenn sie mit einem polaren Lösungsmittel in Kontakt kommen, das vorzugsweise, aber nicht beschränkt darauf, wässriger Natur ist, welches sich bei weiterer Verdünnung mit dem polaren Lösungsmittel oder einem anderen Lösungsmittel in eine stabile colloidale Dispersion der flüssigkristallinen Phase oder einem Vorläufer davon umwandelt.
Gemäß einem anderen Aspekt ist die Erfindung gerichtet auf die Formulierung flüssigkristalliner Zusammensetzungen oder von Vorläufern davon, die mindestens ein Monoglycerid, mindestens eine Fettsäure und Nikotin umfassen, in denen Nikotin und die Fettsäure einen Ionenpaar-Komplex bilden. Die Formulierung der flüssigkristallinen Phase z. B. in einer gepufferten wässrigen Umgebung, wie Speichel oder Schleimhaut, verursacht eine Schwächung des Nikotin-Ionenpaar-Komplexes bei einem bestimmten pH-Wert, wodurch Nikotin auf kontrollierte Weise aus der flüssigkristallinen Matrix, ihrem Vorläufer oder Abkömmling freigesetzt wird.
Der Begriff „Vorläufer", wie er hierin und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf jede Formulierung oder jeden Formulierungszustand der vorliegenden Erfindung, welcher) durch Veränderung einer oder mehrerer Zustandsvariablen in der Weise, dass eine oder mehrere der Nikotin enthaltende(n) flüssigkristalllinen Phase(n) sich in situ bildet/bilden, wie hierin beschrieben.
Der Begriff „Abkömmling", wie er hierin und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf jeden resultierenden Zustand der vorliegenden Erfindung, welcher aus Veränderungen in den Zustandsvariablen nach Anwendung der vorliegenden Erfindung resultiert.
Der Begriff „Nikotin", wie er hierin und in den Ansprüchen verwendet wird, umfasst Nikotinbase und ihre mono- und dikationischen Spezies, Nikotinresinat (z. B. gemäß dem US-Patent Nr. 3 845 217) und Nikotinkomplexe. Vorzugsweise, aber nicht ausschließlich, umfassen Nikotinsalze Nikotinhydrochlorid, Nikotindihydrochlorid, Nikotinsulfat, Nikotinmonotartrat, Niko tinbitartrat, Nikotinzinkchlorid und Nikotinsalicylat. Weiter umfasst der Begriff „Nikotin" auch Nikotinstoffwechsel und nikotinartige Verbindungen, vorzugsweise, aber nicht ausschließlich Cotinin, Myosmin, Anabasin, Anatabin, Nornikotin, Betanikotyrin, Beta-Nornikotyrin und Nikotin-N-Oxide.
Der Begriff „flüssigkristalline Phase", wie er hierin und in den Ansprüchen verwendet wird, hat die Bedeutung eines thermodynamisch stabilen Aggregatzustands, dem eine Nahordnung fehlt, wenn auch nicht rein kristallin, der aber eine Fernbereichsordnung besitzt, wenn auch wederflüssig noch amorph.
Der Begriff „kubische flüssigkristalline Phase" und „kubische Phase", wie er hierin verwendet wird, hat die Bedeutung einer isotropen flüssigkristallinen Phase, deren Fernbereichsordnung durch eine der möglichen kubischen Raumgruppenanordnungen gekennzeichnet ist, wie durch Röntgen-Streuverfahren in Kombination mit Phasendiagramm-Studien bestimmt, wobei die Verfahren den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind.
Der Begriff „hexagonale flüssigkristalline Phase" oder „hexagonale Phase", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine anisotrope flüssigkristalline Phase, deren Fernbereichsordnung durch ihr Röntgen-Streumuster charakterisiert ist, welches ein zweidimensionales Gitter frei legt.
Der Begriff „L2-Phase", wie er hierin und in den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet eine optische isotrope Lösungsphase, die durch das Fehlen sowohl einer Fernbereichs- als auch Nahordnung gekennzeichnet ist und die synonym für den Begriff Mikroemulsion gebraucht wird.
Die Bedeutung des Begriffs „Typ", d. h. Typ I oder Typ II, oder synonym umgekehrte (inverse) beziehungsweise normale kristalline Phase, wie sie hierin und in den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet die Biegung der apolaren-polaren Grenzfläche, wie sie durch die Richtung der Normalen zur Grenzfläche in Richtung auf die polaren, bzw. apolaren Konstituenten definiert wird gemäß der in der gegenwärtigen Literatur des Fachbereichs verwendeten Terminologie. Der Phasentyp lässt sich einfach durch das Phasenverhalten unterscheiden, wenn man die Menge polarer Konstituenten erhöht, z. B. Wasserverdünnung, bei der Phasen vom Typ I verdünnt werden und schließlich in eine andere Phase umgewandelt werden, z. B. normale Mizellen, während Phasen vom Typ II anschwellen bis zu einem bestimmten Punkt an Wasseraktivität, an dem sie im Gleichgewicht mit irgendwelchen weiter zugesetzten polaren Konstituenten, z. B. Wasser, sind.
Die Bedeutung von „Haftfähigkeit", wie sie hierin und in den Ansprüchen im Anhang verwendet werden, bezeichnet die Fähigkeit einer flüssigkristallinen Phase, die so formuliert ist, dass sie die Fähigkeit besitzt, ihren Zustand z. B. durch Absorption polarer Konstituenten aus der Umgebung ihres Anwendungsorts zu verändern, wodurch sie weiter anschwillt oder eine Phasenumwandlung verursacht wird. Dies wird problemlos von den Fachleuten auf dem Gebiet als Folge des Phasenverhaltens der betreffenden Formulierung in der Umgebung des Anwendungsorts erkannt, mit der sie Gleichförmigkeit im Sinne von Thermodynamik und Massentransport anstrebt, die in einer Haftfähigkeit durch die Antriebskraft resultiert, um eine enge Apposition zu erreichen, die verursacht wird durch ihren thermodynamischen Freiheitsgrad, gefolgt von der Einrichtung nicht-kovalenter Bindungen an den Anwendungsort oder die -oberfläche.
Der Begriff „ Zustandsvariablen", wie er hierin und in den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet jeden der veränderbaren Parameter, welche das Phasenverhalten definieren, wie durch die Gibbsche Phasenregel ausgedrückt, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist.
Die Bedeutung des Begriffs „thermodynamisch stabil", wie er hierin und in den Ansprüchen im Anhang verwendet wird, bezeichnet eine physikalische Zusammensetzung, deren Stabilität im Hinblick auf die Unversehrtheit ihrer Struktur nur durch chemischen Abbau beschränkt ist.
In der vorliegenden Anwendung werden solche anionischen Tenside bevorzugt, die in der Lage sind, Ionenpaare oder Salze zu bilden, um so die Bildung flüssigkristalliner Phasen zu begünstigen.
Beschreibung der Figuren
1 zeigt ein Vierkomponenten-Phasendiagramm von Oleinsäure – Nikotin (Molverhältnis 1 : 1)/Monoolein/Wasser, das verschiedene physikalische Phasen von Oleinsäure-Nikotin (Molverhältnis 1 : 1)/Monoolein/Wasserrnischungen veranschaulicht, die zur Voraussage von Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden können. Die angegebenen Phasen sind: lamellare Phase Form 1 und 5, umgekehrte hexagonale Phase Form 2, Mikroemulsion der L₂-Phase Form 3, feste kristalline Phase Form 4, kubische Phase Form 6 und Dreiphasen-Dispersionsbereich 7. Die Phasenbestimmung mittels Kleinwinkel-Röntgenstrahlen und Polarisationsmikroskopie wurde gemäß T. Landh, J. Phys. Chem. 98, 8453–8467, 1994 vorgenommen. Beispiele für Phasenprogression nach der Zugabe von wässriger Lösung sind in 8 und 9 gezeigt.
2 zeigt eine in vitro-Freisetzung von Nikotin gegen die Zeit (in Minuten), ausgeführt im USP-Paddel-Auflösungstest. Zusammensetzungen von Proben sind in Tabelle 1 gegeben.
3 zeigt ein buccales Pflaster mit einer Freisetzungseinlage 1, einer optionalen leeren Wölbung 2, einer Matrix 3 für gesteuerte Freisetzung irgendeiner der hierin erwähnten flüssigkristallinen Zusammensetzungen und einer Verstärkung 4.
4 zeigt eine in vitro Hautdurchdringung (Haut von der Hinterseite eines Schweins) von Nikotin gegen die Zeit (in Minuten) aus den flüssigkristallinen Phasen aus Tabelle 2. Die Versuche wurden in einer Franzschen Diffusionszelle mit einem verfügbaren Diffusionsbereich von 1,8 cm² durchgeführt. Die Versuche wurden bei Raumtemperatur und mit einer Rezeptorphase bei 37°C vorgenommen. Etwa 180 mg der Proben in Tabelle 2 wurden auf die Haut aufgetragen. Es wurden zwei Kontroll-Lösungen verwendet -Kontroll-Lös. 1 bzw. 2, die aus 114 mg Nikotin/g Wasser (pH = 10,8) bzw. 114 mg/g Phosphatpuffer bestanden (pH = 6,95).
5 zeigt Beispiele von in vitro Durchdringung von Nikotin durch buccales Epithel eines Schweins. Zusammensetzungen der angewandten flüssigkristallinen Phasen sind in Tabelle 3 angegeben. Die Versuche wurden in einer Franzschen Diffusionszelle mit einem verfügbaren Diffusionsbereich von 1,8 cm² durchgeführt. Die Versuche wurden bei Raumtemperatur und mit einer Rezeptorphase bei 37°C vorgenommen. Etwa 55 mg der Proben in Tabelle 3 wurden auf das buccale Epithel angewandt; dies entsprach einer Menge von 1 mg Nikotin pro Versuch. Die Versuche, Bedingungen und Durchschnittsflüsse durchgedrungenen Nikotins sind in Tabelle 4 angegeben.
6 zeigt die in vitro-Freisetzung von Nikotin gegen die Zeit (in Minuten) von flüsssigkristallinen Phasenzusammensetzungen, die auf Kaugummibasis mit den entsprechenden Excipientien formuliert sind, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Probe 1, die mit der Linie mit einem Diamantensymbol abgebildet ist, entspricht der handelsüblich erhältlichen Nicorette^® 2 mg, wie sie von Pharmacia & Upjohn hergestellt wird. Die Zusammensetzungen von Probe 2, die mit der Linie mit einem Quadratsymbol gezeigt sind, und von Probe 3, die mit einer Linie mit einem Dreiecksymbol gezeigt sind, sind in Beispiel 8 angegeben. Die Versuche wurden im Wesentlichen wie im US-Patent Nr. 5 087 424 beschrieben, durchgeführt.
Tabelle 1 Gew.-% der Bestandteile
Tabelle 2 in Gew.-% der Bestandteile
Tabelle 3 Menge der Bestandteile in Gramm.
Tabelle 4 Durchschnitt der Nikotinflüsse (μm/cm³/h ± SD) (n = 3) (Experiment 1a, 1b, 1c, 1d und 2)^*
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Zusammensetzungen der Erfindung schließen ein aktives Medikament, vorzugsweise Nikotin, ein. Genauer umfassen die Zusammensetzungen Nikotin, das in flüssigkristallinen Phasen oder einem Vorläufer oder Abkömmling davon formuliert ist, sowie Dispersionen, vorzugsweise, aber nicht beschränkt darauf, kolloidale Dispersionen dieser flüssigkristallinen Phasen, ihren Vorläufern oder eines Abkömmlings. Spezifisch schließt die Erfindung Zusammensetzungen für gesteuerte Freisetzung ein, die auf Formulierungen des biologisch aktiven Bestandteils gerichtet sind, vorzugsweise, aber nicht ausschließlich, Nikotin in kubischen flüssigkristallinen Phasen vom Typ I und II, hexagonalen flüssigkristallinen Phasen vom Typ I und II, intermediären flüssigkristallinen Phasen vom Typ I und II und lamellaren Phasen, in allen Fällen ohne Rücksicht auf die Raumgruppenanordnung, und Vorläufer von oder Abkömmling zu den flüssigkristallinen Phasen, einschließlich jeglicher unterschiedlichen Phase oder Mischung davon, wie bei oder während der Anwendung der Formulierung durch die so induzierte Veränderung oder Veränderungen angenommen, die durch Veränderungen einer physikalischen oder einer chemischen Natur mit einer Wirkung auf eine oder mehrere der das System definierenden Zustandsvariablen erfolgen.
Vorläufer- und Abkömmling-Phasen schließen somit neben den oben erwähnten flüssigkristallinen Phasen jede Phase ein, die nicht als eine flüssigkristalline Phase gekennzeichnet ist, einschließlich, aber nicht beschränkt darauf, fester Phasen, Lösungsphasen vom Mizellar-Typ I und II, Lösungsphase vom Zweischicht-Typ einschließlich der Schwammphase (L₃-Phase), der L2-Phase und echten Lösungen.
Vorzugsweise beziehen sich Zusammensetzungen der Erfindung auf die Verwendung der flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufern davon und einem Abkömmling davon bei der Tabaksubstitution, bei der Einstellung des Rauchens und als Tabakersatz. Spezieller sind die flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufer davon und ein Abkömmling davon in den Therapien brauchbar, wenn sie allein oder in geeigneten Vorrichtungen verwendet werden, die den Fachleuten auf den Gebieten der Arzneimittelabgabe und der Dosierungsformen, transdermal und über die Schleimhaut, bekannt sind. Die vorgenannten flüssigkristallinen Formulierungen, die Vorläufer und ein Abkömmling davon können auf Pflaster, Flicken, Kaugummi, Pastillen oder andere Vorrichtungen angewendet werden, die in Kombination oder in Verbindung mit den flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufern oder eines Abkömmlings davon verwendet werden. Spezieller werden die vorgenannten flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufer davon und ein Abkömmling dazu vorzugsweise als transdermale Dosierungsformen von Nikotin und buccalen Dosierungsformen von Nikotin angewandt oder in Verbindung mit ihnen angewandt. Am stärksten bevorzugt sind die flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufer und ein Abkömmling davon auf die buccale Abgabe von Nikotin in verschiedenen Dosierungsformen, einschließlich Kaugummi, Pastillen, Unterzungen-Tabletten und -pflastern einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Dosierungsformen, die als feuchter oder kaubarer Tabakersatz verwendet werden. Vorgenannte Zusammensetzungen dieser flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufer und eines Abkömmlings davon sind anwendbar, um ein Massentransportsystem vorzugsweise inerter Natur, aber nicht beschränkt darauf, zu beschichten. Am stärksten bevorzugt wird diese Beschichtung auf Stärkegranulat oder -pulver oder Kunststoff oder anderes polymeres Material angewandt.
Formulierungen der vorgenannten dispersen flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufer und eines Abkömmling davon umfassen ein biologisch aktives Mittel, das bevorzugt, aber nicht ausschließlich, Nikotin ist, in dem die flüssigkristalline Phase, ihre Vorläufer oder ein Abkömmling davon vorzugsweise gewählt, aber nicht darauf beschränkt sind, aus colloidalen Teilchen, die geeignet sind für Nasenspray oder Dosierungsformen in Tropfenform sowie Mundspray oder Dosierungsformen in Tropfenform. Die dispergierten flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufer und ein Abkömmling davon sind vorzugsweise, aber nicht beschränkt darauf, gewählt aus der Gruppe von kubischen flüssigkristallinen Phasen vom Typ I und II, hexagonalen flüssigkristallinen Phasen vom Typ I und II, intermediären flüssigkristallinen Phasen vom Typ I und II und lamellaren Phasen, in allen Fällen ohne Rücksicht auf die Raumgruppenanordnung, und Vorläufer von oder Abkömmling zu den flüssigkristallinen Phasen, einschließlich jeglicher unterschiedlichen Phase oder Mischung davon, wie bei oder während der Anwendung der Formulierung durch die so induzierte Veränderung oder Veränderungen angenommen, die durch Veränderungen einer physikalischen und/oder einer chemischen Natur mit einer Wirkung auf eine oder mehrere der das System definierenden Zustandsvariablen erfolgen. Stabile dispergierte Teilchen der vorgenannten flüssigkristallinen Phase oder Mischung von Phasen oder ihre Vorläufer oder ein Abkömmling werden problemlos von verschiedenen Fragmentierungsverfahren hergestellt, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. Bevorzugt ist die spontane Bildung stabiler colloidaler Dispersionen der vorgenannten flüssigkristallinen Phase oder Mischung von Phasen oder ihrer Vorläufer. Die vorgenannten colloidalen teilchenförmigen nikotinhaltigen Formulierungen der vorgenannten flüssigkristallinen Phasen oder Vorläufer oder eines Abkömmlings davon können auf Dosierungsformen in Form von Nasenspray oder -tropfen und buccalen/sublingualen Sprays und Tropfen angewandt werden sowie auf die pulmonäre Aerosol-Dosierungsform oder andere Vorrichtungen, die in Kombination oder in Verbindung mit den flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufern oder einem Abkömmling davon verwendet werden. Spezieller werden die vorgenannten flüssigkristallinen Formulierungen, Vorläufer und Abkömmling davon bevorzugt in oder in Verbindung mit Dosierungsformen verwendet, die für die nasale, pulmonäre oder buccale Verabreichung von Nikotin vorgesehen sind.
Speziell schließen Zusammensetzungen der Erfindung ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel ein, vorzugsweise, aber nicht beschränkt darauf, ein oder mehrere polare Lipide, die gewählt sind aus der nicht-limitierenden Gruppe von Glycolipiden, Phospholipiden, Monoglyceri den und Diglyceriden oder einer Mischung davon, vorzugsweise jener polaren Lipide, die bei den Fachleuten auf dem Gebiet dafür bekannt sind, dass sie flüssigkristalline Phasen im Gleichgewicht mit irgendeinem der Faktoren bilden, die von einer Zustandsvariablen definiert werden.
Spezieller schließen Zusammensetzungen der Erfindung ein oder mehrere biologisch aktive Mittel, vorzugsweise Nikotin, ein oder mehrere Monoglyceride ein, die bevorzugt gewählt sind, aber nicht darauf beschränkt sind, aus der Gruppe bestehend aus Glycerolestern von Palmitoleinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolen- und Arachidonsäure. Am stärksten bevorzugt ist der Glycerolester von Oleinsäure. Optionale Bestandteile neben herkömmlichen pharmazeutischen Excipientien schließen eine oder mehrere Fettsäuren ein, sind aber nicht beschränkt darauf, die vorzugsweise gewählt sind, aber nicht darauf beschränkt sind, aus der Gruppe von Stearinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, einer oder mehrerer polarer Lösungen, wie wässrige Lösungen, Glycerol oder Propylenglycol oder einer Mischung davon, einem oder mehreren Lokalanalgetika, wobei sämtliche Bestandteile in relativen Mengen vorliegen, so dass die Formulierung eine flüssigkristalline Phase bildet oder zu bilden in der Lage ist, durch Veränderung irgendeiner der Zustandsvariablen Zusammensetzung, Temperatur und Druck oder einer Kombination davon. Zusätzlich sind üblicherweise verwendete pharmazeutische Excipientien wie Geschmacks- bzw. Aromamittel, Süßstoffe, Puffermittel und Konservierungsstoffe eingeschlossen, und diese Bestandteile können zugesetzt werden, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen.
Die Ausführungsformen, Praxis und Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung werden weiter durch die nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Glycerolmonooleat, Oleinsäure, Nikotin, reines Glycerol und Wasser gemäß der folgenden Zusammensetzung
werden bei Raumtemperatur gemischt. Das obige Beispiel kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. Ein Weg lautet wie folgt: Oleinsäure wird festem Glycerolmonooleat zugegeben, und die Mischung kann eine Lösung bilden, der Nikotin zugegeben wird. Zu der so erhalte nen Lösung wird Glycerol zugegeben, und die Mischung kann eine Lösung bilden, der Wasser zugegeben wird, um eine kubische flüssigkristalline Phase zu bilden.
Diese Zusammensetzung der Erfindung in dieser Anwendung ist auf vielerlei Weise bei der Tabaksubstitution, beim Ersatz und bei Therapien zum Einstellen des Rauchens brauchbar. Die Zusammensetzung wird als haftfähiges Gel eingefügt, das direkt auf die buccale Schleimhaut angewandt wird, wo Nikotin dadurch abgegeben wird. Die Zusammensetzung wird geschmolzen und in Pflaster-Vorrichtungen gegossen, wie in der 3 veranschaulicht, welche auf eine gewünschte topische Wirkungsstelle, wie die Wangeninnenseite, wo Nikotin freigesetzt wird, angewandt werden.
Beispiel 2
Zusammensetzungen gemäß Tabelle 1 wurden in zweifacher Ausfertigung hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, und die in vitro-Freisetzung von Nikotin in Phosphatpuffer (pH-Wert 7,0) aus den Zusammensetzungen wurde mittels handelsüblich erhältlichem Instrument zum Testen von Auflösung gemäß USP bestimmt. Die Ergebnisse sind in der 2 dargestellt.
Es ist leicht festzustellen, dass die Zusammensetzung die Freisetzungsrate steuert. Wichtige Faktoren sind das Nikotin : Oleinsäure-Verhältnis und der Wassergehalt. So wird gezeigt, dass die vorliegende Erfindung zur Steuerung der Freisetzungsrate von Nikotin verwendet werden kann.
Beispiel 3
Glycerolmonooleat, Oleinsäure, Bensylalkohol, Nikotin und Wasser wurden gemäß der folgenden Zusammensetzung gemischt.
Das obige Beispiel kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. Eine lautet wie folgt: Oleinsäure wird festem Glycerolmonooleat zugegeben, und Bensylalkohol und die Mischung können eine Lösung bilden, der Nikotin zugegeben wird. Zu der so erhaltenen Lösung wird Wasser zugegeben, und die Mischung kann eine hexagonale flüssigkristalline Phase vom Typ I bilden.
Diese Zusammensetzung der Erfindung in dieser Anwendung ist bei der Tabaksubstitution, beim Ersatz und bei Therapien zum Einstellen des Rauchens auf vielerlei Weise brauchbar. Die Zusammensetzung wird als haftfähiges Gel eingefügt, das direkt auf die buccale Schleimhaut angewandt wird, wo Nikotin dadurch abgegeben wird. Die Zusammensetzung wird geschmolzen und in Pflaster-Vorrichtungen gegossen, wie in der 3 veranschaulicht, welche auf eine gewünschte topische Wirkungsstelle, wie die Wangeninnenseite, wo Nikotin freigesetzt wird, angewandt werden.
Beispiel 4
Glycerolmonooleat, Oleinsäure, Benzocain und Nikotin wurden in den folgenden Anteilen gemischt:
Das obige Beispiel kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. Eine lautet wie folgt: Oleinsäure wird festem Glycerolmonooleat zugegeben, und Nikotin und die Mischung können eine Lösung bilden, der Benzocain zugegeben wird und sich auflösen kann. Zu der so erhaltenen Lösung wird ein Fünftel der Gesamtmenge an Wasser, wie in der Tabelle angegeben, zugegeben, und die Mischung kann eine hexagonale flüssigkristalline Phase vom Typ I bilden, der das übrige Wasser zugegeben wird, woraufhin sich spontan eine stabile colloidale Dispersion bildet. Die Zusammensetzung der Erfindung dieser Anwendung ist auf vielfältige Weise bei der Tabaksubstitution, beim Ersatz und bei Therapien zum Einstellen des Rauchens anwendbar, wie im Folgenden veranschaulicht. Die Zusammensetzung kann unter Verwendung einer Standardvorrichtung für die nasale Verabreichung von Nikotin getropft und gesprüht werden. Für ähnliche Zwecke ist sie brauchbar als Mundtropfen oder -spray. Weiter bildet sie unter Verwendung von Standardvorrichtungen, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, flüssige Aerosole mit Teilchengrößen im Größenbereich von colloidalen Teilchen, die geeignet sind für die pulmonale Verabreichung von Nikotin durch die Lungenschleimhaut.
Beispiel 5
Bensylalkohol und Nikotin werden gemischt, um eine Lösung zu bilden, der Wasser zugegeben wird, um eine endgültige Zusammensetzung zu erreichen aus:
Das obige Beispiel kann auf verschiedene Weise hergestellt werden, und es können wahlfreie Komponenten wie Konservierungsstoffe, Puffer, Süß- und Geschmacks- bzw. Aromamittel zugegeben werden. Die Zusammensetzung kann mittels einer dosierten Sprühvorrichtung an die Nasenschleimhaut abgegeben werden, wie im US-Patent Nr. 4 579 858 für die Verwendung bei der Tabaksubstitution, beim Ersatz und bei Therapien zum Einstellen des Rauchens beschrieben. Weiter kann die Zusammensetzung auf ähnliche Weise als Mundspray für die Anwendung der Lösung direkt auf den oralen Bereich und seine Schleimhautauskleidung verwendet werden.
Beispiel 6
Zusammensetzungen gemäß Tabelle 2 wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und für die in vitro-Durchdringung der Haut von Nikotin getestet. Die Ergebnisse sind in der 4 dargestellt, und die Versuchsgestaltung ist, wie in der Figurlegende beschrieben. Es wird davon ausgegangen, dass die vorliegende Erfindung für die gesteuerte Hautdurchdringung von Nikotin verwendet werden kann.
Beispiel 7
Zusammensetzungen gemäß Tabelle 3 wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und auf die in vitro-Durchdringung von Nikotin eines buccalen Epitheliums eines Schweins getestet. Die Ergebnisse sind in der 5 mit Nikotin-Durchschnittsflüssen gegeben, die in Tabelle 4 zusammengestellt sind. Die Versuchsgestaltung wird in der Legende zu Tabelle 4 angegeben. Es wird davon ausgegangen, dass die gegenwärtige Erfindung eine gesteuerte Freisetzung von Nikotin und gesteuerte Flüsse sowie die Durchdringung durch buccales Epithel eines Schweins in vitro bereit stellt.
Beispiel 8
Zusammensetzungen wie unten
können mit einer Gummibasis und wahlfreien Geschmacks- bzw. Aromamitteln gemäß dem folgenden Beispiel
gemischt werden, die mit den geeigneten Techniken mit herkömmlichen Mitteln behandelt werden können, um in einem Kaugummi zu resultieren. Die in vitro-Freisetzung von Nikotin aus den obigen Kaugummi-Formulierungen, die gemäß dem US-Patent Nr. 5 087 424 festgelegt sind, ist in der 6 zusammen mit der der Nicorette^® 2 mg dargestellt. Die Fachleute auf dem Gebiet stellen rasch fest, dass die Zusammensetzung die Freisetzungsrate von Nikotin steuert. Auch die Verwendung von Vorläufern zu den hierin beschriebenen flüssigkristallinen Phasen wird rasch erkannt, wobei in dem Fall die Veränderung durch die Veränderung in Zustandsvariablen zustande kommt, die gewählt sind aus chemischer Zusammensetzung, vorzugsweise mit wässriger Aktivität, oder Körpertemperatur oder einer Mischung hiervon.
Weitere Aspekte der Erfindung können aus der 1 erkannt werden.
Die 1 zeigt ein dreieckiges Diagramm, das dazu verwendet wird, um das Phasenverhalten eines Vierkomponentensystems zu veranschaulichen, welches aus Oleinsäure : Nikotin, Glycerolmonooleat und Wasser besteht. Das nicht-limitierende Beispiel von Phasenverhalten, dargestellt in der 1, stellt ein 1 : 1 Molverhältnis der Oleinsäure : Nikotin-Mischung dar. Andere Verhältnisse sind ebenfalls anwendbar.
In diesem Diagramm sind einige der physikalischen Phasen gezeigt, die bei verschiedenen von dem Diagramm dargestellten Zusammensetzungen gebildet werden. Diese Phasen können zum Beispiel eine wasserreiche eindimensionale lamellare flüssigkristalline Phase 1, eine hexagonale flüssigkristalline Phase vom Typ 2, eine frei fließende flüssige Phase 3, eine feste kristalline Phase 4, eine wasserarme eindimensionale lamellare flüssigkristalline Phase 5 und eine dreidimensionale kubische flüssigkristalline Phase 6 vom Typ II sein.
Von der Figur lässt sich feststellen, dass eine Zusammensetzung von Phase 3 entlang der angegebenen Linie 8 bei Kontakt mit Wasser oder irgendeiner polaren Flüssigkeit wie Speichel oder irgend einer anderen Körperflüssigkeit den physikalischen Zustand der Formulierung in Richtung auf die Wasserecke entlang der Linie 8 wirksam verändern wird. Somit wird die frei fließende Zusammensetzung, wenn sie mehr Wasser ausgesetzt ist, ihre Viskosität erhöhen, sobald sie den hexagonalen flüssigkristallinen Zustand von Typ II annimmt, und sie wird anschließend Mehrphasenbereiche (nicht in der 1 dargestellt) erreichen, um schließlich einen Dreikomponentenphasen-Bereich zu erreichen, in der die kubische flüssigkristalline Phase zusammen mit der lamellaren Phase 1 gemäß der Zusammensetzung existiert, die entlang der Linie 8 gegeben ist. Innerhalb dieses Dreiphasenbereichs wird die kubische flüssigkristalline Phase 6 problemlos dispergiert und bildet kleine Teilchen, die von der lamellaren Phase 1 umgeben werden.
Wie den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist, wird eine Haftfähigkeit an solchen Oberflächen wie der Mundschleimhautauskleidung erreicht und durch die Absorption von Wasser und den anschließenden Veränderungen von physikalischen Zuständen signifikant erhöht, wie entlang der Linie 8 in der 1 dargestellt.
Auf ähnliche Weise unterliegt eine feste kristalline Phase 4 mit einer Zusammensetzung entlang der Linie 9 aufeinanderfolgenden Veränderungen von physikalischen Zuständen bei der Aufnahme oder Zugabe von Wasser, wie entlang der Linie 9 veranschaulicht, um schließlich den vorgenannten Dreiphasen-Bereich zu betreten, wie entlang der Linie 8 veranschaulicht.
Oben wurde die Nützlichkeit von nikotinhaltigen flüssigkristallinen Phasen für die Tabaksubstitution oder den Ersatz von Tabak und das Einstellen des Rauchens beschrieben. Auf jeden Fall wird für Personen, die sich auf dem Gebiet auskennen, die Verwendung dieser Phasen für die Behandlung anderer Indikationen deutlich, wie Alzheimer, Parkinson oder Colitis ulcerosa, bei denen Nikotin bekanntermaßen eine heilende Wirkung hat.

Claims

Zusammensetzung, umfassend Nikotin, ein oder mehrere polare Lipide und ein oder mehrere anionische Tenside in ausreichenden Mengen zur Bildung einer flüssigkristallinen Phase oder eines Vorläufers oder Abkömmlings davon, wenn sie in ein polares Lösungsmittel gegeben wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das polare Lösungsmittel eine wässrige Lösung, Glycerol oder Propylenglycerol oder eine Mischung davon ist.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die flüssikristalline Phase oder ein Vorläufer oder Abkömmling davon irgendeiner der unten genannten Typen ist: kubische, flüssigkristalline Phasen vom Typ I oder Typ II; hexaganole, flüssigkristalline Phasen vom Typ I oder Typ II; intermediäre flüssigkristalline Phasen vom Typ I oder Typ II und lamellare Phasen, in allen Fällen ohne Rücksicht auf die Raumgruppenanordnung, und Vorläufer von oder Abkömmling zu den flüssigen kristallinen Phasen, einschließlich jeglicher unterschiedlichen Phase oder Mischung davon, wie nach oder während der Anwendung der Formulierung durch die so induzierte Veränderung oder Veränderungen angenommen, die durch Veränderungen einer physikalischen oder einer chemischen Natur mit einer Wirkung auf eine oder mehrere der das System definierenden Zustandvariablen erfolgen; feste Phasen; Lösungsphasen vom Mizellar-Typ I oder -Typ II; Lösungsphase vom Zweischicht-Typ einschließlich der Schwammphase (L₃-Phase), der L₂-Phase, Mikroemulsionen und echten Lösungen.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 – 3, wobei das eine oder mehrere polare Lipide Monoglyceride sind.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 – 4, wobei das eine oder mehrere anionische Tenside Fettsäuren sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die eine oder mehrere Fettsäure(n) gewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Stearinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Fettsäure Oleinsäure ist.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1–7, weiterhin umfassend ein Lokalanalgetikum oder eine Mischung von Lokalanalgetika.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das/die Analgetikum(a) gewählt ist/sind aus Bensylalkohol, Benzocain, Chlorbutanol, Chlorprocain, Nelke, Eugenol, Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Mepivacain, Phenol, Prilocain, Procain, Tetracain, Tetracainhydrochlorid und Salicylalkohol oder Kombinationen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Lokalanalgetikum Bensocain ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Lokalanalgetikum Bensylalkohol ist.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 3–11, wobei das eine oder mehrere Monoglycerid(e) gewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Glycerolestern von Palmitoleinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 3–11, wobei das Monoglycerid Monoolein ist.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 3–11, wobei das Monoglycerid Monolinolein ist.
Zusammensetzung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wahlweise weiter umfassend pharmazeutisch annehmbare Excipientien, für die Verwendung als Pharmazeutikum.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die optionalen, pharmazeutisch annehmbaren Excipientien gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Geschmacks- bzw. Aromamitteln, Süßstoffen, Puffermitteln und Konservierungsmitteln.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 15 oder 16 für die Verwendung bei der Tabaksubstitution, als Tabakersatz oder zur Einstellung des Rauchens.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 15 oder 16 zur Behandlung von Alzheimer, Parkinson oder Colitis ulcerosa.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 15–18 für die nasale, buccale, transdermale, mucosale oder pulmonale Verabreichung.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 15–18 zur Verabreichung mittels eines Nasensprays oder -gels, eines buccalen Sprays, eines Kaugummis, einer Tablette, einer Pastille, eines transdermalen Pflasters, eines Klebstoffs oder Gels, eines buccalen Pflasters, eines Klebstoffs oder Gels, oder eines Sprays oder eines Aerosols für die Verabreichung an die Lungen.
Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 15–18 für die transdermale Verabreichung hinter dem Ohr eines menschlichen Körpers.
Verfahren zur Herstellung einer nikotinhaltigen Zusammensetzung, umfassend das Mischen von Nikotin und einem oder mehreren polaren Lipiden und einem oder mehreren anionischen Tensiden in ausreichenden Mengen zur Bildung einer flüssigkristallinen Phase oder eines Vorläufers oder Abkömmlings davon, wenn sie in ein polares Lösungsmittel gegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das eine oder mehrere polare Lipide Monoglyceride sind.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 22 oder 23, wobei das eine oder mehrere anionische Tenside Fettsäuren sind.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die eine oder mehrere Fettsäure(n) gewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Stearinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Fettsäure Oleinsäure ist.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 23–26, wobei das Monoglycerid Monoolein ist.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 23–26, wobei das Monoglycerid Monolinolein ist.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 22–28, wobei mit den anderen Bestandteilen ein Lokalanalgetikum oder eine Mischung von Analgetika vermischt ist.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei das/die Lokalanalgetikum(a) gewählt ist/sind aus Bensylalkohol, Benzocain, Chlorbutanol, Chlorprocain, Nelke, Eugenol, Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Mepivacain, Phenol, Prilocain, Procain, Tetracain, Tetracainhydrochlorid und Salicylalkohol oder Kombinationen davon.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Lokalanalgetikum Bensocain ist.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Lokalanalgetikum Bensylalkohol ist.
Verfahren zur Erreichung der Einstellung des Tabakkonsums oder zum Erhalt eines Ersatzes für den Tabakkonsum, wodurch eine Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–21 an einen Menschen, welcher daran Bedarf hat, verabreicht wird.
Anwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1–21 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alzheimer, Parkinson oder Colitis ulcerosa bei einem Menschen, welcher daran Bedarf hat.