CN1243539C - 稳定的肠溶性糖衣片的制造方法 - Google Patents

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Abstract

稳定的肠溶性糖衣片的制造方法，其特征在于将肠溶性高分子包在素片上后，形成水溶性高分子和/或水溶性糖类所构成的膜厚20～300μm的层，然后形成糖衣层。可以制造没有糖衣片的变色、破损或龟裂的稳定的肠溶性糖衣片。

Description

稳定的肠溶性糖衣片的制造方法
技术领域
本发明涉及稳定的肠溶性糖衣片的制造方法，尤其是涉及防止经时性糖衣片的变色及破损的肠浓性糖衣片的制造方法。
技术背景
糖衣片中糖衣层的构成与处方各式各样，虽然往往并不了解技术决窍(knowhow)，但根据“医药品的包衣”(日本工业技术联合会)及“医药品开发基础讲座18制剂工学”(地人书馆)，一般是通过在芯片上依次形成薄膜层、底层包衣层、光滑层，再形成防止水分透过的致密蔗糖层，最后用蜡类上光而进行制造。
糖衣形成过程，一般包括对芯片赋予圆形用的底层包衣工序(通常，明胶、阿拉伯胶粉、白糖水溶液作为糖衣液，沉淀碳酸钙、滑石、白糖及阿拉伯胶粉的混合物作为撒布剂)，使表面光滑用的光滑工序(通常，把沉淀碳酸钙或滑石加到作为糖衣液的明胶、阿拉伯胶粉、白糖水溶液中)，再形成光滑而致密着色层用的着色工序(通常，使用使加有着色剂及明胶的单糖浆液从淡色渐成浓厚色的液)，成品的修饰(通常，用加有着色剂的单糖浆液)，以及上光的打光工序(通常、用白蜡或巴西棕榈蜡)。以上的操作均通过交替地重复包糖衣液(底层包衣时则混合适量的撒布剂)进行。糖衣层的通气性、渗透性的抑制效果依赖于白糖结晶所形成的致密着色层。
一般肠浓性的糖衣片是将在碱中溶解的肠溶性高分子包裹于芯片上后，形成底层包衣层、光滑层、着色层及修饰层构成的糖衣层来制备的。肠溶性制剂可用于因如酶类这种因胃液而失去活性或降低效果的药剂、如阿斯匹林这种刺激胃部或导致胃消化作用障碍的药剂、及需要提高肠内浓度的药剂。
作为肠溶性包衣剂，使用纤维素系、乙烯基系或丙烯酸系等呈酸性而实质上不溶性但在碱性中为溶解性的高分子材料。这类的肠溶性包衣剂可溶解于有机溶剂中进行包衣，或如琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基乙基纤维(CMEC)之类的纤维素高分子分散在水中而进行包衣。另外，也往往使用如EudragitL30D55这种胶乳型的水系包衣剂。此外、最近还开发了将琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)制成液状增塑剂边进行喷雾边进行干式包衣的方法。
然而以往的糖衣片存在容易产生龟裂、破损及色调经时变化等的问题。这些问题主要起因于底层包衣层、光滑层各糖衣层的形成虽然由交替地重复把明胶、阿拉伯胶粉、蔗糖、沉淀碳酸钙、高岭土、滑石等溶解或分散于水中的糖衣液添加到素片的工序和进行干燥的工序构成，然而在该糖衣制作过程中，不可避免地有若干糖衣液中的水分侵入到芯片中，而且由于作为糖衣层最后一层的着色层水蒸汽的透过性极低，虽然完全隔离来自外部的水蒸气，但不能放出侵入芯片中的水分，因此当芯片为对水不稳定的药物的场合将促进药剂的分解。此外，这也成为糖衣片的破损或龟裂、变色的原因。尤其是水系包衣及干式包衣时由于使用大量的增塑剂，在使用这些的包衣剂制备肠溶性的糖衣片时，又增加了增塑剂的影响，因此更加造成糖衣片的龟裂、破损及变色之类的问题。
作为其对策，也可以考虑在形成底层包衣层时充分进行片剂的干燥，或预先在芯片上包一层防水用的薄膜，然后再进行形成底层包衣层后的糖衣形成工序的方法。将形成该防水薄膜的工序称为保护性包衣，所使用的薄膜由于必须是对水分有阻隔性的薄膜，因此经常使用虫胶或对水不溶的包衣剂等，因此，由于薄膜的厚度直接影响片剂的崩解性、溶出性，故具有必须注意控制薄膜厚度等的难点，作为防止糖衣片的龟裂、破损、变色的对策难称完善的措施。
此外，特开平11-43430号公报记载了在着色层或修饰层中添加色素或粘合剂防止糖衣层的剥离或龟裂的方法；特开平11-116467号公报记载了对糖衣片施予对水及低级醇两者可溶性的高分子所形成的膜而提高糖衣片强度的方法；特开平7-55898号公报记载了使用高纯度的麦芽糖醇与聚麦芽三糖(pullulan)替代蔗糖作为糖衣材料提高耐冲击性、防止龟裂、破损、经时性变化的方法。然而，任何一种方法都很难称为完善的方法。
因此，强烈要求没有经时性的糖衣片的变色及糖衣片的破损的稳定的肠溶性糖衣片的制造方法。
发明内容
本发明系肠溶性糖衣片的制造方法，其特征在于在素片上包裹肠溶性高分子后，形成由水溶性高分子和/或水溶性糖类所形成膜厚20～300μm的层，然后形成糖衣层。
具体实施方式
作为肠溶性高分子包衣剂，可以使用纤维素高分子、例如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或羧甲基乙基纤维素(CMEC)等；乙烯基系高分子、例如聚邻苯二甲酸醋酸乙烯醇酯(PVAP)；丙烯酸系高分子、例如甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物(甲基丙烯酸共聚物L、S)等，在酸性条件下实质上为不溶性，但在呈碱性条件下溶解性的高分子材料。优选的肠溶性包衣剂是HPMCAS。
肠溶性包衣可采用对素片边喷雾液体状的增塑剂边将微粉状的肠溶性高分子材料进行干式包衣的方法进行。此外，还可以将肠溶性包衣剂溶解在有机溶剂中进行包衣、分散在水中进行包衣，或者包衣胶乳型的液体。
作为在肠溶性高分子包衣上形成的水溶性高分子和/或水溶性糖类层的水溶性高分子，可以使用羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等的水溶性纤维素系高分子；及聚麦芽三糖、聚乙烯醇等。其中，优选水溶性纤维素系高分子、特别优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
作为水溶性糖类，可以使用蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、乳糖等。其中、优选蔗糖。
上述的水溶性高分子及水溶性糖类，可以分别单独使用，也可以将两者混合使用，或者也可以把水溶性糖类包在水溶性高分子上或把水溶性高分子包在水溶性糖类上。
水溶性高分子和/或水溶性糖类层的膜厚为20μm～300μm、通常为22～300μm、优选40～200μm、特别优选48～150μm。详细地讲、单独用水溶性糖类时，前述层的膜厚通常为40～300μm、优选48～200μm、特别优选是60～150μm。单独用水溶性高分子或者水溶性高分子与水溶性糖类并用时，前述层的膜厚通常为20～300μm、优选22～200μm、特别优选是50～150μm。未满20μm时不能得到充分防止破损及变色的效果。分开包水溶性高分子层和水溶性糖类层时，两种层的膜厚合计在上述范围为宜。
上述的水溶性高分子及水溶性糖类，分别以水溶液的形态涂布在肠溶性包衣片剂上。例如、使用蔗糖等的糖类时，可在10～80(重量)％的水溶液状态下使用，而使用HPMC等的水溶性高分子时，可以在1～30(重量)％的水溶液状态下使用。
形成水溶性高分子和/或水溶性糖类层后的糖衣层形成，通常采用包括底层包衣、光滑化、着色及修饰的1种以上的糖衣形成工序进行，然后、根据需要进行打光(上光)。
尤其是素片的直径在7mm以下时，可以在形成肠溶性包衣层之后、形成水溶性糖类层、在其上面形成水溶性高分子(尤其是HPMC)层，最后使用蔗糖糖浆形成着色层制成糖衣片。
实施例
以下，列举实施例具体地说明本发明，但本发明并不限定于此。
参考例1[芯片的制作]
使用直径5.5mm、4.5R的冲，按每一片55mg制作下述表1所示组成的芯片(素片)。该片剂硬度为2.8kg、崩解时间(试验液：水)为6～8分钟。
把该片剂4.7kg放入通气式包衣锅设备(Hicoater HCT-48，Freund产业公司制)中，在吸气温度50℃、品温45℃、旋转数16rpm条件下，将柠檬酸三乙酯/甘油脂肪酸酯(35/20)的增塑剂液按20g/分的喷射速度边进行喷雾、边按58g/分钟分撒琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(商品名AS-MF信越化学工业公司制)/滑石(比例10/6)均匀混合的粉体，进行干式包衣，制得一片67mg的肠溶性薄膜片。
表1
(芯片组成)
  成分  1片中(mg)
  比沙可定番淀甙钙盐酸吡多辛核黄素结晶纤维素PH101(アビセルPH101)乳糖滑石硬脂酸镁合计   5.013.35.02.05.522.70.51.055.0
实施例1
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用65％蔗糖浆形成每一片5mg、膜厚48μm的蔗糖层(皮膜)，再用高岭土10％、碳酸钙10％、滑石5％、氧化钛5％、阿拉伯胶粉4％及蔗糖40％组成的水悬浮液，形成每一片35mg的光滑层。最后，使用添加有焦油色素的65％蔗糖糖浆，形成每一片5mg的着色层，用蜡上光后制得肠溶性糖衣片。
实施例2
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用65％蔗糖糖浆形成蔗糖9mg、膜厚86μm的皮膜。再与实施例1同样地形成光滑层及着色层，上光后，制得肠溶性的糖衣片。
实施例3
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜上，用65％蔗糖糖浆形成蔗糖13mg、膜厚124μm的皮膜。再与实施例1同样地形成光滑层及着色层，上光后、制得肠溶性的糖衣片。
实施例4
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用6％羟丙基甲基纤维素(HPMC)(TC-5R信越化学工业公司制)水溶液，形成羟丙基甲基纤维素3mg、膜厚22μm的水溶性皮膜。再与实施例1同样地形成光滑层及着色层，上光后制得肠溶性的糖衣片。
实施例5
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用6％羟丙基甲基纤维素(TC-5R信越化学工业公司制)水溶液，形成羟丙基甲基纤维素7mg、膜厚52μm的水溶性皮膜。再与实施例1同样地形成光滑层及着色层，上光后、制得肠溶性的糖衣片。
实施例6
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用6％羟丙基甲基纤维(TC-5R信越化学工业公司制)水溶液，形成羟丙基甲基纤维素10mg、膜厚75μm的水溶性皮膜。再与实施例1同样地形成光滑层及着色层，上光后，制得肠溶性的糖衣片。
实施例7
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用65％的蔗糖糖浆形成蔗糖3mg、膜厚28μm的层，然后用6％羟丙基甲基纤维素(TC-5R信越化学工业公司制)水溶液，形成羟丙基甲基纤维素10mg、膜厚75μm的水溶性皮膜。再在最后，用已添加焦油色素的65％蔗糖糖浆，形成每一片5mg的着色层、用蜡上光后制得肠溶性的糖衣片。
实施例8
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用65％的蔗糖糖浆形成蔗糖6mg、膜厚57μm的层，然后用6％羟丙基甲基纤维素(TC-5R信越化学工业公司制)水溶液，形成羟丙基甲基纤维素10mg、膜厚75μm的水溶性皮膜剂层。再在最后，用已添加焦油色素的65％蔗糖糖浆，形成每一片5mg的着色层、用蜡上光后制得肠溶性的糖衣片。
比较例1
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用碳酸钙10％、滑石5％、氧化钛5％、阿拉伯胶粉4％及蔗糖40％组成的水悬浮液，形成每一片35mg的光滑层。然后，用已添加焦油色素的65％蔗糖糖浆，形成每一片5mg的着色层、用蜡上光后制得肠溶性的糖衣片。
比较例2
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用65％的蔗糖糖浆形成蔗糖2mg、膜厚19μm的层，再与实施例1同样地形成光滑层及着色层，上光后、制得肠溶性的糖衣片。
比较例3
使用通气式包衣锅(Hicoater-48型、Freund产业公司制)，在参考例1制得的肠溶性薄膜片上，用6％羟丙基甲基纤维素(TC-5R信越化学工业公司制)水溶液，形成羟丙基甲基纤维素2mg、膜厚15μm的水溶性皮膜层。再与实施例1同样地形成光滑层及着色层，上光后、制得肠溶性的糖衣片。
试验例
在50℃的条件下保存实施例1～8及比较例1～3制得的肠溶性糖衣片，观察1个月后糖衣片的破损及外观变化。将其结果示于表2。
表2
破损及外观变化
  检测体   蔗糖膜厚(μm)   HPMC膜厚(μm)           破损发生率(％)          变色度(ΔE※)
  密闭   开放   密闭   开放
  实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8比较例1比较例2比较例3   4886124---2857-19-   ---2252757575--15   000000001009338   0000000010010055   2.801.921.512.802.201.981.811.3112.256.5210.82   2.822.011.482.702.101.821.611.187.875.586.88
※ΔE表示使用色差计SQ2000(日本电色工业公司制)，以各检测体制造时为标准，测定50℃保存1个月后的检测体的值。
ΔE＝3以下：与制造时比较、没变化。
ΔE＝3～5：与制造时比较，略有变化。
ΔE＝5～10：与制造时比较有明显变化。
根据本发明，采用在肠溶性皮膜上包水溶性高分子和/或水溶性糖类的方法，可制造没有糖衣片的变色及破损等的稳定的肠溶性糖衣片。

Claims (3)

1.肠溶性糖衣片的制造方法，其特征在于将肠溶性高分子包在素片上后，再在该肠溶性高分子层上形成由水溶性高分子和/或水溶性糖类所构成的膜厚20～150μm的层，然后形成糖衣层。
2.权利要求1所述的肠溶性糖衣片的制造方法，其特征在于水溶性高分子和/或水溶性糖类的层含羟丙基甲基纤维素。
3.权利要求1或2所述的肠溶性糖衣片的制造方法，其特征在于对素片包肠溶性高分子，采用对素片边喷增塑剂边分撒包覆微粉状肠溶性高分子的干式包衣法。
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