1317290 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係有關一種安定之腸溶性糖衣錠之製造方法，特 別係有關一防止經時性糖衣錠變色及破裂之腸溶性糖衣錠 製造方法。 技術背景 糖衣錠中糖衣層之構成與處方糧類繁多，雖尚有許多未 明確地程序（knowhow)化，根據「醫藥品之包覆」（曰本工 --業技術聯盟）及「醫藥品開發基礎講座18製劑工學」（地人、:.二|二 書館）’ 一般於中心錠之上依次形成薄膜（film)層、次包覆 τ (subcoating)層、光滑（smoothing)層，其次形成一防止水分 透過之細缴之蔗糖層，最後再以躐增艷並完成製造。 糖衣之操作，一般包含，為使其成圓形而於中心錠所作 之次包覆（subcoating，通常，以角蛋白（ceratin)、阿拉伯膠 粉（powdered acacia)、白糖水溶液作為糖衣液，以沉澱碳酸 鈣、滑石（talc)、白糖及阿拉伯膠粉之混合物作為散布劑）、 — 使表面光滑之光滑化（smoothing，通常，以角蛋白（ceratin)、 阿拉伯膠粉（powdered acacia)、加入沉澱碳酸鈣或滑石之白 糖水溶液作為糖衣液）、為製作使其更加光滑細緻之著色層 之成色（coloring) ’（通常，由加入著色劑及角蛋白之單糖漿 液以淡色開始逐漸使用濃厚色液）、完工之修飾（finishing， 通常’加入著色劑之單糖漿液），以及增豔之磨光 (polishing ’通常，白壎或巴西棕糊蟻（carrnauba wax))。以 上之操作係將糖衣液（次包覆時則混合適量之散布劑）以重 複相互被覆之方式進行。糖衣層之通氣性·滲透性之抑制 -4 - 本纸張尺度適用中國圃家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1317290 A7 B7 五、發明説明（2 ) 效果則依賴一含有白糖結晶所形成細緻之成色層。 一般腸溶性之糖衣錠，係於中心錠包覆溶於鹼性之腸溶 性高分子後，形成包含次包覆層、光滑層、成色層以及修 飾層之糖衣層後製造。腸溶性溶劑，係用於如酵素類等因 胃液而失去活性或降低效果之藥劑；如阿斯匹靈（Asparin) 等刺激胃部，導致胃消化作用障磋之藥劑；及必需增加腸 内濃度之藥劑之製劑上。 、 -- 腸溶性包覆劑，使用以纖維素（cellulose)系、乙埽（vinyl)/ 〔 系或丙埽（acryl)系等，酸性且實質為不溶性，但溶於鹼性 ” 之高分子材料。此類腸溶性包覆劑，雖溶於有機溶媒而包 覆’如破拍酸醋酸經丙基甲基纖維素醋（hydroxypropyl methylcellulose acetate .succinate，HPMCAS)、幾甲基乙基纖 維素（carboxymethyl ethylcellulose，CMEC)等纖維素系高分 子則分散於水而進行包覆。此外，亦常使用如Eudragit L30D55之膠乳型（latex type)水系包覆劑。再者，最近亦開 -發出一種將琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)做成 液狀可塑劑，於喷霧同時乾式包覆之方法。 然而以往之糖衣錠，具有裂缝及破裂以及色調易發生經 時性變化等問題點。此類問題主要起因於，次包覆層、光 滑層中糖衣之各層形成，雖包含將角蛋白、阿拉伯膠粉、 蔗糖、沉澱碳酸鈣、高嶺石（Kaolin)、滑石等溶解於水，以 及將分散之糖衣液添加於裸錠之步驟與乾燥步驟之交互重 複包覆程序，而此糖衣操作中，無法避免若干糖衣液中之 水分侵入中心錠’且糖衣層最後一層之成色層之水蒸氣透 -5 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1317290
發明説明（3 過性極低，雖可完全卩且齡休却、 、 亡卩斷外邵艾水蒸氣，而侵入中心錠之 水分亦無法釋出，若中心錄生a T 裝為對於水分不安定之藥物，將 導致藥劑之分解。此外，此衿 卜此隋况研可能為造成糖衣錠之破 裂及裂缝、變色《原因。特別因水系包覆以及乾式包覆多 使用可塑劑，若以此類包覆劑製造腸溶性之糖衣錠，加上 可U之〜響，更加造成糖衣錠之-裂縫、破裂及變色等問 題》 〜 作為其對策’除在次包覆層形成時之錠劑實施充分之乾、 燥外，亦可考量事先於中心錠包覆一層防水用薄膜，之後 再移至次包覆層形成後之程序。此防水薄膜之形成步驟雖 稱為保護性包覆（protective c〇ating)，因使用之薄膜，須為 對水分具屏障性物質，常使用天然樹脂及不溶性之包覆劑 等。因此’薄膜之厚度直接影響錠劑之崩壞性•溶出性， 故具有必須注意控制薄膜厚度等困難點，作為防止糖衣錠 之裂缝、破裂、變色之防止策略尚稱不上完備。 此外，特開平11·43430號中，於成色層及修飾層添加色 素及結合劑以防止糖表層之剝離與裂缝之方法；特開平 U -116467號中’於糖衣鍵中施以水及低級酒精之互溶性高 分子所形成之膜以增加糖衣錠強度之方法；特開平7_55898 號中，以麥芽糖醇（maltitol)與支鏈殿粉（pullulan)取代薦糖 作為糖衣材料以加強其耐衝擊性以防止裂縫、破損、經時 性變化之方法；皆各有記載。然而，並無任何可稱之完善 之方法β 因此，強烈需求一種安定之腸溶性糖衣錠之製造方法， -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1317290 A7 B7___ 五、發明説明（4 ) 可避免經時性造成之糖衣錠變色及糖衣錠之破裂等現象。 發明之揭示 本發明為一種腸溶性糖衣錠之製造方法，其特徵為於裸 錠包覆腸溶性高分子後，由水溶性高分子及/或水溶性糖類 形成一膜厚為20-300 μπι之層，而於其次形成糖衣層。 實施本發明之最佳形態 作為腸溶性高分子包覆劑，纖維素系高分子，例如以對 苯二甲酸酷酸纖維素酉旨（cellulose acetate phthalate，CAP) V 鄰苯二甲酸幾丙基甲基纖維素酿（hydroxypropyl methylcellulose phthalate，HPMCP)、破 ίό 酸醋酸巍丙基甲 基纖維素酿（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate，HPMCAS)、羧甲基乙基纖維素（carboxymethl ethylcellulose，CMEC);乙烯系高分子，例如聚對苯二甲酸 乙酸乙稀醇酿（poly vinyl alcohol acetate phthalate、PVAP); 丙晞基系高分子，例如甲基丙埽酸（methacrylic acid)及丙埽 酸乙酿之共聚合物（co-polymer)，（甲基丙缔酸共聚合物L、 S)等，酸性而實質上為不溶性，但溶於鹼性之高分子材料 皆可使用。較佳之腸溶性包覆劑為HPMCAS。 腸溶性包覆，可將液體狀之可塑劑喷霧於裸錠之同時以 進行微粉末狀之腸溶性高分子材料以乾式包覆之方式進 行。再者’將腸溶性包覆劑溶於有機溶媒後包覆，或使其 分散於水後包覆，或以膠乳型液體包覆皆可。 腸溶性高分予包覆上形成之水溶性高分子及/或水溶性 糖類層之水溶性高分子，可使用羥丙基纖維素 本紙張尺度適用中國固家榡準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 裝 訂
線 1317290 A7 B7 五、發明説明（5 ) (hydroxypropyl cellulose，HPC)、羥丙基甲基纖維素 (hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)、甲基纖維素 (methylcellulose)、幾甲基纖維素鈉（Sodium Carboxymethyl Cellulose)、經乙基纖維素（hydroxyethyl cellulose)、甲基經 乙基纖維素（methyl hydroxyethyl cellulose)等水溶性纖維素 系高分予；以及支鏈殿粉（pullulan)、聚乙烯醇（poly vinyl 81(：〇11〇1)等。其中，水溶性纖維素系高分子，特別以幾丙基 甲基纖維素（HPMC)為佳。 水溶性糖類，則可使用蔗糖，甘露醇（mannitol)、葡萄糖、 乳糖等。其中以蔗糖為佳。 上述水溶性高分子及水溶性糖類，可分別單獨使用，兩 者混合使用，或以水溶.性糖類包覆於水溶性高分子上，或 以水溶性高分子包覆於水溶性糖類之上皆可。 水溶性高分子及/或水溶性糖類層之膜厚為20-300 μπι， 通常為22-300 μιη，較佳者為40-200 μιη，特別以48-150 μιη 為佳。詳細說明之’單獨為水溶性糖類時，上述層之膜厚 通常為40-300 μιη，較佳者為48-200 μηι，特別以60-150 μιη 為佳。水溶性高分子單獨或水溶性高分子與水溶性糖類並 用時’上述層之膜厚通常為20-300 μιη，較佳者為22_2〇〇 μιη，特別以50-150 μιη為佳·»未滿20 μιη時無法得到充分防 止破裂及變色之效果《個別包覆水溶性高分子層與水溶性 糖類層時’兩層之膜厚合計於上述範圍内即可。 上述水4性高分子及水溶性糖類，於'水溶液之形態下分 別塗布於腸溶性包覆錠劑，例如，使用蔗糖等糖類時， -8 - 本紙張尺度適用中國國家操準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1317290 A7 B7_ 五、發明説明（6 ) 10-80(重量）％之水溶液狀態下，而使用HPMC等水溶性高分 子時1 -30(重量）％之水溶液狀態下為可使用。 形成水溶性高分子及/或水溶性糖類層後之糖衣層形 成’通常以包含次包覆、光滑化、成色及修飾中一種以上 之糖衣操作方式進行，而後視需要進行磨光（增艷）。 特別以裸錠直徑7 mm以下時，可於使腸溶液包覆層形成 後’形成永溶性糖類層，並於其上形成水溶性高分子（特別 --是HPMC)層’最後使用蔗糖糖漿形成成色層以製作糖衣錠。’，：U 實施例 7 其次’舉出實施例具體說明本發明，而本發明並不限定 於此。 參考例1 [中心錠劑之製作] 以直徑5.5 mm ’ 4.5R之杵，每一錠55 mg，製作下述表1 所示組成之中心錠劑（裸錠）。該錠劑硬度為2.8 kg，崩壞時 間（試驗液：水）為6-8分鐘》 將此錠劑4.7 kg置入通氣式缽式包覆（pan coating)機器 (Hicoater HCT-48’Freund產業（株）製造）中，以吸氣溫度 5 0°C ’品溫45°C，迴轉數16 rpm狀態下，使用三乙基擰檬 酸/甘油脂肪酸醋（3 5/20)之可塑劑液以20 g/min之噴霧速度 噴霧之同時，將琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素 (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate > HPMCAS · 商品名AS-MF信越化學工業（株）製造）/滑石（比例10/6)平均 混合後之粉狀體以58 g/min散布並進行乾式包覆，得到1錠 67 mg之腸溶性膜錠。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1317290 A7 B7 五、發明説明（ 表1 (中心鍵劑組成） 成分 1錠中（mg) 比沙可定（bisacodyl) 5.0 mg 番瀉葉芬转（calcium sennoside) 13.3 mg 鹽酸比吟越（pyridoxine hydrochloride) 5.0 mg 核黃素（rib.oflavin) 2.0 mg ; 結晶纖維素（crystalline Cellulose)PH101 5.5 mg 乳糖 22.7 mg 滑石（talc) 0.5 mg 硬酿酸鎂（Magnesium Stearate) 1.0 mg 合計 55.0 mg 3 裝 實施例1 訂 參考例1中所製腸溶性膜錠，使用通氣式缽式包覆（pan coating)機器（Hicoater-48型，Freund產業（株）製造），以 65% 蔗糖糖漿形成每錠5 mg，膜厚48 μπι之蔗糖層（皮膜）。其 次，由包含高嶺石10%、碳酸鈣10%、滑石5%、氧化鈦5% ' 阿拉伯膠粉4%及蔗糖40%之水懸浮液，形成每錠35 mg之光 滑層。最後，使用添加65%蔗糖糖漿之焦油色素，形成每 錠5 mg之成色層，以蠟增艷後得到腸溶性糖衣錠。 實施例2 使用亶入通氣式蛛式包覆（pan coating)機器（Hicoater HCT-48，Freund產業（株）製造），以65%蔗糖之糖漿，於參 考例1所製造之腸溶性膜錠上形成9 mg，膜厚86 μιη之皮 -10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐） 1317290 A7 B7 五、發明説明（8 ) 膜。其次’同實施例1之方式形成光滑層及成色層，增銳後 得到腸溶性糖衣錠。 實施例3 使用置入通氣式妹式包覆（pan coating)機器（Hicoater HCT-48，Freund產業（株）製造），以65%蔗糖之糖漿，於參 考例1所製造之腸溶性膜錠上形成13 mg，膜厚124 μπι之皮 膜。其次’询實施例1之方式形成光滑層及成色層，增艷後 得到腸溶性糖衣錠。 、 實施例4 使用置入通氣式蛛式包覆（pan coating)機器（Hicoater HCT-48，Freund產業（株）製造），以6%經丙基甲基纖維素 (HPMC)(TC-5 R信越化學工業（株）製造）水溶液，於參考例1 所製造之腸溶性膜錠上形成羥丙基甲基纖維素3 mg，膜厚 22 μιη之水溶性皮膜。同實施例1之方式形成光滑層及成色 層，增艷後得到腸溶性糖衣錠。 實施例5 使用置入通氣式蛛式包覆（pan coating)機器（Hicoater HCT-48，Freund產業（株）製造），以6%羥丙基甲基纖維素 (TC-5 R信越化學工業（株）製造）水溶液，於參考例1所製造 之腸溶性膜錠上形成羥丙基甲基纖維素7 mg，膜厚52 μιη 之水溶性皮膜。其次，同實施例1之方式形成光滑層及成色 層，增绝後得到腸溶性糖衣錠。 實施例6 使用置入通氣式砵式包覆（pan coating)機器（Hicoater -11 - 本紙•張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1317290 A7 ___B7__ 五、發明説明（9 ) HCT-48，Freund產業（株）製造），以6%羥丙基甲基纖維素 (TC-5 R信越化學工業（株）製造）水溶液，於參考例1所製造 之腸溶性膜錠上形成羥丙基甲基纖維素10 mg，膜厚75 μιη 之水溶性皮膜。其次，同實施例1之方式形成光滑層及成色 層，增艷後得到腸溶性糖衣錠。 實施例7 使用置人通氣式妹式包覆（pan coating)機器（Hicoater -; HCT-48，Freund產業(株）製造），以65%蔗糖之糖漿，於參' 二塞: 考例1所製造之腸溶性膜錠上形成3 mg，膜厚28 μιη之層， 其次，以6%羥丙基曱基纖維素（TC-5 R信越化學工業（株） 製造）水溶液形成含羥丙基甲基纖維素10 mg，膜厚75 μιη之》〜 水溶性皮膜。再者，最後，使用添加65%蔗糖糖漿之焦油 色素，形成每錠5 mg之成色層，以蠛增艷後得到腸溶性糖 衣錠。 實施例8 _ 使用置入通氣式妹式包覆（pan coating)機器（Hicoater HCT-48，Freund產業（株）製造），以65%蔗糖之糖漿，於參 考例1所製造之腸溶性膜錠上形成6 mg，膜厚57 μπι之層。 其次’以6%羥丙基甲基纖維素（TC-5 R信越化學工業（株） 製造）水溶液形成含羥丙基甲基纖維素10 mg，膜厚75 μιη之 水溶性皮膜。再者，最後，使用添加65%蔗糖糖漿之焦油 色素’形成每錠5 mg之成色層，以蠟增艷後得到腸溶性糖 衣錠。 比較例1 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1317290 A7 B7 五、發明説明（10 ) 使用置入通氣式砵式包覆（pan coating)機器（Hicoater HCT-48，Freund產業（株）製造），以包含碳酸鈣10%、滑石 5%、氧化鈦5%、阿拉伯膠粉4%及蔗糖40%之水懸浮液， 於參考例1所製造之腸溶性膜錠形成每錠35 mg之光滑層。 最後，使用添加6 5 %篇糖糖漿之焦油色素，形成每鍵5 mg 之成色層，以蠟增艷後得到腸溶性糖衣錠β 比較例2 -: 使用置入通氣式蛛式包覆（pan coating)機器（Hicoater ，二 HCT-48 ’ Freund產業（株）製造），以65%蔗糖之糖漿於參考 例1所製造之腸溶性膜錠，形成2 mg，膜厚19 μιη之層。其 次，同實施例之方式形成光滑層及成色層，增艷後得到腸 * 溶性糖衣錠。 比較例3 使用置入通氣式砵式包覆（pan coating)機器（Hicoater HCT-48，Freund產業（株）製造），以6%羥丙基曱基纖維素 . (TC-5 R信越化學工業（株）製造）水溶液於參考例1所製造之 腸溶性膜錠，形成羥丙基甲基纖維素2 mg，膜厚1 5 μπι之水 溶性皮膜。其次，如實施例1同樣形成光滑層及成色層，增 艷後得到腸溶性糖衣錠。 試驗例 將實施例1 -8及比較例1 -3所得腸溶性糖衣錠於50°C條件 下保存，觀察一個月後糖衣疑之破裂以及外觀變化。其結 果表示於表2。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1317290 A7 B7 五、發明説明（11 表2破裂及外觀變化 檢體 蔗糖膜厚 HPMC 破裂發生率(％) 變色度(八丑※） 膜厚 密閉 開放 密閉 開放 實施例1 48 μιη • 0% 0% 2.80 2.82 實施例2 86 μπι - 0% 0% 1.92 2.01 實施例3 124 μιη - 0% 0% 1.51 1.48 實施例4 22 μπι 0% 0% 2.80 2.70 實施例5 _ 52 μιη 0% 0% 2.20 2.10 實施例6 - 75 μιη 0% 0% 1.98 1.82 實施例7 28 μιη 75 μιη 0% 0% 1.81 1.61 實施例8 57 μιη 75 μιη 0% 0% 1.31 1.18 比較例1 - - 100% 100% 12.25 7.87 比較例2 19 μιη - 93% 100% 6.52 5.58 比較例3 - 15 μιη 38% 55% 10.82 6.88 ※△E為以色差計SQ2000(日本電色工業（株）製造），以各 ' 檢體製造時間作為標的，表示出50°C、一個月之檢體測定 值。 △E = 3以下：與製造時比較無變化。 △E = 3-5 :與製造時比較略有變化。 △E = 5_ 10 :與製造時比較有明顯變化。 產業上利用之可能性 根據本發明，於腸溶性皮膜上包覆水溶性高分子及/或水 溶性糖類時，可製造無糖衣錠之變色及破裂等現象，安定 之腸溶性糖衣錠。 -14 - 本紙張尺度通用中画國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)