CN1183273A - 具有增强崩解性的薄膜包衣片组合物 - Google Patents

Abstract

用于口服给药的药用组合物,它包括显示增高的崩解性的薄膜包衣片,所述薄膜包衣含有亲水性薄膜形成聚合物和碱性试剂,其中所述碱性试剂可以通过提高薄膜包衣聚合物的清除率而减少崩解时间。

Description

具有增强崩解性的薄膜包衣片组合物

本发明涉及药用组合物，更准确地说涉及具有增强崩解性的薄膜包衣片组合物。

在许多疾病治疗中的标准疗法是以片剂形式给药，它需要病人吞服完整药片。为提高病人吞服药片的能力，在现有技术中已知可以用聚合膜对药片表面进行包衣。该膜对病人有几项益处。首先，它可以降低药片对口腔内膜的粘附，因此可以提高病人吞服药片的能力；其次，该膜可以掩盖某些药物的不良味道，而且，该薄膜包衣可以保护组分不受空气降解并改善其外观。

在此薄膜包衣中常用的聚合膜包括(1)乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和乙酸酯，(2)纤维素类如甲基和乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，(3)丙烯酸酯和异丁烯酸酯，(4)共聚物如乙烯基—马来酸和苯乙烯基—马来酸型共聚物，和(5)天然树胶和树脂如玉米醇溶蛋白、明胶、紫胶和阿拉伯树胶。参照Remington的《药物科学》(Pharmaceutical Sciences)，第15版，Mack publishers(1975)第1613页。

尽管所述薄膜包衣使片剂增加了某些优点，但其一个不利因素是：由于所述包衣延缓了片剂的崩解，而降低药物作用的发挥。因此在需要药物快速发挥作用时，如解酸药，它会影响药物的效能。因此需要显示提高崩解性的薄膜包衣组合物，从而使药物更迅速释放和更快发挥作用。

众所周知，在可吞服片剂配方的片芯或制粒混合物中使用下列崩解剂如干淀粉、藻酸钠、乳糖、碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素等。例如，美国专利第4965072号公开用硫酸镁七水合物和六偏磷酸钠混合物制备具有活性成分的成粒组合物，当将其制成可吞服药片时，可以快速崩解或分散。然而，在片芯中以此种方式应用崩解剂时不能解决薄膜包衣片中与聚合膜缓慢溶解相关的问题。

用于口服给药的药用组合物包含显示提高崩解性的薄膜包衣片，所述薄膜包衣含有亲水性薄膜形成聚合物和碱性试剂，其中所述碱性试剂通过提高薄膜包衣聚合物的清除率，而减少薄膜包衣的崩解时间。当所述包衣片同胃酸接触时，它可以立即同薄膜包衣中的碱性试剂反应，在该薄膜包衣上产生许多孔。然后，胃液能够迅速穿过包衣层并开始崩解片芯。优选所述碱性试剂选自：碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸氢钠或钾。

根据本发明，在含有药物活性物片芯暴露的至少部分表面上，优选全部表面上形成所述薄膜包衣。所述薄膜形成剂通常是水溶性薄膜形成聚合物，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮(povidone)、聚糊精、乳糖、麦芽糖糊精、丙烯酸聚合物和它们的混合物。所述薄膜包衣可选含有增塑剂，如蓖麻油、聚乙二醇、丙二醇或丙三醇和着色剂或安慰剂(pacifying agent)。薄膜包衣也可含有矫味剂和/或甜味剂以提高可口性。可以从Colorcon，WestPoint，Pa.以商品名OPADRY^从市场上买到羟丙基甲基纤维素、增塑剂和着色剂的优选的共混物。OPADRY Red是一种红色粉末，它可以在水中分散，形成水溶性薄膜包衣。该产品含有羟丙基甲基纤维素、FD&C红第40号铝色沉、聚乙二醇。、二氧化肽、FD&C黄第6号铝色淀和多乙氧基醚。

所述碱性试剂可选自任何药学上可接受的碱性试剂，它能够通过增加薄膜包衣聚合物的清除速率而降低薄膜包衣的崩解时间。优选的碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾。

所述分散液通常含有(重量/重量)约5-约20％的薄膜形成聚合物，约1-约7％的碱性试剂和约73-约94％的纯化水。优选的含水薄膜包衣配方包括溶于水中产生含水溶液的约8-10％(重量)的羟丙基甲基纤维素，约0.1-0.2％(重量)的蓖麻油和约1.5-3.5％(重量)的碳酸氢钾。显然，在片剂包衣技术中熟知的上述化合物的替代物也可以以大约相同的比例应用。

所述薄膜包衣可以以含水分散液的形式涂在片芯上并干燥形成薄膜包衣。该薄膜包衣分散液可以通过使水溶性薄膜形成聚合物水合，并释释至适合对片芯进行包衣的粘度。将规定量的碱性试剂溶于用于水合和释释聚合材料的水中。

将所述分散液涂布于含有药物的标准片或caplet的片芯上。按标准药剂制片技术包括湿法制粒、干法制粒。直接压片、制成球状粒(spheronization)等来制备片芯。可用常规药用包衣设备将分散液涂布于片芯上，例如由Thomas Engineering，InC.，Hoffman Estates，I11得到的Accela-Cota^包衣锅。其它适用于本发明的薄膜包衣技术在Remington’s的《药物科学》中有描述。[A.L.Gennaro主编，MackPublishing Co.，Easton，PA，18th ed.，chapter 90(1990)]，在此结合到本发明中作为参照。应用本发明薄膜包衣材料的优选方法为使用常规包衣设备的喷雾包衣方法，但也可以使用流化床包衣。

包衣膜(干燥)通常占固体剂型总重量的约1-约10％，优选约2-约6％(重量)。

本发明的薄膜包衣材料可以用于需要迅速发挥作用的各种药物的包衣。使用本发明的薄膜包衣材料的优选药用片剂包括抗酸剂，它在胃中需要立刻释放活性成分以中和胃酸并迅速缓解酸引起的消化不良、胃灼热等。典型的抗酸剂是由多种无机盐如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐组成的。氢氧化镁和氢氧化铝是最具有效力的镁盐和铝盐并经常合用。此外，氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、氢氧化镁铝、聚三硅酸镁和硫化蔗糖铝(硫糖铝)也可用于本发明中。在优选实施例中，抗酸剂选自碳酸钙和碳酸镁或碳酸钙和氢氧化镁的组合物。在其制剂中，抗酸剂的用量合适在所述组成的10％-90％(重量/体积)的范围内。也可以将H2受体阻断剂如法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)和西咪替丁(cimetidine)同抗酸剂一起使用更为有利，或者将所述薄膜包衣应用于H₂受体阻断剂的制剂。本发明包衣材料适合的其它活性成分包括抗气胀药、抗炎剂、止痛药、止泻药及它们的组合物。

当以本发明的薄膜包衣片或caplets给与患者时，该片剂或caplet同胃酸接触，胃酸立即同薄膜包衣中的碱性试剂反应，在其薄膜包衣层中产生许多孔。然后，胃酸可以迅速渗透所述包衣，从而片芯开始崩解。因此，根据本发明制得的片剂或caplets同常规的薄膜包衣片或caplets相比显示提高的崩解性。

通过下列实施例说明本发明的特殊实施例。本发明不局限于这些实施例的特殊限制，而在附加权利要求书的范围内。除另外说明外，下述百分比和比例均以重量给出。实施例1

碳酸钙/碳酸镁的薄膜包衣抗酸剂

制备5种薄膜包衣分散液配方，每种含有不同浓度的碳酸氢钾碱性试剂并对碳酸钙—碳酸镁caplet片芯包衣。用于每片caplet的薄膜包衣分散液的组分含量如下：

   成分        毫克/片羟丙基甲基纤维素    27.88蓖麻油               0.12实施例A.碳酸氢钾      0.0实施例B.碳酸氢钾      2.8实施例C.碳酸氢钾      7.0实施例D.碳酸氢钾      9.8实施例E.碳酸氢钾     18.7

纯化水配制9％聚合物的水溶液

将规定量的纯水加入混合容器中，加入规定量的蓖麻油增塑剂，混合5分钟制备所述薄膜包衣分散液。加入规定量的碳酸氢钾至上述容器中并再混合5分钟。然后，缓慢注入规定量的羟丙基甲基纤维素至混合容器中并需要时增加混合速度，混合至全部聚合物溶解为止。然后终止混合，将混合物抽气约2小时。

然后用上述分散液对具有下列组成的压制caplet片芯包衣：组成                                毫克/caplet碳酸钙                                 335.0碳酸镁                                 295.0微晶纤维素                              64.0Croscarmellose Sodium                   30.0硬酯酸镁                                 4.0总量                                   728.0

用标准包衣方法在VECTOR包衣锅中进行包衣。

用下述步骤测定5种薄膜包衣片芯样品的崩解时间：

A.将250ml1/10当量的HCl放400毫升烧杯中，加热至37℃(不搅拌)；

B.分别将置于金属网中的三个药片悬浮在“A”溶液中并计时；

C.记录药片崩解一半的时间。

结果列于表1中。

                      表1样品                              平均崩解时间(分钟)实施例A                                   5实施例B                                  4.25实施例C                                  1.8实施例D                                  1.6实施例E                                  1.5

前述表1结果表明：同不含有本发明的碱性试剂的薄膜包衣片相比，含有本发明的包衣材料的片剂的崩解时间明显降低。实施例2

法莫替丁/碳酸钙/氢氧化镁薄膜包衣片

按照本发明制备薄膜包衣分散液并用于对法莫替丁/碳酸钙/氢氧化镁caplet片芯包衣。用于每片caplet的所述薄膜包衣分散液的组分含量如下：

组分                         毫克/片羟丙基甲基纤维素                  10.00丙二醇                             0.30碳酸钠                             7.00麦芽糖糊精                         5.00纯水                   制成7％羟丙基甲基纤维素聚合

                   物水溶液

通过将规定量的纯水注入混合容器中，加入规定量的丙二醇增塑剂并混合约5分钟，制备薄膜包衣分散液。向所述混合容器中加入规定量的碳酸钠，再混合5分钟。然后，向混合容器中缓慢供入规定量的羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精，需要时提高混合机速度并混合至所有聚合物溶解为止。然后停止混合，将混合物抽气约2小时。

然后用该分散液对具有下列组成的压制caplet片芯进行包衣：

组分                           毫克/caplet碳酸钙                                400.0氢氧化镁                              100.0法莫替丁                               10.0微晶纤维素                            102.0Croscarmellose Sodium                  30.0硬脂酸镁                                8.0总计                                  650.0

用标准包衣方法，在ACELLA COTA包衣锅中进行包衣。制得的法莫替丁/碳酸钙/氢氧化镁caplet用于治疗胃部疾病如胃灼热、酸性消化不良和消化性溃疡病。实施例3

对乙酰氨基酚薄膜包衣片

制备根据本发明的薄膜包衣分散液并用于对乙酰氨基酚caplet片芯包衣。用于每片caplet的薄膜包衣分散液组分的含量如下：

组分                                  毫克/片羟丙基纤维素                              10.00丙三醇                                     0.20碳酸钙                                    10.00纯水                          制成9％羟丙基纤维素聚合物水溶液

用实施例2的方法，以丙三醇代替丙二醇增塑剂，以碳酸钙碱性试剂代替碳酸钠制备薄膜包衣分散液，用该分散液对使用常规赋形剂的含有500毫克对乙酰氨基酚的压制caplet片芯进行包衣。实施例4

聚二甲硅氧烷薄膜包衣片

制备根据本发明的薄膜包衣分散液并用于对聚二甲硅氧烷caplet片芯包衣。用于每片caplet的薄膜包衣液的组分用量如下：

组分                                毫克/片甲基纤维素                               15.00丙二醇                                    0.20碳酸氢钾                                  7.00纯水                        制成10％甲基纤维素聚合物水溶液

按实施例2的方法，以碳酸氢钾碱性试剂代替碳酸钠制备薄膜包衣分散液。然后，用该分散液对使用常规赋形剂的含有125毫克聚二甲硅氧烷的压制caplet片芯进行包衣。

Claims (8)

1.用于口服给药的药用组合物，它包括显示提高的崩解性的薄膜包衣片或caplet片，所述薄膜包衣含有亲水薄膜形成聚合物和碱性试剂。

2.根据权利要求1的药片或caplet片，其中所述碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。

3.根据权利要求2的药片或caplet片，其中所述碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐选自碳酸氢钠或碳酸氢钾。

4.根据权利要求1的药片或caplet片，其中所述薄膜形成剂为水溶性薄膜形成聚合物，可以选自：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素。羟丙基纤维素、聚维酮、聚糊精、乳糖、麦芽糖糊精、丙烯酸聚合物及其混合物。

5.根据权利要求1的药片或caplet片，其中所述薄膜包衣还含有增塑剂。

6.根据权利要求5的药片或caplet片，其中所述增塑剂选自蓖麻油、聚乙二醇、丙二醇和丙三醇。

7.根据权利要求1的药片或caplet片，其中所述薄膜包衣为含有：约5-20％薄膜形成聚合物、约1-约7％的碱性试剂和约73-约94％的纯水(重量/重量)的分散液。

8.制备薄膜包衣药片或caplet片的方法，它包括下述步骤：

(a)制备含有药学上可接受的亲水性薄膜形成聚合物和碱性试剂的含水分散液；和

(b)将未包衣的片剂或caplet片放入包衣锅中；和

(c)用上述含水分散液对上述片剂或caplet片进行包衣，形成薄膜包衣片或caplet片。