CN1250205C - 口服颗粒制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种口服颗粒制剂，对于以在口腔内膨润的药物作为活性成分且直径为3～4mm的素粒进行包衣，包衣内层为水溶性高分子纤维素，包衣外层为乙基纤维素。本发明的制剂没有纤维素特有的发粘感，服用时片剂之间在口腔内不会附着，而且没有大片剂那样的不适感，服用感优良。

Description

口服颗粒制剂
技术领域
本发明涉及口服颗粒制剂，更详细地说，涉及服用性优良的口服颗粒制剂。
背景技术
以前，阴离子交换树脂由于服用量多，有使用时悬浊后服用的干糖浆市售，但是存在服用时费事、1次服用量多等不便之处。另外，也对片剂进行了研究，但是对于片剂的大小和包衣配方与服用性的关系均没有研究，而且也需要顺应性(compliance)良好的药剂。
以阴离子交换树脂作为主成分的片剂必须在口腔内不崩解，但在体内迅速崩解显示其药效。关于使之在口腔内不发生何种程度的崩解才可以并没有成文的记载，但是在以掩蔽药物的令人不愉快的味道为目的设计颗粒剂时(PHARM TEC JAPAN，VOL.6，No 7，p77(1990))，以20～30秒感觉不到其味道作为目标，在实际的感官试验中，将药物在口腔内含约20秒后吐出，进行评价。关于以阴离子交换树脂作为活性成分的片剂的包衣，已知使用消胆胺树脂，在无溶剂的条件下将硬脂酸加热溶解于聚乙二醇中进行包衣的方法(特开平3-236326号公报)，但是存在下述难点，即在开放状态下保存稳定性差，室温下片剂经数小时崩解，包装开封后的稳定性非常差。而且由于包衣膜强度弱，磨损度大，因此还存在着在片剂的包装工序和运输中会发生破损的难点。
另外，也有用羟丙基甲基纤维素溶液包衣的方法(特开平7-97330号公报)，但是仅用纤维素类包衣的片剂在口腔内片剂表面的纤维素类溶解，变得发粘。在服用的片剂大，且服用数片的场合，这种发粘会在服用性方面产生直接的问题。对于服用量多的阴离子交换树脂，为了使之易于服用，将1次的给药量增加到50粒至100粒的程度，颗粒制剂表面的纤维素类溶解，在口腔内颗粒制剂相互附着和凝集，显著损坏服用感。
发明公开
本发明人鉴于上述问题，进行了悉心研究，结果发现对于以阴离子交换树脂作为活性成分，且直径为3～4mm的素粒，通过用水溶性高分子纤维素溶液包衣，接着用乙基纤维素水分散液包衣，能够得到服用性优良的口服颗粒制剂。
附图说明
图1表示包衣片剂的包衣量(相对于素粒的重量％)与崩解开始时间(sec)的关系。
发明的最佳实施方式
也就是说，本发明的主旨在于：对于以阴离子交换树脂作为活性成分，直径为3～4mm的素粒，总包衣量为6～8.5重量％(以下包衣量用相对于素粒的重量％表示)，用水溶性高分子纤维素溶液包衣2～8重量％并用乙基纤维素水分散液(例如商品名アクアコ-ト，旭化成工业(株)制)包衣0.5～4重量％得到的口服颗粒制剂。由于阴离子交换树脂服用量多，如果直径减小到3～4mm，则1次服用粒数达到50～100个，但是由于如果仅用水溶性高分子纤维素溶液进行包衣，会产生独特的发粘感，在口腔内颗粒之间相互附着。一般为了消除发粘感，大多是在作为包衣材料的水溶性高分子纤维素溶液中添加粉末乙基纤维素或低取代度羟丙基纤维素3～5成，然后进行包衣。但是，已知由于加入这种不溶于水的固体成分，包衣膜的强度降低，在加湿条件下片剂稳定性显著变差(特开平7-97330号公报)。本发明人等发现通过用水溶性高分子纤维素进行内包衣，接着用乙基纤维素水分散液适量进行外包衣，可以得到没有发粘感的稳定的颗粒制剂。但是，总包衣量超过8.5％的大量包衣由于花费过多的包衣时间，生产率低，不实用。而且，实施水溶性高分子纤维素溶液3重量％和乙基纤维素水分散液4或5％的包衣得到的颗粒制剂，含有大量不溶于水的成分的膜会产生小裂纹，膜强度降低。
另外，阴离子交换树脂具有砂样的味道，如果在口腔内崩解，服用感会显著降低。也就是说，由于非常易于吸湿膨润，会附着在口腔粘膜上，而且会在口腔内膨胀，变得难以咽下。因此，在服用过程中必须使之在口腔内不发生崩解。经过悉心研究，发现将水溶性高分子纤维素溶液和乙基纤维素水分散液组合进行包衣，则能够延长、控制颗粒制剂的崩解时间。基于上述内容，我们可以得到在水中20～30秒内不崩解的制剂。这样得到的口服降胆固醇剂在服用时没有大片剂那样的不适感，另外与颗粒剂相比，由于密度大，因而服用量少，显示出良好的服用感。
而且，本发明的主旨在于包括下述步骤的口服颗粒制剂的制备方法。
步骤1：相对于阴离子交换树脂加入14～20重量％的水，进行混合，再相对于阴离子交换树脂加入2重量％以下的二氧化硅，进行混合。取出后，加入润滑剂，打片，得到直径3～4mm的素粒。
步骤2：对于素粒，用水溶性高分子纤维素溶液2～8重量％包衣，接着用乙基纤维素水分散液(固体成分为30重量％)0.5～4重量％包衣。
在本发明中，作为活性成分使用的在口腔内膨润的药物可以例举阴离子交换树脂。阴离子交换树脂没有特别的限定，作为特别优选的物质可以例举按照特开昭60-209523号公报中记载的方法得到的2-甲基咪唑表氯醇共聚物(以下称为MCI-196)。
根据活性成分制备直径为3～4mm的素粒，但是素粒除丸剂等以外，也可以是压缩制剂，例如片剂。
相对于这些阴离子交换树脂，加入14～20重量％的水，优选15～19重量％的水，进行混合。接着，相对于阴离子交换树脂，加入2重量％以下，优选0.2～1.0重量％的二氧化硅，进行混合后，用快速碾磨机整粒。向其中加入硬化油等润滑剂，混合后用3～4mm的杵、臼打片。
对于这样制备的含有阴离子交换树脂的素粒，用高速包衣机HCT-30(フロイント产业(株)制)等包衣机，在进气温度80～90℃，喷雾速度5～10g/min的条件下，用含有水溶性高分子纤维素，例如羟丙基甲基纤维素的包衣液进行包衣。特别是直径小的素粒用带有颗粒用穿孔的包衣机进行包衣。
水溶性高分子纤维素只要是水溶性的高分子纤维素即可，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，特别优选羟丙基甲基纤维素。
乙基纤维素水分散液只要是乙基纤维素的水分散液即可，优选以乙基纤维素作为基质的胶乳型水系包衣剂的水分散液。例如アクアコ-ト(商品名，旭化成工业(株)制)。
水溶性高分子纤维素的包衣(以下称为内包衣)量优选2～8重量％，特别优选4～6重量％。而且，作为乙基纤维素水分散液的包衣(以下称为外包衣)量，例如包覆アクアコ-ト(商品名，信越化学(株)制)0.5～4重量％，更优选包覆1～2重量％。
本发明的口服颗粒制剂具有3～4mm的直径，没有纤维素特有的发粘感，服用时颗粒之间在口腔内不会附着，而且没有大片剂那样的不适感，服用感优良。
关于本发明的口服颗粒制剂的服用量，成人1天1～10g，优选1.5～4g，1日分1次～3次，于饭前、饭后或饭中服用。
实施例
以下，结合实施例更详细地进行说明，但只要不超越本发明的主旨，本发明并不限定于以下内容。
(实施例1)
向高速捏合机(冈田精工(株)制)加入MCI-196(水分5％)526g、羟丙基纤维素4.5g、含水二氧化硅2.5g，混合。加入蒸馏水52.8g，进行混练。取出后，用高速研磨机(冈田精工(株)制)整粒。向其中加入硬化油1.88g混合后，用安装有3mm杵、臼的打片机打片，得到素粒。
对于得到的素粒，使用高速包衣机HCT-30，在进气温度80℃、喷雾速度5g/min的条件下进行包衣。包衣分2次进行。最初的包衣液的组成如配方1所示，将羟丙基甲基纤维素溶解于水后，加入氧化钛、滑石、聚乙二醇，充分混合，通过80目筛后，用于包衣。包衣量相对于素粒为4.25重量％。接着，以配方2所示的包衣液的组成进行包衣。包衣量相对于素粒为2.17重量％。包衣后，加入硬化油0.12g，进行上光。
配方1 内包衣液配方
羟丙基甲基纤维素                       4.0重量％
氧化钛                                 0.5
滑石                                   0.5
聚乙二醇                               0.8
蒸馏水                                 94.2
合计                                   100.0重量％
配方2 外包衣液配方
乙基纤维素水分散液                     50.0重量％
(商品名アクアコ-ト，固体成分30％)
甘油三乙酸酯                           4.5
蒸馏水                                 45.5
合计                                   100.0重量％
(实施例2)
与实施例1同样制备素粒，包衣液的组成同样，改变内包衣量和外包衣量(各重量％)。
内包衣量            外包衣量
4％                 2、3％
5％                 1、2、3％
(对照例1)
与实施例1同样制备素粒，包衣液的组成同样，改变内包衣量和外包衣量(各重量％)。
内包衣量            外包衣量
3％                 0、1、2、3％
4％                 0、1％
5％                 0％
(对照例2)
在实施例1中，素粒的直径为4.5mm。各包衣液的组成和各包衣量与实施例1同样。
(对照例3)
与实施例1同样制备素粒，将水溶性高分子纤维素和乙基纤维素水分散液混合，用配方3所示组成对素粒进行7重量％的包衣。
配方3
羟丙基甲基纤维素                        4.0重量％
氧化钛                                  0.5
滑石                                    0.5
乙基纤维素水分散液                      0.0重量％
(商品名アクアコ-ト，固体成分30％)
甘油三乙酸酯                            4.5
蒸馏水                                  40.5
合计                                    100.0重量％
(试验例1)
对于实施例2和对照例1，比较各制剂在水中的崩解开始时间。可以得知通过本发明的内包衣之后的少量外包衣，制剂在水中的崩解开始时间显著延长。图1中制剂的崩解开始时间是在100ml的烧杯中加入37℃的蒸馏水50ml，加入制剂6个后，测定包衣膜破裂的时间，用其平均时间表示。
(试验例2)
对于实施例1、2、对照例1～3中制得的制剂进行感官试验。另外，用于感官试验的制剂为以下5种以及已经上市的500mg片剂。相当于
实施例的是制剂B、C。
表-1
  制剂名   形状   内包衣量   外包衣量
  颗粒制剂A   直径3mm   5％   0％
  颗粒制剂B   直径3mm   5％   1％
  颗粒制剂C   直径3mm   4.25％   2.17％
  颗粒制剂D   直径3mm   混合包衣7％
  颗粒制剂E   直径4.5mm   4.25％   2.17％
  500mg变形片   片长约17mm宽7mm   2.7％   0％
感官试验采用8名受验者，服用量为2g(仅500mg的片剂为3片)，对以下项目进行试验。对于500mg片剂用内包衣配方(配方1)，相对于素粒进行约2.7重量％的包衣。感官评价分为3个等级，如下所述，对于好的结果，设定高的梯度分值。各试验项目的合计分值归纳在表-2中。
(括弧内的数字为分值)
外观(看起来如何)：易于服用(3)、稍难服用(2)、难以服用(1)
在口腔内的发粘：不附着(3)、有的附着(2)、稍稍附着(1)
在口腔内的崩解：不快(3)、稍快(2)、快(1)
吞咽的难易程度：易于吞咽(3)、稍易吞咽(2)、难以吞咽(1)
结果得到下述评价：颗粒制剂和片剂的直径与发粘对于服用感影响较大，直径3mm易于服用，直径4.5mm难于服用。另外，还表明将水溶性高分子纤维素和乙基纤维素水分散液混合对片剂进行包衣，发粘感不会消失，为了除去发粘感，必须进行2层包衣。发粘感可以通过进行1重量％以上的外包衣消除。
如上所述，作为实施例的颗粒制剂B、C与其他制剂相比显示较高的分数，得到了良好的结果。
表-2
  制剂名  外观(看起来如何)   口腔内的发粘   口腔内的崩解   吞咽的难易程度   合计
  颗粒制剂A  22   8   18   16   64
  颗粒制剂B  22   22   21   22   87
  颗粒制剂C  22   24   24   24   94
  颗粒制剂D  22   10   19   15   66
  颗粒制剂E  10   24   24   11   69
  500mg变形片  8   20   24   8   60
工业实用性
本发明通过对于以阴离子交换树脂作为活性成分且直径为3～4mm的素粒进行包衣，包衣内层为水溶性高分子纤维素，包衣外层为乙基纤维素，能够提供没有纤维素特有的发粘感，服用时颗粒之间在口腔内不会附着，而且没有大片剂那样的不适感，服用感优良的口服颗粒制剂。
另外，本申请是主张日本专利申请特愿2000-269526号的优先权提出的申请。

Claims (6)

1、一种含有在口腔内膨润的药物作为活性成分的口服颗粒制剂，其中，该制剂在含有所述在口腔内膨润的药物且直径为3～4mm的素粒上，具有水溶性高分子纤维素的内层包衣以及乙基纤维素的外层包衣，并且在口腔内膨润的药物是2-甲基咪唑表氯醇共聚物。
2、一种含有在口腔内膨润的药物作为活性成分的口服颗粒制剂，其通过对于含有所述在口腔内膨润的药物且直径为3～4mm的素粒，用水溶性高分子纤维素溶液进行包衣，接着用乙基纤维素水分散液进行包衣得到，并且在口腔内膨润的药物是2-甲基咪唑表氯醇共聚物。
3、如权利要求1或2所述的口服颗粒制剂，相对于素粒的重量，总包衣量为5.5～8.5重量％，包覆水溶性高分子纤维素溶液3.5～8重量％，且包覆乙基纤维素水分散液0.5～4重量％得到。
4、如权利要求1或2所述的口服颗粒制剂，相对于素粒的重量，总包衣量为6～8重量％，包覆水溶性高分子纤维素溶液4～6重量％，且包覆乙基纤维素水分散液1～2重量％得到。
5、如权利要求1或2所述的口服颗粒制剂，其特征在于，水溶性高分子纤维素为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素。
6、如权利要求1或2所述的口服颗粒制剂，其特征在于，乙基纤维素水分散液是以乙基纤维素作为基质的胶乳型水系包衣剂。
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