CN1239153C - 基于不具有官能团的聚丙烯酸酯粘贴剂的透皮治疗体系 - Google Patents

基于不具有官能团的聚丙烯酸酯粘贴剂的透皮治疗体系 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由背层、保护层和含活性物质聚合物层组成的透皮治疗体系(TTS)。该聚合物基质包括含有极低份额的官能团的聚丙烯酸酯。在一个具体实施方案中，该聚丙烯酸酯不含有羟基和/或羧基。

Description

基于不具有官能团的 聚丙烯酸酯粘贴剂的透皮治疗体系
透皮治疗体系(TTS)是构建为多层的扁平状药物产品，其中在有或无助剂(例如促透剂)的情形下，一种或多种活性物质包埋于视需要具有粘贴性的聚合物基质中。通常，这种聚合物基质是通过用含有活性物质的聚合物材料涂布在载体薄膜上且在其上使用覆盖膜而制成的，在该透皮治疗体系使用过程中该覆盖膜也保留在皮肤上。载体薄膜在储存期内起聚合物基质保护层的作用并且在该透皮治疗体系之后的应用中视需要作为施用辅助。
透皮治疗体系能够在整个施用期间连续供应活性物质。因此它们在浓度-时间分布上相当于连续滴注。如今在药物市场上可以看到许多含有不同活性物质和活性物质联合形式的透皮体系。透皮治疗体系的一个最重要的适应症领域是激素替代疗法，特别是用于绝经妇女。在早年的透皮激素替代疗法中，对此主要采用含雌激素的单一制剂。然而，目前供应的是其中含有雌激素(例如17β-雌二醇)和孕激素(例如炔诺酮)的联合形式的透皮治疗体系。睾酮、雄性激素同样属于激素替代疗法过程中使用的甾类激素，特别是在性腺机能减退的治疗中。
一系列商购可得的透皮治疗体系的构造是所谓的“基质体系”。在此涉及的体系，其中粘贴性或非粘贴性配置的聚合物基质包含溶解或悬浮形式的活性物质。在此该聚合物基质通常由基于聚丙烯酸酯的粘贴剂组成。
在此所使用的聚丙烯酸酯是由单体(丙烯酸和甲基丙烯酸及分别各自的酯，视需要与醋酸乙烯酯)制成，其含有官能团。这些官能团可以在所用单体的聚合中不发生变化地保留下来并决定性地影响所得丙烯酸酯的性质-特别是粘性和粘贴力。
如此EP 614 356中基于聚丙烯酸酯的粘合剂制剂是已知的，其中丙烯酸、甲基丙烯酸缩水甘油酯和羟乙基丙烯酸酯的总含量在4.8-5.5重量％之间(参考该文献的表3)。
本领域技术人员区别具有-OH(羟基)的聚丙烯酸酯和具有-COOH(羧基)作为官能团的那些聚丙烯酸酯。含有羟基的聚丙烯酸酯包括，例如，Durotak 2287，含有羧基的聚丙烯酸酯，例如Durotak 2051，两者均由National Starch生产。这些聚丙烯酸酯被证明在含甾族激素作为活性物质的透皮治疗体系的生产中是稳定和高耐受性的粘贴性聚合物。
所述透皮治疗体系(其聚合物基质含有内含上述官能团(羟基、羧基)的聚丙烯酸酯)的缺陷在于低活性物质利用性。这在含激素透皮治疗体系中尤其可观察到。在此低活性物质利用性被理解为，在透皮治疗体系的施药期期满后，与在该透皮给药体系给药开始时其中所含的活性物质的总量相比，在“用过”的透皮治疗体系中仍然有较大量的活性物质没有利用。
由于在某些情况中透皮治疗体系中使用的是非常昂贵的活性物质，从经济学和生态学观点看，不希望低活性物质利用性。最后，当在较高浓度下具有毒性作用的药物活性物质的情况下，高残留含量还具有不适当摄取较高剂量的危险性。
根据本发明，所述缺陷可以通过一种透皮治疗体系解决，其作为用于聚合物基质的基础聚合物含有粘贴性聚丙酸酯，其中含有极低含量的羟基和/或羧基，由此这可以描述为“基本上没有官能团”。这非常令人惊奇，因为在本领域内认为，官能团的存在，特别是聚丙烯酸酯中羟基和/或羧基的存在被视作是聚合物基质内聚性和/或粘合性的先决条件。
按照本发明所述“基本上没有官能团”的聚丙烯酸酯考虑的是基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物(均聚物、共聚物和嵌段共聚物)。
制备本发明聚丙烯酸酯的单体在此特别考虑丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丙酯和这些单体的混合物。这些单体是带有无其它官能团的含有直链、支链或环脂族C1-C12取代基的丙烯酸和甲基丙烯酸的酯。
醋酸乙烯酯也可以作为共聚单体与所述单体的至少一种共同制备聚丙烯酸酯。在所述聚丙烯酸酯的制备中使用的单体混合物中醋酸乙烯酯的含量应当小于20重量％，优选小于5重量％。特别优选醋酸乙烯酯含量小于1.5重量％。
携带官能团且可以含在用于制备所述聚丙烯酸酯的单体混合物中的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯主要被理解为是指含有羟基的酯，即丙烯酸2-羟基乙酯，甲基丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸3-羟基丙酯和甲基丙烯酸3-羟基丙酯。然而，例如丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯酸二甲基氨基乙酯等的物质也可以被认为在本说明书“含有官能团的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯”的含义内。
然而，在用于制备所述聚丙烯酸酯的单体混合物中丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸3-羟基丙酯和/或甲基丙烯酸3-羟基丙酯的总比例小于2重量％，优选小于1.5重量％和特别优选小于0.2重量％。
在本说明书含义中“基本上没有官能团”理解为丙烯酸、甲基丙烯酸和丙烯酸或甲基丙烯酸的带有官能团的酯(特别是含羟基的酯)在所述聚丙烯酸酯中的总含量小于2重量％，优选小于1.5重量％。在一特定实施方案中，所述单体的总含量小于0.2重量％。在一特定实施方案中，丙烯酸或甲基丙烯酸的带有官能团的酯无一含在单体混合物中。
单体混合物可以以许多方式聚合，例如通过离子、自由基或光诱发的方式等，视需要使用交联剂，例如，  乙酰丙酮铝、烯丙基缩水甘油基醚和/或甲基丙烯酸缩水甘油基酯(如果存在，它以小于0.5重量％的份额含于单体混合物中)并还视需要使用助剂，例如抗氧化剂、稳定剂和/或烷基硫醇(如果存在，它以小于0.1重量％的份额含于单体混合物中)。水，视需要与乳化剂或有机溶剂，可以用作反应介质。
基于聚丙烯酸酯的粘贴剂，以我们的观点属于“基本上没有官能团”定义的，是得自Fa.National Starch的Elite-粘合剂和Fa.Solutia的GMS 3083。
在一特别简单的实施方案中，所述聚合物基质仅仅由活性物质(或活性物质联合形式)和本发明的聚丙烯酸酯组成。然而，这样的实施方案也可以可能的，即其使用一种无官能团的聚丙烯酸酯与一种含官能团的聚丙烯酸酯的混合物。
除了优选的激素以外，特别是甾族激素，其他药学活性物质也可以用作为基于不带有官能团的聚丙烯酸酯的聚合物基质内的活性物质。对此考虑的是：
α-肾上腺素受体激动剂，例如丁苯唑啉(Xylometazolin)、Adrenolon、可乐定(Clonidin)、麻黄碱(Ephedrin)、噻胺唑啉(Tiamenidin)，β-肾上腺素受体激动剂，例如Formoterol、Terbuterol、Ritodrin，α-肾上腺素受体阻断剂，例如达哌拉唑(Dapiperazol)、多沙唑嗪(Doxazosin)、哌唑嗪(Prazos in)、育亨宾(Yohimbin)、曲马唑嗪(Trimazosin)，
β-肾上腺素受体阻断剂，例如醋丁洛尔(Acebutolol)、阿替洛尔(Atenolol)、比索洛尔(Bisoprolol)、波吲洛尔(Bopindolol)、布拉洛尔(Bupranolol)、普萘洛尔(Propanolol)、美托洛尔(Metoprolol)、纳多洛尔(Nadolol)、吲哚洛尔(Pi ndolol)、噻吗洛尔(Timolol)，合成代谢物，例如雄烯二醇(Androstendiol)、  四氢雌二醇(Bolandi ol)、氯睾酮(Clostebol)、4-羟基-19-去甲睾酮(4-Hydroxy-19-nortestosteron)、美替诺龙(Methenolon)，止痛药(镇静剂)，例如阿芬太尼(Alfentanil)、丁丙诺啡(Buprenorphin)、可待因(Codein)、地美沙朵(Dimenoxadol)、芬太尼(Fentanyl)、异美沙酮(Isomethadon)、罗芬太尼(Lofentanil)、美沙酮(Methadon)、吗啡(Morphin)、吗啡衍生物、去甲美沙酮(Normethadon)、去甲吗啡(Normorphin)、丙吡胺(Propiram)、舒芬太尼(Sufentanil)、Tilidin，止痛药(非镇静剂)，例如Aminopyrin、Antipyrin、阿司匹林、苯恶洛芬、Bucetin、Clometac in、Etodolac、联苯乙酸、非诺洛芬、Flubiprofen、异丁苯乙酸(Ibufenac)、Indomethacin、Indoprofen、Ketoprofen、Keterolac、Miroprofen，
雄激素类，例如去氢睾酮(Boldenon)、氟羟甲基睾丸酮(Fluoxymesteron)、美雄诺龙(Mestanolon)、1α-甲基双氢睾酮(Mesterolon)、美雄酮(Methandrostenolon)、17-甲基睾酮(17-Methyltestosteron)、17α-甲基-睾酮-3-环戊二烯亚戊醇醚(17α-Methyl-testosteron-3-cyclopentylenolether)、乙诺酮(Norethandrolon)、Normethandron、Oxandrolon、羟甲烯龙(Oxymetholon)、普拉睾酮(Prasteron)、雄诺龙(Stanolon)、康力龙(Stanozolol)、睾酮(Testosteron)、睾酮-17-氯睾酮-半缩醛(Testosteron-17-chloral Halbacetal)、17β-环戊丙酸睾酮(Testosteron17β-cypionat)、Testosteronenanthat、睾酮烟酸酯(Testosteronnicotinat)、睾酮苯基乙酸酯(Testosteronphenylacetat)、睾酮苯基丙酸酯(Testosteronpropionat)、Tiomesterone，麻醉剂，例如Amucain、阿米洛卡因(Amylocain)、苯柳胺酯(Biphenamin)、可卡因、地哌冬(Diperodon)、Ecgonidin、Euprocin、Fenalcomin、Fomocain、海索巴比妥(hexobarbital)、Hexylcain、羟孕二酮(Hydroxydion)、Hydroxyprocain、Hydroxytetracain、氯胺酮(Ketamin)、Leucinocainmesylat、Levoxadrol、利多卡因(Lidocaine)、Mepivacain、美普卡因(Meprylcain)、Metabutoxycain、美索比妥(Methohexital)、Midazolam、Naepain、Octacain、Orthocain、Oxethazain、Parethoxycain、芬那卡因(Phenacaine)、哌罗卡因(Piperocain)、聚多卡醇(Polidocanol)、普莫卡因(Pramoxin)、丙胺卡因(Prilocaine)、普鲁卡因(Procain)、丙泮卡因(Propanocain)、普鲁泊福(Propofol)、利索卡因(Risocain)、丁卡因(Tetracain)、硫烯比妥(Thialbarbital)、硫戊巴比妥(Thiamylal)、仲丁硫巴比妥(Thiobutabarbital)、硫喷妥(Thiopental)、托利卡因(Tolycaine)、美索卡因(Trimecaine)、佐拉敏(Zolamin)，
抗变态反应药物，例如氨来占司(Amlexanox)、阿司咪唑(Astemizol)、氮卓斯丁(Azelastin)、色甘酸(Cromolyn)、芬哌丙烷(Fenpipran)、组胺(Histamin)、瑞吡司特(Repirinast)、噻拉米特(Tiaramid)、曲尼司特(Tranilast)、曲撒诺(Traxanox)、漆酚(Urushiol)、酮替芬(Ketotifen)、萘多罗米(Nedocromil)、奥沙米特(Oxatomide)、喷替替特(Pentigetid)，
抗雄性激素，例如戊双氟酚(Bifluranol)、Cyoctol、环丙孕酮(Cyproteron)、异乙诺酮(Oxendrolon)，
抗绞痛药物，例如氨氯地平(Amlodipin)、Amylnitrit、马来酸肉桂乙酯(Cinepazetmaleat)、伊莫拉明(Imolamin)、硝酸异山梨酯(Isosorbiddinitrat)、利买前列(Limaprost)素、吗多明(Molsidomin)、硝酰基烷基酰胺衍生物，
抗心理失常药，例如乙酰卡尼(Acecainid)、腺嘌呤(Adenosin)、阿吗灵(Ajmalin)、阿普洛尔(Alprenolol)、克冠吗啉(Amoproxan)、安搏律定(Aprindine)、溴苄铵(Bretyliumtosylat)、Bubumolol、丁萘夫汀(Bunaftin)、Butidrin、克冠丁二胺(Butobendin)、甲氧苄胍(Meobentin)、美西律(Mexiletin)、乙吗噻嗪(Moricizin)、苯吡哌醇(Pirmenol)、丙萘洛尔(Pronethalol)、普罗帕酮(Propafenon)、吡诺林(Pyrinolin)，
青霉素类，例如美西林(Amdinocillin)、Pivoxil、阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄青霉素(Ampicillin)、阿帕西林(Apalcillin)、阿朴西林(Aspoxicillin)、叠氮青霉素(Azidocillin)、阿洛西林(Azlocillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、苄青霉素(Benzylpenicillin)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、卡非西林(Carfecillin)、卡印西林(Carindacillin)、氯甲西林(Clometocillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、环青霉素(Cyclacillin)、双氯青霉素(Dicloxacillin)、联苯青霉素(Diphenicillin)、依匹西林(Epicillin)、芬贝西林(Fenbenicillin)、氟氯青霉素(Floxicillin)、海他西林(Hetacillin)、利南西林(Lenampicillin)、美坦西林(Metampicillin)、甲氧西林(Methicillin)、美洛西林(Mezlocillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、培那西林(Penamecillin)、氢碘酸喷沙西林(Penethamat-Hydriodid)、苄乙胺青霉素G(Penicillin G Benethamin)、苄星青霉素G(Penicillin G Benzathin)、青霉素G(Penicillin Gbenzhydrylamin)、青霉素G钙(Penicillin G Calcium)、青霉素G(Penicillin G Hydrabamin)、青霉素N(Penicillin N)、青霉素O(PenicillinO)、青霉素V(Penicillin V)、苄星青霉素V(PencillinV benzathin)、哈胺青霉素V(Penicillin V Hydrabamin)、青哌环酸(Penimepicyclin)、苯氧乙基青霉素(Phenethicillin)、哌拉西林(Piperacillin)、匹氨西林(Pivapicillin)、丙匹西林(Propicillin)、喹那西林(Quinacillin)、磺苄西林(Sulbenicillin)、酞氨西林(Talampicillin)、替莫西林(Temocillin)、Tiacarcillin，
抗糖尿病药物，例如磺酰脲衍生物、醋磺己脲(Acetohexamid)、氨磺丁脲(Carbutamid)、氯磺丙脲(Chlorpropamid)、格列波脲(Glibornurid)、格列齐特(Gliclazid)、Glimepirid、格列吡嗪(Glipizide)、格列喹酮(Gliquidone)、格列哌特(Glisoxepid)、格列本脲(Glyburid)、格列噻唑(Glybuthiazol)、格列丁唑(Glybuzol)、格列己脲(Glyhexamid)、格列嘧啶(Glymidin)、格列平脲(Glypinamid)、苯磺丁脲(Phenbutamid)、妥拉磺脲(Tolazamid)、甲苯磺丁脲(Tolbutamid)、格列环脲(Tolcyclamid)、阿卡糖(Acarbose)、苄基噻唑烷-2，4-二酮(Benzylthiazolidin-2，4-dion)、丙酮二酸钙(Calciummesoxalat)、Miglitol，
抗组胺药，例如阿伐斯丁(Acrivastin)、巴米品(Bamipin)、溴苯那敏(Brompheniramin)、氯苯那敏(Chlorpheniramin)、二甲茚定(Dimethinden)、异丙辛胺(Metron S)、非尼拉敏(Pheniramin)、吡咯他敏(Pyrrobutamine)、噻苯哌胺(Thenaldin)、托普帕敏(Tolpropamin)、曲普利啶(Triprolidin)、氨醇醋茶碱(Bietanautin)、溴苯醇胺(Bromdiphenhydramin)、卡比沙明(Carbinoxamin)、氯马斯汀(Clemastin)、二苯拉林(Diphenylpyralin)、多西拉敏(Doxylamin)、恩布拉敏(Embramin)、甲氧拉敏(Medrylamin)、甲苯醇胺(Mephenhydramin)、对甲苯海明(p-Methyldiphenhydramin)、邻甲苯海拉明(Orphenadrin)、苯托沙敏(Phenyltoloxamin)、哌海茶碱(Piprinhydrinat)、苯苄氢氮卓(Setastin)、阿洛拉胺(Alloclamid)、氯吡拉敏(Chloropyramin)、氯吡林(Chlorothen)、希司咯定(Histapyrrodin)、美沙呋林(Methafurylen)、美沙芬林(Methaphenilen)、美沙吡林(Methapyrilen)、芬苯扎胺(Phenbenzamin)、美吡拉明(Pyrilamin)、他拉斯汀(Talastin)、噻吩甲基二胺(Thenyldiamin)、桑西胺(Thonzylamin)、曲吡那敏(Tripelennamin)、佐拉敏(Zolamin)、西替立嗪(Cetirizin)、氯环利嗪(Chlorcyclizin)、氯桂嗪(Clocinizin)、羟嗪(Hydroxyzin)、三环类(Tricyclics)，抗偏头痛药物，氢化麦角生物碱(hydri erte Mutterkornalkaloide)、β-肾上腺素受体阻断剂、Ca-拮抗剂(Ca-Antagonisten)、5-羟色胺拮抗剂(Serotoninantagonisten)、血小板凝集抑制剂(Thrombozytenaggregationshemmer)，抗抑郁药，例如，Alpiroprid、双氢麦角胺(Dihydroergotamin)、麦角柯宁碱(Ergocornin)、麦角异柯宁碱(Ergocorninin)、麦角异克碱(Ergocryptin)、麦角(Ergot)、麦角胺(Ergotamin)、醋酸氟美烯酮(Flumedroxonacetat)、二甲替嗪(Fonazin)、美西麦角(Methysergid)、奥昔托隆(Oxetoron)、苯噻啶(Pizotylin)、舒马曲坦(Sumatriptan)、阿那格雷(Anagrelid)、阿戈托班(Argatroban)、西洛他唑(Cilostazol)、Daltroban、去纤苷酸(Defibrotid)、依诺肝素(Enoxaparin)、Fraxiparin、吲哚布芬(Indobufen)、Lamoparan、奥扎阿尔(Ozagrel)、吡考他胺(Picotamid)、祛脂吗脲(Plafibrid)、替他肝素(Tedelparin)、噻氨匹定(Ticlopidin)、三氟柳(Triflusal)，
支气管扩张药物，例如麻黄碱衍生物如，沙丁胺醇(Albuterol)、间羟舒喘灵酯(Bambuterol)、比托特罗(Bitolterol)、卡布特罗(Carbuterol)、克仑特罗(Clenbuterol)、氯喘通(Chlorprenalin)、双羟乙麻黄碱(Dioxethedrin)、依普罗醇(Eprozinol)、乙基麻黄素(Etafedrine)、乙基去甲肾上腺素(Ethylnorepinephrin)、非诺特罗(Fenoterol)、海索那林(Hexoprenalin)、异他林(Isoetharin)、异丙肾上腺素(Isoproterenol)、马布特罗(Mabuterol)、异丙喘宁(Metaproterenol)、N-甲基麻黄碱(N-Methylephedrine)、吡布特罗(Pirbuterol)、丙卡特罗(Procaterol)、普罗托醇(Protokylol)、瑞普特罗(Reproterol)、利米特罗(Rimiterol)、甲磺胺异丙肾上腺素(Soterenol)、特布他林(Terbutalin)、妥洛特罗(Tulobuterol)，雌激素，例如苯雌酚(Benzestrol)、溴帕雌烯(Broparoestrol)、三对甲氧苯氯乙烯(Chlorotrianisen)、双烯雌酚(Dienestrol)、己烯雌酚(Diethylstibestrol)、二丙酸己烯雌酚(Diethylstilbestroldipropionat)、二甲己烯雌酚(Dimestrol)、磷雌酚(Fosfestrol)、己烷雌酚(Hexestrol)、美沙雌酸(Methallenestril)、美雌酚(Methestrol)、双醋羟雌酮(Colpormon)、马萘雌酮(Equilenin)、马烯雌酮(Equilin)、共轭的雌激素(Konjugierte estrogene Hormone)、雌激素酯(Estrogenester)、Estropipat、17β-雌二醇(17β-Estradiol)、雌二醇(Estradiol)、苯甲酸雌二醇(Estradiolbenzoat)、雌二醇-17β-cypionat-(Estradio-17β-cypinoat)、雌三醇(Estriol)、雌酮(Estron)、乙炔雌二醇(Ethinylestradiol)、醋酸雌二醇酯(Estradiolacetat)、美雌醇(Mestranol)、甲氧异炔雌醇(Moxestrol)、双甲雌三烯二醇(Mytatrienediol)、聚磷酸雌二醇(Polyestradiolphosphat)、奎雌醇(Quinestradiol)、炔雌醚(Quinestrol)，
孕激素，例如烯丙基雌醇(Allylestrenol)、阿那孕酮(Anageston)、氯地孕酮(Chlormadinonacetat)、地马孕酮醋酸酯(Delmadinonacetat)、地美孕酮(Demegeston)、去氧孕烯(Desogestrel)、地美炔酮(Dimethisteron)、地屈孕酮(Dydrogesteron)、乙炔雌烯三醇(Ethinylestrenol)、炔孕酮(Ethisteron)、炔诺醇(Ethynodiol)、双醋炔诺酯(Ethynodioldiacetat)、醋酸氟孕酮(Flurogestonacetat)、甲地妊娠素(Gestoden)、孕诺酮己酸酯(Gestonoroncaproat)、卤代孕酮(Haloprogesterone)、17-羟基-16-亚甲基孕酮(17-Hydroxy-16-methylenprogesteron)、17α-羟孕酮(17α-Hydroxyprogesteron)、17α-羟孕酮己酸酯(17α-Hydroxygesteroncaproat)、左旋甲炔诺酮(Levonorgestrel)、炔雌烯醇(Lynestrenol)、美屈孕酮(Medrogeston)、甲羟孕酮(Medroxyprogesteron)、美可治(Megestrolacetat)、美仑孕酮(Melengestrol)、炔诺酮(Norethindron)、醋酸炔诺酮(Norethindronacetat)、异炔诺酮(Norethynodrel)、诺孕酮(Norgesteron)、圬炔诺酯(Norgestimate)、炔诺孕酮(Norgestrel)、诺孕烯酮(Norgestri enon)、19-去甲孕酮(19-Norprogesteron)、乙烯去甲孕酮(Norvinisteron)、喷他孕酮(Pentagestron)、黄体酮(Progesteron)、丙甲雌烯酮(Promegeston)、奎孕酮(Quingestron)、群孕酮(Trengeston)，血管扩张药，例如苄环烷(Bencyclan)、环烟酯(Ciclonicat)、桂利嗪(Cinnarizin)、胞磷胆碱(Citicoline)、利肝能(Diisopropylamindichloroacetat)、长春西汀(Eburnamonin)、非诺地尔(Fenoxedil)、异丁地酯(Ibudilast)、苄哌酚胺(Ifenprodil)、萘呋胺酯(Nafronyl)、烟卡酯(Nicametat)、尼麦角林(Nicergolin)、Ninodipin、罂粟碱(Papaverin)、喷替茶碱(Pentifyllin)、替诺非君(Tinofedrin)、长春蔓胺(Vincamin)、维脑康(Vinpocetin)、胺氧三苯(Amotriphen)、地巴唑(Bendazol)、苯呋地尔琥珀酸酯(Benfurodil-hemisuccinat)、苯碘达隆(Benziodaron)、氯拉西嗪(Chloracyzin)、卡波罗孟(Chromonar)、氯苯呋醇(Clobenfufol)、氯硝甘油(Clonitrat)、克冠草(Dilazep)、潘生丁(Dipyridamol)、Dropenilamin、乙氧黄酮(Efloxat)、赤藓醇(Erythritol)、丁四硝酯(Erythrityltetranitrat)、依他苯酮(Etafenon)、呋洛地尔(Floredil)、更利芬(Ganglefen)、己烯雌酚二(β-二乙基氨基乙基醚)(Hexestrol-bis(β-diethylaminoethylether))、海索苯定(Hexobendin)、Isosorbiddinitrat、硝乙醇胺对甲苯磺酸盐(Itramintosylat)、凯林(Khellin)、利多氟嗪(Lidoflazine)、甘露糖醇六硝酸酯(Mannitolhexanitrat)、美地巴嗪(Medibazin)、尼可地尔(Nicorandil)、硝酸甘油(Nitroglycerin)、季戊四醇四硝酸酯(Pentaerythrit-tetranitrat)、戊硝醇(Pentrinitrol)、匹美茶碱(Pimefyllin)、普尼拉明(Prenylamin)、硝二羟甲丁醇(Propatylnitrat)、吡哆茶碱(Pyridofyllin)、曲匹地尔(Trapidil)、2-甲色酮(Tricromyl)、曲美他嗪(Trimetazidin)、磷酸三硝乙醇胺(Trolnitrat-phosphat)、维司那定(Visnadin)、巴美生(Bamethan)、倍他司汀(Betahistin)、缓激肽(Bradykinin)、溴长春胺(Brovincamin)、Bufoniod、甲氧吡丁苯(Buflomedil)、布他拉胺(Butalamin)、西替地尔(Cetiedil)、Ciclonicat、桂哌齐特(Cinepazid)、环扁桃酯(Cyclandelat)、章鱼唾液精(Eledoisin)、灭脂灵(Hepronicat)、烟酸肌醇酯(Inositolniacinat)、异克舒令(Isoxsuprin)、胰激肽(Kallidin)、激肽释放酶(Kallikrein)、百里胺(Moxisylyt)、烟呋糖酯(Nicofuranose)、布酚宁(Nylidrin)、双哌嘧啶(Piribedil、舒洛地尔(Suloctidil)、Xanthinal和脑脉康(Niacinat)以及烟碱(Nicotin)。
实施例
制备四种透皮治疗体系(制剂编号1-4)，它们在聚合物基质中含有17β-雌二醇或睾酮作为活性物质。作为背层，使用聚乙烯对苯二甲酸酯薄膜；聚合物基质的面重量是100g/m2。(聚合物基质的厚度可以优选为15-30μm)。
为了比较活性物质利用的行为，一方面聚合物基质使用Durotak2287作为具有官能团的粘贴性聚丙烯酸酯，而在本发明的透皮治疗体系中用Solutia的粘合剂GMS 3083作为本说明书含义中的没有官能团的粘贴性聚丙烯酸酯。
表1和2表示带有EVA膜的Franz细胞中测量的各聚合物基质中活性物质的累积量。
表1：含雌二醇聚合物基质中的释放行为
 编号       组分    ％含量     活性物质的累积量[μg/cm2](3天后)
1     17β-雌二醇Durotak 2287     1.0099.00        170.3
2     17β-雌二醇GMS 3083     1.0099.00        240.6
表2：含睾酮聚合物基质的释放
 编号       组分   ％含量     活性物质的累积量[μg/cm2](3天后)
3     17β-雌二醇Durotak 2287     2.0098.00        575.3
4     睾酮GMS 3083     2.0098.00        675.5
活性物质的利用率得自于将活性物质的累积量除以TTS中所含活性物质的量。
可以看出，在雌二醇的情况中可以通过没有官能团的聚丙烯酸酯粘合剂的使用达到40％更好的活性物质利用率，在睾酮的情况中17％更好的活性物质利用率。换言之：累积流量分别提高了40％和17％倍。所以，在具有相同活性物质负荷时可以获得更好的活性物质利用率。

Claims (9)

1.一种透皮治疗体系，包含一个背层、一个保护层和至少一个含有活性物质的聚合物基质，所述的活性物质是选自α-肾上腺素受体激动剂、β-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、基于麻醉剂的镇痛剂、基于非麻醉剂的镇痛剂、雄激素类、麻醉药、抗变应性反应药物、抗雄激素药物、抗绞痛药、抗心律失常药物、青霉素类、抗糖尿病药物、抗组胺药物、抗偏头痛药物，氢化麦角生物碱类、钙拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、血小板凝集抑制剂、抗抑郁药、支气管扩张药物、雌激素、孕激素、血管扩张药物、烟碱、激素或激素的联合形式的药学活性物质组成，和由接触粘合性聚丙烯酸酯组成的聚合物基质的基材聚合物，它含有聚丙烯酸酯，该聚丙烯酸酯是均聚物、共聚物或嵌段共聚物，它可以通过由下面组成的单体混合物的聚合制备：
a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的酯组成的单体或单体混合物，其带有直链、支链和/或环状脂族的没有其它官能团的C1-C12取代基，
b)丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸2-羟乙酯，甲基丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸3-羟丙酯和/或甲基丙烯酸3-羟丙酯，这些单体的总量是小于2重量％，
c)含量小于20重量％的醋酸乙烯酯，
d)含量小于0.5重量％的交联剂，
e)由抗氧化剂、稳定剂和/或烷基硫醇组成的含量小于0.1重量％的助剂。
2.权利要求1所述的透皮治疗体系，其特征在于，单体混合物的聚合反应是通过离子、自由基或光引发的方式、在可含有乳化剂的水中或在作为反应介质的有机溶剂中进行。
3.权利要求1或2所述的透皮治疗体系，其特征在于，所述的单体混合物含有含量小于5重量％的醋酸乙烯酯。
4.权利要求1或2所述的透皮治疗体系，其特征在于，乙酰丙酮铝、烯丙基缩水甘油醚和/或甲基丙烯酸缩水甘油酯在单体混合物中用作交联剂。
5.权利要求1或2所述的透皮治疗体系，其特征在于，含有直链、支链和/或环状脂族C1-C12取代基且不含有另一官能团的丙烯酸或甲基丙烯酸的酯由丙烯酸正丁酯，甲基丙烯酸正丁酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸2-乙基己酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸叔丁酯，丙烯酸仲丁酯，甲基丙烯酸叔丁酯，甲基丙烯酸环己酯，甲基丙烯酸2-乙基己酯，甲基丙烯酸异冰片酯，甲基丙烯酸异丁酯，丙烯酸异丙酯，甲基丙烯酸异丙酯和这些单体的混合物组成。
6.权利要求1或2所述的透皮治疗体系，其特征在于，该单体混合物不含有丙烯酸、甲基丙烯酸，丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸3-羟基丙酯和/或甲基丙烯酸3-羟基丙酯。
7.权利要求1或2所述的透皮治疗体系，其特征在于，该激素是17β-雌二醇，乙炔雌二醇，醋酸雌二醇酯，左旋甲炔诺酮，炔诺酮，醋酸炔诺酮或睾酮。
8.权利要求7所述的透皮治疗体系，其特征在于，含活性物质的聚合物基质具有15-30μm的厚度。
9.权利要求1-8之一所述的透皮治疗体系在制备治疗性腺机能减退、激素替代疗法或避孕的药物中的用途。
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