BRPI0211993B1 - sistema terapêutico transdermal à base de adesivos de poliacrilato sem grupos funcionais - Google Patents

Abstract

"sistema terapêutico transdermal à base de adesivos de poliacrilato sem grupos funcionais". a presente invenção descreve um sistema terapêutico transdermal (tts) com camada posterior, camada de proteção e camada polímera contendo substância ativa, sendo que a matriz polímera contém um poliacrilato contendo uma fração extremamente reduzida de grupos funcionais. em uma forma particular de execução, o poliacrilato é isento de grupos hidroxila e/ou grupos carboxila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDERMAL À BASE DE ADESIVOS DE POLIACRI-LATO SEM GRUPOS FUNCIONAIS".

Descrição Em sistemas terapêuticos transdermais (TTS) trata-se de produtos farmacêuticos estruturados em camadas, em forma plana, nos quais uma ou mais substâncias ativas com ou sem substância auxiliar (por exemplo, acelerador de penetração) são acamadas em uma matriz polímera eventualmente adesiva. Via de regra, esta matriz polímera é preparada revestindo-se uma película-suporte com a massa polímera contendo a substância ativa e a seguir provendo-se uma película de cobertura, a qual permanece sobre a pele mesmo durante a aplicação do sistema terapêutico transdermal. A película-suporte serve como camada de proteção para a matriz polímera durante a duração do armazenamento e eventualmente como auxiliar de aplicação para uso posterior do sistema terapêutico transdermal.

Sistemas terapêuticos transdermais possibilitam um transporte contínuo de substância ativa durante o tempo total de aplicação. Com relação ao seu perfil de concentração-tempo eles são, pois, comparáveis com infusões de gota contínua. Inúmeros sistemas terapêuticos transdermais com diferentes substâncias ativas e combinações de substâncias ativas encontram-se hoje no mercado de medicamentos. Um dos campos de indicação mais importantes para sistemas terapêuticos transdermais é a terapia de reposição hormonal, particularmente em mulheres na menopausa. Nos primeiros anos da terapia transdermal de reposição hormonal foram empregados, sobretudo monopreparados contendo estrogênio. Atualmente, no entanto, são oferecidos sistemas terapêuticos transdermais que contêm uma combinação de estrogênios (por exemplo, 17p-estradiol) e gestagênios (por exemplo, noretisterona). Testosterona, o hormônio sexual masculino que pertence igualmente ao grupo dos hormônios esteróides, que são empregados no âmbito de uma terapia de reposição de hormônios, particularmente no tratamento do hipogonadismo.

Uma série de sistemas terapêuticos transdermais obteníveis no comércio é estruturada como os chamados sistemas de matriz. Aqui trata-se de sistemas nos quais a matriz polímera adesiva ou não adesiva contém a substância ativa em forma dissolvida ou suspensa. A matriz polímera consiste aqui, na maioria, de adesivos à base de poliacrilatos.

Os poliacrilatos aqui empregados são preparados a partir de monômeros (ácido acrílico e ácido metacrílico bem como em cada caso seus ésteres, eventualmente com acetato de vinila), que contêm grupos funcionais. Estes grupos funcionais podem resistir inalterados à polimerização dos monômeros empregados e influenciar de modo decisivo as propriedades do poliacrilato resultante - particularmente a aderência ("viscosidade") e o poder adesivo.

Assim, a partir da patente EP 614 356 são conhecidas formulações adesivas à base de poliacrilato, nas quais a fração da soma de ácido acrílico, metacrilato de glicidila e hidróxi-etilacrilato perfaz entre 4,8 e 5,5% em peso (compare tabela 3 desse documento). O técnico diferencia poliacrilatos com grupos -OH (grupos hidro-xila) e aqueles com grupos -COOH (grupos carboxila) como grupos funcionais. Aos poliacrilatos contendo grupos hidroxila somam-se, por exemplo, Durotak 2287, aos poliacrilatos contendo grupos carboxila, por exemplo, Du-rotak 2051, ambos produzidos pela firma National Starch. Estes poliacrilatos mostraram-se polímeros adesivos estáveis e bem compatíveis para a preparação de sistemas terapêuticos transdermais, que contêm hormônios este-róides como substâncias ativas.

Desvantajoso nos sistemas terapêuticos transdermais, cujos poliacrilatos contêm matrizes polímeras, que contêm os grupos funcionais mencionados (grupos hidroxila, grupos carboxila), é o reduzido aproveitamento de substância ativa. Isto deve ser observado principalmente em sistemas terapêuticos transdermais contendo hormônio. Sob reduzido aproveitamento de substância ativa deve-se entender, aqui, que após decurso do tempo previsto de aplicação do sistema terapêutico transdermal permanece uma quantidade relativamente grande de substância ativa não utilizada no sistema terapêutico transdermal "usado", em comparação com a quantidade total de substância ativa contida neste sistema terapêutico transdermal antes do início da aplicação.

Uma vez que, em parte, são empregadas substâncias ativas muito onerosas em sistemas terapêuticos transdermais, o reduzido aproveitamento de substância ativa é indesejado do ponto de vista econômico e ecológico. Finalmente, em concentrações mais elevadas de substâncias ativas tóxicas farmaceuticamente ativas, um teor residual elevado também pode representar um determinado potencial de risco na absorção abusiva de uma dose mais elevada.

De acordo com a invenção, esta desvantagem é solucionada por meio de um sistema terapêutico transdermal, que contém um poliacrilato adesivo como polímero de base para a matriz polímera, que contém uma fração extremamente reduzida de grupos hidroxiia e/ou grupos carboxila, de modo que este pode ser denominado "essencialmente isento de grupos funcionais". Isto é ainda mais surpreendente, uma vez que no meio técnico, a presença de grupos funcionais, particularmente grupos hidroxiia e/ou grupos carboxila, nos poliacrilatos é considerada condição prévia para uma boa coesão e/ou adesão da matriz polímera.

Como poliacrilatos, que de acordo com a invenção são "essencialmente isentos de grupos funcionais", são apropriados polímeros (homopo-límeros, copolímeros e copolímeros em bloco) à base de ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico.

Como monômeros para preparação do poliacrilato de acordo com a invenção são apropriados, aqui, particularmente n-butilacrilato, n-butilmetacrilato, etilacrilato, 2-etilhexilacrilato, etilmetacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, terc-butilacrilato, sec-butilacrilato,terc-butilmetacrilato, ciclo-hexilmetacrilato, 2-etilhexil-metacrilato, isobornilmetacrilato, isobutilmetacri-lato, isopropilacrilato, isopropilmetacrilato e misturas destes monômeros. Nestes monômeros trata-se de ésteres do ácido acrílico ou metacrílico, portadores de Ci-Ci2-substituintes alifáticos lineares, ramificados ou cíclicos sem outros grupos funcionais.

Também pode ser empregado acetato de vinila como co-monômero junto com pelo menos um destes monômeros para preparação do poliacrilato. A fração do acetato de vinila na mistura de monômeros empregada para preparação do poliacrilato deve situar-se abaixo de 20% em peso, de preferência abaixo de 5% em peso. Particularmente preferido é um teor de acetato de vinila inferior a 1,5% em peso.

Sob ésteres do ácido acrílico ou ácido metacrílico, que portam grupos funcionais e que podem estar contidos na mistura de monômeros empregada para preparação do poliacrilato, devem ser entendidos, em primeira linha, ésteres contendo grupos hidroxila, isto é, 2-hidroxietilacrilato, 2-hidroxietilmetacrilato, 3-hidroxipropilacrilato e 3-hidroxipropilmetacrilato. Porém, no sentido desta descrição, como "éster do ácido acrílico ou do ácido metacrílico com grupos funcionais", também podem ser consideradas substâncias como acrilonitrila, metacrilonitrila, acrilamida, dimetilaminoetilacrila-to, etc..

No entanto, a fração da soma de ácido acrílico, ácido metacrílico, 2-hidroxietilacrilato, 2-hidroxietilmetacrilato, 3-hidroxipropilacrilato e/ou 3-hidroxipropilmetacrilato na mistura de monômeros empregada para preparação de poliacrilato é inferior a 2% em peso, de preferência inferior a 1,5% em peso e particularmente preferido inferior a 0,2% em peso.

Sob "essencialmente isentos de grupos funcionais" deve-se também entender, no sentido da presente descrição, que a fração total de ácido acrílico, ácido metacrílico e ésteres do ácido acrílico ou do ácido metacrílico, que portam grupos funcionais (particularmente ésteres contendo grupos hidroxila) no poliacrilato situa-se abaixo de 2% em peso, de preferência abaixo de 1,5% em peso. Em uma forma particular de execução, a fração total destes monômeros situa-se abaixo de 0,2% em peso. Em uma forma particular de execução, não são contidos, na mistura de monômeros, nenhum destes ésteres do ácido acrílico ou do ácido metacrílico contendo grupos funcionais.

As misturas de monômeros podem ser polimerizadas de diferentes modos, por exemplo, ionicamente, via radical, induzidas por luz, etc., eventualmente com uso de reticuladores como, por exemplo, acetilacetonato de alumínio, alilglicidiléter e/ou glicidilmetacrilato (que - desde que presentes - são contidos na mistura de monômeros em uma fração inferior a 0,5% em peso) e eventualmente também com uso de substâncias auxiliares como antioxidantes, estabilizadores e/ou alquilmercaptanos (que - desde que presentes - são contidos na mistura de monômeros em uma fração inferior a 0,1% em peso). Como meio reacional pode-se empregar água, eventualmente junto com emulsificantes ou solventes orgânicos.

Adesivos à base de poliacrilatos que, sob o ponto de vista da invenção se encaixam nesta definição de "essencialmente isentos de grupos funcionais", são os Elite-Kleber da firma National Starch bem como GMS 3083 da firma Solutia.

Em uma forma de execução particularmente simples a matriz polímera consiste exclusivamente da substância ativa (ou de uma combinação de substâncias ativas) e do poliacrilato de acordo com a invenção. No entanto, também são possíveis formas de execução nas quais é empregada uma mistura de um poliacrilato sem grupos funcionais com um poliacrilato com grupos funcionais.

Além dos hormônios preferidos, particularmente os hormônios esteróides, podem ser empregadas também outras substâncias farmaceuti-camente ativas como substâncias ativas nas matrizes polímeras à base de poliacrilatos sem grupos funcionais. A estes pertencem: Agonistas de α-adrenorreceptores como, por exemplo, xilometa-zolina, adrenolona, clonidina, efedrina, tiamenidina, Agonistas de β-adrenorreceptores como, por exemplo, formote-rol, terbuterol, ritodrina, Bloqueadores de α-adrenorreceptores como, por exemplo, dapi-perazol, doxazosina, prazosina, iohimbina, trimazosina, Bloqueadores de β-adrenorreceptores como, por exemplo, ace-butolol, atenolol, bisoprolol, bopindolol, bupranolol, propanolol, metoprolol, nadolol, pindolol, timolol, Anabólicos como, por exemplo, androstendiol, bolandiol, closte- boi, 4-hidróxi-19-nortestosterona, metenolona, Analgésicos (narcóticos) como, por exemplo, alfentanila, bupre-norfina, codeína, dimenoxadol, fentanila, isometadona, lofentanila, meta-dona, morfina, derivados de morfina, normetadona, normorfina, propiram, sufentanila, tilidina, Analgésicos (não-narcóticos) como, por exemplo, aminopirina, antipirina, aspirina, benoxaprofeno, bucetina, clometacina, etodolac, felbinac, fenoprofeno, flubiprofeno, ibufenac, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, ceterolac, miroprofeno, Andrógenos como, por exemplo, boldenona, fluoximesterona, mestanolona, mesterolona, metandrostenolona, 17-metiltestosterona, 17a-metil-testosterona-3-ciclopentilenoléter, noretandrolona, normetandrona, oxan-drolona, oximetolona, prasterona, estanolona, estanozolol, testosterona, testosterona-17-cloral semi-acetal, testosterona 17p-cipionato, testosterona-enantato, testosterona-nicotinato, testosterona-fenilacetato, testosterona-propionato, tiomesteronas, Anestésicos como, por exemplo, amucaína, amilocaína, bifena-mina, cocaína, diperodona, ecgonidina, euprocina, fenalcomina, fomocaína, hexobarbital, hexilcaína, hidroxidiona, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, ce-tamina, leucinocaína-mesilato, levoxadrol, lidocaínas, mepivacaína, me-prilcaína, metabutoxicaína, metohexital, midazolam, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaínas, piperocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaínas, procaína, propanocaína, propofol, risocaína, tetra-caína, tialbarbital, tiamilal, tiobutabarbital, tiopental, tolicaínas, trimecaínas, zolamina, Antialérgicos como, por exemplo, amlexanox, astemizol, azelas-tina, cromolína, fenpipran, histamina, repirinast, tiaramida, tranilast, traxanox, urushiol, cetotifeno, nedocromil, oxatomidas, pentigetida, Antiandrógenos como, por exemplo, bifluranol, cioctol, ciprotero-na, oxendrolona, Antianginosos como, por exemplo, amlodipina, amilnitrito, cine-pazet-maleato, imolamina, isosorbida-dinitrato, limaprost, molsidomina, deri- vados de nitroxialquilamida, Antiarrítmicos como, por exemplo, acecainida, adenosina, ajma-lina, alprenolol, amoproxano, aprindinas, bretilio-tosilato, bubumolol, bunafti-na, butidrina, butobendina, meobentina, mexiletina, moricizina, pirmenol, pronetalol, propafenona, pirinolina, Penicilinas como, por exemplo, amdinocilina, pivoxila, amoxicili-na, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, benzilpenicilina, carbenicilina, carfecilina, carindacilina, clometocilina, cloxa-cilina, ciclacilina, dicloxacilina, difenicilina, epicilina, fenbenicilina, floxicilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina, iodidrato de penetamato, penicilina G benetamina, penicilina G benzatina, penicilina G benzohidrilamina, penicilina G cálcio, penicilina G hidrabamina, penicilina N, penicilina O, penicilina V, penicilina V benzatina, penicilina V hidrabamina, penimepiciclina, feneticilina, piperacili-na, pivapicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilína, talampicilina, temocili-na, tiacarcilina, Antidiabéticos como, por exemplo, derivados de sulfoniluréia, acetohexamida, carbutamida, cloropropamida, glibomurida, gliclazida, glime-pirida, glipizidas, gliquidonas, glisoxepida, gliburida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, acarbose, benziltiazolidin-2,4-diona, mesoxalato de cálcio, mi-glitol, Antihistamínicos como, por exemplo, acrivastina, bamipina, bro-mofeniramina, clorofeniramina, dimetindeno, metron S, feniramina, pirrobu-taminas, tenaldina, tolpropamina, triprolidina, bietanautina, bromodifenidra-mina, carbinoxamina, clemastina, difenilpiralina, doxilamina, embramina, medrilamina, mefenidramina, p-metildifenidramina, orfenadrina, feniltoloxa-mina, piprinidrinato, setastina, aloclamida, cloropiramina, cloroteno, histapir-rodina, metafurileno, metafenileno, metapirileno, fenobenzamina, pirilamina, talastina, tenildiamina, tonzilamina, tripelenamina, zolamina, cetirizina, cloro-ciclizina, clocinizina, hidroxizina, tricíclicos, Agentes antimigratórios, alcalóides-mãe hidratados, bloqueado- res de β-adrenorreceptores, antagonistas de Ca, antagonistas de serotonina, inibidores de agregação de trombócitos, Antidepressivos como, por exemplo, alpiroprida, dihidroergota-mina, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, metisergida, oxetorona, pizotilina, sumatriptano, anagrelida, argatrobano, cilostazol, daltroban, defibrotid, enoxaparina, fraxi-parina, indobufeno, lamoparano, ozagrel, picotamida, plafibrida, tedelparina, ticlopidina, triflusal, Broncodilatadores como, por exemplo, derivados de efedrina como, por exemplo, albuterol, bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, cloroprenalina, dioxetedrina, eprozinol, etafedrinas, etilnorepinefrina, fenote-rol, hexoprenalina, isoetarina, isoproterenol, mabuterol, metaproterenol, N-metilefedrinas, pirbuterol, procaterol protocilol, reproterol, rimiterol, soterenol, terbutalin, tulobuterol, Estrogênios como, por exemplo, benzestrol, broparoestrol, clo-rotrianiseno, dienestrol, dietilestilbestrol, dietilestilbestrol-dipropionato, di-mestrol, fosfestrol, hexestrol, metalenestril, metestrol, colpormon, equilenina, equilina, hormônios estrógenos conjugados, éster de estrogênio, estropipato, 17P-estradiol, estradiol, benzoato de estradiol, estradiol-17p-cipionato, estri-ol, estron, etinilestradiol, mestranol, moxestrol, mitatrienodiol, poliestradiol-fosfato, quinestradiol, quinestrol, Gestagênios como, por exemplo, alilestrenol, anagestona, clo-romadinona-acetato, delmadinona-acetato, demegestona, desogestrel, di-metisterona, didrogesterona, etinilestrenol, etisterona, etinodiol, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gestodeno, gestonoroncaproato, halopro-gesteronas, 17-hidróxi-16-metilenoprogesterona, 17a-hidroxiprogesterona, 17a-hidroxigesteroncaproato, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, me-droxiprogesterona, megestrolacetato, melengestrol, noretindrona, noretin-dronacetato, noretinofrel, norgesterona, norgestimatos, norgesdrel, norges-trienona, 19-norprogesterona, norvinisterona, pentagestrona, progesterona, promegestona, quingestrona, trengestona, Vasodilatadores como, por exemplo, benciclano, ciclonicato, ci- narizina, citicolinas, diisopropilamino-dicloroacetato, eburnamonina, fenoxe-dila, ibudilast, ifenoprodil, nafronila, nicametato, nicergolina, ninodipina, pa-paverina, pentifilina, tinofedrina, vincamina, vinpocetina, amotrifeno, benda-zol, benfurodil-hemissuccinato, benziodaron, cloracizina, cromonar, clobenfu-rol, clonitrato, dilazep, dipiridamol, dropenilamina, efloxato, eritritol, eritritilte-tranitrato, etafenona, floredil, ganglefeno, hexestrol-bis(P-dietilaminoetiléter), hexobendina, isosorbida-dinitrato, itramintosilato, quelin, lidoflazinas, mani-tol-hexanitrato, medibazina, nicorandil, nitroglicerina, pentaeritrita-tetra-nitrato, pentrinitrol, pimefilina, prenilamina, propatilnitrato, piridofilina, trapidil, tricromil, trimetazidina, trolnitrato-fosfato, visnadina, bametano, berahistina, bradicinina, brovincamina, bufoniodo, buflomedila, butalamina, cetiedila, ci-clonicato, cinepazida, ciclandelato, eledoisina, hepronicato, inositolniacinato, isoxsuprina, calidina, calicreína, moxisilito, nicofuranose, nilidrina, piribedila, suloctidila, xantinal e niacinato bem como nicotina.

Exemplo Foram preparados 4 sistemas terapêuticos transdermais (formulações n— 1 até 4), que continham como substâncias ativas 17p-estradiol ou testosterona na matriz polímera. Como camada posterior foi empregada uma película de polietilenotereftalato, o peso superfície da matriz polímera perfez 100 g/m2. (A espessura da matriz polímera pode perfazer de preferência entre 15 até 30 pm).

Para comparação do comportamento em relação ao aproveitamento da substância ativa foi empregado, por um lado, para a matriz polímera, Durotak 2287 como poliacrilato adesivo com grupos funcionais, enquanto nos sistemas terapêuticos transdermais de acordo com a invenção foi empregado o adesivo GMS 3083 da firma Solutia como um poliacrilato adesivo sem grupos funcionais no sentido da descrição.

Nas tabelas 1 e 2 estão representadas as quantidades de substância ativa acumuladas para as respectivas matrizes polímeras, as quais foram medidas em uma célula Franz, dotada de uma membrana EVA.

Tabela 1: Comportamento da liberação de matrizes polímeras contendo estradiol Tabela 2: Liberação de matrizes polímeras contendo testosterona O aproveitamento da substância ativa se dá a partir da quantidade de substância ativa acumulada dividida pela quantidade de substância ativa contida no TTS.

Como pode ser observado, no caso do estradiol pelo uso do adesivo de poliacrilato sem grupos funcionais pôde ser obtido um aproveitamento de substância ativa 40% melhor, no caso da testosterona um aproveitamento de substância ativa 17% melhor. Em outras palavras: o fluxo cumulativo situa-se a mais para o fator em 40% ou 17%. Assim, pode ser obtido um melhor aproveitamento de substância ativa com cargas iguais de substância ativa.

REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Sistema terapêutico transdérmico, caracterizado pelo fato de que engloba uma camada posterior, uma camada de proteção e pelo menos uma matriz polimérica contendo substância ativa, sendo que a substância ativa é um hormônio esteroide ou uma combinação de hormônios esteroides, e sendo que a matriz polimérica consiste em uma substância ativa e um poliacrilato adesivo de contato, que é um homopolímero, copolímero ou copolímero em bloco, que pode ser preparado por meio de polimerização de uma mistura de monômeros consistindo em: (a) um monômero ou uma mistura de monômeros do grupo consistindo em ésteres do ácido acrílico ou metacrílico, que portam C1-C12-substituintes alifáticos lineares, ramificados e/ou cíclicos, sem outros grupos funcionais; (b) opcionalmente, ácido acrílico, ácido metilacrílico, 2-hidroxietil acrilato, 2-hidroxietil metacrilato, 3-hidroxipropil acrilato e/ou 3-hidroxipropil metacrilato, sendo que o teor destes monômeros, na soma, está abaixo de 2% em peso; (c) opcionalmente, acetato de vinila em uma fração inferior a 20% em peso; (d) opcionalmente, agente de reticulação em uma fração inferior a 0,5% em peso; e (e) opcionalmente, substâncias auxiliares do grupo consistindo em antioxidantes, estabilizadores e/ou alquil-mercaptanos em uma fração inferior a 0,1 % em peso.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a polimerização da mistura de monômeros é efetuada ionicamente, via radical ou induzida por luz, em água, que pode conter emulsificadores, ou em solventes orgânicos, como meio reacional.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a mistura de monômeros contém acetato de vinila em uma fração inferior a 5% em peso.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que na mistura de monômeros é empregado, como agente de reticulação, acetil-acetonato de alumínio, alilglicidiléter e/ou glicidilmetacrilato.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo dos ésteres do ácido acrílico ou metacrílico, que contêm CrCi2-substituintes alifáticos lineares, ramificados e/ou cíclicos, sem outros grupos funcionais, consistem em n-butil acrilato, n-butil metacrilato, etil acrilato, 2-etilhexil acrilato, etil metacrilato, metil acrilato, metil metacrilato, terc-butil acrilato, sec-butil acrilato, terc-butil metacrilato, ciclohexil metacrilato, 2-etilhexil metacrilato, isobornil metacrilato, isobutil metacrilato, isopropil acrilato, isopropil metacrilato, e misturas destes monômeros.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a mistura de monômero é isenta de ácido acrílico, ácido metacrílico, 2-hidroxietil acrilato, 2-hidroxietil metacrilato, 3-hidroxipropil acrilato e/ou 3-hidroxipropil metacrilato.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o hormônio esteroide é 17p-estradiol, etinilestradiol, estradiolacetato, levonorgestrel, noretindrona, acetato de noretindrona ou testosterona.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de hipogonadismo, terapia de reposição hormonal ou contracepção.