DE102018130469A1

DE102018130469A1 - Transdermales therapeutisches System mit Diffusionsbarriere

Info

Publication number: DE102018130469A1
Application number: DE102018130469.2A
Authority: DE
Inventors: Nico Reum; Marco Emgenbroich; Sandra Wiedersberg
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2018-11-30
Publication date: 2020-06-04
Also published as: EP3886821A1; WO2020109241A1; CN113194933A; JP2022510279A; BR112021009956A2; CA3121252A1; US20220079887A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (1) umfassend• eine Wirkstoffträgerschicht (2) mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie• eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträgerschicht (6), die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs (7) unmittelbar auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgeklebt ist, wobei die Haftträgerschicht (6) die Wirkstoffträgerschicht (2) randseitig umlaufend überragt, wobei das System dadurch gekennzeichnet ist, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) vorgesehen ist. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieses transdermalen therapeutischen Systems und ein Kit, welches dieses enthält.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (abgekürzt „TTS“) umfassend eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträgerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist, wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieses transdermalen therapeutischen Systems und ein Kit, welches dieses enthält.
Bei transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) handelt es sich um flächenförmige, schichtweise aufgebaute pharmazeutische Produkte, bei denen ein oder mehrere Wirkstoffe mit oder ohne Hilfsstoffe (z. B. Penetrationsbeschleuniger) in eine ggf. haftklebende Polymermatrix eingebettet sind. In der Regel wird diese Polymermatrix hergestellt, indem eine Trägerfolie mit der den Wirkstoff enthaltende Polymermasse beschichtet und anschließend mit einer Abdeckfolie versehen wird, welche auch während der Applikation des transdermalen therapeutischen Systems auf der Haut verbleibt. Die Trägerfolie dient als Schutzschicht für die Polymermatrix während der Dauer der Lagerung und gegebenenfalls als Applikationshilfe für die spätere Anwendung des transdermalen therapeutischen Systems.
Transdermale therapeutische Systeme ermöglichen eine kontinuierliche Wirkstoffzufuhr über den gesamten Applikationszeitraum. Sie sind daher bezüglich ihrer Konzentrations-Zeit-Profile vergleichbar mit Dauertropfinfusionen. Zahlreiche transdermale therapeutische Systeme mit unterschiedlichen Wirkstoffen und Wirkstoffkombinationen befinden sich heute auf dem Arzneimittelmarkt. Eines der wichtigsten Indikationsgebiete für transdermale therapeutische Systeme ist die Hormonsubstitutionstherapie, insbesondere bei Frauen in der Menopause. In den frühen Jahren der transdermalen Hormonsubstitutionstherapie wurden hierfür vor allem estrogenhaltige Monopräparate eingesetzt. Neuerdings werden jedoch transdermale therapeutische Systeme angeboten, die eine Kombination von Estrogenen (z. B. 17β-Estradiol) und Gestagenen (z. B. Norethisteron) enthalten. Testosteron, das männliche Sexualhormon gehört ebenfalls zur Gruppe der Steroidhormone, die im Rahmen einer Hormonsubstitutionstherapie Verwendung finden, insbesondere bei der Behandlung des Hypogonadismus.
Eine Reihe von kommerziell erhältlichen transdermalen therapeutischen Systemen sind als sogenannte Matrixsysteme konstruiert. Hierbei handelt es sich um Systeme, bei denen die haftklebend oder nicht-haftklebend ausgerüstete Polymermatrix den Wirkstoff in gelöster oder suspendierter Form enthält. Die Polymermatrix besteht dabei meistens aus Haftklebern auf der Basis von Polyacrylaten.
Da bei manchen Anwendungen die im Wirkstoffpflaster des transdermalen therapeutischen Systems enthaltenen pharmakologisch aktiven Wirkstoffe teuer sind, werden die Wirkstoffpflaster häufig eckig, beispielsweise quadratisch, zugeschnitten, um Schnittverluste zu minimieren. Da sich eckige Pflaster leichter von der Haut ablösen wird für einen besseren Halt das Befestigungspflaster darüber geklebt, welches in der Regel abgerundete Ecken aufweist oder insgesamt rund ist. Bei derartigen Ausgestaltungen kann es jedoch zu unerwünschten Migrationserscheinungen des Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer Hilfsstoffe in die unmittelbar angrenzende Haftklebermatrix des Befestigungspflasters kommen. Da der Wirkstoff möglicherweise nicht mehr aus der Haftklebermatrix in die Haut migrieren kann, kann es so zu unkontrollierten Verlusten an Wirkstoff kommen, sodass nicht die gewünschte Wirkstoff-Dosierung erreicht wird. Um diesem Migrationsproblem entgegenzutreten sind aus dem Stand der Technik verschiedene Ansätze bekannt.
US 2017/0290779 A1 offenbart ein Pflaster zur dermalen Anwendung, wobei das Pflaster eine aktive Reservoirschicht, eine diese Schicht überragende Trägerschicht und eine weitere beide vorherigen Schichten überragende Trägerschicht umfasst, die mit einem Klebstoff beschichtet ist. Dabei kann die Reservoirschicht einen druckempfindlichen Klebstoff und/oder eine nicht-klebende Polymermatrix umfassen. Die Herstellung dieses Schichtaufbaus ist äußerst aufwändig und erfordert bei dessen Zusammensetzung ein hohes Maß an Fertigungspräzision.
WO 2016/081616 A2 beschreibt eine Pflasterformulierung für die transdermale Abgabe von wasserlöslichen Wirkstoffen, Peptiden, Proteinen und Oligosacchariden. Dabei umfasst das Pflaster eine Schicht, die einen Wirkstoff und eine Polymermatrix enthält, und eine Klebstoffschicht, wobei die Klebstoffschicht die Wirkstoff/Polymerschicht überragt. Des Weiteren umfasst die Klebstoffschicht eine klebstofffreie Zone, die die Wirkstoff/Polymerschicht überragt.
EP 0 755 284 B1 lehrt einen topischen Verband zur dermalen und/oder transdermalen Verabreichung einer Substanz, wobei der Verband eine Trägerschicht umfasst, die mit einem Klebstoff beschichtet ist. Des Weiteren umfasst die Trägerschicht einen kreisrunden, ausgeschnittenen Bereich, der klebstofffrei ist. In dem ausgeschnittenen Bereich wird eine Aussparung definiert, in die ein Wirkstoff enthaltendes Polster eingesetzt ist, wobei das Polster einen geringeren Durchmesser aufweist als der ausgeschnittene Bereich. Dadurch entsteht ein Übergangsbereich verringerter Schichtdicke zwischen dem Wirkstoff enthaltendem Polster und der Klebstoffschicht.
Bei den beiden vorgenannten Lösungen kann es als nachteilig empfunden werden, dass die Beschichtung einer Trägerschicht mit unterschiedlichen Beschichtingsmaterialien und -aufbauten an verschiedenen Stellen bei der Fertigung aufwändig und fehleranfällig ist. Zudem muss bei diesem Aufbau die Trägerschicht mit sämtlichen Beschichtungsmaterialien kompatibel sein, was die Materialauswahl einschränkt.
Ausgehend von diesem Stand der Technik bestand die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein transdermales therapeutisches System der eingangs genannten Art anzugeben, welches sich kostengünstiger herstellen lässt, gleichzeitig gute Hafteigenschaften auf der Haut besitzt und bei dem eine Migration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in den Klebstoff des Befestigungspflasters weitestgehend verhindert.
Diese Aufgabe wird bei einem transdermalen therapeutischen System der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haftklebstoff der Haftträgerschicht ein Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist, die als Diffusionsbarriere eine laterale Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer Hilfsstoffe in den Klebstoff der Haftträgerschicht verhindert.
Die Erfindung betrifft somit ein transdermales therapeutisches System umfassend

• eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie
• eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträgerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist,

Der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke wird vorzugsweise in der Weise hergestellt, indem die zunächst vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichtete Wirkstoffträgerschicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst. Hierbei wird zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht aufgedrückt. Hierdurch wird der Klebstoff seitlich weggedrückt, sodass die Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix in diesem Bereich deutlich reduziert wird. Anschließend wird mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix ausgestanzt. Diese Vorgehendweise ist besonders vorteilhaft, weil bei diesem Verfahren von einem vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichteten Trägermaterial für die Wirkstoffträgerschicht ausgegangen werden kann und die beschichtete Wirkstoffträgerschicht ohne Materialverlust und ohne aufwändige lokale Beschichtungsmethoden in einem Arbeitsgang erzeugt werden kann. Selbst wenn bei diesem Vorgang eine Restschichtdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix verbleibt, so genügt dies dennoch, um eine Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in den Klebstoff der Haftträgerschicht praktisch vollständig zu verhindern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist damit auch ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, umfassend die Schritte

• Bereitstellung einer Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie
• Aufkleben einer mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichteten Haftträgerschicht mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf die der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandte Flachseite der Wirkstoffträgerschicht,

Zur Fertigstellung des transdermalen therapeutischen Systems wird der wie vorstehend erhaltene Stanzling mit seiner der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite auf die Haftkleberseite der Haftträgerschicht in der Weise aufgeklebt, dass die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt. Das so erzeugte transdermale therapeutische System wird dann typischerweise klebstoffseitig noch mit einer Schutzschicht in Form eines Release-Liners abgedeckt und verpackt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems zur der Behandlung des Hypogonadismus, zur Hormonsubstitutionstherapie, von Alzheimer, von Parkinson, von Multipler Sklerose, von bipolaren Störungen, von Muskelverspannungen, von starken Schmerzen, von Bluthochdruck oder zur Kontrazeption, um nur einige zu nennen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit umfassend ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System in einer Umverpackung sowie optional eine Gebrauchsanweisung umfassend eine Anweisung zur erfindungsgemäßen Verwendung.
Für die wirkstoffhaltige Polymermatrix und den wirkstofffreien Haftklebstoff können unabhängig voneinander dem Fachmann bekannte Haftklebstoffsysteme eingesetzt werden, die sich zur Anwendung auf der Haut eignen. Ein Haftklebstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Klebstoff, der in einem Bereich von 0 bis 40 °C, insbesondere bei Raumtemperatur, eine Dauerklebrigkeit aufweist und unter leichten Druck eine gute Haftung zu verschiedenen Oberflächen ausbildet, insbesondere gegenüber der menschlichen Haut. Dies bezeichnet man auch als „tacky“. Geeignete Klebstoffe sind dem Fachmann aus dem technischen Gebiet der Klebebänder, insbesondere der medizinischen Klebebänder oder der Wundschnellverbände bekannt. Geeignete Haftklebstoffe haben beispielsweise eine Glasübergangstemperatur T_g von ≤ -10°C. Die Glasübergangstemperatur T_g kann mittels DSC (Differential Scanning Calorimetrie) mit einem Mettler DSC 12E (Mettler Toledo GmbH, Giessen, DE) bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10 K/min bestimmt werden. Beispiele einsetzbaerer Haftklebstoffe sind diejenigen, wie sie in der DE 101 41 652 A1 offenbart sind. Im Markt geeignete Haftklebstoffe sind beispielsweise unter dem Markennamen DURO-TAK® und GELVA® (beide von der Henkel AG & Co. KGaA) erhältlich. Geeignete Silikonkleber (BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4202, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4302, BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4501, BIO-PSA 7-4502, BIO-PSA 7-4601, BIO-PSA 7-4602,), Silicon-Acrylat-Hybrid-Systeme (7-6101 SilAc Hybrid PSA, 7-6102 SilAc Hybrid PSA, 7-6301 SilAc Hybrid PSA, 7-6302 SilAc Hybrid PSA) und 2-Komponenten-Silikonkleber (MG7-9700 Kit (A&B), MG7-9800 Kit (A&B), MG7-9850 Kit (A&B), MG7-9900 Kit (A&B), MG7-1010 Kit (A&B)) sind von Dow Corning, Polyisobutylene (Oppanol B10 N, Oppanol B10 SFN, Oppanol B11 SFN, Oppanol B12 N, Oppanol B12 SFN, Oppanol B13 SFN, Oppanol B14 SFN, Oppanol B15 N, Oppanol B15 SFN, Oppanol N50, Oppanol N50 SF, Oppanol N80, Oppanol N100, Oppanol N150) von der BASF SE, Styren-Isopren-Styren Blockcopolymere (JSR SIS 5505, JSR SIS 5403, JSR SIS 5250, JSR SIS 5229, JSR SIS 5002) von JSR Life Science in Japan und geeignete Polyurethan-Haftklebstoffe (Transform™ TPU) sind von Lubrizol am Markt erhältlich.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System umfasst eine Wirkstoffträgerschicht und eine Haftträgerschicht. Das für die Wirkstoffträgerschicht und die Haftträgerschicht verwendete Trägermaterial kann gleich oder verschieden sein. Der Träger kann als Folie, Gewebe, Gelege, als Vlies oder Gewirke vorliegen. Der Träger ist zweckmäßigerweise so flexibel, dass sich das System an die Haut anpassen kann. Geeignete Trägermaterialien umfassen herkömmliche flexible Trägermaterialien, die für Haftklebebänder verwendet werden, wie Polyethylen, insbesondere Polyethylen mit niedriger Dichte, lineares Polyethylen mit niedriger Dichte, Metallocenpolyethylene, Polyethylen mit hoher Dichte, Polypropylen, Polyester wie Polyethylenterephthalat, statistisch orientierte Nylonfasern, Ethylenvinyl Acetatcopolymer, Polyurethan, natürliche Fasern wie Rayon und dergleichen. Träger, die geschichtet sind, wie beispielsweise Polyethylenterephthalat-Aluminium-Polyethylen-Verbundstoffe, sind ebenfalls geeignet.
Der Träger sollte gegenüber den Komponenten der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und des wirkstofffreien Haftklebstoffs im Wesentlichen inert sein. Die Dicke des Trägermaterials richtet sich nach den gewünschten Anforderungen und liegt beispielsweise im Bereich von 5 bis 100 µm.
Vorzugsweise wird als Trägermaterial eine Polyethylenterephthalat-Folie eingesetzt, wobei deren Dicke weiter bevorzugt im Bereich von 10 bis 40 µm liegt.
Die nichtbeschichtete Seite der Wirkstoffträgerschicht und insbesondere der Haftträgerschicht kann lackiert sein, beispielsweise in Hautfarben, um das Pflaster beim Tragen optisch weniger auffällig zu gestalten.
Die Flächenausdehnung des transdermalen therapeutischen Systems richtet sich nach den Anforderungen und liegt typischerweise bei 1,0 bis 250 cm².
Die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und der wirkstofffreie Haftklebstoff kann mit einer vollflächig abdeckenden Schutzschicht vorgesehen sein, wobei die Schutzschicht auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix zugewandten Flachseite insbesondere mit einer haftungsvermindernden Beschichtung ausgerüstet ist, bevorzugt mit einer Silikonisierung oder, insbesondere im Falle von Silikonklebstoffen, mit einer Fluorsilikonisierung. Die haftungsvermindernde Beschichtung erlaubt ein erleichtertes Entfernen der Schutzschicht, da diese vor der Anwendung des TTS abgezogen wird, um die haftklebrigen Flächen freizulegen. Geeignete Schutzschichten umfassen herkömmliche Trennlagen, die ein bekanntes Blattmaterial umfassen, wie eine Polyesterbahn, eine Polyethylenbahn, eine Polystyrolbahn oder ein mit Polyethylen beschichtetes Papier, das mit einer geeigneten Beschichtung auf Fluorpolymer- oder Silikonbasis beschichtet ist.
Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Ausführungsformen:

Nach einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches System umfassend
- • eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie
- • eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträgerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist,

Nach einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht weitestgehend vollflächig mit dem wirkstofffreien Haftklebstoff beschichtet und auf der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist, wobei die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix aufweist.
Nach einer dritten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke hergestellt oder herstellbar ist, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichtete Material für die Wirkstoffträgerschicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix aufgedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix ausgestanzt wird.
Nach einer vierten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht an der Grenze zur Wirkstoffträgerschicht umlaufend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke an dem wirkstofffreien Haftklebstoff aufweist.
Nach einer fünften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass bei dem System die wirkstoffhaltige Polymermatrix unmittelbar auf die Wirkstoffträgerschicht und der wirkstofffreie Haftklebstoff unmittelbar auf die Haftträgerschicht aufgebracht ist und sich zwischen der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht und dem wirkstofffreien Haftklebstoff der Haftträgerschicht keine weitere Schicht befindet.
Nach einer sechsten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und des wirkstofffreien Haftklebstoffs unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Acrylaten, Silikon-Haftklebstoffen, Polyisobutylenen, SIS-Copolymeren, Silicon-Acrylat-HybridSystemen, wie sie beispielsweise von Dow Corning Healthcare Solutions vertrieben werden, und Mischungen von diesem.
Nach einer siebten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der α-Adrenorezeptor-Agonisten, der β-Adrenorezeptor-Agonisten, der α-Adrenorezeptor-Blocker, der β-Adrenorezeptor-Blocker, der Analgetica (Narkotika), der Analgetika (Nicht-Narkotika), der Androgene, der Anaesthetika, der Antiallergika, der Antiandrogene, der Antianginaosa, der Antiarrhythmika, der Penicilline, der Antidiabetika, der Antidementiva, der Antihistaminika, der Antimigränemittel, der hydrierten Mutterkornalkaloide, der Ca-Antagonisten, der Hormone, der Serotoninantagonisten, der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antidepressiva, der Bronchodilatoren, der Estrogene, der Gestagene, der Vasodilatoren und Nicotin oder Mischungen von diesen.
Nach einer achten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke höchstens 20% der Dicke der Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und/oder des wirkstofffreien Haftklebstoffs aufweist, insbesondere höchstens 15%, bevorzugt 0,1 bis 12%. In dem Bereich verringerter Beschichtungsdicke kann die wirkstoffhaltige Polymermatrix und/oder der wirkstofffreie Haftklebstoff auch vollständig entfernt sein.
Nach einer neunten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke eine Breite von 0,05 bis 5,0 mm aufweist, insbesondere von 0,1 bis 3,0 mm.
Nach einer zehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke im Wesentlichen nicht unterbrochen ist.
Nach einer elften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtungsdicke der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und/ oder des wirkstofffreien Haftklebstoff 20 bis 800 µm beträgt, insbesondere 40 bis 400 µm.
Nach einer zwölften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass eine die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und den wirkstofffreien Haftklebstoff vollflächig abdeckende Schutzschicht vorgesehen ist, wobei die Schutzschicht auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix zugewandten Flachseite insbesondere mit einer haftungsvermindernden Beschichtung ausgerüstet ist, bevorzugt mit einer Silikonisierung oder Fluorsilikonisierung.
Nach einer dreizehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12, umfassend die Schritte

Nach einer vierzehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12 zur der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere des Hypogonadismus, zur Hormonsubstitutionstherapie, von Alzheimer, von Parkinson, von Multipler Sklerose, von bipolaren Störungen, von Muskelverspannungen, von starken Schmerzen, von Bluthochdruck oder zur Kontrazeption.
Nach einer fünfzehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Kit umfassend wenigstens ein transdermales therapeutisches System nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12 in einer Umverpackung sowie optional eine Gebrauchsanweisung umfassend eine Anweisung zur Verwendung gemäß Ausführungsform 14.
Beispiel(e):
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand des in den 1 und 2 gezeigten Ausführungsbeispiels näher erläutert. Darin zeigt

1 eine Zwischenstufe bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, sowie
2 eine Ausführungsform des fertiggestellten erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems nach 2.

In 2 ist eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 dargestellt. Das transdermale therapeutische System 1 umfasst eine Wirkstoffträgerschicht 2 mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht 2 aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, vorliegend Scopalamin. Die Wirkstoffträgerschicht 2 weist randseitig umlaufend einen Bereich verringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix auf und ist auf eine Schutzschicht 5 aufgebracht, welche die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 vollflächig abdeckt und randseitig überragt und mit einer Silikonbeschichtung zur Verringerung der Haftung des Haftklebstoffs versehen ist.
Auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 gegenüberliegenden Flachseite ist die Wirkstoffträgerschicht 2 mit einer Haftträgerschicht 6 vollflächig abgedeckt, die mittels eines wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 unmittelbar auf der Wirkstoffträgerschicht 2 aufgeklebt ist. Die Haftträgerschicht 6 ist vollflächig mit dem wirkstofffreien Haftklebstoff 7 beschichtet. Durch das Aufkleben der Haftträgerschicht 6 auf die Wirkstoffträgerschicht 2 ist der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix umlaufend abgeknickt. Sowohl der Haftklebstoff der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 als auch der wirkstofffreie Haftklebstoff 7 sind vorliegend ein Silicon-basierter Haftklebstoff.
Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 wird zunächst auf eine Wirkstoffträgerschicht 2 mit einer wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff, vorliegend ein Silicon-basierter Haftklebstoff, und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, vorliegend Scopalamin, beschichtet ist. Das zunächst vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix 3 beschichtete Material für die Wirkstoffträgerschicht 2 wird einem Stanzwerkzeug zugeführt, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders und konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst. Hierbei wird zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht 2 unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix aufgedrückt wodurch ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix erhalten wird. Anschließend wird mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht 2 außerhalb des umlaufenden Bereichs verringerter Beschichtungsdicke 4 ausgestanzt und auf eine mit einer Silikonbeschichtung versehene Schutzschicht 5 aufgebracht, welche die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 vollflächig abdeckt und randseitig überragt. Bei diesem Vorgang kann die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 je nach Anpressdruck des Hohlzylinders und der Weichheit der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 vollständig oder weitestgehend vollständig im Bereich des Hohlzylinders entfernt werden. Hierbei wird ein Zwischenprodukt 10 erhalten, dessen Schichtaufbau in 1 dargestellt ist.
Ausgehend von dem Zwischenprodukt 10 wird auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 gegenüberliegenden Flachseite die Wirkstoffträgerschicht 2 mit einer Haftträgerschicht 6 vollflächig abgedeckt, die mittels eines wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 unmittelbar auf der Wirkstoffträgerschicht 2 aufgeklebt wird, wodurch das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System 1 erhalten wird. Auch in diesem Falle wird ein Silicon-basierter Haftklebstoff verwendet. Durch das Aufkleben der Haftträgerschicht 6 auf die Wirkstoffträgerschicht 2 wird der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix umlaufend abgeknickt, wobei dessen Wirkung als Diffusionsbarriere jedoch nicht beeinträchtigt wird.
Das so erzeugte transdermale therapeutische System 1 wird nach der Herstellung einzeln in einer aluminiumkaschierten Polyester-Folienverpackung luftdicht eingeschweißt und einer Lagerung von 6 Monaten bei 40°C und 75% rel. Luftfeuchtigkeit in einer Klimakammer unterzogen. Anschließend wird das transdermale therapeutische System 1 aus der Verpackung entnommen und auf eine mögliche Migration des Scopolamin hin untersucht. Es konnte hierbei kein Scopalamin in dem wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 nachgewiesen werden.
Zur Anwendung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 wird die Schutzschicht 5 abgezogen und der verbleibende Schichtaufbau klebstoffseitig auf die gewünschte Hautpartie aufgelegt und angedrückt.
Auch nach dem Wiederablösen des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 von der Haut nach einer Benutzungsdauer von 1-2 Tagen kann in dem wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 im die Wirkstoffträgerschicht 2 überragenden Bereich der Haftträgerschicht 6 kein Scopalamin analytisch nachgewiesen werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 2017/0290779 A1 [0006]
WO 2016/081616 A2 [0007]
EP 0755284 B1 [0008]
DE 10141652 A1 [0018]

Claims

Transdermales therapeutisches System (1) umfassend • eine Wirkstoffträgerschicht (2) mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie • eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträgerschicht (6), die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs (7) unmittelbar auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgeklebt ist, wobei die Haftträgerschicht (6) die Wirkstoffträgerschicht (2) randseitig umlaufend überragt, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) vorgesehen ist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht (6) weitestgehend vollflächig mit dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) beschichtet und auf der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgeklebt ist, wobei die Wirkstoffträgerschicht (2) randseitig umlaufend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) aufweist.
System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) hergestellt oder herstellbar ist, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) beschichtete Material für die Wirkstoffträgerschicht (2) einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht (2) unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) aufgedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht (2) mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) ausgestanzt wird.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht (6) an der Grenze zur Wirkstoffträgerschicht (2) umlaufend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) aufweist.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei dem System die wirkstoffhaltige Polymermatrix (3) unmittelbar auf die Wirkstoffträgerschicht (2) und der wirkstofffreie Haftklebstoff (7) unmittelbar auf die Haftträgerschicht (6) aufgebracht ist und sich zwischen der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht (2) und dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) der Haftträgerschicht (6) keine weitere Schicht befindet.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und des wirkstofffreien Haftklebstoffs (7) unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Acrylaten, Silikon-Haftklebstoffen, Polyisobutylenen, SIS-Copolymeren, Silicon-Acrylat-Hybrid-Systemenund Mischungen von diesem.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der α-Adrenorezeptor-Agonisten, der β-Adrenorezeptor-Agonisten, der α-Adrenorezeptor-Blocker, der β-Adrenorezeptor-Blocker, der Analgetica (Narkotika), der Analgetika (Nicht-Narkotika), der Androgene, der Anaesthetika, der Antiallergika, der Antiandrogene, der Antianginaosa, der Antiarrhythmika, der Penicilline, der Antidiabetika, der Antidementiva, der Antihistaminika, der Antimigränemittel, der hydrierten Mutterkornalkaloide, der Ca-Antagonisten, der Hormone, der Serotoninantagonisten, der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antidepressiva, der Bronchodilatoren, der Estrogene, der Gestagene, der Vasodilatoren und Nicotin oder Mischungen von diesen.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) höchstens 20% der Dicke der Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und/oder des wirkstofffreien Haftklebstoffs (7) aufweist, insbesondere höchstens 15%, bevorzugt 0,1 bis 12%.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) eine Breite von 0,05 bis 5,0 mm aufweist, insbesondere von 0,1 bis 3,0 mm.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) im Wesentlichen nicht unterbrochen ist.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtungsdicke der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (2) und/ oder des wirkstofffreien Haftklebstoff (7) 20 bis 800 µm beträgt, insbesondere 40 bis 400 µm.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und den wirkstofffreien Haftklebstoff (7) vollflächig abdeckende Schutzschicht (5) vorgesehen ist, wobei die Schutzschicht (5) auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) zugewandten Flachseite insbesondere mit einer haftungsvermindernden Beschichtung ausgerüstet ist, bevorzugt mit einer Silikonisierung oder Fluorsilikonisierung.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die Schritte • Bereitstellung einer Wirkstoffträgerschicht (2) mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie • Aufkleben einer mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) weitestgehend vollflächig beschichteten Haftträgerschicht (6) mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs (7) unmittelbar auf die der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) abgewandte Flachseite der Wirkstoffträgerschicht (2), wobei die Haftträgerschicht (6) die Wirkstoffträgerschicht (2) randseitig umlaufend überragt, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) vorgesehen ist, wobei der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) vorzugsweise hergestellt wird, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) beschichtete Material für die Wirkstoffträgerschicht (2) einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders und insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht (2) unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) aufgedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht (2) mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) ausgestanzt wird.
Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur der Behandlung des tierischen der menschlichen Körpers, insbesondere zur Behandlung des Hypogonadismus, zur Hormonsubstitutionstherapie, von Alzheimer, von Parkinson, von Multipler Sklerose, von bipolaren Störungen, von Muskelverspannungen, von starken Schmerzen, von Bluthochdruck oder zur Kontrazeption.
Kit umfassend wenigstens ein transdermales therapeutisches System (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einer Umverpackung sowie optional eine Gebrauchsanweisung umfassend eine Anweisung zur Verwendung gemäß Anspruch 14.