CN1220531C - 能够直接进行血液灌流的体液处理器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种安全而实用的体液处理器，由此可以对取自患者的血液直接进行处理，其特征在于它具有良好的血细胞渗透性且具有极低的产生和渗漏细颗粒的危害。换句话说，给能够进行直接血液灌流的体液处理器装填比例为95%或95%以上、但不超过100%的用于处理体液的颗粒和填充液体，其中沉积颗粒与填充用于处理体液的颗粒所处的空间体积之比为100%或100%以下。

Description

能够直接进行血液灌流的体液处理器
技术领域
本发明涉及在体外循环疗法中能够直接处理血液的体液处理器，其中将取自患者的血液进行处理以减小与疾病相关物质的浓度且然后使其返回至患者体内；且更具体地说，本发明涉及带有良好血细胞通道并具有极低的微粒渗漏危害的安全而实用的体液处理器。
背景技术
在因血液中与疾病相关的因素累积导致的疾病中，特别是例如给药不足以成功的情况中，将通过体外循环净化血液(体外循环处理)用作有效的治疗手段。体外循环处理是一种包括从体内取血、以一定或其它方式将其改变而除去或改善诸如血液中累积的致病物质、异常细胞等这样与疾病相关的因素并将如此改变的血液输送回患者体内的治疗方法。
在除去的靶物是低分子量物质的常规体外循环疗法中，通过血液透析、血液过滤或血液透析-过滤的去除方法是有效的且已经成功开发了除去例如患肾病(肾衰竭)患者的血液中累积的废物的方法。就那些除去的靶物是具有高分子量的不能通过血液透析等方法除去的情况而言，已经开发了许多方案且通常用于通过血液灌流净化血液，所述的血液灌流包括预先用血浆分离膜等从血液中分离血浆并用体液处理器处理该血浆。为了降低血浆中存在的致病物质浓度，已知几种包括吸附、用膜分离和经沉淀分离在内的方法。
作为将吸附剂用于从血浆中除去致病物质的体外循环疗法的特定系统，存在一种在安装有入口和出口的容器中填充吸附剂的系统，使产生的血浆直接流入容器并将流出的血浆输送回患者体内(线上系统)或将血浆转入预先填充了吸附剂的血液包等且在混合后将通过过滤出吸附剂回收的血浆输送回患者体内的系统(间歇式系统)。从易于操作的观点来看，优选使用线上系统。
同时，作为应用处理体液的颗粒的体外循环疗法，近来不从血液中分离血浆、而使血液直接与用于处理体液的颗粒接触的系统就其易于操作而言是令人关注的。直接处理血液的线上系统称作直接血液灌流系统。在这种直接血液灌流系统中，必不可少的是血细胞可以以稳定方式通过处理体液用颗粒之间的间隙通过且基本上不应存在诸如微粒这样的外部物质从体液处理器中渗漏的情况。此外，必须确保可以有效处理血液以便在短时间内完成该疗法而不会给患者和医务人员施加明显的负担。然而，该方法在技术方面并非易于可行。
能够进行稳定的直接血液灌流的重要因素之一是用于处理体液的颗粒直径。一般来说，可以通过减小平均粒径和增加处理体液所用的颗粒的有效表面积来改善体液处理效率，而如果粒径过小，那么颗粒之间的间隙会减小而干扰血细胞通过，使得稳定地进行直接血液灌流变得困难。
迄今为止，已经对适合于直接血液灌流系统的处理体液的颗粒的研究集中在用于处理体液的颗粒的理化特性方面。涉及平均粒径和颗粒大小分布的日本公开的专利申请昭-63-115572中公开了如此设计的颗粒，即“体积平均粒径为80-400μm”，占不超过80％(体积)的颗粒的分布范围在±20％体积平均粒径且直径小于74μm的颗粒百分比不小于5％(体积)，而直径小于25μm的颗粒不大于0.1％(体积)”的颗粒可以用作能够直接进行血液灌流的珠。日本公开的专利申请平-10-005329中描述：“当硫酸化多糖和/或其盐与水不溶性载体偶联时”，血液灌流得到改善且平均粒径与完全水不溶性载体相比可以得到减小。
就上述两种人工制品而言，已经研究了它们作为用于处理体液的颗粒的应用，而为了这些人工制品可以得到实际应用，不仅有必要使这类人工制品成为足以令人满意的用于处理体液的颗粒，而且有必要通过填充这些人工制品制备的体液处理器显示出令人满意的特性。
从实际应用的观点来看，任何直接血液灌流型的体液处理器的重要特征在于它具有血细胞的良好通道且可以使血液以稳定的方式尽可能地以高速流过它。当满足了这些要求时，就可以在短时间期限内给予有效的疗法而不会对患者和医务人员感觉到任何明显的负担。
从安全性的观点来看，直接血液灌流型体液处理器的重要特征在于微粒从体液处理器中渗漏的危害性降低。当大量微粒存在于体液处理器中时，微粒趋向于被血液从该体液处理器中携带出来且发现它们会进入患者的血管系统而阻塞毛细血管。因此，只要是为了将微粒渗漏的危害降低至最低限度的目的，就需要提供填充了用于处理体液的颗粒的体液处理器，所述颗粒在不含微粒条件下不具有产生微粒潜能。然而，由于多孔颗粒通常用作处理体液的颗粒以便可以有效完成体液的处理，所以从技术上讲难以提供不产生微粒的用于处理体液的颗粒且由此实际上不能够提供这类理想的体液处理器。因此，填充用于在尽可能不含微粒的条件下且甚至在当该处理器处于振动状态时在该体液处理器中以防止微粒产生的方式具有最低产生微粒潜能的处理体液的颗粒具有显著的重要性。
作为解决上述难题的方式，已知控制微粒产生的方法公开在日本公开的专利申请昭-61-11620中，其中“将吸附剂压紧以便确保其固定在柱中”，使得用于处理体液的颗粒不易于在体液处理器中运动。然而，在该专利文献中所述的现有技术中，没有探讨和研究该装置是否可以用作能够直接进行血液灌流的体液处理器，也就是说，血液是否可以以稳定方式直接通过该装置。在直接血液灌流型体液处理器中，如果通过压紧来固定用于处理体液的颗粒，那么颗粒之间的间隙可能变窄而干扰了血液的自由流动或由产生微粒的压紧力破坏了该颗粒。
相反，当用于处理体液的颗粒没有保持固定、而是在体液处理器中自由运动时，可能发生振动，例如导致用于处理体液的颗粒发生碰撞而产生微粒。
因此，从安全性和实际应用的观点来看，迄今为止尚没有对能够进行直接血液灌流的体液处理器进行足够的研究。
发明概述
鉴于本领域的上述情况，本发明提供了直接血液灌流型体液处理器，它具有极低的微粒产生和渗漏的危害且使得以切实可行的高流速和稳定的方式进行血液灌流。
本发明的本发明者对用于处理体液的颗粒和填充液体的填充条件与血液灌流效率和微粒渗漏的相关性进行了深入细致的研究。结果发现当沉积的颗粒与填充用于处理体液的颗粒的空间体积之比为100％或100％以下且以填充比例为95％或95％以上、但不超过100％的用于处理体液的颗粒和填充液体时，可以得到切实可用的体液处理器，它甚至在高流速下也具有良好的血细胞通道且具有极低的微粒产生和渗漏的危害。由此研究出本发明。
因此本发明涉及：
能够直接进行血液灌流的体液处理器，它包括安装有液体入口、液体出口和与所述液体出口相邻连接的筛网的容器；
所述的容器中填充有用于处理体液的颗粒和填充液体；
沉积颗粒与填充用于处理体液的颗粒的空间体积之比为100％或100％以下；且
用于处理体液的颗粒和填充液体的体积与体液处理器的所述容器中填充用于处理体液的颗粒的空间体积之比为95％或95％以上、但不超过100％。
本发明进一步涉及：
能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中用于处理体液的颗粒的平均粒径为80μm-500μm；
能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中筛网的孔径大小不小于20μm、但小于用于处理体液的颗粒的平均粒径的1/2；
能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中用于处理体液的颗粒是硬颗粒；
能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中用于处理体液的颗粒的载体是亲水性载体；和
能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中用于处理体液的颗粒的载体是由纤维素质构成的载体。
发明详述
用于本发明的体液处理器的容器安装有液体入口、液体出口和与所述液体出口相邻连接的筛网。
对该容器的组成材料不作特别限定，但例如可以是聚丙烯或聚碳酸酯。
所用的筛网应是一种可以保持在适当位置以便防止用于处理体液的颗粒从体液处理器中渗漏并能够使血液通过其中得到灌流的筛网。筛网的构造可以是交织的丝状结构、纺织结构、带有多个流通孔的带孔平板、非织物构造、诸如棉絮塞这样的过滤器和竹帘样结构等中的任意一种。对这类筛网的材料没有作出特别限定，但例如可以是聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺和尼龙中的任意一种。
尽管血液流经的筛网的流通孔称作孔，但是应理解当该孔的构造是环形时，可以将该圆形的直径看作孔的大小。就正方形构造的情况而言，可以使用同一区域的相同圆形的直径。当孔为竹帘样时，可以使用较短间隔侧面上的长度。
为了使血液流过，筛网孔的大小优选不小于20μm。如果小于该阈值，那么血细胞就会被筛网俘获。然而，为了防止用于处理体液的颗粒渗漏，筛网孔的大小优选不小于用于处理体液的颗粒平均直径的1/2。更优选的孔大小为不小于30μm、但小于用于处理体液的颗粒的平均直径的2/5。特别是当颗粒大小分布呈梯度存在时，应适当考虑到小于平均直径的颗粒并选择足以小至防止这类较小颗粒渗漏出的孔大小。
此外，为了防止用于处理体液的颗粒从体液处理器流经液体入口时消耗，可以使相似的筛网与液体入口相邻连接。
在本发明的体液处理器中，沉积颗粒与填充用于处理体液的所述颗粒的空间体积之比为100％或100％以下；用于处理体液的颗粒和填充液体的体积与体液处理器的所述容器中填充用于处理体液的颗粒的空间体积之比为95％或95％以上、但不超过100％。
为便于描述，下文将沉积颗粒与填充用于处理体液的颗粒的空间体积之比简称为“填充比”并将用于处理体液的颗粒和填充液体与在体液处理器中装填用于处理体液的颗粒的空间体积之比简称为“占用比”。
可以通过下列公式来计算本发明上下文中的填充比：
填充比(％)＝Va/Vj×100
其中Va代表在填充用于处理体液的颗粒的空间中填充的用于处理体液的颗粒的沉积体积且Vj代表填充用于处理体液的颗粒的空间的体积。
在这方面，Va如下测定。因此，将通过加入水制备成淤浆形式的在填充用于处理体液的颗粒的空间中填充的用于处理体液的总量颗粒转移到测量圆筒中且使处理体液的淤浆形式的颗粒自发沉积在该测量圆筒中。然后将该测量圆筒置于诸如抗下落的玻璃器具撞击的橡胶垫这样的基托上并使测量圆筒从约10cm高处垂直落下约10次。在使该圆筒就位不小于15分钟后，读出并记录用于处理体液的颗粒的沉积体积。重复上述下落和定位步骤并将体积不再发生任何改变阶段中的处理体液用的颗粒的沉积体积记录为Va。
本发明中的占用比计算如下。因此，将通过加入水(体积：Vw)制备成淤浆形式的在填充用于处理体液的颗粒的空间中填充的用于处理体液的颗粒和填充液体总量转移到测量圆筒中。通过读取该圆筒的刻度而找到这种全部淤浆的体积(Vin)。通过下列公式计算占用比。
占用比(％)＝(Vin-Vw)/Vj×100
占用比为100％的情况相当于已经给体液处理器中填充用于处理体液的颗粒所占空间装填了相同体积的用于处理体液的颗粒作为所述空间的体积，结果是用于处理体液的颗粒不易被替换，用于处理体液的颗粒也不会变形或被压紧；由此它是例如因振动产生微粒的低危害下的理想情况。然而，在体液处理器的实际制造过程中，不可能始终将用于处理液体的颗粒的填充比校正在100％且由此所制造的体液处理器的填充比不可避免地会发生改变。
另一方面，当填充比小于100％时，不能确保用于处理体液的颗粒得到固定，而且它们会在体液处理器中自由运动，从而可能发生振动，例如产生用于处理体液的颗粒碰撞的情况且由此产生微粒。为了减少微粒在处理过程中从体液处理器中流出的可能性，优选体液处理器中微粒的数量应尽可能地少。
在所述的情况下，本发明的本发明者确实进行了深入细致研究并发现：当填充比不超过100％且占用比为95％-100％时，所得的体液处理器能够直接进行血液灌流，通过这种血液灌流，血液可以以切实可接受的方式流动，而微粒的产生得到抑制。
当填充比超过100％时，用于处理体液的颗粒在体液处理器中保持固定且不易于运动，使得不可能发生振动，例如易于处理体液的颗粒碰撞而产生微粒。然而，当血液流经填充至填充比超过100％的体液处理器时，血细胞、特别是血小板的通过在许多情况中不稳定且还存在压力降逐步增加至最终阻止血液流经该处理器的情况。这是推测的情况，因为在填充比超过100％的情况中，用于处理体液的颗粒与填充前的情况相比变形且被压紧且当变形和压紧过度时，颗粒之间的间隙变窄而对血细胞的通过效率产生不良影响。
相反，在填充比不高于100％的情况中，血细胞有效通过且在血液流动时血液可以在稳定的压力降的条件下通过。对填充比没有特定的下限，但如果填充比过低，那么用于处理体液的颗粒的填充数量如此之低会使对象的体液处理过程不易于完成。此外，如果填充比降低，那么尽管从体内抽取的血量增加，但是也会相对地降低血液处理效率。因此，填充比优选不低于70％、更优选不低于85％，更优选不低于90％、最优选不低于95％。
进一步的详细分析揭示出甚至当填充比小于100％时，也就是说，当用于处理体液的颗粒未保持固定，而是自由运动时，占用比也为95％-100％，最优选98％-100％，且就100％而论，振动后体液处理器中的微粒数量明显较低。此外，当生理盐水而不是血液通过并对从体液处理器中迁移的微粒计数时，基本上未发现微粒，这表明可以提供微粒渗漏危害性明显下降的体液处理器。
本发明中所用的处理体液的颗粒在环境温度和压力下是固体且是水不溶性的。
用于本发明的处理体液的颗粒的形态一般是球形，优选平均粒径不小于80μm。如果平均粒径过小，那么颗粒间的间隙会变窄，使得血细胞的通过受到干扰。对平均粒径没有严格的上限，但增加平均粒径会导致处理体液用的颗粒的表面积减小且由此降低体液处理效率。因此，优选平均粒径不超过500μm。平均粒径的更优选范围是120μm-300μm。
就本发明用于处理体液的颗粒大小分布而言，所有颗粒直径均可以是均匀的或直径可变的颗粒可以共存，从而呈现出所谓的粒径分布。然而，如果颗粒大小分布过宽，那么就可能意味着尽管平均粒径是恒定的，但是仍存在许多小颗粒，使得颗粒间的间隙发生局部变窄而阻塞了血细胞的通道。因此，优选颗粒大小分布尽可能地窄。更优选50％或50％以上的颗粒具有±20％的平均直径范围内的直径，且仍然更优选60％或60％以上的颗粒具有±20％平均直径范围内的直径。
就用于本发明的处理体液的颗粒的强度而言，过软或易于压缩的颗粒是不理想的。因血液灌流产生的压缩使得不可能确保足够的血液流速且由此会延长处理时间乃至阻止处理的持续进行。为了防止这种处理体液的颗粒压缩的情况发生，需要使用具有足够高机械强度(硬度)处理体液的颗粒。上面涉及的硬度指的是当圆筒形柱均匀填充了处理体液的颗粒且允许含水液体进入该柱时，压力降与流速的相关性是线性的，至少到压力降达到0.3kgf/cm2(约220mmHg)时为止，正如下文中的参比例中所解释的。
用于本发明的处理体液用的颗粒优选具有多孔结构，考虑到体液处理效率该结构上带有多个足够大小的孔。上述多孔结构不仅涉及到带有由当基本聚合物载体因微球内聚力形成单个微球颗粒时出现的微球簇确定的微孔的固体物质，而且涉及到带有由构成基本聚合物载体的各个微球内核簇形成微球和它们中的微球或当具有三维结构(聚合物网状结构)的共聚物通过对该共聚物具有亲和力的有机溶剂溶胀时形成的微孔的固体物质。
对本发明用于处理体液的颗粒的载体构成材料没有特别地限定，但包括有代表性的材料，诸如：由诸如纤维素及其衍生物、糊精等这样的多糖类构成的有机载体；和诸如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸酯类、聚乙烯醇、皂化的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等这样的合成聚合物。此外，为了抑制微粒形成和有利于血细胞通过，优选用于处理体液的颗粒表面尽可能地光滑。
在上述载体材料中，优选亲水性载体，因为非特异性吸附小。本说明书中所用的术语‘亲水性载体’指的是这类载体，即当构成它的化合物形成平板时，它与水的接触角度不大于60度。这类载体一般包括纤维素及其衍生物、聚(乙烯醇)、皂化的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚丙烯酰胺载体，不过这些并非唯一选择。
在它们中，纤维素载体是最有利的。纤维素载体具有许多有价值的特性，诸如：(1)相当高的机械强度和韧性而破坏和微粒产生的危害程度最低且甚至在高速血流下在柱中也高度耐压缩，由此使血液以高流速通过；和(2)与合成聚合物载体相比具有高度安全性。因此，就本发明用于处理体液的颗粒而言，可以使用这些具有最多优点的载体。
在本发明的上下文中，使用的术语“纤维素”指的是天然纤维素、再生纤维素和纤维素衍生物中的至少一种。天然纤维素例如包括脱脂棉纤维、亚麻布、通过除去亚麻素制成的纸浆、来自木材的半纤维素等和通过进一步纯化所述纸浆获得的纯化纤维素等。再生纤维素是通过将天然纤维素衍生成纤维素衍生物且例如通过水解再生而获得的纤维素。纤维素衍生物包括作为通过对天然或再生纤维素的羟基部分或全部酯化和/或醚化而获得的天然或再生纤维素的衍生物等。特别地，通过部分或全部酯化其羟基而获得的纤维素衍生物包括但不限于乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、硝化纤维素、硫酸纤维素、磷酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、硝酸纤维素和纤维素的二羧酸酯类。通过部分或全部醚化其羟基获得的纤维素衍生物包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、苄基纤维素、氰基乙基纤维素、羧甲基纤维素、氨基乙基纤维素和羟乙基纤维素。
尽管可以使用这些载体中的任意一种，但是作为用于处理体液的颗粒，当它成为载体时，这类载体中的任意一种可以与所谓的配体结合或者偶联并用作用于处理体液的颗粒。可以固定的配体包括但不限于：氨基酸，诸如苯丙氨酸、色氨酸等；聚赖氨酸；二乙氨基乙基化合物和其它带正电的化合物；聚丙烯酸；葡聚糖硫酸酯和其它带负电的化合物；正十六胺和其它疏水性化合物；多粘菌素和其它抗生素；抗累积的与疾病相关的因素的抗体或这类抗体的部分肽类。
用于本发明的填充液体包括水、电解质溶液(生理盐水、柠檬酸钠溶液等)、用于维持pH恒定的缓冲溶液(柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠缓冲液、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸盐缓冲液等)、用于防止处理体液用的颗粒降解的抗氧化剂溶液(含亚硫酸钠的水溶液、含焦亚硫酸钠的水溶液、含L-抗坏血酸的水溶液、含DL-α-生育酚的水溶液等)；且可以根据用于处理体液的颗粒的特性选择性地使用它们。
可以根据治疗目的和患者情况的不同通过正确地判断来选择体液处理器的容量和血液流速等可变因素。一般来说，体液处理器的容量可以为100-1000ml且所处理的血液的流速不超过200ml/分钟。在患者体重较重和/或应受到抑制的与疾病相关的因素的浓度较高的情况中，水平受到抑制的与疾病相关的因素的绝对量大至还需要体液处理器具有大容量。可以使用大容量体液处理器来进行体外循环处理，当然，对于减小患者负担的目的而言，例如一种合理的手段可以是使用体液处理器适当降低与疾病相关因素的浓度，然后用未使用的一种处理器取代所用的处理器或使所用的处理器再生而恢复其降低与疾病相关因素浓度的功效并进行其它时间的体外循环处理。
在这类使用本发明体液处理器进行体外循环处理的过程中可以使用的抗凝剂包括：肝素；低分子量肝素；萘莫司他甲磺酸盐；甲磺酸加贝酯；阿加曲班；含柠檬酸的抗凝剂，诸如酸-柠檬酸盐-葡萄糖(ACD)溶液和柠檬酸盐-磷酸盐-葡萄糖(CPD)溶液；且可以使用它们中的任意一种。除上述抗凝剂之外，称作ACD-A溶液和CPD-A溶液的含柠檬酸的抗凝剂用作有利的抗凝剂，因为这些试剂螯合血液中的钙离子而显示出强抗凝作用。
现在描述使用本发明体液处理器的体外循环系统的实例。使用于控制取自患者体内的血液至体液处理器的血液采集环路与该处理器的液体入口连接，同时将用于通过与患者身体吸附而使清除了致病因素的血液返回的血液回路与该处理器的液体出口连接。然后设定泵以便将血液输送至血液采集环路。此外，使空气室与压力计连接以便测量体液处理器的液体入口压力和液体出口压力，由此可以测定该体液处理器的压力降。在实际的处理过程中，用合适的抗凝剂处理从患者体内抽取的血液并将其输送至体液处理器，其中与疾病相关的因素的浓度降低并使如此处理的血液返回至患者体内。
附图简述
图1是表示本发明体液处理器实例的截面示意图。
图2是表示当给圆筒形柱均匀填充必需材料并使水通过该柱时发现的流速与压力降之间相关性的示意图。
现在参照以截面示意图表示处理器实例的图1来具体描述本发明的体液处理器。在图1中，参考数字1表示体液入口、2表示体液出口、3表示用于处理体液的颗粒、4表示填充液体、5和6各自为筛网、7表示柱且8表示体液处理器。然而，应理解本发明的体液处理器并非限于上述具体的实施方案，且实际上可以是任意一种处理器，它包括安装了液体入口、液体出口和用于防止处理体液用的颗粒从填充了处理体液的颗粒的容器中渗漏出的筛网的容器。
实施本发明的最佳方式
现在通过实施例来具体描述本发明的方法，但本发明决不限于这些具体的实施例。
对比例
给各端安装有过滤器(直径为15μm的孔)的玻璃圆筒形柱(直径9mm，长150mm)均匀填充琼脂糖材料(Bio-rad的产品，Biogel A-5m，颗粒大小：50-100目)、聚乙烯树脂材料(Tosoh Corporation的产品，Toyopearl HW-65，颗粒大小：50-100μm)和纤维素材料(Chisso Corporation的产品，CellulofineGC-700m，颗粒大小：45-105μm)。然后用蠕动泵使水进入柱中以便测定流速与压力降ΔP的关系。结果如附图2中所示。
可以从附图2中看出，鉴于在Toyopearl HW-65和Cellulofine GC-700m的情况中流速一般与压力降的增加成正比例地增加，所以压紧Biogel A-5m，使得流速甚至在压力降增加时也不会增加。在本发明中，将显示出压力降ΔP与流速之间成线性关系、至少至压力降达到0.3kgf/cm2(约220mmHg)的任何材料看作是硬的，此时它确实是成形材料。
实施例1
向2000ml具有平均粒径约190μm的多孔纤维素珠(Chisso Corporation的产品)中加入2000ml水、1060ml的2N NaOH水溶液和360ml的氯甲氧基硅烷，并在40℃下将该混合物搅拌2小时。在反应完成后，用水充分冲洗该珠而得到环氧活化的纤维素珠。
在630ml水中溶解930g葡聚糖硫酸酯(Meito Sangyo Co.的产品，硫含量约为18％)而制备了葡聚糖硫酸酯水溶液并向该溶液中加入2000ml环氧活化的纤维素珠和100ml水。在用NaOH水溶液将该混合物调节至pH9.5后，使该反应在45℃下进行22小时。该反应后用水和NaCl水溶液充分洗涤该珠并在添加19.6ml的2-氨基乙醇后，使该混合物在45℃下静置2小时以封闭未反应的环氧基。此后用水充分冲洗所述珠而得到葡聚糖硫酸酯固定的纤维素珠(用于处理体液的颗粒)。
在上述用于处理体液的颗粒中，取138ml的沉积体积并填充入3.1cm(按直径计)、安装了两个严格按18.8cm的筛网-筛网间距固定的50μm-带孔的聚酯筛网的圆筒形容器(填充区体积：约142ml)而制成了具有填充比约为97％且占用比约为100％的体液处理器。将生理盐水用作填充液体。
使用已经用柠檬酸进行了抗凝的1200ml的牛血液(离子化钙浓度：约0.45mM)作为血库，使该血液以20ml/分钟的流量(表观线速度：约2.6cm/分钟)通过上述体液处理器循环(将循环开始的时间称为0-分钟)。结果是在0-分钟-90-分钟内获得了稳定通过的血细胞。在该时间中，体液处理器的压力降稳定在70mmHg左右。在随后的90-分钟-95-分钟的时间中，使流量增加至29ml/分钟(表观线速度：约3.9cm/分钟)产生稳定的血液灌流，而体液处理器的压力降稳定在110mmHg左右。在95-分钟-100-分钟的时间过程中，使流量增加至39ml/分钟(表观线速度：约5.2cm/分钟)产生稳定的血液灌流，而体液处理器的压力降稳定在160mmHg左右。随后在100-分钟-105-分钟的时间中，使流量增加至49ml/分钟(表观线速度：约6.5cm/分钟)产生稳定的血液灌流，而体液处理器的压力降稳定在210mmHg左右。血细胞的通过比也令人满意。各种血细胞的通过比如表1中所示。
通过下列步骤来测定不同血细胞的通过比：在体液处理器的入口和出口处连续取血样、用血细胞计数器(由Sysmex Corporation制造，K-4500)对该细胞进行计数，并通过下列公式计算所述比值。
血细胞通过比＝体液处理器液体出口处的血细胞数量/体液处理器液体入口处的血细胞数量
实施例2
从实施例1中制备的用于处理体液的颗粒中，取142ml的沉积体积并将其填充入与实施例1中所用的相似的容器而制成了具有填充比约为100％且占用比约为100％的体液处理器。将生理盐水用作填充液体。
使用已经用柠檬酸进行了抗凝的1200ml的牛血液(离子化钙浓度：约0.6mM)作为血库，使该血液以20ml/分钟的流量(表观线速度：约2.6cm/分钟)通过上述体液处理器循环(将循环开始的时间称为0-分钟)。结果是在0-分钟-90-分钟内获得了稳定通过的血细胞。在该时间时间中，体液处理器的压力降稳定在90mmHg左右。在随后的90-分钟-95-分钟的时间中，使流量增加至29ml/分钟(表观线速度：约3.9cm/分钟)产生稳定的血液灌流，而体液处理器的压力降稳定在130mmHg左右。在95-分钟-100-分钟的时间中，使流量增加至39ml/分钟(表观线速度：约5.2cm/分钟)产生稳定的血液灌流，而体液处理器的压力降稳定在190mmHg左右。此外，在100-分钟-105-分钟的时间中，使流量增加至49ml/分钟(表观线速度：约6.5cm/分钟)产生稳定的血液灌流，而体液处理器的压力降稳定在250mmHg左右。血细胞的通过比也令人满意。各种血细胞的通过比如表1中所示。
实施例3
从实施例1中制备的用于处理体液的颗粒中，取708ml的沉积体积并填充入7.0cm(按直径计)安装了两个严格按19cm的筛网-筛网间距固定的48μm-带孔的聚酯筛网的圆筒形容器(填充区体积：约730ml)而制成了具有填充比约为97％且占用比约为100％的体液处理器。将柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝6.0)用作填充液体。
使用2000ml生理盐水洗涤体液体液处理器并使用已经用柠檬酸进行了抗凝的7000ml的牛血液(离子化钙浓度：约0.5mM)作为血库，使该血液以100ml/分钟的流量(表观线速度：约2.6cm/分钟)通过上述体液处理器循环(将循环开始的时间称为0-分钟)。结果是在0-分钟-90-分钟内获得了稳定通过的血细胞。在该时间中，体液处理器的压力降稳定在70mmHg左右。在随后的90-分钟-95-分钟的时间中，使流量增加至150ml/分钟(表观线速度：约3.9cm/分钟)产生稳定的血液灌流，而体液处理器的压力降稳定在110mmHg左右。在95-分钟-100-分钟的时间中，使流量增加至200ml/分钟(表观线速度：约5.2cm/分钟)产生稳定的血液灌流，而体液处理器的压力降稳定在160mmHg左右。血细胞的通过比也令人满意。各种血细胞的通过比如表1中所示。
对比例1
从实施例1制备的用于处理体液的颗粒中，取146ml的沉积体积并将其填充入与实施例1中所用的相似的容器而制成了具有填充比约为103％且占用比大于100％的体液处理器。将生理盐水用作填充液体。
使用已经用柠檬酸进行了抗凝的1200ml的牛血液(离子化钙浓度：约0.6mM)作为血库，使该血液以20ml/分钟的流速(表观线速度：约2.6cm/分钟)通过上述体液处理器循环。结果是在约90mmHg的压力降条件下获得了稳定通过的血细胞，直到75分钟左右为止，而随后注意到压力降逐步增加，而压力降在90-分钟时高至约120mmHg。血细胞的通过比随时间下降。各种血细胞的通过比如表1中所示。
对比例2
另外使用具有平均粒径约为210μm的多孔纤维素珠重复实施例1中所述的步骤而得到葡聚糖硫酸酯固定的纤维素珠(用于处理体液的颗粒)。从用于处理体液的颗粒中，取781ml的沉积体积并将其填充入与实施例3中所用的相似的容器而制成了具有填充比约为107％且占用比大于100％的体液处理器。将生理盐水用作填充液体。
使用已经用柠檬酸进行了抗凝的7000ml的牛血液(离子化钙浓度：约0.45mM)作为与实施例3相同的血库，使该血液以100ml/分钟的流量(表观线速度：约2.6cm/分钟)通过上述体液处理器循环。使血液以稳定的方式通过，同时将处理起始阶段中的压力降保持稳定在100mmHg左右，而在循环开始后约30分钟时压力降急剧增加。在约40分钟后，由于用于处理体液的颗粒压紧的原因而导致压力降达到约350mmHg，从而阻止了血液循环。血细胞的通过比、尤其是血小板的通过比极低。各种血细胞的通过比如表1中所示。
实施例4
从实施例1中制备的用于处理体液的颗粒中，取13.4ml的沉积体积并填充入7.0cm(按直径计)安装了两个严格按19cm的筛网-筛网间距固定的50μm-带孔的聚酯筛网的圆筒形容器(填充区体积：约14.9ml)而制成了具有填充比约为90％且占用比约为100％的体液处理器。将柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝6.0)用作填充液体。
使用2000ml生理盐水洗涤该体液处理器并使用已经用柠檬酸进行了抗凝的60ml的牛血液(离子化钙浓度：约0.2mM)作为血库，使该血液以0.6ml/分钟的流量(表观线速度：约0.76cm/分钟)在开始的15分钟内通过上述体液处理器循环，且此后以1.6ml/分钟的流量(表观线速度：约2.0cm/分钟)通过上述体液处理器循环。结果是血细胞的通过令人满意且可以获得稳定的血液循环。各种血细胞的通过比如表1中所示。
对比例3
从实施例1中制备的用于处理体液的颗粒中，取15.5ml，16.4ml和17.9ml的沉积体积并将其填充入与实施例4中所用的相似的容器而制成了具有填充比分别约为104％，约110％和约120％且平均占用比超过100％的体液处理器。将生理盐水用作填充液体。
按照与实施例4中相同的方式使牛血液通过这些体液处理器进行循环。结果是血小板的通过始终不稳定且发生柱堵塞，从而在60分钟后阻止了循环持续进行。各种血细胞的通过比如表1中所示。
实施例5
从实施例1中制备的用于处理体液的颗粒中，取11.9ml的沉积体积并填充入1cm(按直径计)安装了两个严格按16.2cm的筛网-筛网间距固定的50μm-带孔的聚酯筛网的圆筒形容器(填充区体积：约12.7ml)而制成了具有填充比约为94％且占用比约为100％的体液处理器。将生理盐水用作填充液体。
使用占血10％(体积)的抗凝剂ACD-A溶液处理的人血以1.2ml/分钟的流量(表观线速度：约1.5cm/分钟)和单程方式通过这种体液处理器。结果是血细胞的通过令人满意且可以获得稳定的血液灌流。各种血细胞的通过比如表1中所示。
对比例4
从实施例1中制备的用于处理体液的颗粒中，分别取14.0ml和15.2ml的沉积体积并将其填充入与实施例5中所用相似的容器而制成了具有填充比分别约为110％和约126％且平均占用比超过100％的体液处理器。将生理盐水用作填充液体。
当使人血按照与实施例5中相同的方式通过时，血小板的通过不稳定，从而在使用两处理器约30分钟内阻止了血液循环。各种血细胞的通过比如表1中所示。
实施例6
除使用具有平均粒径约为270μm的多孔纤维素珠替代具有平均粒径为190μm的多孔纤维素珠外，重复实施例1中所述的步骤而制备了用于处理体液的颗粒。
从用于处理体液的上述颗粒中，取13.9ml的沉积体积并将其填充入与实施例4中所用的相似的容器而制成了具有填充比约为93％且占用比约为100％的体液处理器。将生理盐水用作填充液体。
将70ml用占处理血10％(体积)的抗凝剂ACD-A的溶液处理的人血用作为血库，使该血液以0.6ml/分钟的流量(表观线速度：约0.76cm/分钟)在开始的15分钟内通过上述体液处理器循环，且此后以1.6ml/分钟的流量(表观线速度：约2.0cm/分钟)通过上述体液处理器循环。结果是血细胞的通过令人满意且获得稳定的血液灌流。各种血细胞的通过比如表1中所示。
此外，发现这种体液处理器可有效吸附低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)。
                                   血液灌流前      血液灌流后
血库中的LDL-C浓度(mg/L-血浆)       88              20
血库中的TG浓度(mg/L-血浆)          110             57
                            表1
                                                 血细胞通过比[％]
         血液灌流条件  填充比   占用比        30分钟   60分钟  90分钟[％]     [％]
实施例1  牛血/循环      97      100   红细胞  97       101     101白细胞  96       89      86血小板  86       87      86
实施例2  牛血/循环      100     100   红细胞  104      98      98白细胞  98       93      91血小板  89       117     93
实施例3  牛血/循环      97    100     红细胞  112      92      100白细胞  101      80      80血小板  110      93      107
实施例4  牛血/循环      90    100     红细胞  108      91      89白细胞  102      99      101血小板  112      102     94
实施例5  人血/单程      94    100     红细胞  100      未进行  未进行白细胞  100      未进行  未进行血小板  97       未进行  未进行
实施例6  人血/循环      93    100     红细胞  100      100     100白细胞  99       99      100血小板  99       94      100
对比例1      牛血/循环     103   100以上 红细胞    101    97       93白细胞    95     86       68血小板    58     61       2
对比例2      牛血/循环    107    100以上 红细胞    98   不能通过 不能通过白细胞    67   不能通过 不能通过血小板    11   不能通过 不能通过
对比例3-1    牛血/循环    104    100以上 红细胞    76   不能通过 不能通过白细胞    99   不能通过 不能通过血小板    12   不能通过 不能通过对比例3-2    牛血/循环    110    100以上 红细胞    75     58     不能通过白细胞    99     89     不能通过血小板    43     26     不能通过对比例3-3    牛血/循环    120    100以上 红细胞    81   不能通过 不能通过白细胞    95   不能通过 不能通过血小板    19   不能通过 不能通过
对比例4-1    人血/单程    110    100以上 红细胞    96   未进行   未进行白细胞    100  未进行   未进行血小板    9    未进行   未进行对比例4-2    人血/单程    126    100以上 红细胞    97   未进行   未进行白细胞    100  未进行   未进行血小板    36   未进行   未进行
实施例7
从实施例1中制备的用于处理体液的颗粒中，取640ml和654ml的沉积体积并将其填充入与实施例3中所用的相似的容器而制成了具有填充比分别约为88％和约90％且平均占用比约为100％的体液处理器。将柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝6.0)用作填充液体。
给这些体液处理器中的每一种包装合适的缓冲材料、装于盒中并作为模拟商品装运和储存、按照JIS Z0232“用于运输和集装箱的包装制品的振动试验方法”(“Methods for Vibration Test of Packaged Articles forTransportation and Containers”)使它们各自在水平和垂直方向上振动。在振动后从该体液处理器中溢出用于处理体液的颗粒与不含微粒的液体而将淤浆形式的全部颗粒与填充液体抽入了回收容器。振动这种淤浆而从处理体液用的颗粒中分离出微粒并使其静置3分钟。然后取2ml的上清液并分析该上清液中微粒的浓度。将这种微粒的浓度乘以所述淤浆液相的体积而得到体液处理器中微粒的数量。结果是测定直径不小于10μm、但小于约50μm的微粒数量平均为4904个，而测定直径不小于25μm、但小于约50μm的微粒数量平均为455个。为了测定微粒的浓度，使用电阻型Coulter计数器并将100μm管用作孔管。
实施例8
从实施例1中制备的用于处理体液的颗粒中，取655ml的沉积体积并将其填充入与实施例3中所用的相似的容器而制成了具有填充比约为90％且平均占用比约为100％的体液处理器。将柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝6.0)用作填充液体。
按照与实施例7中相同的方式振动这种体液处理器。使用振动后的体液处理器通过考虑到实际情况的下列方法对溢出该体液处理器的微粒数量进行计数。
将注射用生理盐水以100ml/分钟的流量(表观线速度：约2.6cm/分钟)输送入体液处理器，持续2小时并在通过后即刻和0.5小时、1小时、1.5小时和2小时时采集从该体液处理器中流出的测试液体样品。同时将注射用生理盐水取作空白测试样品。使用Coulter计数器对各测试样品和空白测试样品中的微粒数量进行计数并将测试样品与空白测试样品之间的微粒数量之差看作产生微粒的数量。对来自体液处理器中的微粒数量的测定显示没有微粒存在。
实施例9
将商品乙酸纤维素溶于二甲亚砜和丙二醇的溶剂混合物并将该溶液制成液滴且通过日本公开申请昭-63-117039中所述的方法(振动法)使其凝固而制备了乙酸纤维素珠。将该珠与氢氧化钠水溶液混合以用于水解而得到纤维素珠。该纤维素珠的平均粒径为460μm。
在将足量水加入到1700ml环氧活化的纤维素珠中而成3400ml后，加入900ml的2M氢氧化钠水溶液并将温度调节至40℃。向该混合物中加入310ml的氯甲氧基硅烷并将该反应在40℃下搅拌2小时。在反应完成后，用水充分冲洗该珠而得到环氧活化的纤维素珠。
向1000ml的上述环氧活化的纤维素珠中加入20g的正十六胺并使该反应在45℃的恒定条件下和50(v/v)％乙醇/水中进行6天。在反应完成后，用50(v/v)％乙醇/水、乙醇、50(v/v)％乙醇/水，和水依次洗涤该珠而得到正十六胺偶联的纤维素珠(用于处理体液的颗粒)。
从用于处理体液的上述颗粒中，分别取300ml和330ml的沉积体积并填充入7.0cm(按直径计)安装了两个严格按9.1cm的筛网-筛网间距固定的150μm-带孔的聚酯筛网的圆筒形容器(填充区体积：约350ml)而制成了具有填充比分别约为86％和约94％且平均占用比约为98.9％的体液处理器。将柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝6.0)用作填充液体。
按照与实施例7中的相同的方式振动这些体液处理器并测定各体液处理器中的微粒数量。结果是测定直径不小于10μm、但小于约50μm的微粒数量平均为4851个，而测定直径不小于25μm、但小于约50μm的微粒数量平均为139个。
对比例5
从实施例9中制备的用于处理体液的颗粒中，分别取300ml和335ml的沉积体积并将其填充入与实施例9中所用的相似的容器中而制成了具有填充比分别约为87％和约94％且平均占用比约为94％的体液处理器。将柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝6.0)用作填充液体。
按照与实施例7中相同的方式振动这些体液处理器并测定各体液处理器中的微粒数量。结果是测定直径不小于10μm、但小于约50μm的微粒数量平均为40589个，而测定直径不小于25μm、但小于约50μm的微粒数量平均为2622个。
实施例10
除使用具有平均粒径约为240μm的多孔纤维素珠替代具有平均粒径为190μm的多孔纤维素珠外，重复实施例1中所述的步骤而制备了用于处理体液的颗粒。
从上述用于处理体液的颗粒中，取708ml的沉积体积并填充入7cm(按直径计)安装了两个严格按19.8cm的筛网-筛网间距固定的48μm-带孔的聚酯筛网的圆筒形容器(填充区体积：约760ml)而制成了具有填充比约为93％且占用比约为98％的体液处理器。将柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝6.0)用作填充液体。
按照与实施例7中相同的方式振动这些体液处理器并对各体液处理器中的微粒数量进行计数。结果是测定直径不小于10μm、但小于约50μm的微粒数量平均为6638个，而测定直径不小于25μm、但小于约50μm的微粒数量平均为1021个。
工业实用性
本发明可以提供安全和实用的能够直接进行血液灌流的体液处理器，其具有良好的血细胞通过性和具有极低的微粒产生和渗漏的危害。此外，由于由此提供了能够直接进行血液灌流的体液处理器，所以例如可以通过缩短的处理时间来减少对患者和医务人员的负担。

Claims (6)

1.能够直接进行血液灌流的体液处理器，它包括安装有液体入口、液体出口和与所述液体出口相邻连接的筛网的容器；
所述的容器中填充有用于处理体液的颗粒和填充液体；
沉积颗粒与所述容器中填充用于处理体液的颗粒的空间之比按体积计为100％或100％以下；且
用于处理体液的颗粒和填充液体的体积与体液处理器的所述容器中填充用于处理体液的颗粒的空间之比按体积比计为95％或95％以上、但不超过100％。
2.权利要求1所述的能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中用于处理体液的颗粒的平均粒径为80μm-500μm。
3.权利要求1所述的能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中筛网的孔径大小不小于20μm，但小于用于处理体液的颗粒的平均粒径的1/2。
4.权利要求1所述的能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中用于处理体液的颗粒是下述颗粒，当圆筒形柱均匀填充了用于处理体液的所述颗粒，且允许含水液体进入该柱时，压力降与流速的相关性是线性的，至少到压力降达到0.3kgf/cm2时为止。
5.权利要求1所述的能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中用于处理体液的颗粒载体是亲水性载体。
6.权利要求1所述的能够直接进行血液灌流的体液处理器，其中用于处理体液的颗粒载体是由纤维素材料构成的载体。
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