KR101342883B1 - 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터 - Google Patents

수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터 Download PDF

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Abstract

본 발명은 백혈구가 통과되지 않는 기공크기를 갖는 제 1 필터재와, 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기가 그라프트된 고분자 소재로 이루어진 제 2 필터재가 순차적으로 연결된 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터에 관한 것이다.

Description

수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터{Leukocyte removal bi-filter for preventing of blood transfusion}
본 발명은 기공크기 차이에 의해 백혈구를 분리할 수 있는 제 1 필터재와, 백혈구를 흡착, 분리할 수 있는 기능기가 그라프트 된 고분자 소재로 이루어진 제 2 필터가 연결되어, 잔존하는 백혈구수를 최소화할 수 있는 이단계 필터에 관한 것이다.
최근 수혈용 혈액으로부터 백혈구를 제거하는 방법은 채혈 후에 각 혈액제제를 분리 조정, 보존하기 전에 신속히 전 피를 여과하는 보존 전 백혈구 제거용 필터가 사용된다. 이에 따라 백혈구를 제거하는 여과시간이 단시간에 이루어지고, 또한 여과 효율이 향상된 필터에 대한 요구가 있다.
혈구성 혈액제제는 다양한 수혈부작용을 일으키며, 최근 광우병 등 혈액감염과 각종 전염성 질병으로 인해 혈액제제들의 사용이 점점 더 어려워지고 있는데다, 혈액 안정성과 품질에 대한 스크리닝에 대한 테스트와 심사 절차가 엄격하게 강화되고 있어, 혈액제제 분리용 고순도 필터재 개발기술은 매우 중요한 산업이다.
또한, 신선동결혈장(fresh frozen plasm)과 같은 비혈구성 혈액제제들도 동종면역과 수혈관련-이식편대숙주병을 일으키기에 충분한 생존력을 가진 백혈구가 존재한다는 사실이 알려지면서 백혈구 제거에 관한 연구가 중요한 이슈로 떠오르고 있다.
미국, 유럽, 일본 등에서는 이미 백혈구가 제거된 혈액제제의 사용이 의무화되었으나, 우리나라에서는 일부 종합병원에서만 백혈구가 제거된 혈액제제를 사용하고 있어, 발열반응, 동종면역반응, 바이러스 감염 등의 수혈부작용의 위험도가 높은 실정이다. 혈액제제내의 백혈구를 효율적으로 제거하기 위해서는 필터재의 분리특성을 균형 있게 부여할 수 있는 기술 및 백혈구가 원활하게 흡착되도록 하는 필터구조설계가 가장 중요하다.
현재, 혈액제제내의 백혈구 제거를 목적으로 생리식염수에 의한 원심분리법, 침강법, 세척법, dextran sedimentation, nylon filter, microaggregating filter를 이용한 여과법 등이 통상적으로 이용되고 있으며, 혈구, 농축혈소판의 경우 백혈구 제거용 필터 이용 시 제거율이 높고 사용도 간단하다. 그러나 잔존하는 백혈구에 의한 수혈부작용은 여전히 문제가 되고 있는 실정이다.
이러한 백혈구 제거용 필터에 관한 특허로 일본 공개특허공보 제2004-215873호(2004.08.05)는 다른 평균 섬유 직경을 가지는 2종류의 필터를 적층하는 것에 관한 것으로, 평균 섬유 직경이 5.0㎛ ~ 10㎛인 이전필터(A)와, 평균 섬유 직경이 1.2㎛ ~ 2.0㎛의 본필터(B)의 2 종류의 필터를 포함하고, 각 필터(A),(B)를 혈액 도입구로부터 도출부로 향하고, (A),(B)순으로 적층한 백혈구 제거 필터가 기재되어 있다. 상기 발명은 두 단계 필터의 섬유의 직경을 달리 하여 백혈구를 제거하고자 하는 것으로, 이러한 섬유의 직경을 달리하여 필터의 기공 크기를 조절함으로써 백혈구를 제거하고, 하나의 하우징 내에 상기 기공의 크기가 다른 필터를 적층하고, 위에서 아래로 혈액이 흘러내려가면서 기공의 차이에 의해 백혈구를 제거하고자 하는 것이나, 섬유의 직경만으로는 제조되는 직물의 기공크기를 조절하기가 용이하지 않으며, 특히 3종류의 과립구, 3종류의 비과립구로 구성되는 백혈구 각각의 크기와 특성이 다르기 때문에 모든 백혈구를 직물의 기공도로만 제거하는 것은 불가능하다. 또한, 백혈구 자체만의 여과효율이 100% 일지라도, 혈액필터의 성능을 좌우하는 데 있어 매우 중요한 요인인 적혈구와 혈소판의 회수율을 만족할 수 없다면 필터성능이 우수하다고 볼 수 없다.
본 발명과 같이 기능기를 가지는 고분자소재를 적용하고자 하는 기술이 전혀 기재되지 않았다.
또한, 우리나라 공개특허공보 제2003-0034981호(2003.05.09)는 생화학적 인자에 의하여 백혈구를 선택적으로 흡착, 분리하여 제거할 수 있도록 유도결합플라즈마 화학증착 및 자외선을 이용하여 범용 고분자 필름에 면역인자흡수체를 그라프트한 필터에 관한 것으로, 항원-항체 반응에 의한 백혈구의 이동 및 흡착을 이용할 수 있도록 항원-항체 반응에 의한 면역인자 흡수체를 고분자 필름에 그라프트 하는 제조방법에 관한 것이다. 상기 특허는 고분자 필름에 면역인자흡수체를 그라프트 하기 위하여 유기용매를 사용하여 제조하므로 유기용매에 의한 적혈구 및 혈소판 오염 및 필터 후 백혈구 제거된 혈액제재 내 잔류 유기용매에 의한 인체 독성의 위험이 있을 수 있다.
또한, 일본공개특허공보 2009-148567호(2009.07.09)는 폴리에틸렌옥사이드에 다공성 요소가 그라프트 된 백혈구 제거용 필터에 관한 것으로, 플러즈마처리, 이온화조사선 또는 전자선 조사를 통해 다공성 요소를 그라프팅하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 상기 특허 역시 필터 제조 시 유기용매를 사용함으로써, 유기용매에 의한 적혈구 및 혈소판 오염 및 필터 후 백혈구 제거된 혈액제재 내 잔류 유기용매에 의한 인체 독성의 위험이 있을 수 있다.
또한, 일본공개특허공보 2003-230627호(2003.08.19)는 필터기재에 전자선을 조사하고 필터의 표면을 개질하는 것에 의해 기재와 코팅되는 친수성 폴리머 간의 밀착성을 향상시키고자 하는 것으로, 표면에 C8H20N 및/또는 C12H24N의 관능기를 가지는 필터 기재에 친수성 폴리머를 코팅하는 것이 기재되어 있다. 그러나 상기 특허는 필름상의 여과재로, 필름상의 여과재는 섬유상 또는 비드상과 비교하여 같은 부피일 때, 표면적이 현저히 떨어지기 때문에 관능기를 도입할 경우, 필름의 경우가 관능기의 도입율이 떨어지게 되며, 또한 그에 따라 여과율 역시 떨어질 수 있다.
우리나라는 백혈구 제거 필터를 전량 해외에서 수입하여 사용하고 있으며, 현재 Immugard IG 500Y(Terumo, Japan), Sepacell R-500TM(Asahi, Japan), Pall RC100TM(Pall Co., USA) 등의 제품이 가장 많이 사용되고 있다.
따라서 우리나라 독자적인 기술개발이 필요하며, 이에 따라 본 발명은 종래 백혈구 제거용 필터의 단점인 고가의 비용과 세균감염의 위험성이 있는 문제점을 해결하고자 한다. 또한, 기존의 필터는 백혈구 중 Neutrophil (호중구 백혈구)은 완전히 제거 되는 반면, Lymphocyte (림프구)가 남아있는 문제점을 해결하고자 하며, 잔존 백혈구 감소와 적혈구 및 혈소판 회수율을 증가시키고자 한다.
구체적으로 본 발명은 잔존하는 백혈구수를 최소화할 수 있도록 이단계 필터재를 구성으로 하는 백혈구 제거용 필터재로서, 처음단계에서는 기존의 필터재와 동일한 기능으로 적혈구, 혈소판, 혈장에서 백혈구를 분리하고, 두 번째 필터에서는 백혈구를 효과적으로 흡착할 수 있는 기능기를 가진 필터재 구성을 특징으로 하며, 이 기능기는 방사선을 이용하여 손쉽게 필터재에 도입시킬 수 있기 때문에 기존의 화학적 합성법(공정의 복잡함, 인체 독성 등)의 단점을 극복할 수 있다.
또한 한번의 공정으로 잔존 백혈구수를 효과적으로 낮출 수 있기 때문에 기존의 방법과 같이 일차적으로 제조된 혈액제제에서 잔존 백혈구를 제거하기 위한 추가적인 제거 공정이 요구되지 않으므로, 시간적, 경제적 효율의 증대를 기대할 수 있다.
일본 공개특허공보 제2004-215873호(2004.08.05) 우리나라 공개특허공보 제2003-0034981호(2003.05.09) 일본공개특허공보 2009-148567호(2009.07.09) 일본공개특허공보 2003-230627호(2003.08.19)
본 발명은 잔존하는 백혈구수를 최소화할 수 있도록 이단계로 연결된 필터를 제공하고자 한다. 구체적으로 기공크기에 따라 백혈구를 1차 분리하고, 백혈구를 분리, 흡착할 수 있는 기능기를 가진 고분자소재를 이용하여 2 차 분리함으로써 백혈구 분리 제거 효율이 향상된 필터를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 백혈구를 분리, 흡착할 수 있는 기능기를 가진 고분자소재를 섬유상 또는 비드상으로 제조가 가능하며, 상기 비드상으로 제조되는 경우는 하우징인 필터케이스의 형태 및 크기에 구애 받지 않고 충전해서 사용이 가능한 백혈구 제거용 필터를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명의 목적은 환경오염과 인체독성의 주원인인 화학시약 대신 방사선을 이용하여 백혈구를 흡착, 분리할 수 있는 기능기를 부착시킨 여과재를 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 제조 시 인체에 유해한 유기용매를 사용하지 않으므로 환경친화적이고, 인체에 대한 독성이 적으며, 사용 후 폐기할 경우 인체 무해한 천연 혹은 합성고분자이므로 환경오염의 문제가 없는 여과재를 적용한 백혈구 제거용 필터를 제공하고자 한다.
본 발명은 백혈구가 통과되지 않는 기공크기를 갖는 고분자 소재로 이루어진 제 1 필터재와, 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기가 그라프트된 고분자 소재로 이루어진 제 2 필터재가 순차적으로 연결된 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터에 관한 것이다.
본 발명에 따른 백혈구 제거용 이단계 필터는 한번의 공정으로 백혈구를 효과적으로 제거할 수 있으며, 제거효율이 매우 우수한 효과가 있다.
또한, 상기 필터 제조 시 백혈구를 흡착, 제거하기 위한 제 2 필터재로 백혈구 제거효율이 우수한 기능기를 그라프트시킴으로써 제거효율을 향상시키고, 또한, 그라프트 시 방사선을 이용하여 그라프트시킴으로써 유기용매를 사용하지 않으므로 인체 독성이 적고, 환경오염이 없는 필터를 제공할 수 있다.
또한, 상기 필터 제조 시 백혈구를 흡착, 제거하기 위한 필터재로 생체친화성고분자를 이용한 섬유상 또는 비드상의 여과재를 제조하여 사용함으로써, 하우징인 필터케이스의 형태 및 크기에 구애 받지 않고 충전해서 사용이 가능한 백혈구 제거용 필터를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 이단계 필터의 일예를 도시한 것으로, 제 1 필터재(10)는 제 1 필터케이스(100)에 삽입되고, 제 2 필터재(20)는 제 2 필터케이스(200)에 삽입되어 이루어질 수 있다.
도 2는 본 발명의 이단계 필터의 일예를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 이단계 필터의 일예를 도시한 것으로, 제 1 필터재(10)가 삽입된 제 1 필터케이스(100)와 제 2 필터재(20)가 삽입된 제 2 필터케이스(200)는 연결부(31)에 의해 연결되며, 상기 연결부(31)는 유입부(11) 및 유출부(21)와 단차가 형성되어 혈액이 이동되도록 할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 백혈구를 분리 제거하는데 사용하는 필터에 관한 것으로, 기공도를 조절하여 백혈구를 1차 분리 제거하는 제 1 필터재와, 백혈구를 흡착 분리할 수 있는 기능기가 그라프트 된 제 2 필터재가 순차적으로 연결되어 한번의 공정으로도 완벽하게 백혈구를 분리할 수 있는 백혈구 제거용 이단계 필터에 관한 것이다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 양태는 백혈구가 통과되지 않는 기공크기를 갖는 제 1 필터재와, 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기가 그라프트된 고분자 소재로 이루어진 제 2 필터재가 순차적으로 연결된 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터이다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 제 1 필터재는 기공크기가 0.5 ~ 10 ㎛인 섬유상 여과재 일 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 제 1 필터재는 평균 섬유 직경이 0.1 ~ 3 ㎛인 섬유로 이루어진 섬유상 여과재일 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 제 2 필터재는 방사선을 조사하여 고분자 소재에 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 부착시킨 것일 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 고분자소재는 섬유상 여과재, 필름상 여과재 또는 비드상 여과재일 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 제 2 필터재에 사용되는 섬유상 여과재는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpirrolidone), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypopylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), (메타)아크릴산 ((meth)acrylic acid), 히드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethylmethacrylate), 카라기난(Carrageenan), 실리콘고무(silicone rubber), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(polyhydroxyethylmethacrylate), 폴리디옥솔란(polydioxolane), 폴리아크릴 아세테이트(polyacrylacetate), 폴리아크릴 아마이드(polyacrylamide), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride), 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 젤라틴(gelatin), 아가(argar), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 폴리락타이드(poly lactic acid), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리(L-락타이드-co-ε-카프로락톤) (Poly(L-lactide-co-ε-caprolactone)), 폴리(L-락타이드-co-글리콜라이드(Poly(L-lactide-co-glycolide)에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 생체 적합성 고분자를 전기방사하여 섬유상 여과재를 제조하고, 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 방사선을 조사하여 그라프트시킨 것을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 제 2 필터재에 사용되는 비드상 여과재는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpirrolidone), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypopylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), (메타)아크릴산 ((meth)acrylic acid), 히드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethylmethacrylate), 카라기난(Carrageenan), 실리콘고무(silicone rubber), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(polyhydroxyethylmethacrylate), 폴리디옥솔란(polydioxolane), 폴리아크릴 아세테이트(polyacrylacetate), 폴리아크릴 아마이드(polyacrylamide), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride), 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 젤라틴(gelatin), 아가(argar), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 폴리락타이드(poly lactic acid), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리(L-락타이드-co-ε-카프로락톤) (Poly(L-lactide-co-ε-caprolactone)), 폴리(L-락타이드-co-글리콜라이드(Poly(L-lactide-co-glycolide)에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 생체 적합성 고분자로부터 제조된 비드에 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 방사선을 조사하여 그라프트시킨 것을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기는 양전하를 띄며 말단에 이중결합을 갖는 단량체를 상기 고분자 소재에 방사선 조사에 의해 그라프트 시킨 후, 상기 그라프트된 단량체의 말단기의 일부 또는 전부에 백혈구를 흡착 분리할 수 있는 면역인자 흡수체를 방사선 조사에 의해 그라프트시킨 것을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기는 0.05 ~ 5 uM/mg로 그라프트 된 것일 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 방사선은 감마선, 전자선, 자외선 또는 X-선일 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 방사선의 조사량은 1 ~ 100 kGy일 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 제 1 필터재 및 제 2필터재는 각각의 필터케이스에 삽입되어 연결될 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 상기 필터케이스는 내부가 관찰될 수 있도록 투명소재로 이루어진 것일 수 있다.
이하는 각 구성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 이단계 필터를 설명하면, 본 발명의 제 1 필터재 및 제 2 필터재가 순차적으로 연결되며, 혈액이 제 1 필터재를 통과하여 기공 차이에 의해 1차적으로 여과되고 난 후, 제 2 필터재를 통과하면서 백혈구를 흡착 제거할 수 있는 기능기에 의해 효과적으로 백혈구를 제거할 수 있다.
보다 바람직하게는 도 1에 도시된 바와 같이, 제 1 필터재(10)는 제 1 필터케이스(100)에 삽입되고, 제 2 필터재(20)는 제 2 필터케이스(200)에 삽입되어 순차적으로 연결될 수 있다. 상기 필터케이스(100, 200)및 필터재(10, 20)의 형태는 도 1의 형태에 제한되는 것은 아니다.
이때 상기 필터케이스는 제한되는 것은 아니나, 내부가 관찰될 수 있도록 투명소재로 이루어지는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는 아크릴계 수지, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 투명수지를 사용하는 것이 바람직하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 제 1 필터재는 백혈구를 분리 제거할 수 있는 기공크기를 갖는 섬유재로 이루어지는 것이 바람직하며, 백혈구를 분리하기 위해서는 0.5 ~ 10 ㎛, 보다 바람직하게는 0.5 ~ 3 ㎛의 기공크기를 갖는 것이 바람직하다. 0.5㎛ 미만인 범위에서는 기공의 크기가 너무 미세하여 필터 시간이 지연되고, 포집된 백혈구에 의해 공극이 막혀 적혈구 또는 혈소판의 통과가 어렵게 될 수 있으며, 10 ㎛를 초과하는 경우는 백혈구의 분리 제거 효율이 저하될 수 있다. 통상적으로 백혈구의 크기는 12-16 ㎛이므로, 0.5 ~ 10 ㎛인 범위에서 우수한 제거효율을 달성할 수 있으며, 크기가 2-5 ㎛인 혈소판과 크기가 8-10 ㎛인 적혈구를 분리하기 위해서는 0.5 ~ 3 ㎛인 범위에서 더욱 우수한 제거효율을 달성할 수 있다.
상기 섬유재로는 제한되는 것은 아니나 평균 섬유 직경이 0.1 ~ 3 ㎛인 섬유로 제조된 것을 사용하는 것이 바람직하다. 섬유의 평균직경이 0.1 ㎛ 미만인 경우는 섬유 간의 미세 공극 크기가 너무 작아 포집된 백혈구가 미세 공극을 막아 적혈구 및 혈소판의 통과가 어려울 수 있고, 3 ㎛ 초과인 경우는 백혈구 세포의 포집효율이 저하될 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 평균 섬유 직경이 0.1 ~ 3 ㎛인 섬유로 제조되며, 0.5 ~ 10 ㎛의 기공크기가 형성되도록 섬유재를 제조하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 섬유는 제한되는 것은 아니나 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리아미드 등의 수지를 이용하여 제조된 섬유를 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpirrolidone), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypopylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), (메타)아크릴산 ((meth)acrylic acid), 히드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethylmethacrylate), 카라기난(Carrageenan), 실리콘고무(silicone rubber), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(polyhydroxyethylmethacrylate), 폴리디옥솔란(polydioxolane), 폴리아크릴 아세테이트(polyacrylacetate), 폴리아크릴 아마이드(polyacrylamide), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride), 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 젤라틴(gelatin), 아가(argar), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 폴리락타이드(poly lactic acid), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리(L-락타이드-co-ε-카프로락톤) (Poly(L-lactide-co-ε-caprolactone)), 폴리(L-락타이드-co-글리콜라이드(Poly(L-lactide-co-glycolide)에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 생체 적합성 고분자를 전기방사하여 제조된 섬유상의 여과재를 사용함으로써 인체 독성을 감소시키는 것이 좋다. 본 발명에서 "생체 적합성 고분자"는 인체에 무해한 고분자를 의미한다.
본 발명에서 상기 제 1 필터재에 적용되는 섬유상의 여과재는 부직포 등의 직물 형태, 로드 형태를 포함할 수 있다. 상기 로드 형태는 밧줄과 같이 여러 가닥의 섬유가 꼬여있는 형태를 포함한다.
본 발명에서 상기 제 2 필터재는 방사선을 조사하여 고분자 소재에 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 부착시킨 것을 사용하며, 상기 고분자소재는 섬유상 여과재 또는 비드상 여과재일 수 있다.
본 발명에서 상기 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기로는 백혈구를 흡착 분리할 수 있는 기능기라면 제한되지 않으며, 본 발명은 양전하를 띄며 말단에 이중결합을 갖는 단량체를 상기 고분자 소재에 방사선 조사에 의해 그라프트 시킨 후, 상기 그라프트된 단량체의 말단기의 일부 또는 전부에 백혈구를 흡착 분리할 수 있는 면역인자 흡수체를 방사선 조사에 의해 그라프트 하여 사용할 수 있다.
상기 양전하를 띄며 말단에 이중결합을 갖는 단량체로는 아크릴계 단량체가 바람직하게 사용될 수 있으며, 구체적으로 예를 들면 아크릴산, 메타크릴산 등이 사용될 수 있다. 백혈구는 혈소판 또는 적혈구에 비하여 표면에 많은 양의 음전하를 지니고 있으며, 상기와 같이 양전하를 띄는 단량체를 그라트프 함으로써 정전기적 인력에 의한 백혈구를 선택적으로 흡착시키는 역할을 할 수 있다.
또한, 백혈구의 항원-항체 반응에 따른 주화성을 이용할 수 있는 면역인자 흡수체를 상기 아크릴계 단량체에 그라트프 함으로써, 정전기적 인력에 의해 1차 제거하고, 항원-항체 반응에 의해 추가 제거되도록 함으로써 제거효율을 더욱 높일 수 있다. 상기 면역인자 흡수체에 대하여 구체적으로 예를 들면, 바이타민 K1, 우루시올 등의 알킬카테콜이 사용될 수 있다.
또한, 상기 기능기의 함량은 0.05 ~ 5 uM/mg로 그라프트되는 것이 효율적으로 백혈구를 흡착 제거할 수 있으므로 바람직하다.
본 발명에서 상기 제 2 필터재가 섬유상 여과재인 경우, 생체 적합성 고분자를 전기방사하여 섬유상 여과재를 제조하고, 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 방사선을 조사하여 그라프트시킨 것을 사용할 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자로는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpirrolidone), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypopylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), (메타)아크릴산 ((meth)acrylic acid), 히드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethylmethacrylate), 카라기난(Carrageenan), 실리콘고무(silicone rubber), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(polyhydroxyethylmethacrylate), 폴리디옥솔란(polydioxolane), 폴리아크릴 아세테이트(polyacrylacetate), 폴리아크릴 아마이드(polyacrylamide), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride), 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 젤라틴(gelatin), 아가(argar), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 폴리락타이드(poly lactic acid), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리(L-락타이드-co-ε-카프로락톤) (Poly(L-lactide-co-ε-caprolactone)), 폴리(L-락타이드-co-글리콜라이드(Poly(L-lactide-co-glycolide)에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용하는 것이 인체 독성이 적으므로 바람직하다.
상기 섬유상 여과재의 제조방법은 상기 생체 적합성 고분자를 용매에 용해하여 도프용액을 제조한 후, 전기방사하여 부직포 또는 로드 형태의 섬유상 여과재를 제조할 수 있다. 이후, 상기 섬유상 여과재를 아크릴계 단량체 용액에 담지하여 방사선을 조사함으로써 기능기를 그라프트 할 수 있다. 또한, 상기 아크릴계 단량체를 그라프트 시킨 후, 알킬카테콜용액에 담지하여 방사선을 조사함으로써 기능기를 추가로 그라프트 할 수 있다.
이때, 상기 방사선은 감마선, 전자선, 자외선 또는 X-선을 사용하는 것이 바람직하며, 상기 방사선의 조사량은 1 ~ 100 kGy인 것이 바람직하다. 저선량에서 그라프트 반응이 충분히 이루어지지 않으며, 고선량에서는 경제적인 낭비가 초래될 수 있으므로 상기 범위에서 적합하다.
본 발명에서 상기 제 2 필터재가 비드상 여과재인 경우는 생체 적합성 고분자를 이용하여 비드를 제조한 후, 상기 비드의 표면에 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 방사선을 조사하여 그라프트시킨 것을 사용할 수 있다.
상기 생체 적합성 고분자로는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpirrolidone), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypopylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), (메타)아크릴산 ((meth)acrylic acid), 히드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethylmethacrylate), 카라기난(Carrageenan), 실리콘고무(silicone rubber), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide), 폴리히드록시에틸메타크릴레이트(polyhydroxyethylmethacrylate), 폴리디옥솔란(polydioxolane), 폴리아크릴 아세테이트(polyacrylacetate), 폴리아크릴 아마이드(polyacrylamide), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride), 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 젤라틴(gelatin), 아가(argar), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 폴리락타이드(poly lactic acid), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리(L-락타이드-co-ε-카프로락톤) (Poly(L-lactide-co-ε-caprolactone)), 폴리(L-락타이드-co-글리콜라이드(Poly(L-lactide-co-glycolide)에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용하는 것이 인체 독성이 적으므로 바람직하다.
상기 비드를 제조하는 방법으로 일 예를 들면, 상기 생체 적합성 고분자를 용매에 용해하여 용액상으로 제조하며, 보다 바람직하게는 용매로 물을 사용하여 수용액으로 제조한다.
이때 상기 생체 적합성 고분자 수용액은 상기 생체 적합성 고분자를 고형분 함량으로 5 ~ 40 중량% 포함하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 15 ~ 20 중량%로 포함될 수 있다. 5 중량% 미만으로 포함되는 경우는 비드가 형성되기 어려울 수 있으며, 40 중량%를 초과하여 포함하는 경우는 비드의 크기가 너무 커질 수 있으므로 상기 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명에서 필요에 따라 용해보조제를 더 포함할 수 있으며, 에탄올, 다가알콜에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 함량은 상기 생체 적합성 고분자 수용액 중 10 ~ 20 중량%를 포함하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 수화겔층의 응집력과 점착력을 조절할 목적으로 수산화알미늄 또는 수산화마그네슘과 같은 가교제를 첨가할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 글리세린, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌글리콜 등에서 선택된 유연제, pH 조정제, 방부제 및 항산화제 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에서 상기 생체 적합성 고분자 수용액 제조 시, 완전히 균질해질 때까지 교반을 하는 것이 균일한 크기의 입자를 제조할 수 있어 바람직하며, 필요에 따라 오토클래이브에서 가열하여 고분자 수용액을 제조하는 것이 좋다. 이때 가열은 100 ~ 140℃, 보다 바람직하게는 110 ~ 120℃로 수행하는 것이 바람직하며, 10 ~ 60분간 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 상기 균질하게 제조된 생체 적합성 고분자 수용액을 유성상에 투입한 후, 교반하여 유중수형의 에멀젼을 제조하여 균일한 크기의 생체 적합성 고분자 입자를 형성할 수 있다.
상기 유성상은 용해된 소분자의 응집력과 분산을 조절할 목적으로 사용되는 것으로, 구체적으로 예를 들면, 실리콘오일 또는 식물성오일일 수 있으며, 상기 식물성오일은 구체적으로 예를 들면, 콩기름, 올리브유, 카놀라유, 포도씨유 등을 포함한다.
상기 유중수형의 에멀젼 제조 시, 균일입자분산기 등을 이용하여 6000 rpm 이상의 고속으로 균일하게 분산시킴으로써 균일한 크기의 생체 적합성 고분자 입자를 형성하는 것이 바람직하다.
다음으로 상기 유중수형의 에멀젼을 동결 및 해동을 수행하여 물리적으로 가교된 예비 수화겔 입자를 제조한다.
이때 상기 동결은 -100 ~ -15℃에서 수행하는 것이 바람직하고, -70 ~ -40 ℃인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 해동은 5 ~ 50℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 20 ~ 30 ℃인 것이 더욱 바람직하다. -100 ℃보다 낮은 온도에서 동결시키는 것은 물리적 가교의 형성에 큰 차이가 없는 한편, -15 ℃보다 높은 온도에서는 수화겔이 동결되지 않을 수 있다. 또한, 5 ℃보다 낮은 해동온도에서는 적당한 해동시간을 확보할 수 없고, 50 ℃보다 높은 해동온도에서는 물리적 가교를 약화시킬 수 있다.
상기 동결과정을 수행하는 시간은 동결온도에 따라 변경될 수 있으며, 통상 5분 ~ 1시간이 바람직하다. 동결시간이 5분 미만인 경우에는 효과적인 동결이 이루어질 수 없고, 1시간을 초과하는 경우에는 수화겔 제조공정에 있어서 불필요한 시간의 낭비만을 초래하게 된다.
상기 동결 및 해동과정은 안정한 물리적 가교의 확보를 위해서 반복 수행할 수 있다. 상기 수행 회수는 1 ~ 5 회가 바람직하고, 공정의 간소화를 위해서는 1 ~ 3 회 정도가 바람직하다.
다음으로 상기 동결 및 해동과정을 거쳐 물리적으로 가교된 상태의 예비 수화겔 입자에 방사선을 조사하여 가교 및 멸균을 실시한다. 상기 방사선은 감마선, 전자선, 자외선 또는 X-선을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방사선을 고분자를 가교시키는 역할을 하며, 상기 방사선의 조사량은 10 ~ 100 kGy인 것이 바람직하다. 이때, 상기 방사선이 100 kGy를 초과하여 조사되면 폴리비닐알콜의 가교도가 증가하여 목적으로 하는 팽윤 및 수축 특성을 충분히 발현하기 어려우며, 10 kGy미만이면 가교가 충분하지 못하므로 여과재로 적용 시 충분한 강도 및 형태 유지가 어려울 수 있다.
본 발명의 제조방법으로 제조된 고분자 겔 여과재는 구형의 비드 형태이며, 평균입경이 100 ~ 200 ㎛이다.
이렇게 제조된 비드상의 여과재의 표면에 백혈구를 제거할 수 있는 기능기를 부착시키는데, 이는 상기 제 2 여과재의 섬유상 여과재와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
이때, 상기 방사선은 감마선, 전자선, 자외선 또는 X-선을 사용하는 것이 바람직하며, 상기 방사선의 조사량은 1 ~ 100 kGy인 것이 바람직하다. 저선량에서 그라프트 반응이 충분히 이루어지지 않으며, 고선량에서는 경제적인 낭비가 초래될 수 있으므로 상기 범위에서 적합하다.
본 발명의 백혈구 제거용 이단계 필터는 도 1에 도시된 바와 같이, 제 1 필터재(10)와 제 2 필터재(20)가 혈액의 유입부(11)로부터 유출부(21)로 순차적으로 연결되어 있으며, 제 1 필터재(10)는 제 1 필터케이스(100)에 삽입되고, 제 2 필터재(20)는 제 2 필터케이스(200)에 삽입되어 이루어질 수 있으며, 상기 제 1 필터케이스(100)와 제 2 필터케이스(200)는 연결부(31)에 의해 연결이 되어 2단계로 필터가 될 수 있다.
도 2는 본 발명의 이단계 필터의 일예를 도시한 것이다. 도 2에서 보이는 바와 같이 유입부(11)로부터 전혈이 유입되고, 제 1 필터재(10)가 삽입된 제 1 필터케이스(100)로 통과하면서 기공크기의 차이에 의해 1차로 백혈구가 필터되고, 연결부(31)를 통해 2 필터재(20)가 삽입된 제 2 필터케이스(200)로 유입되어 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기에 의해 2차로 백혈구를 흡착시킨 후, 유출부(21)를 통해 백혈구가 제거된 혈액을 유출시킨다. 이때, 상기 제 1 필터재(10)가 삽입된 제 1 필터케이스(100) 및 2 필터재(20)가 삽입된 제 2 필터케이스(200)는 도시된 바와 같이 원형일 수 있으며, 지름(L1)이 40 ~ 60mm일 수 있다. 또한, 상기 제 1 필터케이스(100)로 혈액을 유입하기 위한 유입부(11), 유출부(21) 및 연결부(31)의 지름(L3)은 2 ~ 3mm일 수 있으며, 길이(L2)는 6 ~ 8mm일 수 있다.
도 3은 본 발명의 이단계 필터의 일예를 도시한 것으로, 제 1 필터재(10)가 삽입된 제 1 필터케이스(100)와 제 2 필터재(20)가 삽입된 제 2 필터케이스(200)는 연결부(31)에 의해 연결되며, 상기 연결부(31)는 유입부(11) 및 유출부(21)와 단차가 형성되어 혈액이 이동되도록 할 수 있다. 즉, 유입부(11) 및 유출부(21)보다 연결부(31)의 높이를 높게 형성함으로써, 혈액의 이동이 용이하게 하는 것이 바람직하다.
상기 도 1 내지 도 3은 본 발명의 일 양태를 설명하기 위한 예시일 뿐, 본 발명이 상기 도면에 한정되는 것은 아니다.
10 : 제 1 필터재
20 : 제 2 필터재
100 : 제 1 필터케이스
200 : 제 2 필터케이스
11 : 유입부
21 : 유출구
31 : 연결부

Claims (13)

  1. 백혈구가 통과되지 않는 기공크기를 갖는 제 1 필터재와, 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기가 그라프트된 고분자 소재로 이루어진 제 2 필터재가 순차적으로 연결되며,
    상기 고분자 소재는 섬유상 여과재, 필름상 여과재 또는 비드상 여과재에서 선택되는 것인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1 필터재는 기공크기가 0.5 ~ 10 ㎛인 섬유상 여과재인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 제 1 필터재는 평균 섬유 직경이 0.1 ~ 3 ㎛인 섬유로 이루어진 섬유상 여과재인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 제 2 필터재는 방사선을 조사하여 고분자 소재에 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 부착시킨 것인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 섬유상 여과재는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, (메타)아크릴산, 히드록시에틸메타크릴레이트, 카라기난, 실리콘고무, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴아마이드, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리디옥솔란, 폴리아크릴 아세테이트, 폴리아크릴 아마이드, 폴리비닐클로라이드, 폴리에틸렌옥사이드, 메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 젤라틴, 아가, 알지네이트, 키토산, 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜산, 폴리(L-락타이드-co-ε-카프로락톤) 및 폴리(L-락타이드-co-글리콜라이드에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 생체 적합성 고분자를 전기방사하여 섬유상 여과재를 제조하고, 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 방사선을 조사하여 그라프트시킨 것인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 비드상 여과재는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, (메타)아크릴산, 히드록시에틸메타크릴레이트, 카라기난, 실리콘고무, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴아마이드, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리디옥솔란, 폴리아크릴 아세테이트, 폴리아크릴 아마이드, 폴리비닐클로라이드, 폴리에틸렌옥사이드, 메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 젤라틴, 아가, 알지네이트, 키토산, 폴리락타이드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜산, 폴리(L-락타이드-co-ε-카프로락톤) 및 폴리(L-락타이드-co-글리콜라이드에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 생체 적합성 고분자로부터 제조된 비드에 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기를 방사선을 조사하여 그라프트시킨 것인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  8. 제 4항에 있어서,
    상기 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기는 양전하를 띄며 말단에 이중결합을 갖는 단량체를 상기 고분자 소재에 방사선 조사에 의해 그라프트 시킨 후, 상기 그라프트된 단량체의 말단기의 일부 또는 전부에 백혈구를 흡착 분리할 수 있는 면역인자 흡수체를 방사선 조사에 의해 그라프트시킨 것인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  9. 제 4항에 있어서,
    상기 백혈구를 흡착, 분리하기 위한 기능기는 0.05 ~ 5 uM/mg로 그라프트 된 것인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  10. 제 4항에 있어서,
    상기 방사선은 감마선, 전자선, 자외선 또는 X-선인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  11. 제 4항에 있어서,
    상기 방사선의 조사량은 1 ~ 100 kGy인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 제 1 필터재 및 제 2필터재는 각각의 필터케이스에 삽입되어 연결되는 것인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 필터케이스는 내부가 관찰될 수 있도록 투명소재로 이루어진 것인 수혈 부작용 예방을 위한 백혈구 제거용 이단계 필터.
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JP2005000802A (ja) 2003-06-11 2005-01-06 Terumo Corp フィルタおよび血液成分分離装置

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