CN1205201C - 环状乳酸齐聚物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

按照本发明，可以提供环状乳酸齐聚物的制备方法，和由该制备方法制备的环状乳酸齐聚物，该方法包括：(i)是通过加热使乳酸脱水缩合的工序，且在避免丙交酯蒸出而使副产物水蒸馏除去的压力和温度条件下脱水缩合的第1加热工序；(ii)将该第1工序的反应生成物，在比第1加热工序还高的温度下，在避免丙交酯蒸出但使副产物水蒸馏除去的压力和温度条件下，使压力下降到100mmHg以下，在该降下来的压力下进行加热再继续进行反应生成乳酸的脱水缩合物的第2加热工序。

Description

环状乳酸齐聚物的制备方法
技术领域
本发明涉及以乳酸为原料的环状乳酸齐聚物的制备方法以及用此制备方法制备的环状乳酸齐聚物。
背景技术
通过把乳酸在减压下脱水缩合来制备乳酸齐聚物的方法是众所周知的。用此方法得到的乳酸齐聚物中含有链状齐聚物和环状齐聚物两方面。
另一方面，为了得到环状齐聚物，在将乳酸脱水缩合时，先于常压下145℃加热3h之后再于150mmHg减压下加热3h，接着在3mmHg压力下185℃加热1.5h的方法也是已知的(特开平9-227383)。
然而，在此方法的场合，环状齐聚物的生成收率太低，仍留有提高其收率的改良余地。
发明的内容
本发明的目的在于，提供高收率制备环状乳酸齐聚物的新型方法，以及提供用此方法制备的环状乳酸齐聚物。
为达到上述目的，本发明人反复进行了刻意的研究，结果发现，在避免蒸出丙交酯的情况下蒸去副产物水的一定的压力条件和温度条件下进行乳酸脱水缩合反应，就可以以高收率来制备环状乳酸齐聚物。至此，完成了本发明。
即，按照本发明，提供环状乳酸齐聚物的制备方法，而在该环状乳酸齐聚物的制备方法中包含以下工序：
(i)是通过加热使乳酸脱水缩合的工序，并且是在避免蒸出丙交酯的情况下蒸去副产物水的压力和温度条件下脱水缩合的第1加热工序；以及
(ii)把此第1加热工序的反应生成物在比第1加热工序更高的温度下，在避免蒸出丙交酯的情况下蒸去副产物水的压力和温度条件之下把压力降到100mmHg以下并在此降下的压力下在加热下继续反应则生成乳酸脱水缩合物的第2加热工序。
优选的是，(i)的第1加热工序是在10～760mmHg压力条件下于150℃以下的温度下加热使乳酸进行脱水缩合反应的工序，更优选的是(i)的第1加热工序是在350～400mmHg压力条件下于120～140℃范围的温度下加热使乳酸进行脱水缩合反应的工序。
优选的是，(ii)的第2加热工序是：把第1加热工序的反应生成物在145℃以上的温度下加热并以0.5～1mmHg/min的降压速度把压力降低到100mmHg以下，在此降下了的压力下于145℃以上温度下再进一步继续反应而生成乳酸的脱水缩合物的工序；更优选的是(ii)的第2加热工序是：把第1加热工序的反应生成物在150～160℃的温度下加热并以0.5～1mmHg/min的降压速度把压力降低到15～20mmHg，在此降压期间一边避免蒸出丙交酯一边蒸去副产物水，在该反应压力降到15～20mmHg后，在此压力和150～160℃的反应温度下再进一步继续反应而生成乳酸的脱水缩合物的工序。
优选的是，本发明的环状乳酸齐聚物的制备方法中还包含：
(iii)把该第2加热工序的反应生成物在比该第2加热工序更低的压力下加热而使反应生成物中的链状乳酸齐聚物环化而生成环状乳酸齐聚物的第3加热工序。
优选的是，(iii)的第3加热工序是：把第2加热工序的反应生成物在0.1～5mmHg压力条件下于150～160℃加热的工序。
按照本发明特别优选的实施方案可以提供环状乳酸齐聚物的制备方法，在该环状乳酸齐聚物的制备方法中包含以下工序：
(i)把乳酸在350～400mmHg压力条件下于120～140℃范围的温度下加热，在进行脱水缩合反应的同时，在避免蒸出丙交酯的情况下蒸去副产物水的第1加热工序；
(ii)把此第1加热工序的反应生成物在150～160℃的温度下加热，以0.5～1mmHg/min的降压速度把该反应压力降低到15～20mmHg，与此同时，一边避免蒸出丙交酯一边只蒸去副产物水，在此反应压力降到了15～20mmHg后，在此压力条件和150～160℃的反应温度下进一步继续反应而生成乳酸的脱水缩合物的第2加热工序；以及
(iii)把此第2加热工序的反应生成物在0.1～5mmHg的压力条件和150～160℃下加热使链状乳酸齐聚物环化而生成环状齐聚物的第3加热工序的。
本发明的优选实施方案中实质上不生成链状乳酸齐聚物，而是选择性地制备环状乳酸齐聚物，在此场合优选的是，相对于反应生成物中的总乳酸齐聚物的环状乳酸齐聚物的比例在80重量％以上。
按照本发明的另一方面是提供用上述本发明的环状乳酸齐聚物的制备方法制备的环状乳酸齐聚物，优选的是，提供实质上不含链状乳酸齐聚物的环状乳酸齐聚物。
附图的简单说明
图1示出了由实施例1得到的反应生成物的质谱图。
图2示出了由实施例1得到的反应生成物的核磁共振(NMR)的全谱图。
图3示出了图2的部分放大图。
图4示出了图2的部分放大图。
实施发明的最佳方案
下面来详细说明本发明的实施方案和实施方法。
本发明的环状乳酸齐聚物的制备方法包含以下工序：
(i)是通过加热使乳酸脱水缩合的工序，这是在避免蒸出丙交酯的情况下蒸去副产物水那样的压力和温度条件下脱水缩合的第1加热工序；以及
(ii)把此第1加热工序的反应生成物在比第1加热工序更高的温度下，在一边避免蒸出丙交酯一边蒸去副产物水那样的压力和温度条件下把压力降到100mmHg以下，在此降下的压力下加热再进一步继续反应而生成乳酸的脱水缩合物的第2加热工序。
本发明所用的原料乳酸，无论是D-乳酸、L-乳酸还是DL-乳酸中的任何一种均可，单独使用它们或把2种以上组合使用也可。
本发明中的第1加热工序是通过把乳酸加热而脱水缩合的工序，而且是在避免蒸出丙交酯的情况下把副产物水蒸去那样的压力和温度条件下的脱水缩合工序。为使此反应顺利进行，此第1加热工序的反应要把由乳酸脱水缩合中所生成的副产物水蒸去，但在此场合，条件要设定在避免蒸出丙交酯(乳酸双分子脱水缩合物)的压力和温度下。
反应压力既可常压，也可减压，优选减压。具体说，反应压力为10～760mmHg，以300～500mmHg为优选，350～400mmHg为更优选。还有，反应温度也随压力条件而异，通常为从100℃至150℃，在120～140℃范围内为优选。
对第1加热工序的反应时间没有特别限制，通常为3～12h，以5～6h为优选。
由第1加热工序的反应，生成以3～23分子乳酸的脱水缩合物为主要成分的反应生成物。
本发明的方法中，在上述第1加热工序完了之后，于第2加热工序中，为了得到更高平均聚合度的齐聚物，在比上述第1加热工序中的反应温度更高的温度，例如，145℃以上、优选150～180℃、更优选150～160℃的温度下加热的同时，把反应压力降到100mmHg以下、优选10～80mmHg、更优选15～20mmHg的压力下，进一步继续脱水缩合反应。
此反应也与上述第1加热工序的反应的场合同样，为使反应顺利进行，要把副产物水蒸去，但是这要在避免蒸出丙交酯的条件下实施。
本发明人等的研究表明，为避免蒸出丙交酯而且又能提高反应效率，把反应压力降到上述范围(即100mmHg以下)的压力的下降速度(降压速度)应该维持为不到5mmHg/min。降压速度在0.25mmHg/min以上而不到5mmHg/min为优选，进一步优选的是0.25mmHg/min以上4mmHg/min以下，更优选0.5mmHg/min以上3mmHg/min以下，而0.5mmHg/min以上1mmHg/min以下的范围为特别优选。用比所述范围更低的降压速度，则降低到预定压力所需的时间太长，不好，而若用5mmHg/min以上的降压速度，这会使丙交酯与水一起被蒸出，也不好。
在反应压力降低到100mmHg以下的压力以后，于此反应压力下，进一步继续反应。此时的反应时间为3～12h，以5～6h为优选。
由上述第2加热工序的反应得到了平均聚合度3～30、优选为3～23的乳酸齐聚物。环状乳酸齐聚物相对于第2加热工序的反应生成物中的总乳酸齐聚物的比例通常在70重量％以上，例如，在70～80重量％的程度。
本发明优选的实施方案中，在上述第2加热工序完了之后实施第3加热工序。第3加热工序是把第2加热工序的反应生成物在比该第2加热工序更低的压力下加热而使反应生成物中的链状乳酸齐聚物环化而生成环状乳酸齐聚物的工序。
第3加热工序的反应压力以0.1～5mmHg为优选，0.25～5mmHg为更优选，0.5～3mmHg为进一步优选，0.5～1mmHg为特别优选。第3加热工序的反应温度以145～180℃为优选，150～160℃为更优选。
在这样的压力和温度条件下继续反应。反应时间为3～12h，5～6h为优选。在此场合也要把生成的副产物水蒸去。此场合虽然避免把丙交酯也蒸出是优选的，不过由于反应生成物中几乎不含丙交酯，因此也没有必要把其降压速度搞得特别慢。
由第3加热工序的反应，生成了平均聚合度3～30、优选3～23的环状乳酸齐聚物。环状乳酸齐聚物相对于第3加热工序的反应生成物中的总乳酸齐聚物的比例通常在90重量％以上，优选在99重量％以上。
再者，设想用本发明的方法制备的环状乳酸齐聚物具有以下的化学结构：
Figure C0081306800081
(式中，m表示1～28的整数，优选m表示1～19的整数)
按照本发明的环状乳酸齐聚物的制备方法的优选实施方案，实质上不生成链状乳酸齐聚物，可以选择性地制备环状乳酸齐聚物。这里所述的“实质上不生成链状乳酸齐聚物”意味着，环状乳酸齐聚物相对于在反应生成物中的总乳酸齐聚物的比例在80重量％以上，90重量％以上为优选，95重量％以上为更优选，99重量％以上为特别优选。
本发明也涉及由上述本发明的环状乳酸齐聚物的制备方法所制备的环状乳酸齐聚物。按照本发明的优选实施方案，可以制备实质上不含链状乳酸齐聚物的环状乳酸齐聚物混合物。这里所述“实质上不含链状乳酸齐聚物的环状乳酸齐聚物混合物”意味着，环状乳酸齐聚物相对于在此混合物中的总乳酸齐聚物的比例在80重量％以上，90重量％以上为优选，95重量％以上为更优选，99重量％以上为特别优选。
用本发明的方法制备的环状乳酸齐聚物混合物(或由该混合物精制的单一物质)作为肿瘤细胞增殖抑制剂、抗恶性肿瘤剂、癌转移预防剂、癌患者的QOL改善剂、免疫活性化剂等是有用的，而且由于还具有降低血糖作用，故可以用于糖尿病或糖尿病的合并症的预防和/或治疗。进一步说，用本发明的方法所制备的环状乳酸齐聚物混合物(或由该混合物精制的单一物质)具有抑制过剩食欲、增进基础代谢的作用，故不仅可以作为肥胖的改善和/或预防和运动疗法的效果增强方面有用的药物来使用，而且作为糖原蓄积促进剂和体力增进剂也是有用的。还有，用本发明的方法制备的环状乳酸齐聚物不光是药物，而且对作为包括清凉饮料、饮剂、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、营养辅助食品、辅剂、饲料、饲料添加剂等在内的一般称呼为健康食品或辅助食品也是有用的。
由以下的实施例来进一步具体说明本发明。以下实施例所示的材料、用量、比例、处理内容、处理顺序等，只要不超出本发明的宗旨就可以作适当的变更，对此，本领域技术人员是不问自明的。本发明的范围并不限于以下实施例。
实施例
实施例1
在内容积为100mL的梨形烧瓶中加入(s)-(+)-乳酸10.0g，把它固定在旋转蒸发器上。把烧瓶内的压力调节为350～400mmHg，加热到140℃，在此压力和温度下继续反应6h(第1加热工序)。用它把由此反应所生成的副产物水蒸去。还有，在上述反应条件下，丙交酯几乎没有被蒸出到体系外。
接着，把反应温度上升为150～160℃，以约6h时间把反应压力从400mmHg慢慢下降，直降至15～20mmHg(降压速度：1mmHg/min)。在此降压速度条件下，副产物水已经被蒸出，但丙交酯几乎没有被蒸出。其后，把压力保持在15～20mmHg，继续反应6h(第2加热工序)。
接着，经30min把压力降到1～3mmHg，在160℃的反应温度下继续反应5h(第3加热工序)。
在上述反应完了之后，分析反应生成物的结果是，得到了平均聚合度为3～21的环状齐聚物6.80g(收率85％)。
图1示出了实施例1中得到的反应生成物的质谱(MS)图。还有，图2示出了由实施例1得到的反应生成物的NMR的全谱图，图3和图4则是图2的一部分的放大图。
实施例2
在内容积为100mL的梨形烧瓶中加入(s)-(+)-乳酸10.0g，把它固定在旋转蒸发器上。把烧瓶内的压力调节为760mmHg，加热到140℃，在此压力和温度下继续反应10h(第1加热工序)。用它把由此反应所生成的副产物水蒸去。还有，在上述反应条件下，丙交酯几乎没有被蒸出到体系外。
接着，把反应温度上升为150～160℃，并经过大约12h把反应压力从760mmHg慢慢下降，直降至15～20mmHg(降压速度：1mmHg/min)。在此降压速度条件下，副产物水被蒸馏出去，但丙交酯几乎没有被蒸出。其后，把压力保持在15～20mmHg，继续反应6h(第2加热工序)。
接着，经30min把压力降到1～3mmHg，在160℃的反应温度下继续反应5h(第3加热工序)。
在上述反应完了之后，分析反应生成物的结果是，得到了平均聚合度为3～21的环状齐聚物6.80g(收率85％)。
实施例2所得到的反应生成物的质谱和NMR谱图与由实施例1所得到的生成物是一样的。
实施例3
在内容积为100mL的梨形烧瓶中加入(s)-(+)-乳酸10.0g，把它固定在旋转蒸发器上。把烧瓶内的压力调节为350～400mmHg，加热到140℃，在此压力和温度下继续反应6h(第1加热工序)。用它把由此反应所生成的副产物水蒸出去。还有，在上述反应条件下，丙交酯几乎没有被蒸出到体系外。
接着，把反应温度上升为150～160℃，经过大约5.5h把反应压力从400mmHg慢慢下降，直降至70mmHg(降压速度：1mmHg/min)。在此降压速度条件下，副产物水被蒸出去，但丙交酯几乎没有被蒸出。其后，把压力保持在70mmHg，继续反应10h(第2加热工序)。
接着，经70min把压力降到1～3mmHg，在160℃的反应温度下继续反应5h(第3加热工序)。
在上述反应完了之后，分析反应生成物的结果是，得到了平均聚合度为3～21的环状齐聚物6.80g(收率85％)。
实施例3所得到的反应生成物的质谱和NMR谱图与由实施例1所得到的生成物是一样的。
比较例1
除了把实施例1的第2加热工序中的降压速度改为5mmHg/min之外，其余同样进行实验，在降压操作时，丙交酯与水同时被蒸出，结果是，环状齐聚物的收率降低为60％。
产业化应用可能性
按照本发明，可以不用催化剂而高收率地由乳酸制备得到平均聚合度为3～30、优选为3～21的环状乳酸齐聚物。还有，本发明的制备方法所制备的环状乳酸齐聚物作为肿瘤细胞增殖抑制剂、抗恶性肿瘤剂、癌转移预防剂、癌患者的QOL改善剂、免疫活性化剂、糖尿病治疗剂、抗肥胖剂、糖原蓄积促进剂和体力增进剂也是有用的，还有，不光是作为药物，而且对于作为包括清凉饮料、饮剂、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、营养辅助食品、辅剂、饲料以及饲料添加剂等在内的各种健康食品或辅助食品也是有用的。

Claims (12)

1、一种环状乳酸齐聚物的制备方法，在此环状乳酸齐聚物的制备方法中包含以下工序：
(i)通过加热使乳酸脱水缩合的工序，即在避免蒸出丙交酯但蒸馏除去副产物水的压力和温度条件下进行脱水缩合的第1加热工序；以及
(ii)把此第1加热工序的反应生成物在比第1加热工序更高的温度下，在避免蒸出丙交酯但蒸馏除去副产物水的压力和温度条件下把压力降到100mmHg以下，在此降下的压力及加热下继续反应，生成乳酸的脱水缩合物的第2加热工序。
2、根据权利要求1所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，其中(i)的第1加热工序是把乳酸在10～760mmHg的压力条件下，加热至150℃以下的温度，进行脱水缩合反应的工序。
3、根据权利要求1或2所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，其中(i)的第1加热工序是把乳酸在350～400mmHg的压力条件下，加热至120～140℃范围的温度，进行脱水缩合反应的工序。
4、根据权利要求1所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，其中(ii)的第2加热工序是把第1加热工序的反应生成物加热至145℃以上的温度，以降压速度0.5～1mmHg/min把压力降低到100mmHg以下并在此降低的压力下于145℃以上的温度下进一步继续反应而生成乳酸的脱水缩合物的工序。
5、根据权利要求1所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，其中(ii)的第2加热工序是把第1加热工序的反应生成物加热至150～160℃的温度，以降压速度0.5～1mmHg/min把该反应压力降低到15～20mmHg，在此期间一边避免丙交酯被蒸出一边把副产物水蒸馏除去，在此压力降低到15～20mmHg后，于此压力和反应温度150～160℃下进一步继续反应而生成乳酸的脱水缩合物的工序。
6、根据权利要求1所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，其中还包含：
(iii)把该第2加热工序的反应生成物在比该第2加热工序更低的压力下加热而使反应生成物中的链状乳酸齐聚物环化，生成环状乳酸齐聚物的第3加热工序。
7.根据权利要求6所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，其中(iii)的第3加热工序是把第2加热工序的反应生成物在0.1～5mmHg的压力条件下于150～160℃下进行加热的工序。
8.根据权利要求1所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，在该环状乳酸齐聚物的制备方法中包含以下工序：
(i)把乳酸在350～400mmHg压力条件下加热至120～140℃范围的温度，进行脱水缩合反应的同时，避免蒸出丙交酯但蒸馏除去副产物水的第1加热工序；
(ii)把此第1加热工序的反应生成物加热至150～160℃的温度，以0.5～1mmHg/min的降压速度把该反应压力降低到15～20mmHg，与此同时，一边避免蒸出丙交酯一边只蒸馏除去副产物水，在此反应压力降到了15～20mmHg后，在此压力条件和150～160℃的反应温度下进一步继续反应，生成乳酸的脱水缩合物的第2加热工序；以及
(iii)把此第2加热工序的反应生成物在0.1～5mmHg的压力条件和150～160℃下加热，使链状乳酸齐聚物环化，生成环状齐聚物的第3加热工序。
9、根据权利要求1所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，其中实质上不生成链状乳酸齐聚物，而选择性地制备环状乳酸齐聚物。
10、根据权利要求1所述的环状乳酸齐聚物的制备方法，其中环状乳酸齐聚物相对于反应生成物中的总乳酸齐聚物的比例是80重量％以上。
11、一种环状乳酸齐聚物，由权利要求1至10中任一项所述的环状乳酸齐聚物的制备方法制备得到。
12、根据权利要求11所述的环状乳酸齐聚物，其中实质上不含链状乳酸齐聚物。
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