CN1200127A - 新的阿片样肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗疼痛的新的阿片样肽及其制备方法和含这些肽的药物可接受组合物。本发明还涉及利用本发明组合物控制病人疼痛的方法和所述化合物在制备有效治疗疼痛的制剂中应用。本发明的肽对μ－阿片样物质受体具有高度选择性。本发明肽尤其特别适合用作主要作用在末梢μ－阿片样物质受体的止痛剂。因为这些肽在末梢起作用,它们基本避免了产生通常与中枢止痛作用相关的副作用。

Description

新的阿片样肽
发明领域
本发明涉及阿片样肽化合物。具体地讲，它涉及具有末梢止痛活性和对μ亚型阿片样物质受体具有选择性的阿片样肽化合物。
发明背景
许多源自哺乳动物和两栖动物的内源肽与特定阿片样物质受体结合，并产生类似于传统麻醉性鸦片制剂的止痛反应。许多不同类型的阿片样物质受体都被表明存在于高等动物中。例如参见W.Martin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，197，517页(1975)；和J.Lord等，Nature(London)，257，495页(1997)。已鉴别出三种不同类型阿片样物质受体。第一种δ显示对脑啡呔类肽的具有区别的亲和性。第二种μ对吗啡和其它多环生物碱具有增强的选择性。第三种κ显示对上述每组配体具有等同的亲和性，并对强啡肽具有优先亲和性。通常，μ受体似乎与止痛效应更加相关。尽管δ和κ受体可能也介导止痛作用，但是δ受体看来与行为效应有关。
每种阿片样物质受体在与一种鸦片制剂结合时，产生特定于这类受体的特异性生物应答。当一种鸦片制剂激活多于一种的受体时，每种受体的生物应答将受影响，由此产生副作用。一种鸦片制剂特异性和选择性越少，服用此鸦片制剂导致增加的副作用的机会越多。
现有技术中，鸦片制剂、阿片样肽和其类似物尚未证明或已证明对与之结合的一种受体或多种受体具有有限程度的选择性。
鸦片制剂可产生严重和潜在致命的副作用。副作用如呼吸衰退、耐药性、身体依赖性和突然停药综合症，都是田中枢神经系统受体非特异性相互作用引起的。参见K.Budd，Internation Encyclopedia of Pharmacology andTherapeutics；N.E.Williams和H.Wilkinson，Eds.，Pergammon：(Oxford)，112，51页(1983)。因此，主要通过阿片样物质受体在末梢神经系统中作用得到的阿片样止痛作用，预期不会引起类似于与影响中枢神经系统的阿片样止痛作用相关的那些不需要的副作用。
目前为止，已知产生末梢止痛效应的少数几类药剂之一是非类固醇抗炎剂，如阿司匹林、布洛芬、ketorolac.。这些药剂不与阿片样物质受体相互作用，但已知其抑制环氧酶和削弱前列腺素合成这些轻微止痛作用不会产生中枢传导副作用，但它们可导致其它副作用，如胃肠道溃疡。
据认为非极性肽比极性肽更易穿过血脑屏障进入中枢神经系统。已见报道的TAPP(H-Tyr-D-Ala-phePhe-NH2〕对末梢和中枢均具有抗感受伤害特性(P.Schiller等，Proceedings of the 20th European Peptide Symposium，1988)。与之相反，本发明人发现这种四肽即使在100mg/kg剂量下也不产生中枢作用。
本发明的一个目的是提供阿片样肽化合物，其作用于末梢但基本上又避免了通常在末梢施加止痛作用时伴随的不需要的副作用。另一目的是提供选择性结合μ-阿片样物质受体的肽化合物。
发明概述
本发明提供了新的肽化合物，其在末梢作用并对μ-阿片样物质受体具有选择性，该化合物由式(1)表示：
Figure A9619762500051
和其盐、衍生物和类似物，
其中R1是Tyr或2’，6’-二甲基酪氨酸，或其类似物或衍生物；
R2是D-Ala或D-Arg；
R3是Phe(p-F)；
R4是Phe或Phe(p-F)；
X是H或C1-6烷基；和
Y和Z各自独立地为H，芳烷基或C1-6烷基。
在本发明的另一方面还还提供了药用组合物，其含有式(1)化合物，并混合有药物上可接受载体和/或另一种治疗活性剂。
在本发明的另一方面还提供了一种治疗疼痛的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的式(1)化合物。
在本发明的另一方面还进一步提供了式(1)化合物在生产用来治疗疼痛的药物的应用。
附图简要说明
图1，2和4表明本发明化合物在两种不同热板测定中的抑制效果。
图3表明热板测定中H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2的抑制效果。
图5表明本发明化合物在尾摆动分析中的抑制效应。
发明详述
下列常用缩写语用于整个说明书和权利要求中。
Ala-丙氨酸
Arg-精氨酸
Phe-苯丙氨酸
Ser-丝氨酸
Tyr-酪氨酸
TAPP-H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
GPI-荷兰猪回肠
MVD-小鼠输精管道
Phe(p-F)-对氟苯丙氨酸
HOBT-N-羟基苯丙噻唑
BOP-苯并三唑-N-氧-三(二甲氨)六氟磷酸磷
DMF-二甲基甲酰胺
TFA-三氟乙酸
tBU-叔丁基
Pmc-2，2，5，7，8-戊甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基
FMOC-9-芴甲氧羰基
PBQ-苯基-p-苯醌
示于表1用于PBQ扭曲分析中的术语“ED50”定义为与对照组相比观察到的扭曲量减少50％的药剂量。示于表1用于粘合分析中的术语“Ki”是指已知μ-受体配体DAMGO和δ-受体配体DADLE的抑制常数。术语“Kiδ/Kiμ”是用来表明选择性的数值。这一比值表明阿片样肽与μ和δ受体结合亲和性关系。
本发明化合物由式(1)表示：
及其盐、衍生物和类似物。
X是H或甲基，优选H。
R1是Tyr或2’，6’-二甲基酪氨酸，并优选Tyr。
R1的α-氨基被X取代，当X是H时，形成一个氨基，或当X是甲基时，形成烷基氨基。
R2是D-Ala或D-Arg，优选D-Ala。
R3是Phe(p-F)。
R4是Phe或Phe(p-F)，优选Phe.
Y和Z各自独立地为H；芳烷基，如苄基；和C1-6烷基，如甲基。优选Y和Z均为H。
本发明化合物包括，但不限于：
化合物 # 1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2；
化合物 # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2；
化合物 # 2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2和
化合物 # 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2
在一个优选实施方案中，本发明化合物选自：
化合物 # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2；和
化合物 # 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2
在一个更选优实施方案中，本发明化合物是
化合物 # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2。
可用氨基酸衍生物2’，6’-二甲基酪氨酸(Dmt)取代阿片样肽化合物中的酪氨酸。实验表明，在R1位置用Dmt取代酪氨酸，即通式1中的第一位氨基酸残基，使阿片样肽对μ-受体的效能增强至两个数量级。当化合物在R1位置含有Dmt时，对μ-受体的选择性提高。这种取代使结合抑制常数比值发生相应变动，从而反应出增加的μ-受体选择性。
体外使用荷兰猪回肠(GPI)纵肌样本来评定肽的阿片样物质活性，而其抗感受伤害活性可在啮齿动物体内PBQ引发的扭曲模型(末梢活性)和两个热板试验(中枢活性)中测定。还用尾摆动测定评估本发明化合物的止痛活性。尾摆动测定被用来评估化合物的中枢止痛活性。本发明化合物在扭曲、热板和尾摆动测定中的活性的比较，表明止痛效应主要在末梢传导。通过扭曲测试中的高效性和热板测试或尾摆动测试中的低效性，证明了末梢止痛。
PBQ(苯基-p-苯醌)诱发小鼠扭曲是一种中枢止痛和末梢止痛的评估方法。实验方案参见Sigmund等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729页(1957)，在此被本文引作参考。中枢止痛根据小鼠热板反应抑制作用确定。其实验方案参见G.Wolfe和A.Mac Donald，I.Phermacol.Exp.Ther.，80，300页(1944)，在此被本文引作参考。用于测定阿片样物质受体对μ和δ受体结合亲和性的测定法及GPI测定法，根据在此被引作参考，Schiller等在Biophys，Res.Commun.，85，1322页(1975)中提出的实验方案进行。
本发明化合物能用肽化学领域熟知的方法制备。例如，参见Principle ofPeptide Synthesis，Bodansky M.，Spinger-Verlag，Berlin，Heidelberg，NewYork，Tokyo 1984，或The Peptides，Analysis，Synthesis Biology，由ErhardGross和Johannes Meienhofer编著，Academic Press，1979。
本发明化合物根据肽合成领域建立的步骤，利用下面概述的固相合成方法制备。在合成的适当步骤采用可购买的对-氟苯丙酸。2’，6’-二甲基酪氨酸也在合成中结合使用，并通过已有的化学合成方法制备。
本发明肽的药物可接受盐可以按照常规通过与适当的酸反应生成。通过加酸可形成合适的酸加成盐，这些酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、反丁烯二酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、苯乙醇酸、酒石酸、草酸、甲磺酸、和其它本领域技术人员已知的酸。
本发明还提供了药物组合物。合适的组合物包括药物有效量的本发明化合物，或其药物可接受盐，并混合有一种药物可接受载体或助剂。可将治疗有效量的本发明肽和药物可接受载体物质(如碳酸镁或乳糖〕配制形成一种治疗组合物，如(i)对病人口服给药所用的药丸、片剂、胶囊或口服液形式；(ii)能通过吸入、经皮、鼻、直肠或舌下给药的一种液体或软膏；(iii)能由静脉、肠胃外、皮下或腹膜内给药的液体；或(iv)一种口服或肠胃外的持续释放制剂。
本发明还提供了一种治疗包括人在内的哺乳动物疼痛的方法。此方法包括以一种常规方式，如口服、肠胃外、经皮或经粘膜，利用可生物降解生物相容聚合物或胶粒、凝胶和脂质体定点传递生成持续释放制剂，给药有效量式1肽或药物可接受盐或其组合物。对患者的给药肽剂量约为0.01至100mg/kg，优选约0.05至20mg/kg，并最优选约0.1至1mg/kg。
以下实施例被用来更好地描述本发明。这些实施例仅为说明本发明，不以任何方式限制本发明。实施例1
1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2的制备
使用克诺尔树脂制备合成肽。所用氨基酸α氨基被Fmoc保护，酪氨酸侧链被tBu保护。偶联步骤使用的二甲基甲酰胺中不含二甲胺。用于洗涤步骤的DMF和TFA是生物级纯。纯化步骤中使用USP纯化水和HPLC级乙晴。其余所有溶剂均为ACS纯，使用时无需纯化。
在装载0.84毫摩尔/g的树脂上人工进行固相合成。室温下用Fmoc-氨基酸、HOBT和BOP各1.5至2当量在DMF中进行肽缩合3-24小时。用20％(v/v)哌啶的DMF溶液进行α氨基Fmoc的脱保护步骤。通过用TFA/CH2Cl2/苯甲醚处理完成肽切除及侧链的脱保护。在室温下氮气中用TFA处理肽树脂两个90分钟。CH2Cl2洗涤并蒸发后，残余物用乙醚处理，过滤沉淀物并真空干燥。
在C1810μ-15μ300A反相柱上通过HPLC纯化所得的粗肽，用0.06％TFA/H2O和0.06％TFA/乙腈梯度洗脱。在220nm下进行监测。收集纯化部分并冷冻干燥。将该纯化物转化成它的盐酸盐形式，得到纯化的标题化合物。
用相似方式还合成了下面的肽：
1A H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2实施例2
2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2的制备
使用克诺尔树脂制备合成肽。所用氨基酸的α氨基被Fmoc保护，且侧链保护如下：D-Arg侧链由(Pmc)保护，酪氨酸侧链由tBu保护。偶联步骤使用的二甲基甲酰胺不含二甲胺。用于洗涤步骤的DMF和TFA是生物级纯。纯化步骤中使用USP纯化水和HPLC级乙腈。其余所有溶剂均为ACS纯，使用时不经任何纯化。
在装载0.84毫摩尔/g的树脂上人工进行固相合成。室温下用Fmoc-氨基酸、HOBT和BOP各1.5至2当量在DMF中进行肽缩合2-5小时。用20％(v/v)哌啶的DMF溶液进行α氨基Fmoc的脱保护。通过用TFA/CH2Cl2/苯甲醚处理完成肽切除及侧链的脱保护。在室温下氮气中用TFA处理肽树脂两个90分钟。经CH2Cl2洗涤并蒸发后，残余物用乙醚处理，过滤沉淀物并真空干燥。
在C1810μ-15μ300A反相柱上通过HPLC纯化所得的粗肽，用0.06％TFA/H2O和0.06％TFA/乙腈梯度洗脱。在220nm下进行监测。收集纯化部分并冷冻干燥。
用相似方式还合成了下面的肽：
2A H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2
2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2实施例3
放射配体结合分析
膜制备
通过吸入CO2使体重350-450g的雄性Sprague-Dauley小鼠致死。小鼠被断头，移出除去小脑的脑，置入冰冷盐水溶液中，然后在PH7.4(10ml/脑)50mM冰冷Tris缓冲液中匀浆。将膜在14000rpm、4℃下离心30分钟。沉淀物重新悬浮于约6ml/脑的PH7.4 50mM冰冷Tris缓冲液中，并在-78℃下存放备用。根据购买的蛋白分析盒(Bio-Rad)进行脑匀浆的蛋白定量。
放射配体的抑制
(3H)-DAMGO和(3H)-DAGLE分别用作μ和δ受体的放射配体。放射配体50μl、膜100μl和系列稀释的测试化合物在22℃下温育1小时。在示踪物和膜存在时使用500倍过量的未标记配体确定非特异性结合。游离配体通过用WhatmanGF/B滤纸(用1％聚乙烯亚胺水溶液预浸湿)过滤从结合物上分离并用Brandle细胞收集器以PH7.4 50mM的冰冷Tris缓冲液漂洗。干燥滤物，在每孔500ml闪烁体的24孔微板上计数放射性。用Wallac 1450 Microbeta计数器测定放射性。
根据Cheng和Prusoff方程从IC50确定各种化合物的Ki’s。结合分析结果示于表1。
根据Schiller等在Biophys.Res.Commun.，85，1322页(1975)中所述的方法，使用豚鼠回肠(GPI)分析法(纵向肌肉样品)确定μ受体上肽化合物的活性。活性结果示于表1。实施例4
在55℃进行热板分析(止痛活性测定)。该项分析中，使用体重20-25克的CD#1雄性小鼠。将小鼠称重、标记并分成10组。
通过皮下注射化合物(或标准物或介质)处理小鼠，注射量相当于0.1ml/10gp.c.(10ml/kg)。
分别评估小鼠在热板时的反应时间。热板(Sorel，DS37型)温度设定在55℃。观察小鼠出现不适迹象，如舔脚爪或抖动脚爪，试图逃跑(跳出热板)或颤抖。当出现这些迹象之一时，开始记录反应时间，以秒计。观察每只小鼠最长时间为30秒，以防止爪组织损伤。
每次读数时，将对照组平均反应时间乘1.5。每只处理小鼠的反应时间与“对照组平均值×1.5”相比。如果反应时间小于“对照组平均值×1.5”，则认为小鼠不具有止痛效果。如果反应时间大于“对照组平均值×1.5”，则认为小鼠具有止痛效果。每组中止痛小鼠的数量决定了此种读数化合物的止痛百分率。如果止痛百分率小于30％，则认为化合物没有活性。结果示于图1至3。实施例5
扭动分析
在体重18和22g的CD#1雄性小鼠上进行此项试验。小鼠被称重并标记。以0.3ml/20g的量用0.02％的苯醌溶液腹膜内注射小鼠。记录注射后15分钟内出现的扭曲现象。皮下给药化合物(或介质，或标准物)后，间隔5、20或60分钟时，注射苯醌。
按照下面的方法制备0.02％的苯醌溶液。将20mg苯醌溶解于5ml 90％乙醇中(Sigma，试剂，乙醇)。将溶解的苯醌缓慢加入95ml持续振荡并预热(没有沸腾)的蒸馏水中。苯醌溶液使用前放置2小时，且任何时候均避光保存。每天制备测试使用的新溶液。
该项分析结果示于下表1。可以看出，当本发明肽化合物中R3和R4之一或两者均为Phe(p-F)时，该化合物与相应的没有Phe(p-F)的化合物相比显示出对μ阿片样受体的更高的选择性以及正如GPI分析中所测定的更大的受体传导性。并且，本发明化合物呈现出如扭动分析中所测定的更高的末梢止痛活性。
表1
  实施例                结合分析      扭曲    GPI
  Ki μ(nM)   Ki δ(nM)     Ki δ/Ki μ     ED50(mg/kg)    IC50(nM)
    1A     1.53     625.8     409     1.4     3
    1B     0.2     199.6     998     0.2     0.12
    1C     0.36     201.2     559     0.5
    2A     0.68     1652.6     2430     0.5     6.7
    2B     0.22     ＞1000     0.3
    2C     0.57     952.5     1671     0.3     1.52
实施例6
在58℃进行热板分析(止痛活性测定)。该项分析中，使用体重20-25克的NMR1雄性小鼠。将小鼠称重、标记并分成6组。
通过皮下注射化合物(或标准物或介质)处理小鼠，注射量相当于0.1ml/10gp.c.(10ml/kg)。
分别评估小鼠在热板上的反应时间。热板(Sorel，DS37型)温度设定在58℃。观察小鼠出现不适迹象，如舔脚爪或抖动脚爪，试图逃跑(跳出热板)或颤抖。当出现这些迹象之一时，开始记录反应时间，以“秒”计。观察每只小鼠最长时间为20秒，以防止爪组织损伤。
如果反应时间与对照组有显著差异(p＜0.05；两种方式的ANOVA，sigmaslot)，则认为化合物有止痛性。
结果示于图4。实施例7
尾摆动分析
此项分析测定中，使用体重20和25g的NMRI雄性小鼠。小鼠被称重、标记，分成6组。
通过皮下注射化合物(或标准物或介质)处理小鼠，注射量相当于0.1ml/10gp.c.(10ml/kg)。
分别评估小鼠在尾摆动试验中的反应时间。当变阻器控制光束直接照射到鼠尾尖(IITC Inc.33型)时，测定尾摆动的潜伏期。观察每只小鼠最长时间为10秒，以防止组织损伤。
如果反应时间与对照组有显著差异(p＜0.05；两种方式的ANOVA，SigmaStat)，则认为化合物有止痛性。
结果示于图5。

Claims (18)

1.一种式(1)化合物及其盐、衍生物和类似物：
其中：
R1是Tyr或2’，6’-二甲基酪氨酸，或其类似物或衍生物；
R2是D-Ala或D-Arg；
R3是Phe(p-F)；
R4是Phe或Phe(p-F)；
X是H或C1-6烷基；及
Y和Z分别单独为H、芳烷基或C1-6烷基。
2.根据权利要求1中的化合物，其中R2是D-Ala。
3.根据权利要求1中的化合物，其中R2是D-Arg。
4.根据权利要求1中的化合物，R4是Phe。
5.根据权利要求4中的化合物，其中R2是D-Ala。
6.根据权利要求4中的化合物，其中R2是D-Arg。
7.根据权利要求1至6中所述的任一化合物，其中X是H，Y和Z均为H。
8.根据权利要求1中的化合物，选自：
H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2；和
H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2。
9.化合物H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2。
10.根据权利要求1中的化合物，选自：
H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2；和
H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2。
11.化合物H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2。
12.一种药物组合物，含有与药物可接受载体混和的权利要求1，2，3，4，5，6，8，9，10和11之一的一种化合物。
13.一种药物组合物，含有与药物可接受载体混和的权利要求7的化合物。
14.一种治疗疼痛的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物以有效量的权利要求1，2，3，4，5，6，8，9，10和11之一的化合物。
15.一种治疗疼痛的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物以有效量的权利要求7的化合物。
16.权利要求1，2，3，4，5，6，8，9，10和11之一的化合物在制备有效治疗疼痛的制剂中的应用。
17.权利要求7的化合物在制备有效治疗疼痛的制剂中的应用。
18.权利要求1中化合物的制备方法，采用固相合成法制备。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication