KR19990037677A - 신규 오피오이드 펩티드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 통증 치료용 신규 오피오이드 펩티드 뿐만 아니라 그의 제조 방법 및 이들 펩티드를 포함하는 제약학상 허용되는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 사용하여 환자의 통증을 조절하는 방법 및 통증 치료에 효과적인 제형의 제조시 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 펩티드는 μ-오피오이드 수용체에 대한 고도의 선택성을 갖는다. 본 발명의 펩티드는 말초 μ-오피오이드 수용체에 대해 실질적으로 작용하는 진통제로서 특히 적합하다. 이들 펩티드는 말초적으로 작용하기 때문에 중추 진통 작용에 통상적으로 관련된 부작용의 발생을 실질적으로 피할 수 있다.

Description

신규 오피오이드 펩티드
포유동물 및 양서류에서 유래하는 많은 내인성 펩티드는 특정 오피오이드 수용체에 결합하여 고전적인 마취성 아편제와 유사한 진통 반응을 유도해 낸다. 고등 동물에서는 여러가지 종류의 많은 오피오이드 수용체가 공존하는 것으로 알려졌다 [예를 들면, W. Martin 등,J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, p. 517 (1975) 및 J. Lord 등,Nature(London),257, p.495(1977)]. 상이한 세가지 종류의 오피오이드 수용체가 확인되었다. 첫번째는, δ형으로서, 이 형태는 엔케팔린류 펩티드에 대해 특수한 친화성을 나타낸다. 두번째는, μ형으로서, 이 형태는 모르핀 및 다른 폴리시클릭 알칼로이드에 대해 향상된 선택성을 나타낸다. 세번째는, κ형으로서, 이 형태는 상기 리간드 그룹에 대해 동등한 친화성을 나타내고 디노르핀에 대해 우세한 친화성을 나타낸다. 일반적으로, μ-수용체는 진통 효과와 더 관련있는 것으로 보인다. δ- 및 κ-수용체도 또한 진통 효과를 매개하는 것으로 보이지만, δ-수용체는 거동적인 효과와 관계있는 것으로 보인다.
각각의 오피오이드 수용체는 아편제와 커플링될 때 이러한 형태의 수용체에 대해 독특한 특이적인 생물학적 반응을 일으킨다. 아편제가 1종 이상의 수용체를 활성화시킬 때, 각 수용체에 대한 생물학적 반응이 영향을 받고, 이로써 부작용을 일으킨다. 아편제의 특이성 및 선택성이 낮을수록, 아편제 투여에 의한 부작용이 증가될 확률이 높다.
종래 기술의 아편제, 오피오이드 펩티드, 및 그의 유사체는 그들이 결합하는 수용체(들)의 형태에 대한 선택성을 입증하지 못하거나 또는 제한된 정도로만 입증하였다.
아편제는 심각하고 잠재적으로 치명적인 부작용을 일으킬 수 있다. 호흡 억제, 내약물성, 신체 의존성 및 촉진된 금단 증후군과 같은 부작용은 중추신경계 수용체와의 비특이적 상호작용에 의해 일어난다 [K. Budd, In International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics: N.E. Williams and H. Wilkinson, Eds., Pergammon: (Oxford), 112, p. 51 (1983)]. 따라서, 이러한 부작용이 중추신경계에 영향을 미치는 오피오이드 진통제와 관련이 있기 때문에, 주로 말초신경계에서 오피오이드 수용체를 통해 작용하는 오피오이드 진통제는 유사한 바람직하지 못한 부작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.
현재까지, 말초성 진통 효과를 발휘하는 것으로 알려진 몇가지 약물종류 중의 하나는 아스피린, 이부프로펜 및 케토롤락 등의 비스테로이드계 소염제이다. 이 약물들은 오피오이드 수용체와 상호작용하지 않지만, 시클로옥시게나제를 억제하고 프로스타글란딘 합성을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 약한 진통제는 부작용을 중심적으로 매개하지 않지만, 위장관 궤양과 같은 다른 부작용을 일으킬 수 있다.
비극성 펩티드가 혈관뇌관문을 통과함으로써 극성 펩티드보다 중추신경계 내로 더 쉽게 통과하는 것으로 여겨졌다. TAPP (H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2)는 말초적으로 그리고 중추적으로 항침해수용성을 가지는 것으로 공지되어 있다 (P. Schiller 등,Proceedings of the 20 th European Peptide Symposium, 1988). 이와 반대로, 본 발명자들은 이 테트라펩티드가 심지어 100 mg/kg의 투여량에서도 중심적으로 작용하지 않는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 말초적으로 작용하지만, 통상의 말초 작용성 진통제와 관련된 바람직하지 못한 부작용을 실질적으로 피하는 오피오이드류 펩티드 화합물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 선택적으로 μ-오피오이드 수용체에 결합하는 펩티드 화합물을 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 1의 말초적으로 작용하고, μ-오피오이드 수용체에 선택적인 신규 펩티드 화합물, 및 그의 염, 유도체 및 유사체를 제공한다.
식 중,
R1은 Tyr 또는 2',6'-디메틸티로신, 또는 그의 유사체 또는 유도체이고,
R2는 D-Ala 또는 D-Arg이고,
R3는 Phe(p-F)이고,
R4는 Phe 또는 Phe(p-F)이고,
X는 H 또는 C1-6알킬이고,
Y 및 Z는 독립적으로 H, 아랄킬 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및(또는) 2차 치료학상 활성제와 혼합된 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 있어서, 본 발명은 제약학상 유효량의 화학식 1의 화합물을 통증 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 있어서, 본 발명은 통증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 오피오이드류 펩티드 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 말초성 진통 활성 및 오피오이드 수용체의 μ 아형에 대한 선택성을 나타내는 오피오이드류 펩티드 화합물에 관한 것이다.
도 1, 2 및 4는 2 개의 상이한 핫 플레이트 (hot-plate) 분석에서 본 발명의 화합물의 억제 효과를 나타낸다.
도 3은 핫 플레이트 분석에서 H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2의 억제 효과를 나타낸다.
도 5는 테일 플릭 (tail-flick) 분석에서 본 발명의 화합물의 억제 효과를 나타낸다.
<발명의 설명>
하기 약어가 명세서 및 청구 범위 전반에 걸쳐서 사용된다.
Ala - 알라닌
Arg - 아르기닌
Phe - 페닐알라닌
Ser - 세린
Tyr - 티로신
TAPP - H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
GPI - 기니아 피그 회장
MVD - 생쥐 수정관
Phe(p-F) - 파라-플루오로 페닐알라닌
HOBT - N-히드록시벤조티아졸
BOP - 벤조트리아졸릴-N-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트
DMF - 디메틸포름아미드
TFA - 트리플루오로아세트산
tBU - t-부틸
Pmc - 2,2,5,7,8 펜타메틸크로만-6-술포닐
FMOC - 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
PBQ - 페닐-p-벤조퀴논
PBQ 비틀림 분석에 대한 표 1에 기재된 "ED50"이라는 용어는 관찰되는 비틀림의 빈도를 대조군에 비해 50% 감소시키는 약물의 투여량을 의미한다. 결합 분석에 대한 표 1의 "Ki"라는 용어는 공지된 μ-수용체 리간드 DAMGO 및 δ-수용체 리간드 DADLE의 결합 억제 상수이다. 용어 "Ki δ/Ki μ"는 선택도를 측정하는데 사용될 수 있는 수치이다. 이 비율은 μ- 및 δ-수용체에 대한 오피오이드 펩티드의 결합 친화성의 관계를 나타낸다.
본 발명의 화합물 및, 그의 염, 유도체 및 유사체는 하기 화학식 1로 나타내진다.
<화학식 1>
식 중,
X는 H 또는 메틸, 바람직하기로는 H이고,
R1은 Tyr 또는 2',6'-디메틸티로신, 바람직하기로는 Tyr이고, R1의 알파-아미노기는 X로 치환되어, X가 H인 경우 아미노기 또는 X가 메틸인 경우 알킬아미노기를 형성하고,
R2는 D-Ala 또는 D-Arg, 바람직하기로는 D-Ala이고,
R3는 Phe(p-F)이고,
R4는 Phe 또는 Phe(p-F)이고, 바람직하기로는 Phe이고,
Y 및 Z는 독립적으로 H, 벤질과 같은 아랄킬, 및 메틸과 같은 C1-4알킬이고, 바람직하기로는 Y 및 Z는 모두 H이다.
본 발명의 화합물은
화합물 #1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2,
화합물 #1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2,
화합물 #2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2, 및
화합물 #2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물은
화합물 #1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2및
화합물 #2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물은
화합물 #1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2이다.
티로신은 오피오이드 펩티드 화합물에서 아미노산 유도체 2',6'-디메틸티로신(Dmt)으로 치환될 수 있다. 여러 실험은 화학식 1에서 첫번째 아미노산 잔기인 R1위치에서 티로신을 Dmt로 치환하면 μ-수용체에 대한 오피오이드 펩티드의 효능을 102배의 크기까지 강화시킨다는 것을 보여주었다. μ-수용체에 대한 선택성은 화합물이 R1위치에 Dmt를 포함할 때 증가된다. 이러한 치환은 μ-수용체 선택성의 증가를 반영하는 결합 억제 상수 비율의 대응하는 전환을 일으킨다.
펩티드의 오피오이드 활성은 기니아 피그 회장(GPI) 종주근 제제를 사용하여 시험관내에서 분석하였고 이들의 항침해수용 활성은 PBQ 유도 비틀림 모델에서 (말초 활성) 및 설치류의 핫 플레이트 시험에서 (중추 활성) 생체내 측정하였다. 본 발명의 화합물의 진통 활성은 또한 테일 플릭 분석으로 평가하였다. 테일 플릭 분석은 화합물의 중추성 진통 활성을 평가하는데 사용된다. 뒤틀림, 핫 플레이트 및 테일 플릭 분석에서의 본 발명의 화합물을 비교한 결과 진통 효과는 말초 부위에서 우세하게 매개되는 것으로 입증되었다. 말초성 진통 효과는 핫 플레이트 시험 또는 테일 플릭 (tail flick) 시험에서의 낮은 효능과 커플링된 비틀림 시험에서의 높은 효능에 의해 나타났다.
생쥐에서의 PBQ(페닐-ρ-벤조퀴논) 유도 비틀림은 중추 및 말단 진통 효과 모두에 대한 평가 대상이다. 실험 프로토콜에 대해서는 문헌 [Sigmund 등, Proc.Soc. Exp. Biol. Med., 95, p.729 (1957)]이 본 명세서에 참고로 채택되었다. 중추성 진통 효과는 생쥐의 핫 플레이트 반응의 억제에 의하여 측정되었다. 실험 프로토콜에 대해서는 본 명세서에 문헌 [G. Wolfe 및 A. MacDonald,J. Pharmacol. Exp. Ther.,80, p.300 (1944)]이 참고로 채택되었다. GPI 분석 뿐만 아니라 μ 및 δ 수용체에 대한 오피오이드 수용체 결합 친화도를 측정하는 분석은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Schiller 등,Biophys. Res. Commun.,85, p.1322 (1975)]에 개시되어 있는 실험 프로토콜에 따라 정하였다.
본 발명의 화합물은 펩티드 화학 업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 참조 문헌 [Principle of Peptide synthesis,BodanskyM., Spinger-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984 또는 The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Erhard Gross 및 Johannes Meienhofer 편집, Academic Press 1979]).
본 발명의 화합물은 펩티드 합성 업계에 확립된 방법에 따라서 하기에 개괄된 고체상 합성법을 이용하여 제조되었다. 상업상 입수 가능한 파라-플루오로-페닐알라닌 (Phe(p-F))은 합성의 적합한 단계에서 사용되었다. 2',6'-디메틸티로신은 또한 합성시에 혼입될 수 있고, 확립된 화학 합성 기술에 따라 제조된다.
본 발명의 펩티드의 제약상 허용되는 염은 통상 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 산 부가염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산, 옥살산, 메탄술폰산, 및 기타 당업계의 숙련가에게 공지된 적합한 산의 첨가에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 제약 조성물을 제공한다. 적합한 조성물은 제약상 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 보조제를 함유한다. 본 발명의 펩티드의 치료상 유효량 및 치료상 허용되는 담체 물질 (예를 들어, 탄산마그네슘, 락토오스)은 (ⅰ) 환자에 대한 경구 투여용 환제, 정제, 캡슐 또는 액체; (ⅱ) 흡입, 경피, 비강, 직장 또는 설하 투여가능한 액체 또는 연고; (ⅲ) 정맥내, 비경구, 피하 또는 복강내 투여가능한 액체; 또는 (ⅳ) 경구 또는 비경구적 서방 제형 등의 치료 조성물을 형성하기 위해 제형될 수 있다.
본 발명은 또한 사람을 포함한 포유동물의 통증 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 제약상 유효량의 화학식 1의 펩티드 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 그의 조성물을 생분해 가능한 생체적 합성 중합체를 사용한 서방 제형으로, 또는 미셀, 겔 및 리포솜을 이용한 적소 (on-site) 전달로 예를 들어, 경구, 비경구, 경피, 또는 경점막의 통상적인 방법 중의 하나로 투여하는 것으로 이루어진다. 펩티드는 사람 환자에게 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하기로는 약 0.05 내지 20 mg/kg, 더욱 바람직하기로는 약 0.1-1 mg/kg의 투여량으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 잘 기술하기 위하여 사용된다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것은 아니다.
<실시예 1>
1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2의제조
합성 펩티드는 크노르 (Knorr) 수지를 사용하여 제조하였다. 사용된 아미노산들은 Fmoc-보호된 알파 아미노기 및 tBu 보호된 티로신 측쇄를 가졌다. 커플링 단계에 사용된 디메틸포름아미드는 디메틸아민이 없었다. 세척 단계에 사용된 DMF 및 TFA는 생물 등급상 순수하였다. USP 정제 단계의 경우, HPLC 등급의 정제된 H2O 및 아세토니트릴을 사용하였다. 모든 잔류 용매들은 ACS 순도였고, 임의의 정제 없이 사용하였다.
고체상 펩티드 합성을 0.84 mMoles/g 하중의 수지 상에서 손으로 수행하였다. 펩티드 농축은 DMF 중의 각각 1.5 내지 2당량의 Fmoc-아미노산, HOBT 및 BOP를 실온에서 3 내지 24시간 동안 수행하였다. 알파 아미노 Fmoc 탈보호 단계는 DMF 중의 20% (v/v) 피페리딘을 25분 동안 수행하였다. 펩티드 분해 및 측쇄탈보호는 TFA/CH2Cl2/아니솔을 처리하여 완성시켰다. 펩티드 수지는 질소 분위기하에서 TFA로 90 분을 2주기로 하여 실온에서 처리시켰다. CH2Cl2를 세척 및 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 에테르로 처리시켰고, 여액을 침전시켰고, 진공하에서 건조시켰다.
수득한 조 펩티드를 0.06% TFA/H2O 및 0.06% TFA/아세토니트릴을 사용하는 구배 용출을 이용하여 C1810μ-15μ 300A 역상 컬럼 상에서 HPLC에 의하여 정제하였다. 220 nm에서 모니터하였다. 순수한 분획을 모아 동결건조시켰다. 정제된 물질을 그의 염산염으로 교환시켜 순수한 표제 화합물을 생성시켰다.
유사한 방식으로 하기의 펩티드를 또한 합성하였다:
1A H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2
<실시예 2>
2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2의제조
합성 펩티드는 크노르 (Knorr) 수지를 사용하여 제조하였다. 사용된 아미노산들은 Fmoc-보호된 알파 아미노기 및 하기의 보호된 측쇄, 즉 D-아르기닌에 대해서는 (Pmoc) 및 티로신에 대해서는 tBu로 보호된 측쇄를 가졌다. 커플링 단계에 사용된 디메틸포름아미드는 디메틸아민이 없었다. 세척 단계에 사용된 DMF 및 TFA는 생물 등급상 순수하였다. USP 정제 단계의 경우, HPLC 등급의 정제된 H2O 및 아세토니트릴을 사용하였다. 모든 잔류 용매들은 ACS 순도였고, 임의의 정제 없이 사용하였다.
고체상 펩티드 합성을 0.84 mMoles/g 하중 (load)의 수지 상에서 손으로 수행하였다. 펩티드 농축은 DMF 중의 각각 2당량의 Fmoc-아미노산, HOBT 및 BOP를 실온에서 2-5 시간 동안 수행하였다. 알파 아미노 Fmoc 탈보호 단계는 DMF 중의 20% (v/v) 피페리딘을 25분 동안 수행하였다. 펩티드 분해 및 측쇄탈보호는 TFA/CH2Cl2/아니솔을 처리하여 완성시켰다. 펩티드 수지는 질소 분위기하에서 TFA로 90분을 2 주기로 하여 실온에서 처리시켰다. CH2Cl2를 세척 및 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 에테르로 처리시켰고, 여액을 침전시켰고, 진공하에서 건조시켰다.
수득한 조 펩티드를 0.06% TFA/H2O 및 0.06% TFA/아세토니트릴을 사용하는 구배 용출을 이용하여 C1810μ-15μ 300A 역상 컬럼 상에서 HPLC에 의하여 정제하였다. 220 nm에서 모니터하였다. 순수한 분획을 모아 동결건조시켰다.
유사한 방식으로 하기의 펩티드를 또한 합성하였다:
2A H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2
2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2
<실시예 3>
방사성리간드 결합 분석
막 제조
체중 350 내지 450 g의 수컷 스프레그-다우레이 (Sprague-Dawley) 쥐를 CO2를 흡입시켜 살생시켰다. 쥐의 목을 잘랐고, 소뇌를 제거시킨 뇌를 빙냉 염수 용액에 놓았고, 이어서, 빙냉 50 mM 트리스 완충제 pH 7.4 (10 ml/뇌)에서 균질화시켰다. 막은 4℃에서 1400 rpm의 속도로 30 분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 약 6 ml의 빙냉 트리스 완충제 50 mM pH 7.4 /뇌에 재현탁시켰고, 사용할 때까지 -78℃에서 보관하였다. Bio-Rad사로부터 구입한 단백질 정량 분석 키트에 따라서 뇌 균질물의 단백질 정량을 수행하였다.
방사성리간드 억제
(3H)-DAMGO 및 (3H)-DAGLE를 μ 및δ 수용체 각각에 대한 방사성리간드로 사용하였다. 방사성리간드 50 μl, 막 100 μl 및 연속 희석시킨 시험 화합물을 22℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 비특이적 결합은 미표지된 리간드의 500 배의 과량을 사용하여 트레이서 및 막 존재하에서 측정하였다. 와트만 (Whatman) GF/B 페이퍼 (폴리에틸렌이민 1% 수용액 중에 미리 적셨음)로 여과시키고, 브란델 (Brandel) 세포 회수기를 이용하여 빙냉 50 mM 트리스 완충제 pH 7.4로 헹구어서 유리 리간드를 결합된 것으로부터 분리하였다. 필터를 건조시켰고, 방사능을 웰 (well) 당 500 ml의 섬광체 (scintillant) 존재하에서 24 웰 미크로플레이트에서 계수하였다. 방사능은 왈락 (Wallac) 1450 미크로베타 카운터를 이용하여 측정하였다.
다양한 화합물들에 대한 Ki를 쳉 및 프루소프 (Cheng and Prusoff) 방정식에 따른 IC50으로부터 측정하였다. 결합 분석의 결과를 표 1에 요약하였다.
펩티드 화합물의 μ수용체에 대한 활성은 문헌 ([Schiller 등,Biophys. Res. Commun.,85, p.1322 (1975)]에 기재된 방법에 따라서 기니아 피그 회장 (GPI) 분석(종주근 제제)을 이용하여 측정하였다. 활성 결과를 표 1에 요약하였다.
<실시예 4>
55℃에서 수행한 핫 플레이트 분석 (진통 활성의 측정)
이 분석을 위하여 체중 20 내지 25 g의 CD#1 생쥐 수컷을 사용하였다. 생쥐의 체중을 측정하고, 표시하여 10개의 군으로 나누었다.
화합물 (또는 표준물질 또는 매질)을 0.1 ml/10g (10 ml/kg)의 경피 투여량에 해당하는 주사량으로 생쥐에 피하 주사하였다.
각 생쥐의 반응 시간을 핫 플레이트에서 측정하였다. 핫 플레이트 (Sorel사의 모델 DS37)의 온도는 55℃로 맞추었다. 생쥐의 불안을 나타내는 신호, 예를 들면 핥기 또는 발 흔들기, 탈출 시도 (핫 플레이트 밖으로 점프) 또는 떨기를 관찰하였다. 반응 시간은 이러한 신호가 나타나는 시기를 초 단위로 측정하였다. 발 조직에 대한 손상을 예방하기 위하여 30초를 최대 시간으로 하여 각각의 생쥐를 관찰하였다.
각각의 시간 판독을 위하여 대조군의 평균 반응 시간에 1.5를 곱하였다. 각각의 처리된 생쥐의 반응 시간을 "대조군 평균 × 1.5"와 비교하였다. 반응 시간이 "대조군 평균 × 1.5" 보다 낮을 경우 생쥐는 진통 효과를 갖지 않았던 것으로 간주하였다. 반응 시간이 "대조군 × 1.5" 보다 높은 경우에는 생쥐는 진통 효과를 가졌던 것으로 간주하였다. 1개의 군에서 진통 효과를 가진 생쥐의 숫자를 통하여 상기 판독에서 화합물의 진통 백분율을 정하였다. 진통 백분율이 30% 보다 낮다면, 그 화합물은 불활성인 것으로 간주하였다. 그 결과를 도 1 내지 3에 나타냈다.
<실시예 5>
비틀림 분석
체중 18 내지 22 g의 CD#1 생쥐 수컷에 대하여 시험을 수행하였다. 생쥐의 체중을 측정하고 표시하였다. 이들에 대하여 체중 20 g 당 0.02%의 페닐퀴논 용액 0.3 ml을 복막내 주사하였다. 주사 후 15분 동안 나타나는 비틀림을 계수하였다. 화합물 (또는 매질 또는 표준물질)을 피하 투여한 후에 페닐퀴논을 5, 20 또는 60분의 시간 간격으로 주사하였다.
0.02% 페닐퀴논 (2-페닐-1,4-벤조퀴논 (Sigma사 제품)) 용액은 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 페닐 퀴논 20 mg을 90% 에탄올 (시약, 알콜 (Sigma사)) 5 ml 중에 용해시켰다. 이 용해된 페닐퀴논을 연속적으로 진탕시키고 예열시킨 (끓이지 않은) 증류수 95 ml에 서서히 첨가하였다. 페닐퀴논 용액은 사용전 2시간 동안 방치 하였고, 항상 광으로부터 보호되었고 새로운 용액을 시험을 위하여 매일 제조하였다.
분석 결과를 하기의 표 1에 요약하였다. R3및 R4중의 하나 또는 모두가 Phe(p-F)인 본 발명의 펩티드 화합물은 GPI 분석에서 결정된 바와 같이 Phe(p-F)가 없는 대응 화합물에 비해 μ 오피오이드 수용체에 대한 보다 큰 선택성 뿐만 아니라, 보다 큰 수용체의 전환을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 뒤틀림 분석에서 결정된 바와 같이 보다 큰 말초성 진통 활성을 나타낸다.
실시예 결합 분석 뒤틀림 GPI
Kiμ(nM) Kiδ(nM) Ki δ/Ki μ ED50(mg/kg) IC50(nM)
1A 1.53 625.8 409 1.4 3
1B 0.2 199.6 998 0.2 0.12
1C 0.36 201.2 559 0.5
2A 0.68 1652.6 2430 0.5 6.7
2B 0.22 >1000 0.3
2C 0.57 952.5 1671 0.3 1.52
<실시예 6>
58℃에서 수행한 핫 플레이트 분석 (진통 활성의 측정)
이 시험을 위하여 체중 20 내지 25 g의 NMRI 생쥐 수컷을 사용하였다. 생쥐의 체중을 측정하고, 표시하여 6개의 군으로 나누었다.
화합물 (또는 표준물질 또는 매질)을 0.1 ml/10g (100 ml/kg)의 경피 투여량에 해당하는 주사량으로 생쥐에 피하 주사하였다.
각 생쥐의 반응 시간을 핫 플레이트에서 측정하였다. 핫 플레이트 (IITC, Inc사의 모델 35-0)의 온도는 58℃로 맞추었다. 생쥐의 불안을 나타내는 신호, 예를 들면 핥기 또는 발 흔들기, 탈출 시도 (핫 플레이트 밖으로 점프) 또는 떨기를 관찰하였다. 반응 시간은 이러한 신호가 나타나는 시기를 초 단위로 측정하였다. 발 조직에 대한 손상을 예방하기 위하여 20초를 최대 시간으로 하여 각각의 생쥐를 관찰하였다.
반응 시간이 대조군과 두드러지게 상이 (p<0.05; 2 방식 ANOVA, sigma slot사)하다면, 화합물은 진통성인 것으로 간주된다.
그 결과를 도 4에 나타냈다.
<실시예 7>
테일 플릭 분석
이 분석을 위하여 체중 20 및 25 g의 NMRI 생쥐 수컷을 사용하였다. 생쥐의 체중을 측정하고, 표시하여 6개의 군으로 나누었다.
화합물 (또는 표준 매질)을 0.1 ml/10g (10 ml/kg)의 경피 투여량에 해당하는 주사량으로 생쥐에 피하 주사하였다.
각 생쥐의 테일 플릭 시험에서의 반응 시간을 측정하였다. 조광기-조절 광 빔이 미부 (IITC Inc.사의 모델 33)의 끝으로 향했을 때의 미부의 튐에 대한 잠복기를 측정하였다. 조직에 대한 손상을 예방하기 위하여 10초를 최대 시간으로 하여 각각의 생쥐를 관찰하였다.
반응 시간이 대조군과 두드러지게 상이 (p<0.05; 2 방식 ANOVA, Sigma Stat사)하다면, 화합물은 진통성인 것으로 간주된다.
그 결과를 도 5에 나타냈다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 염, 유도체 및 유사체.
    <화학식 1>
    식 중,
    R1은 Tyr 또는 2',6'-디메틸티로신, 또는 그의 유사체 또는 유도체이고,
    R2는 D-Ala 또는 D-Arg이고,
    R3는 Phe(p-F)이고,
    R4는 Phe 또는 Phe(p-F)이고,
    X는 H 또는 C1-6알킬이고,
    Y 및 Z는 독립적으로 H, 아랄킬 또는 C1-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 D-Ala인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 D-Arg인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 Phe인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 D-Ala인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R2가 D-Arg인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 H이고, Y 및 Z가 모두 H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2; 및
    H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2로부터 선택된 화합물.
  9. 화합물 H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2.
  10. 제1항에 있어서,
    H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2; 및
    H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2로부터 선택된 화합물.
  11. 화합물 H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
  12. 제약학상 허용되는 담체와 혼합된 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항, 8항, 9항, 10항 및 11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제약학상 허용되는 담체와 혼합된 제7항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  14. 통증 치료를 요하는 포유동물에게 제약학상 유효량의 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항, 8항, 9항, 10항 및 11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법.
  15. 통증 치료를 요하는 포유동물에게 제약학상 유효량의 제7항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법.
  16. 통증 치료에 효과적인 제형의 제조에 있어서, 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항, 8항, 9항, 10항 및 11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 통증 치료에 효과적인 제형의 제조에 있어서, 제7항에 따른 화합물의 용도.
  18. 고체상 합성을 이용하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
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