RU2165432C2 - Новые опиоидоподобные пептиды, способ их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Новые опиоидоподобные пептиды, способ их получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2165432C2 RU2165432C2 RU98104253/04A RU98104253A RU2165432C2 RU 2165432 C2 RU2165432 C2 RU 2165432C2 RU 98104253/04 A RU98104253/04 A RU 98104253/04A RU 98104253 A RU98104253 A RU 98104253A RU 2165432 C2 RU2165432 C2 RU 2165432C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phe
- tyr
- compound according
- peptides
- ala
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые опиоидоподобные пептиды формулы I Х-R1-R2-R3-R4-N(Z)-Y, а также их соли, производные и аналоги, где Х - водород; R1 - Tyr; R2 - D-Ala или D-Arg; R3 - Phe (p-F); R4 - Phe или Phe (p-F); Y и Z представляют H. Новые соединения обладают анальгезирующей активностью периферического действия и избирательностью к подтипу μ-опиоидных рецепторов. Описываются также способ их получения, фармацевтическая композиция. 3 с. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к опиоидоподобным пептидным соединениям. Более конкретно, оно относится к опиоидоподобным пептидным соединениям, которые обладают анальгезирующей активностью периферического действия и избирательностью к подтипу μ-опиоидных рецепторов.
Предпосылки изобретения
Многие эндогенные пептиды млекопитающих и земноводных связываются со специфическими опиоидными рецепторами и вызывают анальгезирующую реакцию, подобную реакции, вызываемой классическими наркотическими опиатами. Было показано, что в высших животных одновременно присутствуют много различных типов опиоидных рецепторов. Например, см. W. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, p. 517 (1975) и J. Lord et al. Nature (London) 257, p. 495 (1977). Было идентифицировано три различных типа опиоидных рецепторов. Первый, δ, обнаруживает избирательное сродство к энкефалиноподобным пептидам. Второй, μ, обладает повышенной избирательностью к морфину и другим полицикличным алкалоидам. Третий, k, обладает равным сродством к любой группе из вышеуказанных лигандов и преимущественным сродством к динорфину. В анальгезирующих эффектах, по-видимому, в основном участвуют μ-рецепторы. Очевидно, что δ-рецепторы связаны с поведенческими эффектами, хотя δ- и k-рецепторы также могут опосредовать анальгезию.
Многие эндогенные пептиды млекопитающих и земноводных связываются со специфическими опиоидными рецепторами и вызывают анальгезирующую реакцию, подобную реакции, вызываемой классическими наркотическими опиатами. Было показано, что в высших животных одновременно присутствуют много различных типов опиоидных рецепторов. Например, см. W. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, p. 517 (1975) и J. Lord et al. Nature (London) 257, p. 495 (1977). Было идентифицировано три различных типа опиоидных рецепторов. Первый, δ, обнаруживает избирательное сродство к энкефалиноподобным пептидам. Второй, μ, обладает повышенной избирательностью к морфину и другим полицикличным алкалоидам. Третий, k, обладает равным сродством к любой группе из вышеуказанных лигандов и преимущественным сродством к динорфину. В анальгезирующих эффектах, по-видимому, в основном участвуют μ-рецепторы. Очевидно, что δ-рецепторы связаны с поведенческими эффектами, хотя δ- и k-рецепторы также могут опосредовать анальгезию.
Каждый опиоидный рецептор при взаимодействии с опиатом вызывает специфическую биологическую реакцию, уникальную для данного типа рецептора. Когда опиат активирует более одного рецептора, то затрачивается биологический отклик каждого рецептора, что дает побочные эффекты. Чем меньше специфичность и избирательность опиата, тем больше вероятность возникновения множественных побочных эффектов после введения опиата.
В предыдущих исследованиях опиаты, опиоидные пептиды и их аналоги не обнаруживали или обнаруживали ограниченную избирательность к типу рецептора или рецепторов, с которым они связываются.
Опиаты могут вызывать серьезные побочные эффекты, а иногда побочные эффекты, приводящие к летальному исходу. Побочные эффекты, такие как угнетение дыхания, привыкание к наркотическому средству, приобретение физической зависимости от наркотического средства и абстинентный синдром, вызываются неспецифическими взаимодействиями опиатов с рецепторами центральной нервной системы. См. К. Budd, в International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics; N. E. Williams and H. Wilkinson, Eds., Pergammon: (Oxford), 112, p. 51 (1983). Исходя из этого следует ожидать, что опиоидные анальгетики, действующие только на опиоидные рецепторы периферической нервной системы, не будут вызывать такие же нежелательные побочные эффекты, какие вызывают опиоидные анальгетики центрального действия.
Одним из немногих известных в настоящее время классов (соединений), обладающих периодическим анальгезирующим действием, являются нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин, ибупрофен и кеторолак. Эти вещества не взаимодействуют с опиоидными рецепторами, но известно, что они ингибируют циклооксигеназу и подавляют синтез простагландинов. Эти слабые анальгетики не оказывают побочного действия, связанного с рецепторами центральной нервной системы, однако могут вызывать другие побочные эффекты, такие как образование язв в желудочно- кишечном тракте.
Предполагалось, что неполярные пептиды более легко проникают в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер, чем полярные пептиды. В опубликованных работах сообщалось, что пептид TAPP (H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2) обладает антиноцицептивными (болеутоляющими) свойствами как периферического, так и центрального действия (P. Schiller et al. Proceedings of the 20th European Peptide Symposium, 1988). В противоположность этому, в настоящем изобретении было показано, что этот тетрапептид обладает каким-либо центральным действием даже при дозах в 100 мг/кг.
Целью настоящего изобретения является получение опиоидоподобных пептидных соединений периферического действия, которые не имеют нежелательных побочных эффектов, ассоциируемых с обычными анальгетиками периферического действия. Другой целью изобретения является получение пептидных соединений, которые избирательно связываются с μ-опиоидным рецептором.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым пептидным соединениям периферического действия, которые являются избирательными к μ-опиоидным рецепторам, которые могут быть представлены формулой I
а также к их солям, производным и аналогам,
где R1 - Туг или 2'6'-диметилтирозин, или его производное, или аналог;
R2 - D-Ala или D-Arg;
R3 - Phe (p-F);
R4 - Phe или Phe(p-F);
X - H или C1-6-алкил;
Y и Z - независимо представляют H, аралкил или C1-6-алкил.
Настоящее изобретение относится к новым пептидным соединениям периферического действия, которые являются избирательными к μ-опиоидным рецепторам, которые могут быть представлены формулой I
а также к их солям, производным и аналогам,
где R1 - Туг или 2'6'-диметилтирозин, или его производное, или аналог;
R2 - D-Ala или D-Arg;
R3 - Phe (p-F);
R4 - Phe или Phe(p-F);
X - H или C1-6-алкил;
Y и Z - независимо представляют H, аралкил или C1-6-алкил.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и/или вторым терапевтически активным агентом.
В следующем аспекте, настоящее изобретение относится к способу устранения боли, предусматривающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком введении фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы (I) для получения болеутоляющего лекарственного препарата.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1, 2 и 4 иллюстрируют ингибирующее действие соединений настоящего изобретения в двух различных тестах, проводимых с использованием "горячей платформы".
Фиг. 1, 2 и 4 иллюстрируют ингибирующее действие соединений настоящего изобретения в двух различных тестах, проводимых с использованием "горячей платформы".
Фиг. 3 иллюстрирует ингибирующее действие H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2 в тесте с использованием "горячей платформы".
Фиг. 5 иллюстрирует ингибирующее действие соединений настоящего изобретения в тесте на резкие движения хвостом.
Описание изобретения
В описании и формуле изобретения используются следующие общепринятые сокращения:
Ala - аланин
Arg - аргинин
Phe - фенилаланин
Ser - серин
Tyr - тирозин
TAPP - H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
GPI - подвздошная кишка морской свинки
MVD - мышь vas deferens
Phe(p-F) - пара-фторфенилаланин
HOBT - N-гидроксибензотиазол
BOP - бензотриазолил-N-окси-трис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфат
DMF - диметилформамид
TFA - трифторуксусная кислота
tBU - трет-бутил
Pmc - 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил
FMOC - 9-флуоренилметилоксикарбонил
PBQ - фенил-пара-бензохинон.
В описании и формуле изобретения используются следующие общепринятые сокращения:
Ala - аланин
Arg - аргинин
Phe - фенилаланин
Ser - серин
Tyr - тирозин
TAPP - H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
GPI - подвздошная кишка морской свинки
MVD - мышь vas deferens
Phe(p-F) - пара-фторфенилаланин
HOBT - N-гидроксибензотиазол
BOP - бензотриазолил-N-окси-трис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфат
DMF - диметилформамид
TFA - трифторуксусная кислота
tBU - трет-бутил
Pmc - 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил
FMOC - 9-флуоренилметилоксикарбонил
PBQ - фенил-пара-бензохинон.
Величина "ED50", представленная в таблице для теста с PBQ-индуцированными судорогами, означает дозу лекарства, которая вызывает уменьшение количества судорог на 50% по сравнению с контролем. Величина "Ki", представленная в таблице 1 для анализа на связывание, означает константу ингибирования, полученную с использованием известного лиганда DAMGO для μ-рецептора и лиганда DADLE для δ-рецептора.
"K /K " означает величину, используемую для оценки селективности. Эта величина представляет отношение аффинностей связывания опиоидных пептидов с μ и δ- рецепторами.
Соединения настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I
а также их соли, производные и аналоги.
а также их соли, производные и аналоги.
X представляет H или метил, предпочтительно Н;
R1 представляет Tyr или 2'6'-диметилтирозин, предпочтительно Tyr, альфа-аминогруппа R1 замещена X с образованием аминогруппы, в случае если X представляет H, или алкиламиногруппы, если X представляет метил;
R2 представляет D-Ala или D-Arg, предпочтительно D-Ala;
R3 представляет Phe(p-F);
R4 представляет Phe или Phe(p-F), предпочтительно Phe;
Y и Z независимо представляют H, аралкил, такой как бензил, или C1-6-алкил, такой как метил, предпочтительно, чтобы Y и Z оба были Н.
R1 представляет Tyr или 2'6'-диметилтирозин, предпочтительно Tyr, альфа-аминогруппа R1 замещена X с образованием аминогруппы, в случае если X представляет H, или алкиламиногруппы, если X представляет метил;
R2 представляет D-Ala или D-Arg, предпочтительно D-Ala;
R3 представляет Phe(p-F);
R4 представляет Phe или Phe(p-F), предпочтительно Phe;
Y и Z независимо представляют H, аралкил, такой как бензил, или C1-6-алкил, такой как метил, предпочтительно, чтобы Y и Z оба были Н.
Соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения, но не ограничиваются только ими:
Соединение # 1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;
Соединение # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2;
Соединение # 2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;
Соединение # 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
Соединение # 1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;
Соединение # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2;
Соединение # 2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2;
Соединение # 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
В предпочтительном варианте соединения настоящего изобретения выбираются из группы, включающей
Соединение # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2;
Соединение # 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
Соединение # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2;
Соединение # 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
В более предпочтительном варианте соединением настоящего изобретения является
Соединение # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2.
Соединение # 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2.
В опиоидных пептидных соединениях тирозин может быть заменен на аминокислотное производное 2'6'-диметилтирозин (Dmt). Эксперименты показали, что замена тирозина на Dmt в положении R1 первого аминокислотного остатка в общей формуле I увеличивает эффективность опиоидного пептида при связывании с μ-рецептором на 2 порядка величины. Избирательность к μ-рецепторам возрастает, если соединение содержит Dmt в положении R1. Эта замена приводит к соответствующему изменению отношения констант ингибирования связывания, что отражает увеличение избирательности к μ-рецепторам.
Опиоидную активность пептидов анализировали in vitro с использованием препарата продольной мышцы подвздошной кишки морской свинки, а их болеутоляющую активность определяли с использованием in vivo-модели PBQ-индуцированных судорог (периферическая активность) и двух тестах с использованием "горячей платформы" (центральная активность). Анальгезирующую активность соединения настоящего изобретения оценивали в тесте на резкие движения ("отдергивание") хвоста. Тест на резкие движения хвостом проводили для оценки центрального анальгезирующего действия испытуемого соединения. Сравнение активности соединений изобретения в экспериментах с индуцированными судорогами с использованием "горячей" платформы и в тестах на резкие движения хвостом продемонстрировало, что анальгезирующие эффекты были опосредованы преимущественно рецепторами периферической нервной системы. В тесте с индуцированными судорогами наблюдалась высокая степень периферической анальгезии, тогда как в тестах с использованием горячей платформы и в тесте на резкие движения хвостом отмечалась низкая степень анальгезии.
PBQ-индуцированные судороги у мыши (PBQ-фенилпарабензохинон) является критерием в оценке как периферической, так и центральной анальгезии. Схема эксперимента описана в работе Sigmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, p. 729 (1957), которая приводится здесь посредством ссылки. Центральную анальгезию определяли по ингибированию реакции у мыши в тесте с использованием "горячей платформы". Описание эксперимента смотри в работе G. Wolfe and A. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, p. 300 (1944), которое приводится здесь посредством ссылки. Тесты для определения аффинности связывания с μ- и δ-опиоидными рецепторами, а также тест с использованием GPI были описаны в работе в Schiller et al., Biophys. Res. Commun., 85, p. 1322 (1965), которая приводится здесь посредством ссылки.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены методами, хорошо известными в практике пептидной химии. Например, смотри Principle of Peptide synthesis, Bodansky M., Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New-York, Tokyo 1984 или The Peptides, Analysys, Synthesis, Biology, edited by Erhard Gross and Johaness Meienhofer, Academic Press 1979.
Соединения настоящего изобретения были получены путем твердофазного синтеза, как описано ниже, в соответствии с методами, обычно используемыми для синтеза пептидов. Коммерчески доступный пара-фторфенилаланин (Phe(p-F)) использовали на соответствующей стадии синтеза. 2'6'-диметилтирозин может быть использован в синтезе и получен известным методом химического синтеза.
Фармацевтически приемлемые соли пептидов данного изобретения могут быть получены обычным способом посредством реакции с соответствующей кислотой. Подходящие кислотно-аддитивные соли могут быть получены с использованием таких кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, уксусная, фумаровая, салициловая, лимонная, молочная, оксифенилуксусная, винная, щавелевая, метасульфоновая, а также других подходящих кислот, известных специалистам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям. Подходящие композиции содержат фармацевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или добавками. Терапевтически эффективное количество пептида настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем (т.е. карбонатом магния или лактозой) может быть использовано для получения терапевтического препарата, такого как
(i) пилюли, таблетки, капсулы или жидкость для перорального введения пациенту;
(ii) жидкость или мазь для введения путем ингаляции, чрескожно, интраназально, ректально или под язык;
(iii) раствор для внутривенного, парентерального, подкожного или внутрибрюшинного введения;
(iv) неоральный или парентеральный препарат пролонгированного действия.
(i) пилюли, таблетки, капсулы или жидкость для перорального введения пациенту;
(ii) жидкость или мазь для введения путем ингаляции, чрескожно, интраназально, ректально или под язык;
(iii) раствор для внутривенного, парентерального, подкожного или внутрибрюшинного введения;
(iv) неоральный или парентеральный препарат пролонгированного действия.
Настоящее изобретение также относится к способу устранения боли у млекопитающих, включая человека. Этот способ предусматривает введение фармацевтически эффективного количества пептида формулы I или его фармацевтически пригодной соли или композиции одним из традиционных способов, т.е. орально, парентерально, чрескожно иди через слизистые. В виде препарата пролонгированного действия с использованием биологически совместимого полимера или посредством направленной доставки в нужные ткани-мишени с использованием мицелл, гелей и липосом. Пептиды могут быть введены человеку в дозе от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 20 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1 мкг.
Нижеследующие примеры приводятся для лучшего описания изобретения. Эти примеры представлены лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как некое ограничение изобретения.
Пример 1
Получение 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2
Синтетический пептид был получен с использованием смолы (полимерный носитель) Knorr. Использованные аминокислоты имели Fmoc-замещенные альфа-аминогруппы и tBU-защищенную боковую цепь тирозина. Диметилформамид, использованный на стадии присоединения, не содержал диметиламина. DMF, использованный на стадии отмывки, и TFA были биологически чистыми (Biograde). Для стадии очистки использовались очищенная H2O (USP) и ацетонитрил, очищенный с помощью ВЭЖХ. Все оставшиеся растворители были ACS (спектрофотометрически) чистыми и использовались без дополнительной очистки.
Получение 1C H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH2
Синтетический пептид был получен с использованием смолы (полимерный носитель) Knorr. Использованные аминокислоты имели Fmoc-замещенные альфа-аминогруппы и tBU-защищенную боковую цепь тирозина. Диметилформамид, использованный на стадии присоединения, не содержал диметиламина. DMF, использованный на стадии отмывки, и TFA были биологически чистыми (Biograde). Для стадии очистки использовались очищенная H2O (USP) и ацетонитрил, очищенный с помощью ВЭЖХ. Все оставшиеся растворители были ACS (спектрофотометрически) чистыми и использовались без дополнительной очистки.
Твердофазный синтез был проведен вручную на геле с нагрузкой в 0,84 мМоль/г. Конденсацию пептидов осуществляли с использованием по 1,5-2 эквивалента (каждого) Fmoc-аминокислоты, HOBT и BOP в DMF в течение 3-24 часов при комнатной температуре. Стадии по снятию Fmoc-защиты с альфа-аминогрупп были проведены с использованием 20% (v/v) пиперидина в DMF в течение 25 минут. Расщепление пептида и снятие защиты с боковых цепей осуществляли путем обработки TFA/CH2Cl2/анизолем. Пептидный полимерный носитель обрабатывали TFA в течение двух периодов по 90 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. После отмывания CH2Cl2 и высушивания остаток обрабатывали этиловым эфиром, осадок фильтровали и осушали в условиях вакуума.
Полученный неочищенный пептид был очищен с помощью ВЭЖХ на колонке C1810μ-15μ 300A с обращенной фазой, с использованием градиента элюции 0,06% TFA/H2O и 0,06% TFA/ацетонитрила. Мониторинг был проведен при 220 нм. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали. Очищенный материал превращали в его гидрохлоридную соль с получением чистого целевого соединения:
Таким же методом были синтезированы следующие пептиды:
1A H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2.
Таким же методом были синтезированы следующие пептиды:
1A H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
1B H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2.
Пример 2
Получение 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
Получение 2C H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH2.
Синтетический пептид был получен с использованием Knorr. Использованные аминокислоты имели Fmoc-защищенную альфа-аминогруппу, и Pmc-защищенную боковую цепь для D-аргинина, и tBU-защищенную боковую цепь для тирозина. Диметилформамид, использованный на стадии присоединения, не содержал диметиламина. DMF, использованный на стадии промывания, и TFA были биологически чистыми (Biograde). Для стадии очистки использовались USP-очищенная H2O и ацетонитрил, очищенный с помощью ВЭЖХ. Все оставшиеся растворители были ACS-чистыми и использовались как таковые без какой-либо очистки.
Твердофазный синтез был проведен вручную на полимерном носителе с нагрузкой в 0,84 мМоль/г. Конденсацию пептидов осуществляли с использованием по 2 эквивалента (каждого): Fmoc-аминокислоты HOBT и BOP в DMF в течение 2 - 5 часов при комнатной температуре. Стадии снятия Fmoc-защиты с альфа-аминогрупп были проведены с использованием 20% (v/v) (объемные проценты) пиперидина в DMF в течение 25 минут. Отщепление пептида и снятие защиты с боковых цепей осуществляли путем обработки TFA/CH2Cl2/анизолем. Пептидный полимер обрабатывали TFA в течение двух периодов по 90 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. После промывания CH2Cl2 и высушивания остаток обрабатывали этиловым эфиром, а осадок фильтровали и осушали в условиях вакуума.
Полученный неочищенный пептид очищали с помощью ВЭЖХ на колонке C1810μ-15μ 300A с обращенной фазой с использованием градиента элюции 0,06% TFA/H2O и 0,06% TFA/ацетонитрила. Мониторинг был проведен при 220 нм. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали.
Таким же образом были синтезированы следующие пептиды:
2A H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2
2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2.
2A H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2
2B H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH2.
Пример 3
Анализ на связывание радиоактивного меченого лиганда
Подготовка мембраны
Самцов крыс Sprague-Dawley весом от 350 до 450 г умерщвляли путем ингаляции CO2. Крыс обезглавливали, и головной мозг без мозжечка извлекали, помещали в ледяной (охлажденной до температуры льда) солевой раствор, а затем гомогенизировали в 50 mM холодного (температуры льда) буфера трис (pH 7,4) (10 мл/мозга). Мембраны были центрифугированы при 14000 об/мин в течение 30 минут при 4oC. Осадки после центрифугирования ресуспендировали в 50 mM ледяного буфера Трис (pH 7,4), приблизительно в соотношении 6 мл/мозг, и помещали на хранение при -78oC вплоть до использования. Количественную оценку белка в гомогенате головного мозга проводили с использованием имеющегося в продаже набора для анализа белков (Bio-Rad).
Анализ на связывание радиоактивного меченого лиганда
Подготовка мембраны
Самцов крыс Sprague-Dawley весом от 350 до 450 г умерщвляли путем ингаляции CO2. Крыс обезглавливали, и головной мозг без мозжечка извлекали, помещали в ледяной (охлажденной до температуры льда) солевой раствор, а затем гомогенизировали в 50 mM холодного (температуры льда) буфера трис (pH 7,4) (10 мл/мозга). Мембраны были центрифугированы при 14000 об/мин в течение 30 минут при 4oC. Осадки после центрифугирования ресуспендировали в 50 mM ледяного буфера Трис (pH 7,4), приблизительно в соотношении 6 мл/мозг, и помещали на хранение при -78oC вплоть до использования. Количественную оценку белка в гомогенате головного мозга проводили с использованием имеющегося в продаже набора для анализа белков (Bio-Rad).
Ингибирование радиолиганда
(3H)-DAMGO и (3H)-DAGLE были использованы в качестве радиоактивных лигандов для μ- и δ-рецепторов соответственно. 50 мкл радиолиганда, 100 мкл мембраны и серийно разведенное контрольное соединение инкубировали в течение 1 часа при 22oC. Неспецифическое связывание определяли с использованием 500-кратного избытка немеченного лиганда в присутствии радиоактивной метки и мембран. Свободный лиганд отделяли от связанного путем фильтрации через бумагу Whatman GF/B (предварительно пропитанную в 1% водном растворе полиэтиленамина) и промывали в 500 mM ледяном буфере, pH 7,4, с использованием клеточного харвестера клеток Brandel. Фильтры осушали, а радиоактивность подсчитывали в 24-луночном планшете для микротитрования в присутствии 500 мл сцинциллятора на лунку. Радиоактивность измеряли при помощи счетчика Wallac 1450 Microbeta.
(3H)-DAMGO и (3H)-DAGLE были использованы в качестве радиоактивных лигандов для μ- и δ-рецепторов соответственно. 50 мкл радиолиганда, 100 мкл мембраны и серийно разведенное контрольное соединение инкубировали в течение 1 часа при 22oC. Неспецифическое связывание определяли с использованием 500-кратного избытка немеченного лиганда в присутствии радиоактивной метки и мембран. Свободный лиганд отделяли от связанного путем фильтрации через бумагу Whatman GF/B (предварительно пропитанную в 1% водном растворе полиэтиленамина) и промывали в 500 mM ледяном буфере, pH 7,4, с использованием клеточного харвестера клеток Brandel. Фильтры осушали, а радиоактивность подсчитывали в 24-луночном планшете для микротитрования в присутствии 500 мл сцинциллятора на лунку. Радиоактивность измеряли при помощи счетчика Wallac 1450 Microbeta.
Ki (константы ингибирования) для различных соединений были определены исходя из IC50 по уравнению Cheng and Prusoff. Результаты анализа на связывание систематизированы в таблице.
Активность пептидных соединений в отношении μ-рецепторов определяли в тесте с использованием подвздошной кишки морской свинки (GPI) (препарат продольной мышцы) согласно методу, описанному Schiller et al., Biophys. Res, Communn., 85, p. 1322 (1975). Результаты активности систематизированы в таблице.
Пример 4
Тест с использованием "горячей платформы" (измерение анальгезирующей активности) проводили при 55oC.
Тест с использованием "горячей платформы" (измерение анальгезирующей активности) проводили при 55oC.
Для этого теста использовали самцов мыши CD # 1 весом от 20 до 25 г. Мыши были взвешены, помечены и разделены на группы по 10.
Мышам была сделана подкожная инъекция соединения (или стандартного соединения, или среды) с объемом инъекции, эквивалентным 0,1 мл/10 г. р.с. (10 мл/кг).
Мышей индивидуально оценивали по времени реакции на "горячей платформе". Температура горячей платформы (Sorel, модель DS37) составляла 55oC. У мыши наблюдались признаки дискомфорта, такие как облизывание или подергивание лап, попытка ухода (спрыгнуть с платформы) или дрожание. Время реакции регистрировали, когда появлялся одни из этих признаков, и выражали в "секундах". Каждую мышь наблюдали максимум в течение 30 секунд, чтобы предотвратить поражение ткани лапы.
В каждом случае регистрации времени среднее время реакции в контрольной группе умножали на 1,5. Время реакции каждой тестируемой мыши сравнивали со "средним контрольным х 1,5". Если время реакции было меньше, чем "среднее контрольное х 1,5", то считали, что у мыши анальгезирующий эффект отсутствует. Если время реакции было выше, чем "среднее контрольное х 1,5", считали, что анальгезирующий эффект есть. Процент анальгезирующего действия соединения для данного времени теста определяли по числу анальгезированных (не чувствительных к боли) мышей в группе. Если процент анальгезирования был ниже 30%, то соединение считалось неактивным.
Результаты показаны на фиг. 1-3.
Пример 5
Тест с индуцированием судорог
Тест был проведен на самцах мыши CD # 1 весом от 18 до 22 г. Мыши были взвешены и помечены. Этим мышам инъецировали внутрибрюшинно (интраперитониально) 0,02% раствор фенилхинона в количестве 0,3 мл/20 г веса. Судороги, которые появлялись в течение 15 минутного периода времени после инъецирования, были подсчитаны. Фенилхинон подкожно инъецировали с интервалами времени в 5, 20 или 60 минут после введения соединения (или среды, или стандартного соединения).
Тест с индуцированием судорог
Тест был проведен на самцах мыши CD # 1 весом от 18 до 22 г. Мыши были взвешены и помечены. Этим мышам инъецировали внутрибрюшинно (интраперитониально) 0,02% раствор фенилхинона в количестве 0,3 мл/20 г веса. Судороги, которые появлялись в течение 15 минутного периода времени после инъецирования, были подсчитаны. Фенилхинон подкожно инъецировали с интервалами времени в 5, 20 или 60 минут после введения соединения (или среды, или стандартного соединения).
0,02% раствор фенилхинона (2-фенил-1,4-бензохинон (Sigma)) был приготовлен следующим образом. 20 мг фенилхинона растворяли в 5 мл 90% этанола (Sigma, реактив, спирт). Растворенный фенилхинон медленно добавляли к 95 мл подогретой (не кипяченой) дистиллированной воды при постоянном встряхивании. Раствор фенилхинона выдерживали в течение 2 часов перед использованием и во всех случаях в условиях, защищенных от света. Каждый день для теста готовили новый раствор.
Результаты опытов систематизированы в таблице. Можно видеть, что пептидные соединения настоящего изобретения, в том случае, если один или оба R3 или R4 представляют Phe (p-F), показывают более высокую селективность к μ-опиоидным рецепторам по сравнению с соответствующими соединениями, не содержащим Phe (p-F), а также более сильную трансдукцию рецептора, как было определено в тесте с использованием GPI. Кроме того, соединения настоящего изобретения показывают более высокую периферическую анальгезирующую активность, как было показано в тесте с индуцированными судорогами.
Пример 6
Тест с использованием горячей платформы (измерение анальгезирующей активности) проводили при 58oC.
Тест с использованием горячей платформы (измерение анальгезирующей активности) проводили при 58oC.
Для этого теста использовали самцов мыши NMRI весом от 20 до 25 г. Мыши были взвешены, помечены и разделены на группы по 6.
Мышам была сделана подкожная инъекция соединения (или стандартного соединения, или среды) при объеме инъекции эквивалентом 0,1 мл/10 г. р.с. (10 мл/кг).
Оценка времени реакции у мышей на горячей платформе была сделана индивидуально для каждой мыши. Температура горячей платформы (ПТС, Inc; модель 35-0) составляла 58oC. У мышей наблюдались признаки дискомфорта, такие как облизывание или подергивание лапы, попытка ухода (спрыгивания с платформы) или дрожание. Время реакции регистрировали, когда появлялся один из этих признаков, и выражали в "секундах". Каждую мышь наблюдали максимум в течение 20 секунд, чтобы предотвратить поражение ткани лапы.
Считалось, что соединение обладает анальгезирующим действием, если время реакции имело статистически значимое (p<0,05; двухфакторный ANOVA (дисперсионный анализ), sigma slot) отличие от времени реакции контрольной группы.
Результаты показаны на фиг. 4.
Пример 7
Тест на резкие движения хвоста
Для осуществления этого теста использовали мышей-самцов NMRI весом от 20 до 25 г. Мышей взвешивали, помечали и разделяли на группы по 6.
Тест на резкие движения хвоста
Для осуществления этого теста использовали мышей-самцов NMRI весом от 20 до 25 г. Мышей взвешивали, помечали и разделяли на группы по 6.
Мышам вводили подкожную инъекцию соединений (или стандартной среды при объеме инъекции, эквивалентном 0,1/10 г. р.с. (10 мл/кг)). Мышей индивидуально оценивали на время реакции в тесте на резкие движения хвоста. Латентный период времени до резкого движения хвостом измеряли в тот момент, когда регулируемый реостатом световой луч был направлен на кончик хвоста (ПТС Inc. Модель 33). Каждая мышь наблюдалась в течение максимум 10 секунд, чтобы предотвратить поражение тканей.
Соединение считалось анальгетиком, если время реакции значительно отличалось (p<05, двухфакторный ANOVA (дисперсионный анализ), Sigma Stat) от времени реакции для контрольной группы.
Результаты представлены на фиг. 5.
Claims (13)
2. Соединение по п.1, где R2 представлен D-Ala.
3. Соединение по п.1, где R2 представлен D-Arg.
4. Соединение по п.1, где R4 представлен Phe.
5. Соединение по п.4, где R2 представлен D-Ala.
6. Соединение по п.4, где R2 представлен D-Arg.
7. Соединение по п.1, представляющее собой
H - Tyr - D - Ala - Phe (p-F) - Phe (p-F) - NH2.
H - Tyr - D - Ala - Phe (p-F) - Phe (p-F) - NH2.
8. Соединение по п.1, представляющее собой
H - Tyr - D - Ala - Phe (p-F) - Phe - NH2.
H - Tyr - D - Ala - Phe (p-F) - Phe - NH2.
9. Соединение по п.1, представляющее собой
H - Tyr - D - Arg - Phe (p-F) - Phe (p-F) - NH2.
H - Tyr - D - Arg - Phe (p-F) - Phe (p-F) - NH2.
10. Соединение по п.1, представляющее собой
H - Tyr - D - Arg - Phe (p-F) - Phe - NH2.
H - Tyr - D - Arg - Phe (p-F) - Phe - NH2.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 10 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
12. Соединения по любому из пп.1 - 10 полезные для изготовления препарата, эффективного для устранения боли.
13. Способ получения соединения по п.1 путем твердофазного синтеза.
Приоритет по пунктам:
18.08.95 по пп.7 - 11;
07.11.95 по пп.1 - 6, 12 и 13.
18.08.95 по пп.7 - 11;
07.11.95 по пп.1 - 6, 12 и 13.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9502877-5 | 1995-08-18 | ||
SE9502877A SE9502877D0 (sv) | 1995-08-18 | 1995-08-18 | Novel opioid peptides |
SE9503924-4 | 1995-11-07 | ||
SE9503924A SE9503924D0 (sv) | 1995-08-18 | 1995-11-07 | Novel opioid peptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98104253A RU98104253A (ru) | 1999-12-20 |
RU2165432C2 true RU2165432C2 (ru) | 2001-04-20 |
Family
ID=26662362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98104253/04A RU2165432C2 (ru) | 1995-08-18 | 1996-08-14 | Новые опиоидоподобные пептиды, способ их получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6337319B1 (ru) |
EP (1) | EP0845003B1 (ru) |
JP (1) | JPH11512086A (ru) |
KR (1) | KR19990037677A (ru) |
CN (1) | CN1200127A (ru) |
AR (1) | AR003475A1 (ru) |
AT (1) | ATE210148T1 (ru) |
AU (1) | AU711862B2 (ru) |
BR (1) | BR9610248A (ru) |
CA (1) | CA2229797A1 (ru) |
CZ (1) | CZ287299B6 (ru) |
DE (1) | DE69617699T2 (ru) |
DK (1) | DK0845003T3 (ru) |
EE (1) | EE9800048A (ru) |
ES (1) | ES2171224T3 (ru) |
HU (1) | HUP9901209A3 (ru) |
IL (1) | IL123258A (ru) |
IS (1) | IS4664A (ru) |
NO (1) | NO980592L (ru) |
NZ (1) | NZ315809A (ru) |
PL (1) | PL325113A1 (ru) |
RU (1) | RU2165432C2 (ru) |
SE (1) | SE9503924D0 (ru) |
SK (1) | SK282469B6 (ru) |
TR (1) | TR199800258T1 (ru) |
TW (1) | TW424095B (ru) |
WO (1) | WO1997007130A1 (ru) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030032774A1 (en) * | 1994-02-21 | 2003-02-13 | Astrazeneca Ab | Novel opioid peptides for the treatment of pain |
US5885958A (en) * | 1997-03-25 | 1999-03-23 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Mu-opiate receptor peptides |
SE9701718D0 (sv) * | 1997-05-07 | 1997-05-07 | Astra Ab | Analgesic peptidomimetic compounds |
SE9800865D0 (sv) * | 1998-03-16 | 1998-03-16 | Astra Ab | New Process |
WO2001013938A1 (fr) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Composition therapeutique pouvant etre administree par voie percutanee ou par les muqueuses |
WO2001036006A1 (en) * | 1999-11-19 | 2001-05-25 | Palatin Technologies, Inc. | Opioid metallopeptide compositions and methods |
CA2416475C (en) | 2000-07-18 | 2011-10-11 | Cornell Research Foundation, Inc. | Medicinal uses of mu-opioid receptor agonists |
JP2002069059A (ja) * | 2000-08-28 | 2002-03-08 | Teikoku Seiyaku Co Ltd | ピラジノン環を含む新規なオピオイドペプチド誘導体 |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
EP1809104A4 (en) * | 2004-09-23 | 2009-04-29 | Alexander Michalow | METHODS FOR REGULATING NEUROTRANSMITTER SYSTEMS BY INDUCING COUNTER-ADAPTATIONS |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US7825231B2 (en) * | 2005-06-01 | 2010-11-02 | Darren P. Wolfe | Method of amidated peptide biosynthesis and delivery in vivo: endomorphin-2 for pain therapy |
EP1782819A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-09 | Cognis IP Management GmbH | Oligopeptides and their use |
US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
US8906859B2 (en) | 2006-11-10 | 2014-12-09 | Cera Therapeutics, Inc. | Uses of kappa opioid synthetic peptide amides |
EP2064228B1 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-29 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides |
US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
BRPI0906467C1 (pt) | 2008-01-25 | 2021-05-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada |
CA2723438C (en) * | 2008-05-09 | 2016-10-11 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
CN102639118B (zh) | 2009-07-22 | 2015-07-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 氧化稳定的抗干扰剂型 |
JP5667183B2 (ja) | 2009-07-22 | 2015-02-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型 |
WO2011095314A2 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
US20160176930A1 (en) | 2010-07-09 | 2016-06-23 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins |
CN103269688A (zh) | 2010-09-02 | 2013-08-28 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含无机盐的抗破碎剂型 |
TWI516286B (zh) | 2010-09-02 | 2016-01-11 | 歌林達股份有限公司 | 含陰離子聚合物之抗破碎劑型 |
NO2736495T3 (ru) | 2011-07-29 | 2018-01-20 | ||
WO2013017242A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
BR112014019988A8 (pt) | 2012-02-28 | 2017-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico |
AR090695A1 (es) | 2012-04-18 | 2014-12-03 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
CN102964279B (zh) * | 2012-12-12 | 2014-05-07 | 中国药科大学 | 一类具有外周镇痛作用的κ阿片受体激动剂 |
AU2014273227B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
JP6480936B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-03-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 |
MX2016014738A (es) | 2014-05-12 | 2017-03-06 | Gruenenthal Gmbh | Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol. |
EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
EA035434B1 (ru) | 2015-04-24 | 2020-06-15 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями |
CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE136905T1 (de) * | 1988-06-30 | 1996-05-15 | Astra Ab | Dermorphin-analoge, deren herstellungsverfahren, pharmazeutische zusammensetzungen und methode zur therapeutischen behandlung unter verwendung der analoge |
IS4261A (is) | 1994-02-21 | 1995-08-22 | Astra Aktiebolag | Nýir peptíð-ópíóíðar til meðhöndlunar á verkjum og notkun þeirra |
-
1995
- 1995-11-07 SE SE9503924A patent/SE9503924D0/xx unknown
-
1996
- 1996-08-06 AR ARP960103900A patent/AR003475A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-14 WO PCT/SE1996/001011 patent/WO1997007130A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-14 JP JP9509209A patent/JPH11512086A/ja active Pending
- 1996-08-14 PL PL96325113A patent/PL325113A1/xx unknown
- 1996-08-14 DE DE69617699T patent/DE69617699T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 BR BR9610248A patent/BR9610248A/pt unknown
- 1996-08-14 AT AT96927978T patent/ATE210148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 DK DK96927978T patent/DK0845003T3/da active
- 1996-08-14 CN CN96197625A patent/CN1200127A/zh active Pending
- 1996-08-14 HU HU9901209A patent/HUP9901209A3/hu unknown
- 1996-08-14 EP EP96927978A patent/EP0845003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-14 IL IL12325896A patent/IL123258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 EE EE9800048A patent/EE9800048A/xx unknown
- 1996-08-14 AU AU67600/96A patent/AU711862B2/en not_active Ceased
- 1996-08-14 RU RU98104253/04A patent/RU2165432C2/ru active
- 1996-08-14 KR KR1019980701156A patent/KR19990037677A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-14 CA CA002229797A patent/CA2229797A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-14 SK SK203-98A patent/SK282469B6/sk unknown
- 1996-08-14 US US08/718,585 patent/US6337319B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 NZ NZ315809A patent/NZ315809A/xx unknown
- 1996-08-14 ES ES96927978T patent/ES2171224T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-14 CZ CZ1998401A patent/CZ287299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-14 TR TR1998/00258T patent/TR199800258T1/xx unknown
- 1996-08-15 TW TW085109918A patent/TW424095B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-04 IS IS4664A patent/IS4664A/is unknown
- 1998-02-11 NO NO980592A patent/NO980592L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997007130A1 (en) | 1997-02-27 |
JPH11512086A (ja) | 1999-10-19 |
US6337319B1 (en) | 2002-01-08 |
ATE210148T1 (de) | 2001-12-15 |
DK0845003T3 (da) | 2002-07-15 |
HUP9901209A2 (hu) | 1999-08-30 |
SE9503924D0 (sv) | 1995-11-07 |
AU711862B2 (en) | 1999-10-21 |
HUP9901209A3 (en) | 2000-12-28 |
CN1200127A (zh) | 1998-11-25 |
IL123258A (en) | 2003-03-12 |
NO980592D0 (no) | 1998-02-11 |
SK20398A3 (en) | 1998-12-02 |
EP0845003B1 (en) | 2001-12-05 |
SK282469B6 (sk) | 2002-02-05 |
PL325113A1 (en) | 1998-07-06 |
CA2229797A1 (en) | 1997-02-27 |
KR19990037677A (ko) | 1999-05-25 |
DE69617699T2 (de) | 2003-08-07 |
AU6760096A (en) | 1997-03-12 |
IS4664A (is) | 1998-02-04 |
EP0845003A1 (en) | 1998-06-03 |
EE9800048A (et) | 1998-08-17 |
DE69617699D1 (de) | 2002-01-17 |
AR003475A1 (es) | 1998-08-05 |
CZ287299B6 (en) | 2000-10-11 |
CZ40198A3 (cs) | 1998-08-12 |
IL123258A0 (en) | 1998-09-24 |
TW424095B (en) | 2001-03-01 |
TR199800258T1 (xx) | 1998-05-21 |
NZ315809A (en) | 1999-05-28 |
NO980592L (no) | 1998-02-11 |
ES2171224T3 (es) | 2002-09-01 |
BR9610248A (pt) | 1999-07-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2165432C2 (ru) | Новые опиоидоподобные пептиды, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
EP0746567B1 (en) | Novel opioid peptides for the treatment of pain and use thereof | |
Hansen Jr et al. | Systemic analgesic activity and. delta.-opioid selectivity in [2, 6-dimethyl-Tyr1, D-Pen2, D-Pen5] enkephalin | |
US4518711A (en) | Conformationally constrained cyclic enkephalin analogs with delta receptor specificity | |
JP2006104214A (ja) | 新規カッパレセプター選択的オピオイドペプチド | |
WO1998042732A1 (en) | Mu-opiate receptor peptides | |
US5455230A (en) | Delta opioid receptor antagonists and their use as analgesic agents | |
Ballet et al. | Synthesis and biological evaluation of constrained analogues of the opioid peptide H‐Tyr‐d‐Ala‐Phe‐Gly‐NH2 using the 4‐amino‐2‐benzazepin‐3‐one scaffold | |
US20030032774A1 (en) | Novel opioid peptides for the treatment of pain | |
US5733881A (en) | Opioid peptide antagonists | |
AU690648C (en) | Novel opioid peptides for the treatment of pain and use thereof | |
RU2146681C1 (ru) | Опиоидные пептиды и фармацевтическая композиция | |
MXPA98001192A (en) | New opioid peptides | |
EP1164141A2 (en) | Opioid peptides and their use for treatment of pain | |
RU2144038C1 (ru) | Пептиды для ингибирования высвобождения пепсина, фармацевтическая композиция | |
Zadina et al. | Mu-Opiate receptor peptides | |
AU691630C (en) | New opioid peptide antagonists | |
WO2007112566A1 (en) | Compositions and methods for treating atherosclerosis |