CN1141636A - 用于治疗疼痛的新的类阿片肽 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗疼痛的一系列新的类阿片肽和含有这些肽的药物学可接受组合物。本发明还公开了利用本发明的组合物控制患者疼痛的方法。本发明的肽对μ类阿片受体具有高度选择性。这些肽是高度亲脂的。尽管其具有亲脂特性，它们仍不易穿透血脑屏障(BBB)。本发明的肽特别适合作为基本上作用于外周μ类阿片受体的止痛剂。由于这些肽在外周系统中起作用，因此他们基本上避免了产生通常与中枢系统止痛作用有关的副作用。
Description
发明背景
哺乳动物和两栖动物的许多内源肽结合到特定的类阿片受体上，并且激发类似于经典的阿片制剂的止痛反应。已经证明许多不同类型的类阿片受体共存在于高等动物中。例如，参见w.Martin et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，197，p.517(1975)；和J.Lord et al.，Nature(London).257，p.495(1977)。已经鉴别出三种不同类型的类阿片受体。第一种，δ，显示对于脑啡肽类肽显示不同程度的亲和力。第二种，μ，显示对吗啡和其它多环生物碱的选择性增强。第三种，κ，显示对于上述任何一组配体具有相同的亲和力并且对于强啡肽其亲和力更强。通常，μ受体可能与镇痛作用更相关，尽管δ和κ受体也介导镇痛作用。
当与一种阿片制剂结合时，每一种类阿片受体都引起特异于该类型受体的特定的生物应答。当一种阿片制剂激活一种以上受体时，每一种受体的生物应答受影响，从而产生副作用。一种阿片制剂的特异性和选择性越小，由于施用阿片制剂而导致副作用增加的机会越大。
在现有技术中，阿片制剂，类阿片肽和其类似物没有表现出或者有限程度地表现出对其结合的一种受体或多种受体类型具有特异性和选择性。止痛剂类阿片作用的初始位点是中枢神经系统(CNS)。通常常用的麻醉止痛剂是强疏水性的，因而非常适合于穿透脂膜，例如血脑屏障。由于这种物理性能，在脑部中枢神经系统内镇痛剂趋向于与类阿片受体结合。但是，他们并不必然与同源受体亚型结合。这种结合在医疗上引起不期望有的副作用。
阿片制剂可引起严重的和潜在致命的副作用。与中枢神经系统受体的非特异性作用产生副作用例如呼吸阻抑，耐受性，身体依赖性，和快速戒瘾综合症。参见K.Budd，International Encyclopedia of Pharmcology andTherapeutics；N.E.Williams and H.Wilkinson，Eds.，Pergammon：(Oxford)，112，p.51(1983)。因此，主要通过外周神经系统中类阿片受体起作用的类阿片止痛剂不会引起类似于与影响中枢神经系统的类阿片止痛剂相关的不期望有的副作用。本发明的类阿片肽实质上影响外周神经系统，因此通过从本质上防治不期望有的毒副作用而克服常规阿片制剂的一些缺点。
至今为止，已知显示有外周止痛作用的制剂几个种类之一是非类固醇抗炎性药剂，例如阿司匹林，异丁苯丙酸，和酮咯酸(ketorolac)。这些药剂不与类阿片受体相互作用，但已知其可抑制循环加氧酶并减弱前列腺素的合成。这些弱止痛剂在中枢系统中不会介导副作用，但是，他们可引起其它的副作用例如胃肠道溃疡。本发明的目的之一是提供类阿片类肽，这些肽在外周系统中起作用，但是基本上可避免与常规的作用于外周系统的止痛剂相关的不期望有的副作用。
本领域内最近的研究工作已证明阿片制剂药物有显著的外周止痛作用。参见A.Barber和R.Gottschlich，Med.Res.Rev.，12，p.525(1992)和C.Stein，Anasth.Analg.，76，p.182(1993)。可将作用于中枢系统的类阿片生物碱的四价盐可用作药物探针用于区分外周和中枢系统止痛应答。应答强的类阿片制剂四价盐有持久的阳性电荷，并且显示对血脑屏障具有有限的穿透力。参见T.W.Smith等，Life Sci，31，p.1205(1982)；T.W.Smith等，Int.J.Tiss.Reac.，7，p.61(1985)；B.B.Lorenzetti和S.H.Ferreira，Braz.J.Med.Boil.Res.，15，p.285(1982)；D.R.Brown和L.I.Goldberg，Neuropharmacol.，24，p.181(1985)；G.Bianchi等，LifeSci.，30，p.1875(1982)；和J.Russel等，Eur.J.Pharmacol.，78，p.255(1982)已经制备出高度极化的脑啡肽和dermorphins的类似物，该类似物保留了强抗感受伤害活性但是显示有有限的中枢神经系统穿透能力。参见例如R.L.Follenfant等，Br.J.Pharmacol.，93，p.85(1988)；G.W.Hardy等，J.Med.Chem.，32，p.1108(1989)。相反，在现有技术中，亲脂类阿片肽被认为更容易穿透血脑屏障。令人吃惊的是，本发明的类阿片肽是高度亲脂的，但没有明显地穿透血脑屏障。
与常规阿片制剂不同，类阿片肽是疏水性的。其疏水性趋向增加其从哺乳动物体内消除速率。疏水性增加这些肽通过表皮屏障的能力。尽管如此，已经证明将类阿片肽使用到动物体内可影响中枢神经系统。因此对于提高这些化合物的吸收特性已经作了巨大努力。科学家们已经对降低肽穿透入中枢神经系统的能力进行了尝试，尤其是对于当身体与这些化学药品接触过长时间引起不期望有的副作用或者是毒性的情况。
据认为，非极性的肽通过穿过脑血屏障比极性肽更易进入中枢神经系统。已有人公开TAPP(H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2)显示外周和中枢的抗感受伤害的特性(P.Schiller et al，Proceedings of the 20th EuropeanPeptide Symposium，1988)。与之相矛盾，本发明人已经发现该四肽TAPP(H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2)在中枢系统中不起作用。在小鼠热平板检测试验中，即使在100毫克/千克剂量下也缺少止痛作用可证明该结果。该检测试验是标准方法并且是本领域内专业人员熟知的。该试验检测到在中枢系统中介导止痛应答的化学药品。
本申请中使用的术语“特异性”是指一种阿片制剂或类阿片肽与一种特定的类阿片受体而不是另一种类阿片受体进行特定的或限定的结合。一种类阿片肽的特异性可用结合抑制常数Ki来表示。术语“选择性”是指一种阿片制剂或类阿片肽区分几种类阿片受体的能力，以及结合到唯一的一种特定受体上的能力。根据结合抑制常数的比例可显示一种类阿片肽对μ受体的选择性。例如结合抑制常数Kiδ/Kiμ的比例是可用于测定选择性的一个值。该比例代表与μ和δ受体结合的亲和力的关系。该比例为较高值表示配体更优先与μ受体而不是δ受体结合。已知一种常规的类阿片肽类似物H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(NMe)-Gly-ol(DAGO)是大多数μ选择性类阿片受体肽类似物之一。这种肽显示的Kiδ/Kiμ值是1050。另一方面，Leu-脑啡肽显示的Kiδ/Kiμ值是0.2。该小数值反映出其对δ的亲合力明显高于其对μ受体的亲和力。
一种肽一定具有某种药物学用途。首先，一种肽应该对蛋白质水解具有抗性。第二，一种肽应该引起增强的生物学应答。第三，一种肽用于人类必须是安全的。第四，一种肽应该能大量地合成，该量足以用于有关其毒性的临床研究以及后来用作为商品。在本发明中，为了防止穿透血脑屏障以及便于快速地排出过量施用的肽和其代谢物，较低脂溶性和较高水溶性也是该肽需要具有的特性。再者，为了使可能的副作用降低到最低程度，消除了与受体选择性和特异性结合活性的肽也是人们需要的。
作用于一个特定的类阿片受体，尤其是μ受体的肽是我们需要的。其脂溶性低于常规的阿片制剂，从而难以突破血脑屏障的肽也是我们需要的。再者，高度极化的肽通常在生理pH水介质中有较高的溶解度，从而增强其和其代谢物的排泄性能。
发明概述
本发明提供了基本上对于一种类阿片受体具有选择性和特异性的新化合物。本发明提供了对μ受体显示优先的选择性和特异性的肽。本发明还提供了主要与外周神经末梢的类阿片受体发生作用的并且实质可穿透血脑屏障的肽。因此与常规阿片制剂和至今为止报道的类阿片肽有关的副作用相比，本发明降低了副作用的严重性和数目。
本发明的化合物由下列通式(1)表示：
和其衍生物和类似物，其中x选自：H和C1-6烷基；
Y和Z分别选自：H，环状芳香烷基，和C1-6烷基；
R1是酪氨酰残基，2’，6’-二甲基酪氨酰残基，或其类似物或衍生物；
R3是一种芳香族氨基酸；
R4是一种芳香族氨基酸残基；
R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，和R3是苯丙氨酸时，那么R4不是未取代的或由4NO2或4N3取代的苯丙氨酸；
当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，R4是苯丙氨酸时，R3不是未取代的或由4NO2取代的苯丙氨酸；
当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，R4是1’-萘基丙氨酸时，R3不是1’-萘基丙氨酸或2’-萘基丙氨酸；和
当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H时，R3和R4不是色氨酸；和
Q是一个酰胺键或者是一个插入模拟酰胺键(interposed amide bondmimetic)。
本发明还提供了用于治疗疼痛的含有该肽的药物学上可接受的组合物。
本发明还提供了将这些肽用于制备治疗疼痛的外周止痛剂。
本发明进一步提供了将通式为H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2的肽用于制备治疗疼痛的外周神经系统止痛剂。
表和附图
表1列出了疏水dermorphin相关的四肽的体内和体外活性。
图1显示吗啡(10mg kg-1)(图A)和列举的受试化合物(图B：BCH2463；C：BCH2462；D：BCH2687)的止痛作用的时间过程。
图2显示在苯醌诱导的疼痛试验(在小鼠皮下)给药后20分钟ED50＝0.5mg kg-1时对BCH2463的剂量应答曲线。
图3列出了在苯醌诱导的疼痛试验(小鼠皮下)中对BCH1774和BCH2463的止痛时间过程进行比较的结果。
发明描述
在说明书和权利要求中使用了下列通用缩写：
Abu-氨基丁酸 Aib-氨基异丁酸
Ala-丙氨酸 Chl-环高亮氨酸
Arg-精氨酸 Cys(Bzl)-半胱氨酸(苯氧基)
Cle-环亮氨酸 Dmt-2’，6’-二甲基酪氨酰
Gln-谷氨酰胺 Glu-谷氨酸
Gly-甘氨酸 GPI-豚鼠回肠
His-组氨酸 Ile-异亮氨酸
Hph-高苯丙氨酸 Met-蛋氨酸
Leu-亮氨酸 MVD-鼠输精管
Nle-正亮氨酸 Nva-正缬氨酸
Phe-苯丙氨酸 Pro-脯氨酸
Phg-苯甘氨酸
Ser-丝氨酸 Thr-苏氨酸
Trp-色氨酸 Tyr-酪氨酸
Nal-1’-或2’-萘基丙氨酸
PBQ-苯基-对-苯醌
Tic-四羟异喹啉-3-羧酸
TAPP-H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
TSPP-H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH2
本文使用的术语“氨基酸”，和“芳香族氨基酸”包括化学合成和肽化学领域内技术人员公用的天然存在的氨基酸以及非天然氨基酸，其衍生物和类似物。还包括TAPP类似物，其中苯丙氨酸的四位上被一个硝基或叠氮基侧取代。在由D.C.Roberts和F.Vellaccio描述的“The Peptide”，vol5，1983，Academic Press，Chapter 6(引入本文作为参考)可发现非天然的和非蛋白质性的氨基酸表。芳香族氨基酸的例子包括酪氨酸，色氨酸，苯甘氨酸，组氨酸，萘基丙氨酸，四羟异喹啉-3羧酸和苯氧基半胱氨酸。芳香族氨基酸的其它例子包括在芳香环上被例如CH3，C2H5，F，Cl，Br，NO2，OH，SH，CF3，CN，COOH，和CH2COOH取代的苯丙氨酸或者在β碳上被低级烷基，OH，SH，或苯基取代。芳香环可以被多位取代。芳香族氨基酸还可以包括苯甘氨酸型芳香碳环，其中苯甘氨酸的芳香环可以被CH3，C2H5，F，Cl，Br，NO2，OH，SH，CF3，CN，COOH，和CH2COOH取代。这些例子仅仅是为了举例说明，并不是为了以任何方式限制本发明。
在表1中的PBQ疼痛试验中显示的术语“ED50”定义为与对照相比导致因疼痛而扭曲的数目降低50％所需的药剂量。在热平板试验中使用的术语“ED50”定义为与对照相比使应答的潜伏期增加2倍所需的药剂量，并且是采用平行线概率分析法确定的。
术语“插入模拟酰胺键”是一种酰胺键中的羰基和NH基相交换的化学键。
术语“Ki”是结合抑制常数。术语“Kiδ/Kiμ”是可用于检测选择性的一个值。该比例代表类阿片肽与μ和δ受体结合亲和力的关系。
术语“R-构型”是指取代基环绕手性元素的三维空间排列。设计绝对构型的通用系统是与本领域内技术人员熟知的优先系统为基础，并在下文中简单描述。将结合到手性中心的每个基团按照优先级赋予一个数值。从与最低优先级相反的一端来观察该分子。如果从最高优先级的基团往最低优先级的基团看是按顺时针方向，则定义为“R”构型。
当用于氨基酸时术语“残基”是指通过从羧基上去除羟基和从氨基上去除一个氢而从相应氨基酸衍生的基团。
本发明的化合物可用下列通式(1)代表
和其衍生物和类似物，
其中，x选自H和C1-6烷基；
Y和Z分别选自H，环状芳香烷基，和C1-6烷基；
R1是酪氨酰残基，2’，6’-二甲基酪氨酰残基，或其类似物或衍生物；
R3是一种选自于一组芳香族氨基酸的氨基酸残基；
R4是一种芳香族氨基酸残基；
R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，和R3是苯丙氨酸时，那么R4不是未由4NO2或4N3取代的苯丙氨酸；
当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，和R4苯丙氨酸时，R3不是未取代的或由4NO2取代的苯丙氨酸；
当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，和R4是1’-萘基丙氨酸时，R3不是1’-萘基丙氨酸或2’-萘基丙氨酸；和
当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H时，R3和R4不是色氨酸；和
Q是一个酰胺键或者是一个插入模拟酰胺键。
优选的化合物是由通式(1)代表的化合物及其衍生物和类似物，
其中X是H。
其它优选的化合物是由通式(1)代表的化合物及其衍生物和类似物，
其中R2是一种有R-构型的氨基酸残基，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H时，那么R3和R4是不同的并且选自苯丙氨酸和色氨酸。
其它优选的化合物是由通式(1)代表的化合物及其衍生物和类似物，
其中
Q是一个酰胺键或者是通式Q1-Q2表示的一个插入模拟酰胺键，其中Q1选自CH2，CHOH，C＝O，C＝S和CH＝，Q2选自CH2，NH，S，SO，SO2，O和CH＝，条件是当Q1是CH＝时，那么Q2是CH＝。
更优选的化合物是由通式(1)代表的化合物及其衍生物和类似物，
其中，Y和Z是H；
R3和R4分别是芳香族氨基酸；R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸时，那么R3和R4是不同的并且选自苯丙氨酸和色氨酸。
进一步优选的化合物是由通式(1)代表的化合物及其衍生物和类似物，
其中R2是一种有R-构型的氨基酸残基，条件是R2不是D-丙氨酸，R3和R4是苯丙氨酸残基。
还要进一步优选的化合物是由通式(1)代表的化合物及其衍生物和类似物，
其中R1是酪氨酰残基；
R2选自D-正缬氨酸，D-丝氨酸，和D-精氨酸；
R3和R4是苯丙氨酸残基；和
Q是一个肽键。
更优选的化合物是由通式(1)代表的化合物及其衍生物和类似物，
其中，
X是H，
Y和Z分别选自H，芳香烷基，和C1-6烷基，
R1是酪氨酰残基，2’，6’-二甲基酪氨酰残基，或其类似物或衍生物；
R3是一种芳香酸；
R4单独是一种选自于一组芳香族和脂肪族氨基酸；
R2是一种有R-构型的氨基酸残基，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，Y和Z是H，那么R3和R4是不同的并且分别选自于由苯丙氨酸和色氨酸组成的组，Q是一个酰胺键或者是通式Q1-Q2表示的一个插入模拟酰胺键，其中Q1选自CH2，CHOH，C＝O，C＝S和CH＝，Q2选自于CH2，NH，S，SO，SO2，O和CH＝，条件是当Q1是CH＝时，那么Q2是CH＝。
更优选的化合物是由通式(1)代表的以及其衍生物和类似物，
其中，
X是H，
Y和Z是H，
R1是酪氨酰残基，2’，6’-二甲基酪氨酰残基，或其类似物或衍生物；
R3和R4分别是一种芳香族氨基酸残基；
R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸时，那么R3和R4是不同的并且分别选自于由苯丙氨酸和色氨酸组成的组，Q是一个酰胺键或者是通式Q1-Q2表示的一个插入模拟酰胺键，其中Q1选自CH2，CHOH，C＝O，C＝S和CH＝，Q2选自于CH2，NH，S，SO，SO2，O和CH＝，条件是当Q1是CH＝时，那么Q2是CH＝。
更优选的化合物是由通式(1)代表的化合物及其衍生物和类似物，
其中，
X是H，
Y和Z是H，
R1是酪氨酰残基，2’，6’-二甲基酪氨酰残基，或其类似物或衍生物；
R2是一种有R-构型的氨基酸残基，条件是R2不是丙氨酸；
R3和R4是苯丙氨酸残基；
Q是一个酰胺键或者是通式Q1-Q2表示的一个插入模拟酰胺键，其中Q1选自CH2，CHOH，C＝O，C＝S和CH＝，Q2选自CH2，NH，S，SO，SO2，O和CH＝，条件是当Q1是CH＝时，那么Q2是CH＝。
最优选的化合物是由通式(1)表的化合物及其衍生物和类似物，
其中，
X是H，
Y和Z是H，
R1是酪氨酰残基；
R2选自于由D-正缬氨酸，D-丝氨酸，和D-精氨酸；
R3和R4是苯丙氨酸残基；和
Q是一个肽键。
本发明优选的化合物列举如下：
H-Tyr-D-Phe-Phe-phe-NH2
H-Tyr-Aib-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Nle-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Ala-Phe-2′-Nal-NH2
H-Tyr-D-Ala-D-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Ala-Phe(4NO2)-Phe(4NO2)-NH2
H-Tyr-D-Ala-Phe-Tic-NH2
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(NMe)-NH2
H-Tyr-D-Ala-Phe-1′Nal-NH2
H-Tyr-D-Ala-Trp-Phe-NH2
H-Tyr-D-Ala-Phe-Trp-NH2
H-Tyr-Ala-Phe-Phe-NH2
CH2-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Nle-Phe-Trp-NH2
H-Tyr-D-Nle-Phe-2′-Nal-NH2
H-Tyr-D-Nle-Trp-Phe-NH2
H-Tyr-D-Ala-Trp-2′-Nal-NH2
H-Tyr-D-Nle-Trp-2′-Nal-NH2
H-Tyr-D-Nle-Trp-Trp-NH2
H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Val-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Leu-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Ile-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Abu-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-Chl-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-Cle-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Cys-Phe-Phe-NH2
H-Tyr-D-Thr-Phe-Phe-NH2
H-DMT-D-Ser-Phe-Phe-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-Phe-OH三氟乙酸
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phg-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phe-Hph-NH2双三氟乙酸
H-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH2三氟乙酸
H-D-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phe-Hph-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phe-Cys(Bzl)-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Hph-Phe-NH2双三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phg-Phe-NH2双三氟乙酸盐
Tyr-D-Ala-Phe-Phe-CH2OH盐酸盐
H-Tyr-D-Ala-Hph-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Met-Phe-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe-NH2双三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phg-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-(D)-Ala-(D)-Phg-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe(pf)-NH2双三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe(pf)-NH2双三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(pf)-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Phe(pf)-NH2三氟乙酸盐
本发明更优选的化合物列举如下：
H-Tyr-D-Nva-Phe-phe-NH2
H-Tyr-D-Ser-Phe-phe-NH2
H-Tyr-D-Arg-Phe-phe-NH2
已知至目前为止实施本发明的最好模式是利用化合物H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2
本发明还包括将化合物TAPP H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2用作为外周止痛剂。
已经制备了许多基于通式1的四肽并且对其用作为类阿片受体配体和其具有的全身性止痛剂的效果进行了评价。这些化合物和其相应的结合抑制常数以及受体选择性比例都列于表1中。
在类阿片肽化合物中酪氨酸可被2’，6’-二甲基酪氨酸(Dmt)替代。实验已经证明通常在通式1的第一个氨基酸残基，即在R1位用Dmt替代酪氨酸可将μ受体上类阿片肽的效力增强两个数量级。当化合物在R1位上含有Dmt时，对μ受体的选择性增强。这种取代导致结合抑制常数比例发生相应转变，反映出μ受体选择性提高。
表1中列出的许多化合物显示良好的μ受体结合能力，但是在鼠疼痛试验时显示弱的止痛效果。这种异常可能是由于快速蛋白水解，快速的清除或者两种情况同时引起的。例如，当亲脂性dermorphin模型肽TAPP(BCH1744)与刷状缘肾膜接触时，可观察到在十五分钟内被快速降解。在表1列出的肽中，除TAPP本身外的三种优选肽显示体内止痛效果增强。这三种化合物是H-Tyr--D--Nva--Phe--Phe--NH2(BCH2462)，H-Tyr--D--Ser--Phe--Phe--NH2(BCH2463)，和H-Tyr--D--Arg--Phe--Phe--NH2(BCH2687)。已经证明BCH2462，BCH2463和BCH2687显示有外周止痛作用。在小鼠热平板试验中即使利用100mg/kg剂量的这些肽也没有观察到中枢止痛效果。
如表1所示，TAPP(BCH1774)的ED50值是1.4。H-Tyr--D--Nva--Phe--Phe--NH2(BCH2462)，H-Tyr--D--Ser--Phe--Phe--NH2(BCH2463)，和H-Tyr--D--Arg--Phe--Phe--NH2(BCH2687)的相应的值分别是2.7，0.5和0.5。表1中其余化合物的ED50值比这些数值要高。虽然BCH2813的ED50值仅为0.15，但是在热平板试验中发现在约40mg/kg的剂量时它具有中枢止痛作用。
这些结果表明BCH2462，BCH2463和BCH1774仍然进行蛋白质水解但他们有更长的半存留期，因此他们作为止痛剂更有效。在图6中，对由BCH1774(TAPP)和BCH2463(TSPP)引起的体内的止痛效果的持续期进行比较。利用30mg/kg(皮下)的BCH2463和20mg/kg(皮下)的BCH1774，图3指明BCH1774的止痛效果比BCH2463持续更长时间，可能暗示BCH2463体内蛋白质水解的速度稍高于BCH1774。
图1A-D显示通过在热平板试验中评价小鼠的反应而得出的吗啡，BCH2462(TNPP)，BCH2463(TSPP)和BCH2687对小鼠的作用。如图1A所示，用10mg/kg吗啡处理的小鼠的反应时间约17秒。用100mg/kgBCH2463(图1B)处理的小鼠的反应时间约9秒，而相应的对照值约为7秒。这些结果表明当吗啡抑制非感受伤害的热刺激时，BCH2463没有刺激作用；但是正如对化学致痛的抑制作用(图2)所示，BCH2463是一种有效的止痛剂。用BCH2462和用BCH2687处理的小鼠反应时间(图1C，1D)约为8秒，表明该结果类似于BCH2463。
已经对由抑制剂DL-thiorphan对BCH2463的蛋白质水解代谢的抑制作用进行了研究，还研究了由刷状缘肾膜介导的代谢阻断作用。获得的数据表明肾脏是化合物BCH2463清除和代谢的主要场所。根据附图2，受DL-thiorphan抑制的内肽酶EC24-11，是刷状缘肾提取物水解BCH2463的初始介质。
当静脉注射1-5mg kg-1的药剂量时，BCH1774(TAPP)和BCH2462(TNPP)显示对小鼠有致命作用。相反，令人吃惊的是在高达20mg/kg静脉注射剂量时BCH2463(TSPP)仍不显示致命作用。另外，当以高于100mg/kg皮下注射给药时这些肽是安全的。因此对于这些化合物满意的给药途径是皮下注射。因此可以对BCH1774代表的结构范例进行修改，同时即使以高达100mg/kg剂量皮下给药时也可以维持从中枢神经系统中的清除过程，使静脉注射时所显示的毒性降至最低。在至少高至20mg/kg(静脉注射)的剂量时BCH2463对小鼠仍不致命。
通常通过与合适的酸反应可形成本发明肽的药物学上可接受的盐。通过酸例如盐酸，溴氢酸，磷酸，乙酸，甲酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，苯乙醇酸，酒石酸，草酸，甲磺酸和本领域内技术人员熟知的其它合适的酸的加成，可形成合适的酸加成盐。
本发明还提供了药物组合物。合适的组合物含有药物学上有效量的本发明的肽，或其药物学上可接受的盐，以及一种药物学上可接受的载体或助剂。
本发明还提供了用于治疗动物例如哺乳动物，包括人的疼痛的方法。该方法包括给患者施用药物学上有效量的通式1的肽或其药物学上可接受的盐的步骤。也可以使用上文中描述的药物组合物。
下面的实施例用于更好地描述本发明。这些实施例仅是为了描述的目的，并不是以任何方式限制本发明。
实施例
利用豚鼠回肠(GPI)纵向肌肉标本对该肽的类阿片活性进行体外评估，用啮齿动物的PBQ诱导的疼痛模型(外周活性)和在其热平板试验(中枢活性)中体内确定其抗感受伤害活性。由外周类阿片拮抗剂(N-甲基-N-烯丙基原吗啡)对抗感受伤害的拮抗作用以及将疼痛和热平板试验的活性进行比较结果证明，止痛作用主要在外周系统中介导。在疼痛试验中的高效力和在热平板试验中的低效力结合起来可证明外周止痛作用。
在小鼠进行的PBQ(苯基-对-苯醌)诱导的疼痛试验是既对中枢系统又对外周系统的止痛作用进行评价。对于试验方案参见Sigmund et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，p.729(1957)，引入本文作为参考。通过抑制小鼠的热平板应答可确定中枢止痛作用。试验方案可参见G.Woolfe和A.Macdonald，J.Pharmacol.Exp.Ther.，80，p.300(1994)，引入本文作为参考。根据由Schiller et al.，Biophys.Res.Commun.，85，p.1322(1975)(引入本文作为参考)提出的试验方案完成对类阿片受体与μ和δ受体的结合亲和力进行检测的试验以及GPI和MVD试验。
利用下文中概述的并且通常是本领域内技术人员熟知的固相合成法可制备本发明的化合物。
实施例1
类阿片肽的固相肽合成
利用Rink*1树脂，4-(2’，4’-二甲氧基-苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树脂(Novabiochem or Advanced Chemtech)和每一种待合成的肽的相关的C-末端Nα-Fmoc-L-氨基酸残基制备合成肽。
所有的L-和D-氨基酸(Novabiochem or Advanced Chemtech)的α基团被Fmoc-(9-芴基-甲氧羰基)保护，侧链保护基团包括：保护丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸的正丁醚(tBu)；保护天冬氨酸，谷氨酸的正丁酯(OtBu)；保护赖氨酸正丁氧羰基(tBoc)和保护精氨酸的2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基(pmc)和保护半胱氨酸的三苯甲基(trt)。
用活化的4埃分子筛处理无二甲基胺纯度的二甲基甲酰胺(Anachemia)。哌啶(Advanced Chemtech)在使用时不需进一步纯化。DCC(二环己基碳化二亚胺)和HOBt(羟基苯并三唑)分别是从Fluka和Advanced Chemtech获得的。
在Rink*2树脂上手工进行固相肽合成。载样量约0.6mmole/g。按下列方法进行肽缩合：1)偶合：在室温下将各2克当量的Fmoc-氨基酸，HOBt和DCC溶于DMF中1-4小时。2)再偶合各1克当量的Fmoc-氨基酸，HOBt和DCC。3)乙酰化作用：在室温下加20％(v/v)(CH3CO)2O/DCM一小时。4)N-α-Fmoc脱保护：加溶于DMF中的20％(v/v)哌啶25分钟。
在室温下通过氮气加入含TFA的混合物(v/v)55/5/40 TFA/苯甲醚/DCM90分钟以除去侧链保护基(tBu，Boc，Trt，Pmc)以及从树脂上切除肽。从二甲醚中沉淀出该肽，过滤和干燥。在反相柱上，用0.06％TFA/H2O和0.06％TFA/乙腈进行梯度洗脱，对粗制的肽进行HPLC纯化和分析。
实施例2
热平板分析
止痛活性的检测
对于该试验，利用重量为20和25g之间的CD#1雄性小鼠。对小鼠进行称重，作标记，分成10个组。
通常用注射量相当于0.1ml/10g p.c.(10ml/kg)的化合物(或标准物或基质)给小鼠皮下注射。如果利用拮抗剂例如纳络酮和N-甲基-烯丙左吗南，则在施用化合物(或标准物或基质)前20分钟进行腹膜注射。注射量也是0.1ml/10gp.c.。拮抗剂的剂量为10mg/kg。
在热平板上逐个地评价小鼠的反应时间。热平板(Sorel，DS37型)的温度设置在55℃。观察小鼠的不舒服信号例如舔爪和爪颤抖，想法逃脱(跳离平板)或害怕。当一种信号出现时记录反应时间并且以“秒”计算。对每个鼠的观察时间最长为30秒，以便不伤害小鼠的爪组织。在以化合物(或基质或标准物)给药后的不同时间间隔观察小鼠。时间间隔可以是30，60，或120分钟(或其它)。
每次读数时，将对照组的平均反应时间乘以1.5。将各个处理组小鼠的反应时间与“对照平均×1.5”进行比较。如果反应时间低于“对照平均×1.5”，则认为该小鼠没有收到止痛效果。如果反应时间高于“对照平均×1.5”，则认为该小鼠有止痛效果。在一次读数中，一组小鼠中止痛小鼠的数目确定了该化合物止痛作用百分数。如果止痛作用百分数低于30％，则认为该化合物没有活性。
实施例3
疼痛试验
扭弯检测
用重量为18-22克的CD#1雄性小鼠进行试验。给小鼠称重并作标记。用0.02％的苯基苯醌溶液以0.3ml/20g的量皮下注射到小鼠。在注射以后15分钟的时间内计算扭弯的小鼠的数目。在以该化合物(或基质或标准物)皮下注射给药后间隔5，20或60分钟注射苯基苯醌。在口服给药该化合物(或基质或标准物)之后间隔60分钟注射苯基苯醌。
按下列方式制备0.02％苯基苯醌3溶液。将20mg苯基苯醌溶于5ml 90％乙醇(sigma，试剂，醇)。将溶解的苯基苯醌慢慢地加到连续振荡和预加热(不沸腾)的蒸馏水中。在所有时间内将苯基苯醌溶液避光保护，在试验中每天制备一次新鲜溶液。我们推荐新鲜苯基苯醌溶液制备后等待2小时再使用。在同样时间内在5只小鼠上进行试验。通常每组包括10只小鼠。如果使用拮抗剂例如纳洛酮，在腹膜注射该化合物(或者基质或者标准物)之前20分钟给药。
*商标
**2-苯基-1-4-苯醌(Sigma)
表1
| BCH# | 序列 | Kiμ[nM] | Kiδ/Kiμ | GPI(IC50)[nM] | ED50(PBQ)mg/kg(20min) | 热平板mg/kg |
| 1774 | H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2 | 1.53 | 409 | 3 | 1.4 | ＞100 |
| 753 | H-Tyr-D-Phe-Phe-Phe-NH2 | 3.63 | 37.7 | 247 | ＞20 | |
| 754 | H-Tyr-Aib-Phe-Phe-NH2 | 73 | ＞20 | |||
| 755 | H-Tyr-D-Nle-Phe-Phe-NH2 | 0.968 | 373 | 15 | 2.5(5min.) | |
| 756 | H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2 | 4.10 | 182 | 15 | ＞20 | |
| 757 | H-Tyr-D-Ala-Phe-2′-Nal-NH2 | 0.655 | 119 | 2 | 1.1(5min.) | |
| 758 | H-Tyr-D-Ala-2′-Nal-1′-Nal-NH2 | 5.61 | 102 | - | ＞20 | |
| 1775 | H-Tyr-D-Ala-D-Phe-Phe-NH2 | 26.0 | 82.7 | 925 | ||
| 1776 | H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-NO2)-NH2 | 0.509 | 129 | 8 | 4 | |
| 1777 | H-Tyr-D-Ala-Phe(4-NO2)-Phe(4-NO2)-NH2 | 0.826 | 570 | 6 | ＞20 |
| BCH# | 序列 | Kiμ[nM] | Kiδ/Kiμ | GPI(IC50)[nM] | ED50(PBQ)mg/kg(20min) | 热平板mg/kg |
| 1778 | H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-N3)-NH2 | 1.49 | 107 | 50 | ||
| 1779 | H-Tyr-D-Ala-Phe(4-NO2)-Phe-NH2 | 56.8 | 24.3 | 77 | ||
| 1780 | H-Tyr-D-Ala-Phe-Tic-NH2 | 12.7 | 279 | - | ||
| 1781 | H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(NMe)-NH2 | 22.6 | 215 | 241 | ||
| 1782 | H-Tyr-D-Ala-Phe-1′-Nal-NH2 | 0.981 | 174 | 2 | ＞20 | |
| 1783 | H-Tyr-D-Ala-1′-Nal-1′-Nal-NH2 | 2.88 | 410 | - | ＞20 | |
| 1784 | H-Tyr-D-Ala-Trp-Phe-NH2 | 3.57 | 238 | 20 | ＞20 | |
| 1785 | H-Tyr-D-Ala-Phe-Trp-NH2 | 2.21 | 214 | 16 | ＞20 | |
| 1786 | H-Tyr-D-Ala-Trp-Trp-NH2 | 0.833 | 783 | 10 | ||
| 1787 | H-Tyr-Ala-Phe-Phe-NH2 | 10 | ||||
| 2202 | CH2Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2 | ＞10 |
| BCH# | 序列 | Kiμ[nM] | Kiδ/Kiμ | GPI(IC50)[nM] | ED50(PBQ)mg/kg(20min) | 热平板mg/kg |
| 2208 | H-Tyr-D-Nle-Phe-Trp-NH2 | ＞3 | ||||
| 2211 | H-Tyr-D-Nle-Phe-2′-Nal-NH2 | ＞10 | ||||
| 2212 | H-Tyr-D-Nle-Trp-Phe-NH2 | ＞10 | ||||
| 2213 | H-Tyr-D-Ala-Trp-2′-Nal-NH2 | ＞5 | ||||
| 2214 | H-Tyr-D-Nle-Trp-2′-Nal-NH2 | 15 | ||||
| 2217 | H-Tyr-D-Nle-Trp-Trp-NH2 | ＞5 | ||||
| 2462 | H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH2 | 2.7 | ＞100 | |||
| 2463 | H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH2 | 2.2 | 13 | 0.5 | ＞100 | |
| 2464 | H-Tyr-D-Val-Phe-Phe-NH2 | ＞10 | ||||
| 2465 | H-Tyr-D-Leu-Phe-Phe-NH2 | ＞10 | ||||
| 2473 | H-Tyr-D-Ile-Phe-Phe-NH2 | ＞10 |
| BCH# | 序列 | Kiμ[nM] | Kiδ/Kiμ | GPI(IC50)[nM] | ED50(PBQ)mg/kg(20min) | 热平板mg/kg |
| 2577 | H-Tyr-D-Abu-Phe-Phe-NH2 | ＞10 | ||||
| 2578 | H-Tyr-Chl-Phe-Phe-NH2 | ＞10 | ||||
| 2579 | H-Tyr-Cle-Phe-Phe-NH2 | ＞10 | ||||
| 2687 | H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2 | 0.88 | 2480 | 8.71 | 0.5 | ＞100 |
| 2690 | H-Tyr-D-Cys-Phe-Phe-NH2 | 6.2 | ＞100 | |||
| 2811 | H-Tyr-D-Thr-Phe-Phe-NH2 | 12 | ||||
| 2813 | H-Dmt-D-Ser-Phe-Phe-NH2 | 0.15 | -40 | |||
| 3237 | H-Dmt-D-Ala-Phe-Phe-NH2 | 0.16 | 26.4 | 0.34 | ||
| 3238 | H-Dmt-D-Ala-Phe-Phe-NH2 | 71.8 | 3.1 | |||
| 3240 | H-Tyr-D-Ala-Phe-Cys(Bzl)NH2 | 5.3 | 57.3 | 9.16 | ||
| 3241 | H-Tyr-D-Arg-Phe-Cys(Bzl)NH2 | 6.95 | 46.8 | 33.05 |
Claims (36)
1.一种通式(1)表示的化合物
和其衍生物和类似物，
其中
X选自H和C1-6烷基；
Y和Z独立地选自H，环状芳香烷基，和C1-6烷基；
R1是酪氨酰残基，2’，6’-二甲基酪氨酰残基，或其类似物或衍生物；
R3是一种芳香族氨基酸；
R4是一种芳香族氨基酸残基；
R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，和R3是苯丙氨酸时，那么R4不是未取代的或由4NO2或4N3取代的苯丙氨酸；
当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，和R4是苯丙氨酸时，R3不是未取代的或由4NO2取代的苯丙氨酸；当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H，和R4是1’-萘基丙氨酸时，R3不是1’-萘基丙氨酸或2’-萘基丙氨酸；和
当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，X，Y，和Z是H时，R3和R4都不是色氨酸；和
Q是一个酰胺键或者是一个插入模拟酰胺键。
2.根据权利要求1中的通式(1)表示的化合物，其中X是H。
3.根据权利要求1或2中的通式(1)表示的化合物，其中R2是一种有R-构型的氨基酸残基，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸，Y和Z是H时，R3和R4是不同的并且选自苯丙氨酸和色氨酸。
4.根据权利要求1或2中的通式(1)表示的化合物，其中Q是一个酰胺键或者是通式Q1-Q2表示的一个插入模拟酰胺键，其中Q1选自CH2，CHOH，C＝O，C＝S和CH＝，Q2选自CH2，NH，S，SO，SO2，O和CH＝，条件是当Q1是CH＝时，那么Q2是CH＝。
5.根据权利要求3中的通式(1)表示的化合物，其中Q是一个酰胺键或者是通式Q1-Q2表示的一个插入模拟酰胺键，其中Q1选自CH2，CHOH，C＝O，C＝S和CH＝，Q2选自CH2，NH，S，SO，SO2，O和CH＝，条件是当Q1是CH＝时，那么Q2是CH＝。
6.根据权利要求1，2或5中的通式(1)表示的化合物，其中
Y和Z是H；
R3和R4独立地是一种芳香族氨基酸；
R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸时，R3和R4是不同的并且选自苯丙氨酸和色氨酸。
7.根据权利要求4中的通式(1)表示的化合物，其中
Y和Z是H；
R3和R4独立地是一种芳香族氨基酸；
R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是当R1是酪氨酰残基，R2是D-丙氨酸时，R3和R4是不同的并且选自苯丙氨酸和色氨酸。
8.根据权利要求6中的通式(1)表示的化合物，其中
R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是R2不是D-丙氨酸，
R3和R4是苯丙氨酸残基。
9.根据权利要求7中的通式(1)表示的化合物，其中
R2是一种有R-构型的氨基酸，条件是R2不是D-丙氨酸，
R3和R4是苯丙氨酸残基。
10.权利要求6中的化合物，其中R1是酪氨酰残基；
R2选自D-正缬氨酸，D-丝氨酸，和D-精氨酸；
R3和R4是苯丙氨酸残基；和
Q是一个酰胺键。
11.权利要求7中的化合物，其中R1是酪氨酰残基；
R2选自D-正缬氨酸，D-丝氨酸，和D-精氨酸；
R3和R4是苯丙氨酸残基；和
Q是一个酰胺键。
12.权利要求1中的化合物，选自下组化合物：
H-Tyr-D-Phe-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-Aib-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Nle-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Ala-Phe-2′-Nal-NH2；
H-Tyr-D-Ala-D-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Ala-Phe(4NO2)-Phe(4NO2)-NH2；
H-Tyr-D-Ala-Phe-Tic-NH2；
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(NMe)-NH2；
H-Tyr-D-Ala-Phe-1′Nal-NH2；
H-Tyr-D-Ala-TrP-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Ala-Phe-Trp-NH2；
H-Tyr-Ala-Phe-Phe-NH2；
CH2-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Nle-Phe-Trp-NH2；
H-Tyr-D-Nle-Phe-2′-Nal-NH2；
H-Tyr-D-Nle-Trp-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Ala-Trp-2′-Nal-NH2；
H-Tyr-D-Nle-Trp-2′-Nal-NH2；
H-Tyr-D-Nle-Trp-Trp-NH2；
H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Val-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Leu-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Lle-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Abu-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-Chl-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-Cle-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Cys-Phe-Phe-NH2；
H-Tyr-D-Thr-Phe-Phe-NH2；
H-DMT-D-Ser-Phe-Phe-NH2；
Tyr-D-Ala-Phe-Phe-OH三氟乙酸
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phg-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phe-Hph-NH2双三氟乙酸
H-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH2三氟乙酸
H-D-DMT-D-Ala-Phe-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phe-Hph-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phe-Cys(Bzl)-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-HPh-Phe-NH2双三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phg-Phe-NH2双三氟乙酸盐
Tyr-D-Ala-Phe-Phe-CH2OH盐酸盐
H-Tyr-D-Ala-Hph-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Met-Phe-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe-NH2双三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phg-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-(D)-Ala-(D)-Phg-Phe-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe(Pf)-NH2双三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Arg-Phe-D-Phe(pf)-NH2双三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(pf)-NH2三氟乙酸盐
H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Phe(pf)-NH2三氟乙酸盐
13.权利要求1中的化合物，其中所说的化合物是H-Tyr-D-Nva-Phe-Phe-NH2。
14.权利要求1中的化合物，其中所说的化合物是H-Tyr-D-Ser-Phe-Phe-NH2。
15.权利要求1中的化合物，其中所说的化合物是H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH2。
16.一种具有止痛作用的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求1，12，13，14或15各权项中的化合物和与之混合的药物学上可接受的载体。
17.一种具有外周止痛作用的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求3中的化合物和与之混合的药物学上可接受的载体。
18.一种具有外周止痛作用的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求4中的化合物和与之混合的药物学上可接受的载体。
19.一种具有外周止痛作用的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求6中的化合物和与之混合的药物学上可接受的载体。
20.权利要求16所述的药物组合物，进一步包括有效量的至少一种其它有治疗活性的药剂。
21.权利要求17，18或19各权项所述的药物组合物，进一步包括有效量的至少一种其它有治疗活性的药剂。
22.化合物H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2或其类似物或其药物学衍生物在制备治疗疼痛的外周止痛剂中的应用。
23.权利要求1，12，13，14或15各权项中的化合物和其药物学衍生物在制备治疗疼痛的外周止痛剂中的应用。
24.权利要求3中的化合物和其药物学衍生物在制备治疗疼痛的外周止痛剂中的应用。
25.权利要求4中的化合物和其药物学衍生物在制备治疗疼痛的外周止痛剂中的应用。
26.权利要求6中的化合物和其药物学衍生物在制备治疗疼痛的外周止痛剂中的应用。
27.一种治疗疼痛的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用药物学有效量的至少一种权利要求1，12，13，14或15各权项中的通式(1)表示的化合物或其药物学可接受的衍生物。
28.一种治疗疼痛的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用药物学有效量的至少一种权利要求3中的通式(1)表示的化合物或其药物学可接受的衍生物。
29.一种治疗疼痛的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用药物学有效量的至少一种权利要求4中的通式(1)表示的化合物或其药物学可接受的衍生物。
30.一种治疗疼痛的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用药物学有效量的至少一种权利要求6中的通式(1)表示的化合物或其药物学可接受的衍生物。
31.一种治疗疼痛的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用药物学有效量的权利要求16中的组合物或其药物学可接受的衍生物。
32.一种治疗疼痛的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用药物学有效量的权利要求17，18，19或20各权项中的组合物或其药物学可接受的衍生物。
33.一种治疗疼痛的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用药物学有效量的权利要求21中的组合物或其药物学可接受的衍生物。
34.一种治疗疼痛的方法，包括给需要治疗的哺乳动物施用药物学有效量的化合物H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2或其类似物或其药物学可接受的衍生物。
35.权利要求22所述的应用，其中所说的类似物选自于：
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-NO2)-NH2和
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-(4-N3)-NH2。
36.权利要求36所述的方法，其中所说的类似物选自于：
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-NO2)-NH2和
H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe(4-NO3)-NH2。
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| CN110183514A (zh) * | 2016-04-21 | 2019-08-30 | 兰州大学 | 一类阿片和神经肽ff受体的多靶点肽类分子及其制备和应用 |
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- 1995-02-16 IL IL11268195A patent/IL112681A0/xx unknown
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |