CN1192689A - 食欲调节组合物 - Google Patents

食欲调节组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1192689A
CN1192689A CN96196092A CN96196092A CN1192689A CN 1192689 A CN1192689 A CN 1192689A CN 96196092 A CN96196092 A CN 96196092A CN 96196092 A CN96196092 A CN 96196092A CN 1192689 A CN1192689 A CN 1192689A
Authority
CN
China
Prior art keywords
peptide
hybridization
cck
following sequence
cck agonist
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN96196092A
Other languages
English (en)
Inventor
T·J·林克
A·A·杨
N·R·A·比莱
K·S·普里克特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amylin Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Amylin Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amylin Pharmaceuticals LLC filed Critical Amylin Pharmaceuticals LLC
Publication of CN1192689A publication Critical patent/CN1192689A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

提供降低食物摄取、抑制食欲和控制体重的组合物和方法。该组合物可包括支链淀粉激动剂和CCK激动剂或杂交肽。

Description

食欲调节组合物
本发明范围
本发明范围属生物学，更具体地说，是食物摄取、食欲和饱足感控制和体重控制的生物学。本发明涉及含有支链淀粉激动剂和缩胆囊素(“CCK”)激动剂的组合物，或在此描述的各种杂化的组合物，和它们在抑制食物摄取时的应用。本发明亦涉及控制食物摄取、食欲和饱足感的方法，以及控制体重的方法。
发明背景
为阐明本说明书，在此引用出版物和包括专利以及专利申请的其它材料作为参考。肥胖在发达国家越来越普及。如，在美国估计约有30％的成年人高于标准体重20％-可接受的影响健康危险的肥胖范围(“Harrison’s Principles of Internal Medicine 12th Edition，”McGrawHill，Inc.(1991).第411页)。在这些个体中，肥胖可能成为心血管系统疾病、高血压、血胆固醇过多、II型糖尿病(也指非胰岛素依赖性糖尿病)和某些癌症发病率增高的因素[Kolata，Science 227：1019-1020(1985)]。例如在临床和流行病学研究中，高血压、肥胖和不耐葡萄糖(损害的葡萄糖耐受性和II型糖尿病)是相关联的[Chiang等，Girculation 39：403-421(1960)；Sims，Hypertension 4(Suppl.3)：43-49(1982)；Bray，Dis.Mon.26：1-85(1979)；West，Epidemiology of Diabetesand its Vascular Lesions，Elsevier/North Holland，New York，pp.191-284，351-389(1978)；Medalie等，Arch，Int.Med.135：811-817(1975)；Zimmett，Diabetologia 22：399-411(1982)；Barrett-Connor，Am.J.Epidemiol.113：276-284(1981)；Jarrett等，Int.J.Epidemiol. 7：15-24(1978)；Butler等，Am.J.Epidemiol.16：971-980(1982)]，并且可能有共同的致病机理(Modan等，J.Clin.Invest.75：809-817(1985)。对于患II型糖尿病、高血压、血胆固醇过多、冠状动脉心脏病、痛风和骨关节炎的病人往往推荐降低体重作为第一行动疗程。
然而，医生可以用来降低病人体重的治疗方法很少。目前所用的药用制剂短时期治疗有效，而长期应用时由于可能产生耐受性和可能不需要的副作用而不能接受。在低剂量时，通过模仿人体自身饱足感信号而降低食物摄取的制剂比目前在慢性治疗中所用的减轻体重剂更具优势。比现有制剂更具有所需的副作用。CCK
CCK(胆囊收缩素)是在1928年由于其刺激胆囊收缩的能力从小肠提取物制剂中鉴定的。此后报道了CCK的其它生物学作用，包括刺激胰腺分泌、延缓胃排空、刺激小肠蠕动和胰岛素的分泌[SeeLieverse等，Ann N.Y.Acad.Sci.713：268-272(1994)]。报道的CCK的作用也包括心血管系统功能、呼吸系统功能、神经毒性和癫痫发作、癌细胞增生、痛觉缺失、睡眠、性和生殖行为、记忆、焦虑和多巴胺介导的行为[Crawley和Corwin，Peptides 15：731-755(1994)]。报道CCK的其它作用包括刺激胰腺生长、刺激胆囊收缩、抑制胃酸分泌、胰腺多肽释放及蠕动的收缩成分。报道的CCK的另外的作用包括血管舒张[Walsh，“Gastrointestinal Hormones”，In Physiology of theGastrointestinal Tract(3d ed.1994；Raven Press，New York)]。
已有报道胰高血糖素、CCK和韩蛙皮素(bombesin)组合物注射剂能显示比单独使用混合物中的一种化合物有更强的对未剥夺大鼠浓缩牛奶实验食物摄取的抑制作用[Hinton等，Brain Res Bull.17：615-619(1986)。也有报道胰高血糖素和CCK协同抑制大鼠假饲[LeSauter和Geary，Am.J.Physiol.253：R217-225(1987)；Smith和Gibbs，AnnalsN.Y.Acad.Sci.713：236-241(1994)]。亦有显示雌二醇和CCK对饱足感有协同作用[Dulawa等，Peptides 15：913-918(1994)；Smith和Gibbs，supra]。也提出由小肠对其中的营养素反应发出的信号可以同CCK协同作用以减少食物摄取[Cox Behav.Brain Res.38：35-44(1990)]。此外，有报道CCK能在几个属种诱导饱足感。如，有报道大鼠腹膜内注射、猪动脉注射、猫和猪静脉注射、猴、大鼠、狗和羊大脑室注射和肥胖、不肥胖人静脉注射CCK可起喂养抑制[See Lieverse等，Supra]。几个实验室研究报告通过比较猴子和大鼠对食物和非食物增强因子的反应和通过CCK得出的食物摄入后正常观察到的行为顺序(如饭后饱足感顺序)证实低剂量CCK对喂养抑制作用的行为特异性。另外，比较CCK后的行为和单独或同CCK结合食物摄入后的行为报告显示CCK和食物摄入后具有行为相似性[Gawley和Corwin，supra]。亦有报道生理血浆CCK浓度在瘦人和肥胖人都能抑制食物摄取和增加饱足感[SeeLieverse等，supra]。
1966年发现CCK具有33-氨基酸肽的特征[Crawley和Corwin，supra]。人的CCK-33具有下列氨基酸顺序：
Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Met-Ser-Ile-Val-
Lys-Asn-Leu-Gln-Asn-Leu-Asp-Pro-Ser-His-
Arg-Ile-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr(SO3H)-Met-
Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2(顺序鉴定号1)鉴定了CCK氨基酸序列的属种特异性分子变种。有报道已鉴定出猪、大鼠、鸡、灰鼠、猪和人的33-氨基酸序列和切断的肽，一种8-氨基酸C-末端序列(CCK-8)。报道猪、狗和豚鼠具有39-氨基酸序列。报道猫、狗和人具有58-氨基酸序列。报道显示青蛙和海鱼为47-氨基酸序列，与CCK和胃泌素同源。已报道非常新鲜的人肠中含有小量的更大的分子，为CCK-83。在大鼠中，报道鉴定一主要中间体，并称为CCK-22[Walsh，“Gastroinstinal Hormones”，InPhysiology of the Gastrointestinal Tract(3d ed.1994；Raven Press，NewYork)]。报道大鼠脑中有非硫酸化的CCK-8和一个四肽(称为CCK-4(CCK30-33))。C-末端的五肽(CCK-4(CCK29-33))保持了CCK的结构同源性，并且也与神经肽、胃泌素同源。报道C-末端硫酸化的八肽序列，CCK-8，Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2〔序列鉴定号2〕在属种之间具有相对保留性。对大鼠甲状腺癌、猪脑和猪肠的前缩胆囊素cDNA编码的克隆和序列分析报告揭示CCK前体含有345个核苷酸密码子，为115个氨基酸并含有前述报告所有分离的CCK序列[Crawley和Corwin，supra]。
CCK分布于整个中枢神经系统和内分泌细胞以及上部小肠的肠神经。CCK激动剂包括CCK本身(亦指CCK-33)，CCK-8(CCK26-33)，非硫酸化CCK-8，五肽胃泌素(CCK-5或CCK(29-33))和四肽，CCK-4(CCK30-33)。在胰腺CCK受体上，CCK-8显示比未硫酸化的CCK-8或CCK-4强1000-5000倍的结合能力，在刺激胰腺淀粉酶分泌时CCK-8比未硫酸化CCK-8或CCK-4具有约1000倍的能力[Crawley和Corwin，Supra]。在由大脑皮层得到的匀浆中，在相同摩尔浓度时未硫酸化的CCK-8和CCK-4所显示的对CCK受体的结合力为硫酸化的CCK-8的10倍或100倍。Id。
报道已鉴定出各种组织中存在CCK受体并描述了两种主要亚型：A型受体和B型受体。A型受体存在于外周组织中包括胰腺、胆囊、幽门括约肌和传入迷走神经纤维和脑分离区。报道A型受体亚型(CCKA)对硫酸化八肽是选择的。已鉴定B型受体亚型(CCKB)存在于整个脑中和胃中，并不需要硫酸化或所有八氨基酸[SeeReidelberger，J.Nutr.124(8 Suppl.)1327S-1333S(1994)；Crawley和Corwin，supra]。CCKA激动剂也包括A-71623和A-708874，它们是在CCK-4结构基础上发展的。另一系列的CCKA激动剂，包括JMV-180，具有刺激胰腺淀粉酶释放和抑制喂养的活性[Crawley和Corwin，supra]。非肽CCKA激动剂的例子为L-364718和FPL15849KF[Crawley和Corwin，supra.Morley等，Am.J.Physiol.267：R178-R184(1994)]。CCKB激动剂包括CCK-8，未硫酸化CCK-8，CCK-4和BC264(抗多肽酶的CCK衍生物)[Crawley和Corwin，supra]。支链淀粉
支链淀粉为-37-氨基酸蛋白激素。人支链淀粉的结构如下：
Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-
Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-
Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-
Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2
                          (序列鉴定号3)人类II型糖尿病胰岛中淀粉样沉积物的主要组分已得到分离、纯化和化学鉴定(Cooper等，Proc.Natl Acad.Sci.，USA 84：8628-8632(1987))。支链淀粉分子有两个重要的转化后修饰型：C-末端酰胺化，和2，7位的半胱氨酸交联形成N-末端环。人支链淀粉基因开放的可读框架顺序表明存在Lys-Arg二元氨基酸蛋白水解切割信号，N末端密码子前的Lys和CLAIMS末端Lys-Arg蛋白水解信号前的Gly，一种蛋白酰胺化酶(PAM)酰胺化的典型序列(Cooper等，Biochem.Biophys.Acta 1014：247-258(1989))。支链淀粉是英国专利申请号8709871(1989年4月27日申请)和美国专利号5367052，(1994年11月22日授权)的主题。在J.Cell.Biochem.55S：19-28(1994)，Pittner等，可发现关于支链淀粉的结构、合成、分泌和分子生理学综述。
据称支链淀粉的化学结构和基因序列都支持其为具有生物活性的或为“信使”分子这一鉴定。化学结构几乎有50％等同于降钙素基因关联的肽(CGRP)，也是具有多种潜在生物作用包括血管舒张的广泛神经递质的37氨基酸的蛋白。支链淀粉和CGRP具有共同的2Cys-7Cys二硫键和C末端酰胺化，二者是完整生物活性所必需的(Cooper等，Proc.Natl Acad.Sci.85：7763-7766(1988))。
支链淀粉主要在胰腺β细胞合成并对营养素如葡萄糖和精氨酸刺激产生反应而分泌。对克隆的肿瘤β细胞系(Moore等，Biochem.Biophys.Res.Commun.179：1-9(1991)，分离岛(Kanatsuka等，FEBSLetts.259：199-201(1989))和扩散大鼠胰腺(Ogawa等，J.Clin.Invest.85：973-976(1990))研究表明营养促分泌素如葡萄糖和精氨酸的短时冲击，10至20分钟，可刺激支链淀粉和胰岛素的释放。分泌蛋白的支链淀粉与胰岛素比例在制剂内的变化为约0.0l至0.4，但同一制剂不同刺激间变化不会太大。然而，通过升高葡萄糖延长刺激时，支链淀粉与胰岛素比例可显著增加(Gedulin等，Biochem.Biophys.Res.Commun.180：782-789(1991))。因此，可能由于基因表达和转译速率不依赖于控制，所以支链淀粉和胰岛素不总是以恒定比例分泌。
通过多种放射免疫测定法测定啮齿动物和人循环血中支链淀粉样的免疫活性，所有方法都用兔的抗支链淀粉抗血清，并且绝大多数都应用提取和浓缩方法以提高测定灵敏性。报道在正常人，饥饿时支链淀粉水平为1至10pM而饭后或用葡萄糖后为5至20pM(如，Hartter等，Diabetologia 34：52-54(1991)；Sanke等，Diabetologia34：129-132(1991)；Koda等，The Lancet 339：1179-1180(1992)。在肥胖人中，耐胰岛素的个体，进食后支链淀粉水平可升高，达到约50pM。作为比较，健康人饥饿和饭后胰岛素的值分别为20至50pM和100至300pM，在耐胰岛素人中可能高达3倍至4倍。在I型糖尿病中，β细胞已破坏，支链淀粉水平在或低子检测水平并且不随葡萄糖升高(Koda等，supra)。在正常小鼠和大鼠中，报道基础支链淀粉水平为30至100pM，而在耐胰岛素的糖尿族的啮齿动物中，其值可高达600pM(e.g.，Huang等，Hypertension 19：I101-I109(1991)；Gill等，LifeSciences 48：703-710(1991))。
已发现支链淀粉的某些作用同CGRP和降钙素的已知的非代谢作用相似；然而，在此新鉴定的蛋白的调查中发现支链淀粉的代谢作用似乎反应了其基本生物作用。CGRP至少可以模仿某些代谢作用，即使在显著的血管舒张的剂量(见Leighton等，Nature 335：632-635(1988)；Molina等，Diabetes 39：260-265(1990))。
第一个发现的支链淀粉的作用是降低胰岛素刺激的葡萄糖在大鼠骨骼肌肉中合成糖原(Leighton等，Nature 335：632-635(1988)；肌肉为“耐胰岛素”的。随后对大鼠比目鱼肌肉所做工作表明支链淀粉能降低糖原合酶活性，促进糖原磷酸化酶由无活性的b型转化为有活性的a型，促进糖原的减少(有胰岛素存在或无胰岛素存在)，提高葡萄糖-6-磷酸盐水平，提高乳酸盐产量(见，如.，Deems等，Biochem.Biophys.Res.Commun.181：116-120(1991))；Young等，FEBS Letts.281：149-151(1991))。还不确定支链淀粉本身是否干扰葡萄糖转运(见Young等，Am.J.Physiol.259：E457-E461(1990)；Zierath等，Diabetologia 35：26-31(1992))。对支链淀粉和胰岛素剂量反应关系研究表明在骨骼肌中支链淀粉作为胰岛素的非竞争或功能拮抗剂(Young等，Am.J.Physiol.263：E274-E281(1992))。因此，在支链淀粉有效浓度时，任何浓度的胰岛素都不能克服支链淀粉的作用。还没有证据表明支链淀粉干扰胰岛素同其受体结合，或者干扰胰岛素受体酪氨酸激酶的激活作用(Follett等，Clinical Research 39：39A(1991))；Koopmans等，Diabetologia 34：218-224(1991))。
据信支链淀粉通过血浆膜中存在的受体起作用[Beaumont等，Mol.Pharmacol.44：493-497(1993)]。已报道骨骼肌中支链淀粉通过受体介导机制起作用，该机制通过激活糖原分解速率限制酶，磷酸化酶a而促进糖原分解(Young等，FEBS Letts.281：149-151(1991))。对支链淀粉和CGRP以及拮抗剂8-37CGRP的作用研究表明，支链淀粉通过其本身受体起作用(Wang等，FEBS Letts.219：195-198(1991))，而反对其它工作者支链淀粉主要作用于CGRP受体的结论(如.，Chantry等，Biochem.J.277：139-143(1991))；Galeazza等，Peptides 12：585-591(1991))；Zhu等，Biochem.Biophys.Res.Commun.177：771-776(1991))。美国专利号5264372(1993年11月23日公开)描述支链淀粉受体在各种支链淀粉激动剂和拮抗剂化合物筛选和测定中应用的各种方法。
Young等，在J.Cell.Biochem.555：12-18(1994)中讨论支链淀粉有关能量代谢的生物作用。在体内支链淀粉对肝能量代谢具有显著作用，而对于分离的肝细胞或灌注肝支链淀粉起何作用还无一致意见。现有数据并不支持支链淀粉促进肝糖原分解的观点。即其作用并不似胰高血糖素(如，Stephens，等，Diabetes 40：395-400(1991)；Gomez-Foix等，Biochem.J.276：607-610(1991))。认为支链淀粉可能作用于肝脏促进乳酸盐转化为糖原并提高由胰高血糖素释放的葡萄糖的量(见Roden等，Diabetologia 35：116-120(1992))。因此，支链淀粉在肝脏中可以作为胰岛素同化的配体，不同于在肌肉中的异化作用。
最近报道了支链淀粉对有意识大鼠局部血液动力学包括肾血液的作用，(Gardiner等，Diabetes 40：948-951(1991))。作者指出同人输注α-CGRP相比观察到对大鼠输注支链淀粉与肾血管扩张有更大的相关性，而与肠系膜血管作用的相关性较小。得出结论支连淀粉通过比α-CGRP更强程度地促进肾充血，鼠友链淀粉可引起较小的肾血管紧张素刺激作用，因此，也引起较小的血管紧张素II介导的继发性血管收缩作用。也指出，在人α-8-37CGRP和大鼠支链淀粉共同输液时，肾和肠系膜血管收缩作用是明显的，设想是由于血管紧张素II未对抗血管收缩剂作用，此发现同人α-CGRP和人α-8-37CGRP共同输液时观察到的结果相似。
支链淀粉在啮齿动物体内的显著作用为刺激血浆乳酸盐急剧升高，和其后血浆葡萄糖的升高(Young等，FEBS Letts.281：149-151(1991))。证据表明乳酸盐升高可以为葡萄糖产生提供底物并且支链淀粉可以不依赖胰岛素或胰高血糖素变化而产生作用。在“葡萄糖夹(clamp)”试验中，支链淀粉输液可以通过降低外周葡萄糖处理和限制肝葡萄糖输出量的胰岛素介导的抑制作用而引起“胰岛素耐受性”。(如.，Frontoni等，Diabetes 40：568-573(1991))；Koopmans等，Diabetologia34：218-224(1991))。
在脂肪细胞中，同在肌肉中肾上腺素样的作用相反，没有检测到支链淀粉对胰岛素刺激的葡萄糖吸收、葡萄糖合成甘油三酯、CO2产生(Cooper等，Proc.Natl Acad.Sci.85：7763-7766(1988))，肾上腺素刺激的脂肪分解，或脂肪分解的胰岛素抑制作用(Lupien和Young，Diabetes Nutrition，and Metabolism-Clinical and Experimental 6：13-18(1993))。因此支链淀粉显示出组织特异性，对骨骼肌有直接作用，对肝脏有显著的非直接(通过提供底物)和可能的直接作用，而脂肪细胞似乎无视于支链淀粉的存在与否。考虑到支链淀粉对肌肉、肝脏和脂肪组织的作用，提出过多的支链淀粉与肥胖有关，肥胖可以用支链淀粉拮抗治疗〔美国专利号5280014，1994年1月18日授权〕。
支链淀粉的非代谢作用包括同CGRP血管受体相互作用介导的血管舒张作用[Brain等，Eur J.Pharmacol.183：2221(1990)。
也发现当以一种避免干扰血压的方式皮下给与完整大鼠时，支链淀粉显著增加血浆肾素的活性。美国专利号5376638，1994年12月27日授权，描述了用支链淀粉拮抗剂治疗肾素相关的紊乱的方法。
已表明支链淀粉激动剂可延缓胃排空(Young等，Diabetologia(June 1995，in press))，认为其作用有助于降低饭后血浆葡萄糖水平(Moyses和Kolterman，Drugs ofthe Future(May，1995))。包括给与支链淀粉激动剂(包括支链淀粉)以降低胃蠕动和减慢胃排空的方法为美国专利申请号08/118381(1993年9月7日申请)和美国专利申请号08/302069，(1994年9月7日申请)的主题。
已报道当给与大鼠和小鼠脑以支链淀粉时可以减少食物摄取[Balasubramaniam等，Ptptides 12：919-924(1991)；Chance等，BrainRes.539：352-354(1991)]。给大鼠和小鼠腹膜内(IP)注射支链淀粉可观察到对肛门的作用[Morley和Flood，Peptide 12：865-869(1991)；Morley等，Pharmacol.Biochem.Behav.44：577-580(1993)]。亦有报道，当以0.5μg/kg的剂量IP给大鼠时可显著减少食物摄取[Lutz等，Physiology & Behavior.55：891-895(1994)。
报道的给人注射支链淀粉剂量依赖的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、面部潮红和体位性低血压。见Moyses和Kolterman，supra。
本发明概述
申请者发现当共同给与支链淀粉激动剂和CCK激动剂时，它们对减少食物摄取具有协同作用。本发明描述支链淀粉激动剂和CCK激动剂一起控制食物摄取的应用。如，给大鼠IP注射1.0μg/kg CCK-8或1.0μg/kg大鼠支链淀粉没有检测到对食物摄取的作用。但每种肽都给0.1μg/kg时产生的食物摄取的减少大约相当于单一肽100μg/kg观察到的作用。
一方面，本发明涉及降低哺乳动物包括人食物摄取、控制食欲和体重的方法及组合物。由于减少每餐食物摄取量或者延长两餐间隔时间可控制食欲从而控制体重。此方法包括给与抑制食物摄取的最好的组合物。最好的组合物包括一种支链淀粉激动剂和一种CCK激动剂的组合。最好的组合物也包括共同给与支链淀粉激动剂和CCK激动剂。
另一方面，本发明涉及以适于治疗给药的适当形式混合的支链淀粉激动剂和CCK激动剂组合物，组合物在本发明所述的减少食物摄取、控制食欲和/或控制体重的方法中是有用的。支链淀粉意味着一种含有一种或多种所知支链淀粉活性的化合物，尤指具有降低哺乳动物食物摄取的能力，包括具有与已知的支链淀粉(如人支链淀粉、大鼠支链淀粉和狗支链淀粉)或支链淀粉激动剂(如鲑降钙素或CGRP)相似的氨基酸序列的肽或等价物。术语支链淀粉激动剂包括支链淀粉如人支链淀粉(h-支链淀粉)。一般认为，有用的支链淀粉激动剂在比目鱼肌测定中显示EC50≤500nM/l。一般的支链淀粉激动剂EC50≤250nM/l。较好的支链淀粉激动剂EC50≤100nM/l，但最好的小于约1至5nM，小于1nM或小于50pM。在此描述的好的支链淀粉激动剂连同美国专利申请题目为“Novel Amylin Agonist Peptides andUses Therefor”，1995年5月30日申请(申请者概要213/080)和相应PCT申请公开号WO 93/10146，1993年5月27日公开的相同。本权利要求方法和组合物最好的支链淀粉激动剂包括25，28，29pro-h-支链淀粉，S-降钙素和h-支链淀粉。其它支链淀粉激动剂包括在N末端具有附加氨基酸的化合物，包括(Pro-NH)支链淀粉和[Pro，Arg-NH-]支链淀粉。
CCK激动剂意味着具有一种或多种CCK已知的生物活性的化合物，但至少具有减少哺乳动物食物摄取的能力，包括具有同已知的CCK或其部分相似的氨基酸序列的多肽或等价物。术语CCK激动剂包括CCKS(如人CCK)。最好的CCK激动剂包括作用于CCK亚型A受体的激动剂。最好的CCKA激动剂为CCK-8。
降低食物摄取指同无治疗或安慰剂治疗相比减少食物摄取。
在该组合物中，每种所述支链淀粉激动剂和所述CCK激动剂的剂量最好在约0.1μg/kg/day至约1μg/kg/day之间，最好在约0.1μg/kg/day至约1μg/kg/day之间，其中激动剂多肽结构大体上或全部分别同支链淀粉、25，28，29Pro-h-支链淀粉、鲑降钙素、或CCK和CCK-8相关。在这些方法中使用非肽类激动剂时，通过25，28，29Pro-h-支链淀粉(用支链淀粉激动剂时)或CCK(用CCK激动剂时)与此类非肽激动剂的效价之比增加(或减少)非肽激动剂的剂量。
另一方面，本发明涉及包括给与哺乳动物有效食物摄取减少的支链淀粉激动剂和CCK激动剂的组合而抑制哺乳动物食物摄取的方法。
另一方面，本发明涉及包括共同给与治疗有效量的支链淀粉激动剂和CCK激动剂控制哺乳动物食欲的方法。
另一方面，本发明涉及给与受治疗者有效食物摄取减少量的支链淀粉激动剂和CCK激动剂而控制受治疗者体重的方法。
在此方法最好的实施例中，支链淀粉激动剂为25，28，29Pro-h-支链淀粉、s-降钙素或h-支链淀粉。在本方法的其它较好的实施例中，CCK激动剂为CCK激动剂，最好为CCK-8。
在本方法其它较好的实施例中，给与的支链淀粉激动剂和CCK激动剂的量为约0.1μg/kg/day至约10μg/kg/day，最好为约0.1μg/kg/day至约1μg/kg/day。
另一方面，本发明涉及具有支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽特征的杂交肽，其中杂交肽具有共价连接CCK激动剂肽的支链淀粉激动剂肽的特征。也提供其它杂交肽化合物，其中有些应用键合剂，有些具有支链淀粉激动剂和CCK激动剂的各种特征。
在一类实施例中，将杂交肽在体内切割以使其组分独立作用。在此种情况下，为使杂交肽在体内切割，键合剂构架上至少一个杂原子为氧，倘若为酯合键。在另一类实施例中，杂交肽不在体内切割，而是保持完整。此类杂交肽在同一分子中既具有支链淀粉激动剂的生物活性又具有CCK激动剂的生物活性。在此情况下，需要有一定的体内稳定性，为使杂交肽在体内不被切割，键合剂构架的所有杂原子要求为氮，因此产生了酰胺键或脲合键。
在另一方面，本发明涉及支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽由下列结构共价连接的杂交肽组合物：
          -R1-R2-R3-R4-R5-
其中所述支链淀粉激动剂肽和所述CCK激动剂肽通过肽N末端的NH2和/或通过侧链NH2(只要该肽存在含NH2的侧链)相连；并且
(a)R1为CONH(CH2)N，COO(CH2)n，或CO(CH2)n，其中n＝1-6；
(b)R2为OCO(CH2)n(其中n＝1-6)，NHCO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4O(邻、间或对位取代)，NHCOC6H4(邻、间或对位连接)，NHCOC6H4O(邻、间或对位取代)，O-X(其中X为通过羧基连接的任何氨基酸)，和NH-X(其中X为通过羧基连接的任何羧酸)；
(c)R3为CH2、CF2、CO、CS或CNH；
(d)R4为O或NH；和
(e)R5为(CH2)nNHCO，(CH2)nOCO，(CH2)nCO，其中n＝1-6；
另一方面，本发明涉及包含支链淀含粉激动剂肽和CCK激动剂肽通过下列结构相连的杂交肽组合物：
               -R1-R2-其中所述支链淀粉激动剂肽和CCK激动肽通过肽N末端NH2和肽侧链NH2(只要该肽中存在含有NH2的侧链)相连；并且
(a)R1为CONH(CH2)n，COO(CH2)N，或CO(CH2)N；和
(b)R2为(CH2)nNHCO，(CH2)nOCO，(CH2)nCO，其中n＝1-6；
最好的此类杂交肽包括结合到支链淀粉激动剂肽中的杂交肽：
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2，其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连，支链淀粉激动剂肽：
 KCNTATCATQKLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2，其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连，或者支链淀粉激动剂肽：
 CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2，其中1和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连的杂交肽。
最好的此类杂交肽也包括结合到CCK激动剂肽中的杂交肽：
                    DY(OSO3H)MGWMDF-NH2，DYMGWMDF-NH2，MGWMDF-NH2，GWMDF-NH2，WMDF-NH2，KDY(OSO3H)MGWMDF-NH2，KDYMGWMDF-NH2，KMGWMDF-NH2，KGWMDF-NH2，或KWMDF-NH2.
另一方面，本发明涉及含有通过下列共价结构相连的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
           -R1-R2-R3-R4-R5-
其中所述支链淀粉激动肽和所述CCK激动肽通过肽的侧链羧酸基(只要该肽存在含有羧酸基的侧链)连于R1，和通过肽N末端NH2或侧链NH2(只要该肽存在含有NH2的侧链)连于R5；
(a)R1为NH(CH2)n或O(CH2)n，其中n＝1-6
(b)R2为OCO(CH2)n(其中n＝1-6)，NHCO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCOC6H4(邻、间或对位相连)，COOC6H4O(邻、间或对位相连)，COOC6H4(邻、间或对位取代)，NHCOC6H4(邻、间或对位相连)，NHCOC6H4O(邻、间或对位取代)，CONHC6H4NH(邻、间或对位取代)，O-X(其中X为通过羧基相连的任何氨基酸)，和NH-X(其中X为通过羧基相连的任何氨基酸)；
(c)R3为CH2、CF2、CO、CS或CNH；
(d)R4为O或NH；
(e)R5为(CH2)nNHCO，(CH2)nOCO，(CH2)nCO，其中n＝1-6；
另一方面，本发明涉及含有通过下列结构共价相连的支链淀粉激动肽和CCK激动肽的杂交肽组合物：
         -R1-R2-其中所述支链淀粉激动肽和所述CCK激动肽通过侧链羧酸基(只要该肽存在含有羧酸基的侧链)连于R1，和通过肽N末端NH2或侧链NH2(只要该肽存在含有NH2的侧链)连于R2；
(a)R1为NH(CH2)n或O(CH2)n；
(b)R2为(CH2)nNHCO、(CH2)nOCO、(CH2)nCO，其中n＝1-6。
最好的此类杂交肽包括结合进支链淀粉激动肽的杂交肽：
   KCNTATCATQRLANELVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2，其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连，或支链淀粉激动肽：
   CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2，其中1和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连的杂交肽。
其它较好的杂交肽包括接合到CCK激动剂中的杂交肽：
            DY(OSO3H)MGWMDF-NH2，DYMGWMDF-NH2，MGWMDF-NH2，GWMDF-NH2，WMDF-NH2，KDY(OSO3H)MGWMDF-NH2，KDYMGWM-DF-NH2，KMGWMDF-NH2，KGWMDF-NH2，或KWMDF-NH2.
另一方面，本发明指出包括支链淀粉激动肽和CCK激动肽通过下列结构共价相连的杂交肽组合物：
            -R1-R2-R3-R4-R5-其中所述支链淀粉激动肽和CCK激动肽通过肽N末端NH2或侧链NH2(只要该肽存在含有NH2的侧链)连于R1，和通过肽侧链羧酸基(只要该肽存在含有羧酸基的侧链)连于R5；且
(a)R1为CONH(CH2)N、COO(CH2)n、或CO(CH2)n，其中n＝1-6；
(b)R2为COONH(CH2)n(其中n＝1-6)，COO(CH2)n(其中n＝1-6)，CO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCO(CH2)n(其中n＝1-6)，NHCO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4(邻、间或对位取代)，COOC6H4O(邻、间或对位取代)，NHCOC6H4(邻、间或对位连接)，NHCOC6H4O(邻、间或对位取代)，CONHC6H4NH(邻、间或对位取代)，O-X(其中X为通过羧酸基连接的任何氨基酸)，和NH-X(其中X为通过羧基连接的任何氨基酸)；
(c)R3为CH2、CF2、CO、CS或CNH；
(d)R4为O或NH；
(e)R5为(CH2)nNH或(CH2)nO，其中n＝1-6；
另一方面，本发明涉及含有支链淀粉激动肽和CCK激动肽通过下列结构共价相连的杂交肽；
              -R1-R2-
其中所述支链淀粉激动肽和所述CCK激动肽通过N末端NH2或侧链NH2(只要该肽存在含NH2的侧链)连于R1，通过肽侧链羧酸基(只要该肽存在含羧酸基的侧链)连于R2；并且
(a)R1为CONH(CH2)n，COO(CH2)N，或CO(CH2)N；
(b)R2为(CH2)nNH或(CH2)nO，其中n＝1-6；
最好的此类杂交肽包括结合到支链淀粉激动肽中的杂交肽：
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2，其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连，
KCNTATCATQKLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2，其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连，或
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYP RTNTGSGTP-NH2，其中1和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连的杂交肽。
其它较好的此类杂交肽包括结合到CCK激动肽的杂交肽：
        DY(OSO3H)MGWMDF-NH2，DYMGWMDF-NH2，MGWMDF-NH2，GWMDF-NH2，WMDF-NH2，KDY(OSO3H)MGWMDF-NH2，KDYMGWMDF-NH2，KMGWMDF-NH2，KGWMDF-NH2，或KWMDF-NH2。
另一方面，本发明涉及含有支链淀粉激动肽和CCK激动肽由下列共价结构相连的杂交肽组合物：
              -R1-R2-R3-R4-R5-
其中所述支链淀粉激动肽和所述CCK激动肽通过侧链羧酸基相连(只要该肽存在含有羧基的侧链)；
(a)R1为NH(CH2)n或O(CH2)n，其中n＝1-6；
(b)R2为OCO(CH2)n(其中n＝1-6)，NHCO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4O(邻、间或对位取代)，NHCOC6H4(邻、间或对位连接)，CONHC6H4(邻、间或对位取代)，CONHC6H4O(邻、间或对位取代)，CONHC6H4NH(邻、间或对位取代)，O-X(其中X为通过羧酸基连接的任何氨基酸)，和NH-X(其中X为通过羧基连接的任何氨基酸)；
(c)R3为CH2、CF2、CO、CS或CNH；
(d)R4为O或NH；
(e)R5为(CH2)nNHCO或(CH2)nO，其中n＝1-6；
另一方面，本发明涉及含有支链淀粉激动肽和CCK激动肽通过下列结构共价相连的杂交肽组合物：
                -R1-R2-其中所述支链淀粉激动肽和所述CCK激动肽通过肽侧链羧酸基相连(只要该肽存在含羧酸基的侧链)；
(a)R1为NH(CH2)n或O(CH2)n；
(b)R2为(CH2)nNH或(CH2)nO，其中n＝1-6；
最好的此类杂交肽包括结合到支链淀粉激动肽中的杂交肽：
KCNTATCATQRLANELVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2，其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连，或
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2，其中1和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连的杂交肽。
其它较好的此类杂交肽包括结合到CCK激动肽的杂交肽：
        DY(OSO3H)MGWMDF-NH2，DYMGWMDF-NH2，MGWMDF-NH2，GWMDF-NH2，WMDF-NH2。
在其一实施例中，杂交肽在体内是可以切割的并且杂交肽键合剂构架中至少有一个杂原子为氧。
在另一实施例中，杂交肽在体内是稳定的并且杂交肽键合剂构架上所有的杂原子均为氮。
本发明范围也包括含有键合剂的杂交分子，连接剂可以用偶合的其它方法产生，如向适当的单或双马来酰亚胺键合剂中通过迈克尔加成反应加入适当巯基。通过在支链淀粉激动肽或CCK激动肽序列中插入半胱氨酸或者用Trut’s试剂[α-亚胺基巯基烷(2-iminothiolane)]在支链淀粉激动剂或CCK激动剂以及赖氨酸残基衍生物提供巯基。可由商业获得双马来酰亚胺如1，6-二马来酰亚胺己烷。用赖氨酸残基进行偶合的其它可能性包括氯乙酰基氯，用乙二醛和氢硼化钠双还原胺化，血糖降低化及随后预期邻二醇过碘酸盐的切割和所得醛的还原胺化。此方法已用于化学中酶联免疫测定和半抗原与载体蛋白的结合。
另一方面，本发明涉及具有支链淀粉激动肽和CCK激动肽特征的杂交肽，杂交肽没有应用键合剂。因此，本发明涉及包括下列结构分子的杂交肽：
          R1-C-R2-C-R3-R4-R5其中：
(a)R1为游离N末端或者乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、或异己胺酰胺化的N末端；或为乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、或异己酰胺(isocarproramide)胺化的赖氨酸(L)。
(b)R2为由下列选择的氨基酸序列：NTAT、GTAT、NTVT、NMAT、SNLST、ASLST和GNLST。
(c)R3为由下列选择的氨基酸序列：ATQRLANFLVH和VLGKLSQELHK；
(d)R4从下列选择的氨基酸序列：SSNNFGPILPP和LQTYPR；
(e)R5为由下列选择的氨基酸序列：DYMGWMDF-NH2，TNTGWMDF-NH2，TNVGWMDF-NH2，TNTGWLDF-NH2，TNVGWLDF-NH2，TNTGSNDF-NH2，TNVGSNDF-NH2，TNTGSNDY-NH2和TNVGSNDY-NH2.
最好的此类非键合剂杂交肽包括下列序列：
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPDYMGWMDF-NH2；
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRDYMGWMDF-NH2；
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNTGWMDF-NH2；
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGWMDF-NH2；
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNTGWLDF-NH2；
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGWLDF-NH2；
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNDF-NH2；
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNVGSNDF-NH2；
KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNDY-NH2；and
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNVGSNDY-NH2。
本发明范围也包括此类化合物即通过取代其中具有相似性质的氨基酸并保留其生物学活性而对支链淀粉激动剂、CCK激动剂和杂交肽进行修饰。典型取代为亮氨酸取代甲硫氨酸或反之，缬氨酸取代异亮氨酸或反之，谷氨酰胺取代天冬酰胺或反之，苯丙氨酸取代酪氨酸或反之，精氨酸取代赖氨酸或反之，天冬氨酸取代谷氨酸或反之，苏氨酸、丝氨酸、丙氨酸互换，组氨酸和色氨酸互换，组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸互换。此外，本发明也包括其它非天然氨基酸取代，如t-亮氨酸或青霉胺及其衍生物取代缬氨酸或异亮氨酸，对位取代苯丙氨酸取代苯丙氨酸或者酪氨基异丁酸取代丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸或缬氨酸。
本发明也包括上述化合物的生物学活性的衍生物，其中单个氨基酸的立体化学可在一个或多个特异位点由(L)/S转为(D)/R型。
本发明范围也包括下述化合物，其中支链淀粉激动剂或CCK激动剂被Asn、Ser和/或Thr残基糖基化修饰而得的化合物。
本发明范围也包括上述具有较少多肽特征的生物学活性的化合物。如，此种多肽模拟物包括下列一种或多种取代-CO-NH-酰胺键：depsipeptides(-CO-O-)、亚氨基亚甲基(-CH2-NH)、反烯烃基(-CH＝CH-)、β-烯胺基腈(-C(＝CH-CN)-NH-)、硫代酰胺(-CS-NH-)、硫代亚甲基(-S-CH2-或-CH2-S)、甲撑(-CH2-CH2-)和反酰胺(-NH-CO-)。
本发明杂交肽组合物在权利要求方法中用于减少食物摄取、控制食欲和控制体重。
杂交肽组合物的剂量可根据组合物变化，最佳量在约0.1μg/kg/day至约1μg/kg/day之间，较好的量为0.1μg/kg/day至约10μg/kg/day，最好在0.1μg/kg/day至约1μg/kg/day之间。附图简介
参照附图进一步说明本发明。
图1表明大鼠支链淀粉(开放三角)、CCK-8(开放园圈)和大鼠支链淀粉+CCK-8(开放方形)对小鼠食欲抵制剂量反应。单独的大鼠支链淀粉(0.1μg/kg)和CCK-8(1.0μg/kg)及其组合在30分钟时对小鼠食物摄取的抑制。大鼠支链淀粉+CCK-8抑制72.3±7.5％(p＜0.0006)的食物摄取。大鼠支链淀粉单独抑制-10.5±10.3％的食物摄取。CCK-8单独抑制10.6±16.9％的食物摄取。
                本发明详细介绍支链淀粉激动剂
各种支链淀粉激动剂的命名可用于表明所基于的多肽序列和对基于的支链淀粉序列所作的修饰，如人支链淀粉。在一氨基酸前面加上标数字表明命名的氨基酸取代正常存在于基本氨基酸序列上标氨基酸位置的氨基酸。如，18Arg25.28Pro-h-支链淀粉是指基于“h-支链淀粉”或“人-支链淀粉”的序列作下列取代的肽：Arg取代18位残基His，Pro取代25位残基Ala和Pro取代28位残基Ser。术语“des-1Lys-h-支链淀粉”指基于人支链淀粉序列，在第一位或N末端氨基酸缺失的肽。
作为支链淀粉激动剂的活性可用下述受体结合测定和比目鱼肌测定的活性表示。化合物的支链淀粉激动剂样活性可由在此描述的能力评价：诱导哺乳动物高乳酸过多症和/或高血糖症、降低饭后血浆葡萄糖水平、减慢胃排空，或减少食物摄取。在此描述最好的支链淀粉激动剂。
优选的支链淀粉激动剂化合物在治疗试验动物体内显示支链淀粉的活性，化合物有：des-1Lys-h-支链淀粉，28Pro-h-支链淀粉，25.28.29Pro-h-支链淀粉，18Arg25，28Pro-h-支链淀粉和des-1Lys18Arg25，28Pro-h-支链淀粉，可引起显著的高乳酸血症及随后的高血糖症。除具有支链淀粉的活性特征外，当同人支链淀粉相比时某些最好的化合物还具有所需要的溶解性和稳定性特征。这些最好的化合物包括25Pro26val28.29Pro-h-支链淀粉，25.28.29Pro-h-支链淀粉(也指“AC-0137”)，和18Arg25.28Pro-h-支链淀粉。
本发明方法和组合物应用支链淀粉激动剂，包括支链淀粉或支链淀粉激动剂类似物，如支链淀粉受体激动剂类似物如18Arg25.28Pro-h-支链淀粉、des-1Lys25.28Pro-h-支链淀粉、18Arg25-28.29Pro-h-支链淀粉、des-1Lys18Arg25.28.29Pro-h-支链淀粉、25-28.29Pro-h-支链淀粉、des-1Lys25，28，29Pro-h-支链淀粉、和25Pro26Val25，28Pro-h-支链淀粉。其它适当的支链淀粉激动剂类似物包括：
    23Leu25Pro26Val28，29Pro-h-amylin；
    23Leu25Pro26Val28Pro-h-amylin；
    des-1Lys23Leu25Pro26Val28Pro-h-amylin；
    18Arg23Leu25Pro26Val28Pro-h-amylin；
    18Arg23Leu25，28，29Pro-h-amylin；
    18Arg23Leu25，28Pro-h-amylin；
    17Ile23Leu25，28，29Pro-h-amylin；
    17Ile25，28，29Pro-h-amylin；
    des-1Lys17Ile23Leu25，28，29Pro-h-amylin；
    17Ile18Arg23Leu-h-amylin；
    17Ile18Arg23Leu26Val29Pro-h-amylin；
    17Ile18Arg23Leu25Pro26Val28，29Pro-h-amylin；
    13Thr21His23Leu26Ala28Leu29Pro31Asp-h-amylin；
    13Thr21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-amylin；
    des-1Lys13Thr21His23Leu26Ala28Pro31Asp-h-amylin；
    13Thr18Arg21His23Leu26Ala29Pro31Asp-h-amylin；
    13Thr18Arg21His23Leu28，29Pro31Asp-h-amylin；and，
    13Thr18Arg21His23Leu25Pro26Ala28，29Pro31Asp-h-amylin.公开包括支链淀粉激动剂类似物在内的另外一些支链淀粉激动剂同美国专利申请题为“Novel Amylin Agonist Peptides and UsesTherefor”，1995年5月30日申请(卷号213/080)，和相应在PCT申请，公开号WO 93/10146，1993年5月27日公开的相同，在此引入作参考。
其它支链淀粉激动剂包括降钙素及其修饰物。术语“降钙素”用于该技术领域熟知的方式(见Azria，Calcitonins-Physiological andPharmacological Aspects，PP.1-31，Springer-Verlag，1989)。如，术语的意思包括同猪甲状腺分离的32氨基酸的肽相类似的肽。该激素由哺乳动物甲状腺副滤泡C细胞合成并分泌。已排出由几种亚哺乳脊椎动物所得的降钙素的序列。在这些亚哺乳属种中，降钙素被贮存在后鳃体内细胞中，可由甲状腺分离。由鱼(如鲑和鲸)得的降钙素和密切相关的鸡降钙素由于它们存在后鳃体内有时被称为后鳃体降钙素。
术语的意思也包括与已知降钙素有相似氨基酸序列和具有一种或多种已知生物活性的多肽或等价物，但至少应具有在哺乳动物中降低食物摄取的活性。该部分肽包括功能类似物或功能的降钙素片段及其保持活性的变异物。
如美国专利号5321008所述，发现后鳃体降钙素在下面讨论的受体测定时具有很高的结合力，其结合力同支链淀粉本身相似。大鼠和人降钙素同支链淀粉受体的结合力很低。作为支链淀粉激动剂的其它降钙素在本发明中是有用的。
                     表I肌肽nM              受体结合         比目鱼肌
              (IC50，nM)       (EC50，nM)人支链淀粉            0.05             1.6鸡降钙素              0.03             0.7鲑降钙素              0.07             0.4鲸降钙素              0.09             0.41.7-Asn-鲸降钙素      0.05             0.3CCK激动剂
CCK和各种CCK激动剂都是本技术领域中熟知的。CCK激动剂包括CCKS和CCK氨基酸序列的种属变种，如，在人中鉴定的第一个33-氨基酸序列和8-氨基酸C末端已被报道存在于猪、大鼠、鸡、灰鼠、狗和人中。其它种属变种包括在猪、狗和豚鼠中发现的39-氨基酸序列，和在猫、狗和人中发现的58-氨基酸序列，以及47-氨基酸序列的CCK和胃泌素的类似物。胃泌素也是CCK激动剂。硫酸化C末端八肽序列，Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2，为跨属种相对保存，可能为啮齿动物外围具有生物活性的最小序列。因此，CCK激动剂包括人CCK-33本身，硫酸化CCK-8(CCK26-33)，未硫酸化CCK-8，五肽胃泌素(CCK-5或CCK(29-33))，和四肽CCK-4(CCK30-33)。
据报道A受体亚型(CCKA)对硫酸化八肽有选择。B受体亚型(CCKB)存在于脑和胃中，且不需硫酸化或所有8种氨基酸。CCKA激动剂也包括A-71623和A-708874，是以CCK-4的结构为基础产生的。另一系列的CCKA激动剂包括JMV-180，据报道具有刺激胰蛋白支链淀粉酶释放和抑制食物摄取的活性。非肽CCKA激动剂的例子为L-364718和FPL 15849KF(Hpa(SO3H)-Nle-Gly-Trp-Nle-MeAsp-Phe-NH2)。CCKB激动剂包括CCK-8，未硫酸化CCK-8，CCK-4，和BC264(抗多肽酶的CCK的衍生物)。
在该技术领域中已知各种体内和体外筛选CCK激动剂的方法。实例包括快速静注待测CCK样活性的化合物后体内测定的狗或豚鼠胆囊收缩，和用兔胆囊条体外测定[见Walsh，“GastrointestinalHormones”，In Physiology of the Gastrointestinal Tract(3d ed.1994；Raven Press，New York)]。测定：
支链淀粉激动剂的活性可用在此描述的某些生物测定评价。受体结合测定可以鉴定支链淀粉激动剂和拮抗剂候选物并且可用于评价结合，而比目鱼肌测定可区分支链淀粉激动剂和拮抗剂。
较好的支链粉激动剂化合物经上述支链受体结合测定显示EC50S，更佳，如引述，以低于约1-5nM级为好，更好为＜约1nM，最好为低于约50pM。在比目鱼肌测定时，最好的化合物以小于约1至10μM级显示EC50。
美国专利号5264372，1993年11月23日受权，描述支链淀粉受体结合测定，在此引入作参考。受体结合测定为检测化合物与膜结合的支链淀粉受体特异性结合能力的竞争测定。用于本测定的最好的膜制剂来源为基底前脑包括由横卧核和周围区域得到的膜。被测定的化合物与125I Bolton Hunter大鼠支链淀粉竞争性与这些受体结合。由计算机用4-参数对数方程非线性回归分析竞争曲线，其中结合的量(B)是以结合浓度的对数绘图(Inplot Program；Graph PAD Software，San Diego，California)或者用Delean等ALLFIT程序分析[(ALLFIT，Version 2.7(NIH，Bethesda，MD 20892))。Munson，P.和Rodbard.D.，Anal.Biochem.107：220-239(1980)]。
用前述方法(Young等，Am.J.Physiol.263：E274-281(1992)测定比目鱼肌中支链淀粉激动剂，包括支链淀粉激动剂类似物制剂的生物活性。总之，可通过测定比目鱼肌中胰岛素刺激的糖原合成的抑制测定支链淀粉激动剂活性。通过测定100nM大鼠支链淀粉和支链淀粉拮抗剂存在时胰岛素刺激的糖原合成的恢复测定支链淀粉拮抗剂活性。用在此描述的定量氨基酸分析测定无载体的缓冲液中溶解多肽的量。通过测量EC50测定在本测定中作为激动剂化合物的活性。通过用4-参数对数方程S形剂量依赖曲线的符合性测定标准误(De Lean，A.，Mumson，P.J.，Guardabasso，V.和Rodbard，D.(1988)ALLFIT，Version2.7，National Institute of Child Health and Human Development，N.I.H.Bethesda，MD，1 diskette)。用这些生物测定法已鉴定了许多支链淀粉激动剂。如，已发现化合物18Arg25.28Pro-h-支链淀粉、des-1Lys18Arg25.28Pro-h-支链淀粉、18Arg25.28.29Pro-h-支链淀粉、des-1Lys18Arg25，28，29Pro-h-支链淀粉、25.28.29Pro-h-支链淀粉、des-1Lys25，28，29Pro-h-支链淀粉和25Pro26Val25.28Pro-h-支链淀粉都可以在受体结合测定时与支链淀粉竞争。在比目鱼肌测定中这些化合物的拮抗剂活性可忽略并表明作为支链淀粉激动剂起作用。化合物的制备
最好选用基于Fmoc化学和Rink树脂(如，4-甲基二苯甲基胺树脂)的标准固相合成法合成肽支链淀粉激动剂、肽CCK激动剂和杂交肽，此方法可使在合成结束时在C末端直接产生酰胺。所有缩胆囊素样肽都可用Fmoc化学和Rink树脂标准固相合成法合成，此法(可在合成结束时直接产生C末端酰胺)或者通过标准溶液化学合成。
最好用自动或半自动多肽合成仪进行该方法。一般将α-N-氨甲酰基保护的氨基酸和在树脂上连有增长肽链的氨基酸在室温下惰性溶剂中偶合，惰性溶剂可为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二氯甲烷，并且有偶合剂如二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑和碱如二异丙基乙胺存在。用试剂如三氟乙酸或哌啶除去生成的肽树脂上的α-N-氨基甲酰基保护基团，用下一个所需的待加于肽链上的N-保护的氨基酸重复偶合反应。本技术领域熟知适合的N-保护基，在此优选t-丁氧基碳酰(tBoc)和芴基甲氧基碳酰(Fmoc)。
可从Applied Biosystems Inc.(Foster City，CA)购买肽合成仪中所用的溶剂、氨基酸衍生物和4-甲基二苯甲基胺树脂。可由AppliedBiosystems Inc.购买侧链保护的氨基酸，并包括下述：
           Boc-Arg(Mts)，Fmoc-Arg(Pmc)，Boc-Thr(Bzl)，Fmoc-Thr(t-Bu)，Boc-Ser(Bzl)，Fmoc-Ser(t-Bu)，Boc-Tyr(BrZ-)，Fmoc-Tyr(t-Bu)，Boc-Lys(Cl-Z)，Fmoc-Lys(Boc)，Boc-Glu(Bzl)，Fmoc-Glu(t-Bu)，Fmoc-His(Trt)，Fmoc-Asn(Trt)，和Fmoc-Gln(Trt).从Applied Biasystems，Inc.或Bachem Inc.(Torrance，CA)购买Boc-His(BOM)。从Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)获得茴香醚、二甲硫、酚、乙二硫醇和硫代茴香醚。Air Products and Chemicals(Allentown，PA)提供HF。从Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)购买乙醚、乙酸和甲醇。
用NMP/HOBt(选择1)系统和Tboc或Fmoc化学(见AppliedBiosystems User′s Manual for the ABI 430A Peptide Synthe-sizer，Version 1.3B July 1，1988，section 6，pp.49-70，Applied Biosystems，Inc，，Foster city，CA)封端在自动多肽合成仪上(Model 430A，Applied Biosystems Inc.，FosterCity，CA)进行固相多肽合成。用HF(-5℃至0℃，1小时)切割Boc-肽-树脂。用交替水和乙酸从树脂中提取肽，将过滤物冷冻干燥。根据标准方法(Introduction to Cleavage Techniques，Applied Biosystems，Inc.，1990，PP.6-12)切割Fmoc-肽树脂。用Advanced Chem Tech合成仪(Model MPS 350，Louisville，Kentucky)合成多肽。用Waters DeltaPrep 3000系统RP-HPLC纯化多肽。用C4、C8或C18制备柱(10μ，2.5×25cm；Vydac，Hesperia，CA)分离多肽，用C4、C8或C18分析柱(5μ，0.46×25cm Vydac)测定纯度。溶剂(A＝0.1％TFA/水和B＝0.1％TFA/CH3CN)以1.0ml/min流速通过分析柱和以15ml/min流速通过制备柱。在Waters Pico Tag系统上进行氨基酸分析并用Maxima程序处理。用气相酸水解(115℃，20-24h)法水解多肽。用标准方法                          (Cohen，S.A.，Meys，M.，和Tarrin，T.L.(1989)，The Pico Tag Method：A Manual ofAdvanced Technigues for Amino Acid Analysis，pp.11-52，Millipore Corporation，Milford，MA).衍化和分析水解物。通过M-Scan，Incorporated(West Chester，PA)进行快速原子冲击分析。碘化铯或碘化铯/甘油进行质量校正。在AppliedBiosystems Bio-Ion 20质谱仪上，用漂移时间检测进行血浆解吸离子化分析。
也可以用重组DNA技术，用该技术领域所知的方法制备本发明中有用的化合物[见Sambrook等，Molecular Cloning：A LaboratoryManual，2d Ed.，Cold Spring Harbor(1989)。
在制备由键合剂连接的杂交肽时，一般按下述取得两个肽的N末端键：将支链淀粉激动剂以完全保护的形式置于树脂上。在枝脂上形成二硫键。除去N末端Fmoc基团并与适当活化的双功能键合剂反应，双功能键合剂可由商业获得或由有机合成的标准方法制备。如，Weber等，Bioconj.Chem.1：431-437(1990)；Arano等，Bioconj.Chem.2：71-76(1991)；Quadri等，在“Cancer Imaging withRadiolabelled Antibodies”(Goldenberg，ed.1990)第201-213页；King等，Cancer Research 54：6176-6185(1994)描述制备双功能 键合剂的方法。典型的活化是N-羟基琥珀酰亚胺与二环己基碳二亚胺形成N-羟基琥珀酰亚胺酯。若需要，将双功能键合剂的另一端去保护，并如上述活化然后同完全保护的、N末端游离的CCK激动剂类似物反应。在标准条件下获得侧链的去保护和从树脂中除去。用反相C18高效液相色谱，乙腈/含水TFA梯度洗脱纯化交联双肽，随后冻干。用电子喷射质谱鉴定所有交联的双肽，用反相C18高效相色谱测纯度。除碱的侧链选择性暴露保护和羧酸盐侧链选择性暴露活化保护外，侧链的连接和其它转化都可通过上述步骤完成。对两种选择的保护性基团是该项技术领域中熟知的。碱侧链保护性基团的一个例子为化学稳定而光化学不稳定的NVOC基团。保护酸侧链的基团的例子为三氯乙酯，其后可用锌/乙酸选择性切割。
上述参考的化合物可同各种无机和有机酸和碱形成盐。盐包括用有机和无机酸制备的盐，酸包括：HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、三氟乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、富马酸和樟脑磺酸。用碱制备的盐包括铵盐、碱金属盐如：钠盐和钾盐，和碱土金属盐，如钙和镁盐。最好选乙酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。盐可由常规方法形成，如游离酸或碱同一种或多种适当的碱或酸的等价物在盐不溶解的溶液或介质中反应，或者在溶剂如水中反应然后通过真空或冷冻干燥或在适当离子交换树脂上交换盐离子除去溶剂。制剂
本发明有用组合物可以适于肠道外(包括肌肉和皮下)或鼻腔或透皮或适当胶囊化或由本技术领域所知口服给药方法制备的形式提供。在某些情况下，在一个组合物或者溶液中共同给与支链淀粉激动剂和CCK激动剂是方便的。在另外情况下，单独给与CCK激动剂和支链淀粉激动剂更具优势。以由医师决定单个病人的适当的给药方案最好。在标准制剂专著中描述了药学上可接受的载体和制剂，见E.W.Martin著的Remington’s Pharmaceutical Sciences.亦见Wang.Y.J.和Hanson，M.A.“Parenteral Formulations of Protein and Peptides：Stabilityand Stabilizers.”Journal of Parenteral Science and Technology技术报告号10，Supp.42：2S(1988)。本发明中有用的化合物可以以肠道外组合物注射液或输液提供。最好将它们溶于水溶性载体中，如pH为4.3至7.4等渗缓冲液。这些化合物可用常规灭菌技术灭菌或除菌过滤。组合物可以含有为稳定制剂所需的药学上可接受的辅助物质，如pH缓冲剂。有用的缓冲剂包括乙酸钠/乙酸缓冲剂。可用长效药物或“贮存”方式缓释制剂使在注射或给药后几小时或几天制剂有效量可缓慢释放进入血液。
可用氯化钠或其它药剂可接受的试剂如葡萄糖、硼酸、酒石酸盐、丙二醇、多元醇(如甘露糖醇和山梨醇)或其它无机或有机溶质调节所需的等渗性。特别优选氯化钠作含有钠离子的缓冲剂。若需要，可用增稠剂如甲基纤维素对上述组合物溶液增稠。
通过按照一般接受的步骤混合各组分制备本发明有用的组合物。如共混机或其它标准化装置中将选择的组分混合制成浓缩混合物，然后调至最终浓度，通过加入水或增稠剂调粘度和缓冲剂控制pH或附加溶质控制张力。剂量
为便于医师使用，可提供含有一定量本发明组合物的剂型(有或无另一种食物抑制剂)，可以以一种或多种剂量将食欲控制在选择水平上。用于抑制食物摄取或食物摄取被有益降低情况下支链淀粉激动剂和CCK激动剂或杂交肽治疗有效量为可根据需要降低食物摄取的量。支链淀粉激动剂和CCK激动剂的剂量为约0.1μg/kg/day至约10μg/kg/day，最好为约0.1μg/kg/day至约1μg/kg/day，每种激动剂以单剂量或多剂量给与。杂交肽的剂量为约0.1μg/kg/day至约1mg/kg/day，较好为约0.1μg/kg/day至约10μg/kg/day，最好为约0.1μg/kg/day至1μg/kg/day。一般在抑制食欲时，可按治疗需要同上述相似的剂量范围给与病人组合物，然而，可以更频繁给药，一天一次、二次或三次。该领域技术人员将会认识到，治疗剂的有效剂量随许多因素变化，包括病人年龄和体重、病人的体质和基它因素。口服活性化合物可以口服，但剂量应增加5-10倍或者根据前述比例增(减)。如上所述，发明者发现支链淀粉激动剂和CCK激动剂的协同优势为可以使剂量充分低而给与具有低生物利用度(约10-20％)的多肽、修饰肽或胶囊化肽制剂，如鼻腔、透皮或口服即可获得足以产生食物摄取抑制的水平。
下列实施例为说明性的，但并不限制本发明方法和组合物。可经修饰或改造应用的其它合适的化合物也是适合的并属于本发明范畴。
实施例1
由Harlan Sprague Dawley，Madison，Wisconsin获得8-10周龄的NIH/Swiss Webster(Hsd：NIHS)雄性小鼠。将动物以12：12小时循环暴露于亮和暗条件下，在18：00时关灯，室温22°至25℃。除下述指明外，随意供给水和食物。将动物在实验前至少一周置于自然栖息环境下。
用Fmoc固相合成法合成大鼠支链淀粉(AC 128)。由PeninsulaLaboratories(Belmont，California)获得缩胆囊素八肽26-33(CCK-8)。将肽溶于无菌水得到1mg/ml贮备液。腹膜内注射前进一步用无菌生理盐水稀释。
在实验前将动物单独放置并剥夺食物18-20小时。实验前和实验过程中允许动物随意接近水。腹膜内注射大鼠支链淀粉或CCK-8或生理盐水后，立即供给动物预称重的食物团。在注射和供给食物30分钟后通过称食物团重测出每一动物食物摄取。如图1所示，30分钟时大鼠支链淀粉(AC 128)(1.0μg/kg)和CCK-8(1.0μg/kg)单独和结合时对小鼠食物摄取的抑制。大鼠支链淀粉+CCK-8可抑制食物摄取72.3±7.5％(P＜0.0006)。单独的大鼠支链淀粉抑制食物摄取-10.5±10.3％(不显著)。单独CCK-8抑制食物摄取10.6±16.9％(不显著)。大鼠支链淀粉(AC 128)(实心圈)、CCK-8(空心圈)和大鼠支链淀粉+CCK(实心方形)对小鼠食欲抑制的剂量反应也用图1显示。
因此，大鼠支链淀粉+CCK-8在小鼠中30分钟后有协同作用，剂量依赖性抑制食物摄取达93％(100μg剂量时)，ED50为0.28μg/kg±0.65对数单位。这些实验表明在小鼠中联合使用支链淀粉激动剂和CCK激动剂可在剂量低于各自肽在小鼠中的ED50约100至3倍和在剂量约等于或者10倍低于单独肽的最低有效剂量时产生有效的食物摄取调节作用。

Claims (85)

1.含有支链淀粉激动剂和CCK激动剂以适合临床给药形式混合的组合物。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述支链淀粉激动剂为25，28，29Pro-h-支链淀粉。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述支链淀粉激动剂为S-降钙素。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述支链淀粉激动剂为h-支链淀粉。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述CCK激动剂为CCKA激动剂。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述CCK激动剂为CCK-8。
7.包含给与所述哺乳动物能有效减少食物摄取的支链淀粉激动剂和CCK激动剂的组合物以减少哺乳动物食物摄取的方法。
8.包含共同给与所述哺乳动物治疗有效量的支链淀粉激动剂和CCK激动剂以控制哺乳动物食欲的方法。
9.包含共同给与所述受治疗者有效减少食物摄取的支链淀粉激动剂和CCK激动剂组合物以控制受治疗者体重的方法。
10.根据权利要求7，8或9的方法，其中所述支链淀粉激动剂为h-支链淀粉。
11.根据权利要求7，8或9的方法，其中所述支链淀粉激动剂为S-降钙素。
12.根据权利要求7，8或9的方法，其中所述支链淀粉激动剂为25，28，29Pro-h-支链淀粉。
13.根据权利要求7，8或9的方法，其中所述CCK激动剂为CCKA激动剂。
14.根据权利要求7，8或9的方法，其中所述CCKA激动剂为CCK-8。
15.根据权利要求7，8或9中任一项的方法，其中所述支链淀粉激动剂和所述CCK激动剂各以约0.1μg/kg/ady至约10μg/kg/ady的量给药。
16.根据权利要求7，8或9中任一项的方法，其中所述支链淀粉激动剂和所述CCK激动剂各以约0.1μg/kg/ady至约1μg/kg/ady的量给药。
17.包含通过下列结构共价连接的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
                 -R1-R2-R3-R4-R5-其中所述支链粉激动剂肽和所述CCK激动剂肽通过每个肽N末端NH2或/和通过每个肽侧链NH2(只要该肽中存在含NH2的侧链)相连；并且
(a)R1为CONH(CH2)N，COO(CH2)n，或CO(CH2)n，其中n＝1-6；
(b)R2为OCO(CH2)n(其中n＝1-6)，NHCO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4(邻、间或对位取代)，COOC6H4O(邻、间或对位取代)，NHCOC6H4(邻、间或对位连接)，NHCOC6H4O(邻、间或对位取代)，CONHC6H4NH(邻、间或对位取代)，O-X(其中X为通过其羧基连接的任何氨基酸)，和NH-X(其中X为通过其羧基连接的任何氨基酸)；
(c)R3为CH2、CF2、CO、CS或CNH；
(d)R4为O或NH2；和
(e)R5为(CH2)nNHCO，(CH2)nOCO，(CH2)nCO，其中n＝1-6；
18.包含通过下列结构共价相连的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
                  -R1-R2-其中所述支链淀粉激动剂肽和所述CCK激动剂肽通过每个肽N末端NH2和每个肽侧链NH2(只要该肽存在含有NH2的侧链)相连；并且
(a)R1为CONH(CH2)n，COO(CH2)N，或CO(CH2)N；和
(b)R2为(CH2)nNHCO，(CH2)nOCO，(CH2)nCO，其中n＝1-6。
19.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有如下序列：
     KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2并且其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
20.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
     KCNTATCATQKLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2并且其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
21.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
        CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2其中1和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
22.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
              DY(OSO3H)MGWMDF-NH2
23.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                 DYMGWMDF-NH2
24.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列
                 MGWMDF-NH2
25.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列
                  GWMDF-NH2
26.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列
                   WMDF-NH2
27.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列
               KDY(OSO3H)MGWMDF-NH2
28.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列
                 KDYMGWMDF-NH2
29.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列
                   KMGWMDF-NH2
30.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列
                   KGWMDF-NH2
31.根据权利要求17或18的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列
                   KWMDF-NH2
32.包含通过下列结构共价连接的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
                   -R1-R2-R3-R4-R5-其中所述支链淀粉激动剂肽和所述CCK激动剂肽通过每个肽侧链羧基(只要在该肽中存在含羧基的侧链)连于R1，及通过每个肽N末端NH2或侧链NH2(只要在该肽中存在含有NH2的侧链)连于R5；和
(a)R1为NH(CH2)n或O(CH2)n，其中n＝1-6；
(b)R2为OCO(CH2)n(其中n＝1-6)，NHCO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCOC6H4b(邻、间或对位相连)，COOC6H4(邻、间或对位相连)，COOC6H4O(邻、间或对位取代)，NHCOC6H4b(邻、间或对位相连)，NHCOC6H4O(邻、间或对位取代)，CONHC6H4NH(邻、间或对位取代)，O-X(其中X为通过其羧基连接的任何氨基酸)，和NH-X(其中X为通过其羧基连接的任何氨基酸)；
(c)R3为CH2、CF2、CO、CS或CNH；
(d)R4为O或NH；
(e)R5为(CH2)nNHCO，(CH2)nOCO，(CH2)nCO，其中n＝1-6；
33.包含通过下列结构共价相连的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
                     -R1-R2-其中上述支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽通过每个肽侧链羧基(只要该肽存在含有羧基的侧链)连于R1，及通过每个肽的N末端NH2或侧链NH2(只要该肽存在含NH2的侧链)连于R2；并且
(a)R1为NH(CH2)n或O(CH2)n；
(b)R2为(CH2)nNHCO，(CH2)nOCO，(CH2)nCO，其中n＝1-6。
34.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
    KCNTATCATQRLANELVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2并且其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
35.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
        CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2其中1和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
36.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
              DY(OSO3H)MGWMDF-NH2
37.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                 DYMGWMDF-NH2
38.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                  MGWMDF-NH2
39.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                   GWMDF-NH2
40.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                   WMDF-NH2
41.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                KDY(OSO3H)MGWMDF-NH2
42.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                  KDYMGWMDF-NH2
43.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                   KMGWMDF-RH2
44.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                   KGWMDF-NH2
45.根据权利要求32或33的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                   KWMDF-NH2
46.包含通过下列结构共价相连的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
                   -R1-R2-R3-R4-R5-其中所述支链淀粉激动剂肽和所述CCK激动剂肽通过每个肽N末端NH2或侧链NH2(只要该肽中存在含NH2的侧链)连于R1，及通过每个肽侧链羧酸(只要该肽中存在含羧基的侧链)连于R5；
(a)R1为CONH(CH2)N、COO(CH2)n、或CO(CH2)n，其中n＝1-6；
(b)R2为COONH(CH2)n(其中n＝1-6)，COO(CH2)n(其中n＝1-6)，CO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCO(CH2)n(其中n＝1-6)，NHCO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4O(邻、间或对位取代)，NHCOC6H4(邻、间或对位连接)，NHCOC6H4O(邻、间或对位取代)，CONHC6H4NH(邻、间或对位取代)，O-X(其中X为通过其羧基连接的任何氨基酸)，和NH-X(其中X为通过其羧基连接的任何氨基酸)；
(c)R3为CH2、CF2、CO、CS或CNH；
(d)R4为O或NH；
(e)R5为(CH2)nNH或(CH2)nO，其中n＝1-6；
47.包含通过下列结构共价相连的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
                   -R1-R2-其中所述支链淀粉激动剂肽和所述CCK激动剂肽通过每个肽N末端NH2或侧链NH2(只要该肽存在含有NH2的侧链)连于R1，通过每个肽侧链羧酸(只要该肽存于含羧基的侧链)连于R2；和
(a)R1为CONH(CH2)n，COO(CH2)N，或CO(CH2)N；和
(b)R2为(CH2)nNH或(CH2)nO，其中n＝1-6。
48.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
    KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2并且其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
49.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
    KCNTATCATQKLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2并且其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
50.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2其中1和7位胱氨酸残基通过二硫键相连。
51.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
            DY(OSO3H)MGWNDF-NH2
52.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                DYMGWMDF-NH2
53.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                 MGWMDF-NH2
54.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                 GWMDF-NH2
55.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                 WMDF-NH2
56.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
               KDY(OSO3H)MGWMDF-NH2
57.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                 KDYMGWMDF-NH2
58.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：           KMGWMDF-NH2
59.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                  KGWMDF-NH2
60.根据权利要求46或47的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                  KWMDF-NH2
61.包含通过下列结构共价连接的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
                   -R1-R2-R3-R4-R5-其中所述支链淀粉激动剂肽和所述CCK激动剂肽通过两种肽侧链羧基(只要该肽中存在含羧基的侧链)相连；并且
(a)R1为NH(CH2)n或O(CH2)n，其中n＝1-6；
(b)R2为OCO(CH2)n(其中n＝1-6)，NHCO(CH2)n(其中n＝1-6)，OCOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4(邻、间或对位连接)，COOC6H4O(邻、间或对位取代)，NHCOC6H4(邻、间或对位连接)，CONHC6H4(邻、间或对位取代)，CONHC6H4O(邻、间或对位取代)，CONHC6H4NH(邻、间或对位取代)，O-X(其中X为通过其羧基连接的任何氨基酸)，和NH-X(其中X为通过其羧基连接的任何氨基酸)；
(c)R3为CH2、CF2、CO、CS或CNH；
(d)R4为O或NH；和
(e)R5为(CH2)nNHCO或(CH2)nO，其中n＝1-6。
62.包含通过下列结构相连的支链淀粉激动剂肽和CCK激动剂肽的杂交肽组合物：
                    -R1-R2-其中所述支链淀粉激动剂肽和所述CCK激动剂肽通过两种肽侧链羧基.(只要该肽中存在含有羧基的侧链)相连；并且
(a)R1为NH(CH2)n或O(CH2)n；和
(b)R2为(CH2)nNH或(CH2)nO，其中n＝1-6
63.根据权利要求61或62的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
    KCNTATCATQRLANELVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY-NH2并直其中2和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
64.根据权利要求61或62的杂交肽，其中所述支链淀粉激动剂肽具有下列序列：
       CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP-NH2其中1和7位半胱氨酸残基通过二硫键相连。
65.根据权利要求61或62的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
              DY(OSO3H)MGWMDF-NH2
66.根据权利要求61或62的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                  DYMGWMDF-NH2
67.根据权利要求61或62的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                  MGWMDF-NH2
68.根据权利要求61或62的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                   GWMDF-NH2
69.根据权利要求61或62的杂交肽，其中所述CCK激动剂肽具有下列序列：
                    WMDF-NH2
70.根据权利要求17，32，33，46，47，61或62中任一项的杂交肽，其中键合剂骨架中至少有一个杂原子为氧。
71.根据权利要求17，32，33，46，47，61或62中任一项的杂交肽，其中键合剂骨架中所有杂原子为氮。
72.包含下列结构的分子的杂交肽组合物：
               R1-C-R2-C-R3-R4-R5
其中：
(a)R1为游离N末端或用乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺、或异己酰胺酰胺化N-末端；或用乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、异丁酰胺或异己酰胺酰胺化的赖氨酸(L)；
(b)R2为选自NTAT、GTAT、NTVT、NMAT、SNLST、ASLST和GNLST的一种氨基酸序列；
(c)R3为选自ATQRLANFLVH和VLGKLSQELHK的一种氨基酸序列；
(d)R4为选自SSNNFGPILPP和LQTYPR的一种氨基酸序列；
(e)R3为选自
DYMGWMDF-NH2，TNTGWMDF-NH2，TNVGWMDF-NH2，TNTGWLDF-NH2，
TNVGWLDF-NH2，TNTGSNDF-NH2，TNVGSNDF-NH2，TNTGSNDY-NH2和
TNVGSNDY-NH2
的一种氨基酸序列。
73.含有下列氨基酸序列的组合物：
   KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPDYMGWMDF-NH2。
74.含有下列氨基酸序列的组合物：
       CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRDYMGWMDF-NH2。
75.含有下列氨基酸序列的组合物：
   KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNTGWMDF-NH2。
76.含有下列氨基酸序列的组合物：
   CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGWMDF-NH2。
77.含有下列氨基酸序列的组合物：
   KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNTGWLDF-NH2。
78.含有下列氨基酸序列的组合物：
   CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGWLDF-NH2。
79.含有下列氨基酸序列的组合物：
   KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNDF-NH2。
80.含有下列氨基酸序列的组合物：
   CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNVGSNDF-NH2。
81.含有下列氨基酸序列的组合物：
   KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNDY-NH2。
82.含有下列氨基酸序列的组合物：
   CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNVGSNDY-NH2。
83.包括给与所述哺乳动物有效治疗量的权利要求1-6、17、18、32、33、46、47、61、63或72中任一项的组合物抑制哺乳动物食物摄取的方法。
84.包括给与所述哺乳动物有效治疗量的权利要求1-6、17、18、32、33、46、47、61、63或72中任一项的组合物控制哺乳动物食欲的方法。
85.包括给与所述哺乳动物有效治疗量的权利要求1-6、17、18、32、33、46、47、61、63或72中任一项的组合物控制哺乳动物体重的方法。
CN96196092A 1995-06-07 1996-06-06 食欲调节组合物 Pending CN1192689A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/477,727 1995-06-07
US08/477,727 US5739106A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Appetite regulating compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1192689A true CN1192689A (zh) 1998-09-09

Family

ID=23897110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96196092A Pending CN1192689A (zh) 1995-06-07 1996-06-06 食欲调节组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5739106A (zh)
EP (1) EP0844882A4 (zh)
JP (1) JPH11507637A (zh)
CN (1) CN1192689A (zh)
AU (1) AU5990896A (zh)
CA (1) CA2223611A1 (zh)
WO (1) WO1996040196A1 (zh)
ZA (1) ZA964673B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103416598A (zh) * 2013-07-04 2013-12-04 新疆农业大学 一种微囊包被卵黄源胆囊收缩素抗体的制备方法
CN102174115B (zh) * 2004-02-11 2014-05-14 安米林药品有限责任公司 具有可选择特性的杂合多肽
WO2023065716A1 (zh) * 2021-10-20 2023-04-27 中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心有限公司 一种多肽及其作为cck受体激动剂/拮抗剂的应用

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1629849E (pt) * 1997-01-07 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas que compreendem exendinas e seus agonistas
US7312196B2 (en) * 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US7910548B2 (en) * 1997-06-06 2011-03-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity
US6086878A (en) * 1997-08-21 2000-07-11 Dcv, Inc. Method of increasing muscle protein and reducing fat in animals
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US6384087B1 (en) * 2000-09-01 2002-05-07 University Of Tennesseee Research Corporation, Inc. Materials and methods for the treatment or prevention of obesity
US7704979B2 (en) * 2000-09-01 2010-04-27 The University Of Tennessee Research Foundation Materials and methods for the treatment or prevention of obesity
US6429190B1 (en) 2000-12-15 2002-08-06 Pacifichealth Laboratories, Inc. Method for extending the satiety of food by adding a nutritional composition designed to stimulate cholecystokinin(CCK)
US7790670B2 (en) * 2002-03-01 2010-09-07 Glanbia Nutritionals (Ireland) Ltd. Compositions and methods for treatment of body weight conditions
US20030165574A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Ward Loren Spencer Compositions and methods for treatment of body weight conditions
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
ATE468114T1 (de) * 2002-11-08 2010-06-15 High Point Pharmaceuticals Llc Sichere chemische entkuppler zur behandlung von fettsucht
EP1424070A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Combination of a PPAR alpha agonist and metformin for decreasing the serum triglycerides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070275877A1 (en) * 2003-08-29 2007-11-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for Treating or Ameliorating Ghrelin-Associated Diseases and Disorders
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
EP2335716A3 (en) * 2004-02-11 2011-10-19 Amylin Pharmaceuticals Inc. Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
NZ571824A (en) * 2004-02-11 2010-04-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Amylin family peptides and methods for making and using them
US7399744B2 (en) * 2004-03-04 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for affecting body composition
BRPI0508181A (pt) * 2004-04-02 2007-08-07 Univ Tennessee Res Foundation componentes de laticìnio eficazes para a perda de gordura
EP1784390A2 (en) * 2004-08-13 2007-05-16 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
CA2578201A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Mark Rosenberg Formulations and methods for modulating satiety
JP2006117650A (ja) * 2004-09-27 2006-05-11 Kao Corp 除草剤組成物
US20090156474A1 (en) 2004-11-01 2009-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP1853627A2 (en) * 2005-02-11 2007-11-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
NZ578298A (en) * 2005-03-31 2010-07-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Amylin and amylin agonists for treating psychiatric an anxiety disorder
US20090053199A1 (en) * 2005-04-11 2009-02-26 Zemel Michael B Stable Dairy Components Effective for Fat Loss
KR101397913B1 (ko) 2005-05-30 2014-05-26 엠에스디 가부시키가이샤 신규 피페리딘 유도체
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
KR101399178B1 (ko) * 2005-08-11 2014-06-18 아스트라제네카 파마수티컬스 엘피 선별가능한 특성을 갖는 하이브리드 폴리펩티드
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
CA2617649A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
AU2006288153A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Msd K.K. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
KR101318127B1 (ko) 2005-11-10 2013-10-16 엠에스디 가부시키가이샤 아자 치환된 스피로 유도체
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2007360979B2 (en) * 2007-11-14 2014-04-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EA201170624A1 (ru) 2008-10-30 2011-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Изоникотинамидные антагонисты рецепторов орексинов
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2010206614B2 (en) 2009-01-22 2015-03-26 Keybioscience Ag Treatment for obesity
JP2012523434A (ja) * 2009-04-10 2012-10-04 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド エストロゲン欠乏哺乳類のためのアミリンアゴニスト化合物
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2797033C (en) 2010-04-22 2021-10-19 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9533022B2 (en) 2011-11-02 2017-01-03 KeyBioscience A/S Peptide analogs for treating diseases and disorders
CA2854175A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Keybioscience Ag Peptide analogs for treating diseases and disorders
CN104395338B (zh) * 2012-04-19 2019-05-10 诺和诺德股份有限公司 人胰岛淀粉样多肽类似物
US8575091B1 (en) 2012-04-19 2013-11-05 Novo Nordisk A/S Amylin analogues and pharmaceutical compositions thereof
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9789164B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
SG11202103586UA (en) * 2018-10-11 2021-05-28 Intarcia Therapeutics Inc Human amylin analog polypeptides and methods of use
AU2019385644A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
TW202227417A (zh) 2020-08-18 2022-07-16 美商默沙東藥廠 雙環庚烷吡咯啶之食慾素受體促效劑

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5367052A (en) * 1987-04-27 1994-11-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin peptides
US5264372A (en) * 1991-03-15 1993-11-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Receptor-based screening methods for amylin agonists and antagonists
US5321008A (en) * 1991-01-10 1994-06-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diabetes mellitus, hypoglycemia, and other conditions
US5580953A (en) * 1991-08-14 1996-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin antagonist peptides and uses therefor
MD960317A (ro) * 1991-11-19 1998-05-31 Anylin Pharmaceuticals, Inc. Noile peptide-agoniste ale amilinei şi utilizarea lor
US5376638A (en) * 1992-09-01 1994-12-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating renin-related disorders with amylin antagonists
EP0651651A1 (en) * 1993-05-12 1995-05-10 University Of Cincinnati Amylin antagonists and agonists

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102174115B (zh) * 2004-02-11 2014-05-14 安米林药品有限责任公司 具有可选择特性的杂合多肽
CN103897066A (zh) * 2004-02-11 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 具有可选择特性的杂合多肽
CN103416598A (zh) * 2013-07-04 2013-12-04 新疆农业大学 一种微囊包被卵黄源胆囊收缩素抗体的制备方法
CN103416598B (zh) * 2013-07-04 2014-07-02 新疆农业大学 一种微囊包被卵黄源胆囊收缩素抗体的制备方法
WO2023065716A1 (zh) * 2021-10-20 2023-04-27 中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心有限公司 一种多肽及其作为cck受体激动剂/拮抗剂的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP0844882A4 (en) 1999-05-12
ZA964673B (en) 1997-02-12
CA2223611A1 (en) 1996-12-19
WO1996040196A1 (en) 1996-12-19
US5739106A (en) 1998-04-14
EP0844882A1 (en) 1998-06-03
AU5990896A (en) 1996-12-30
JPH11507637A (ja) 1999-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1192689A (zh) 食欲调节组合物
AU757748B2 (en) Novel exendin agonist compounds
EP1019077B2 (en) Novel exendin agonist compounds
EP1032587B1 (en) Novel exendin agonist compounds
CN1372570A (zh) 修饰的exendin和exendin激动剂
CN1134110A (zh) 调节胃肠动力的方法
AU672589B2 (en) Novel amylin antagonist peptides and uses therefor
CN1137898C (zh) 甲状旁腺素的类似物
CN1568195A (zh) 用于治疗代谢性疾病的肽yy及肽yy激动剂
CN1129224A (zh) 类胰高血糖素促胰岛素的多肽类似物组合物及其使用方法
US7910548B2 (en) Methods for treating obesity
CN1551780A (zh) 用于预防或治疗体重过重的胃肠激素
JP2008044964A (ja) 胃腸運動を調節するための方法
JP6438563B2 (ja) 新規なエキセナチド類似体及びその用途
CN1342166A (zh) 胰高血糖素样肽－1的类似物
CN1347327A (zh) 抑制胰高血糖素的方法
CN1242707A (zh) 外周给予的glp－1类似物和衍生物在控制肥胖中的用途
CN1491233A (zh) 长效生长激素释放因子衍生物
CN1362968A (zh) 新的肽
CN1688696A (zh) Ghrh类似物
CN1161043A (zh) 一种肽、一种支气管扩张剂，和一种血流促进剂
CN1313494C (zh) 一种具有促增长作用的融合蛋白及其编码基因与应用
CN1219548C (zh) C肽联合胰岛素治疗糖尿病并发症及c肽专一性抗体
RU2247575C9 (ru) Способы подавления глюкагона
JP2001226284A (ja) 神経突起誘発剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1040345

Country of ref document: HK